专利名称：羰基α－取代含氮化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的制备羰基α-取代含氮化合物的方法，该方法包括，在路易斯酸的存在下，使α-卤代酮或α-卤代醛与伯胺、仲胺或含有氮原子的杂环化合物反应。
目前，通常用α-卤代酮或α-卤代醛与伯胺、仲胺或含有氮原子的杂环化合物反应，生成羰基α-取代含氮化合物的方法，主要有直接法和环氧中间体法。
其中直接法是α-卤代酮或α-卤代醛与伯胺、仲胺或含有氮原子的杂环化合物直接反应生成羰基α-取代含氮化合物。该方法由于伯胺、仲胺或含有氮原子的杂环化合物既可以与2-位上的卤素发生取代反应，也可以与1-位上的羰基碳发生反应，而且温度越高，与1-位上的羰基碳反应越易进行，即副产物越多。
例如日本专利JP 10114736报道了通过2-氯-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮直接与吗啉反应，在130℃下回流10小时，得到2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮，反应收率为87.9％。其反应见下式
环氧中间体法是α-卤代酮或α-卤代醛先与甲醇钠反应生成环氧乙烷化合物中间体，该中间体再与伯胺、仲胺或含有氮原子的杂环化合物反应生成羰基α-取代含氮化合物。该方法由于α-卤代羰基化合物容易水解生成羟基化合物，环氧化合物不稳定，对原料α-卤代羰基化合物、甲醇钠和含氮化合物需绝对无水，而且要严格控制反应条件，所以反应收率波动较大，产品品质难以保证。
例如美国专利US-A-2,827,460报道了通过2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮与甲醇钠反应生成环氧化合物3，3-二甲基-2-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)环氧乙烷中间体，该中间体再与吗啉在回流温度下反应15小时，得到2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮。其反应路线 见下式由于该专利未报道收率，发明人经过实验证明如甲醇钠中游离碱过高、吗啉中含水量过高都会对反应有很大影响；在反应的原料绝对无水的情况下，环氧化合物与吗啉在回流温度下反应15小时则会生成较多的副产物。
另外，日本专利JP 63,192,744、美国专利US 3,465,039、美国专利US 3,314,970、前苏联专利SU 225,203、前苏联专利SU 230,827、ZA 6801749、Stefanescu，Paul在Rev.Chim.(Bucharest)(1968)，19(11)，639以及Hahn，Hob-Gyu等人在Han’guk Nonghwa Hakhoechi(1997)，40(2)，139中报道了该类反应。
综上所述，采用直接法或环氧中间体法制备羰基α-取代含氮化合物都存在对原料质量要求高、反应温度高、反应时间长、反应定向选择性差以及收率偏低的问题。
本发明是在总结了上述方法存在不足的基础上，经过大量的实验和动态跟踪分析发现，在有路易斯酸存在的情况下，α-卤代酮或α-卤代醛可以先与路易斯酸形成络合物，即使在很低的温度下，该络合物也能生成。由于α-卤代酮或α-卤代醛与路易斯酸形成络合物，而使α-位卤原子的反应活性大大增加，从而提高了α-卤代酮或α-卤代醛与伯胺、仲胺或含有氮原子的杂环化合物反应的选择性，取得了非常好的效果，从而完成了本发明。
本发明操作过程为在有溶剂或无溶剂的条件下，式(II)α-卤代羰基化合物(α-卤代酮或α-卤代醛)与式(III)胺化合物(伯胺、仲胺或含有氮原子的杂环化合物)和路易斯酸混合搅拌，在0℃-120℃下反应，一般在0.5-20小时以内原料即可转化完全，原位转化率接近100％，经后处理、提纯后得到产品。
具体地说，本发明提供一种通式(I)化合物的制备方法，R1R2-C(Q)-COR5(I)式中R1、R2和R5相互独立地代表氢、C1-C8-烷基、苯基、取代苯基或不含氮原子的五元或六元杂环基；Q代表-NR3R4，
其中R3和R4相互独立地代表氢、C1-C8-烷基、苯基、取代苯基，或R3和R4与其相连的氮原子一起形成至少含有一个氮原子作为杂原子的五元或六元杂环基；所述的方法包含在路易斯酸的存在下，使式(II)α-卤代羰基化合物与式(III)胺化合物反应，R1R2-CX1COR5(II)式中R1、R2和R5如上所定义，X1代表氟、氯或溴，Q-H (III)式中Q如上所定义。
本发明优选提供一种通式(I)化合物的制备方法，R1R2-C(Q)-COR5(I)式中R1、R2和R5相互独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、芳基、由一至三个C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基取代的芳基或不含氮原子的五元或六元杂环基；Q代表-NR3R4，
其中R3和R4优选是相互独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、芳基，或R3和R4与其相连的氮原子一起形成下列杂环基吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异恶唑基、恶唑基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基等，所述的方法包含在路易斯酸的存在下，使式(II)α-卤代羰基化合物与式(III)胺化合物反应，R1R2-CX1COR5(II)式中R1、R2和R5如上所定义，X1代表氟、氯或溴，Q-H (III)式中Q如上所定义。
在本发明方法中，路易斯酸选自下列三氟化硼、三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、氯化锡、氯化铜、四氯化钛或多聚磷酸等等。
进行本发明反应时，可以根据需要对原料间与路易斯酸的摩尔比进行选择。反应时，可以采用的式(II)α-卤代羰基化合物、式(III)胺化合物与路易斯酸的摩尔比是1∶0.2-30∶0.01-10，优选摩尔比是1∶0.5-5∶0.1-2。
本发明方法可以在相对宽的温度范围内进行反应，反应温度可以是0℃-120℃，优选是10℃-60℃，反应时间是0.5-20小时。
本发明方法具有如下特点1.本发明工艺操作简单易行，对设备无特殊要求，易于工业化生产。
2.本发明与其它方法相比反应条件温和。一般只需10℃-60℃就能很好地进行反应，从而减少副反应发生，同时，达到了节能降耗的目的。
3.本发明与其它方法相比，大大缩短了反应时间，加完原料只需要2-5小时就可反应完全，有效地提高了设备利用率和产能。
4.本发明通过选择路易斯酸作为反应助剂，使原料转化成产品的原位转化率接近100％，从而有效地提高了反应收率。
5.本发明由于反应中产生的杂质较少，可以省去后处理一些步骤，从而简化了操作步骤。
6.本发明可根据具体情况少用或甚至不用溶剂，从而降低原料成本。
本发明还将通过以下实施例和对照实施例作进一步的说明，但这些实施例不应理解为是对本发明的限制。
实施例1本发明方法制备2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮1.异丁酰氯的制备称量176g(2mol)异丁酸，将137g(1mol)三氯化磷加到上述溶液中，反应8小时。反应后分出上层，精馏后得到异丁酰氯。
2. 2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制备称量248g(2mol)苯甲硫醚、250ml硝基苯，加入267g(2mol)三氯化铝后搅拌1小时，加入异丁酰氯反应1小时，先加入酸水中洗，再加碱洗，分层，有机相脱溶后得到2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮。
3. 2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制备将386g(2mol)2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮溶解在400ml四氯化碳中，将320g(2mol)液溴用270ml四氯化碳稀释后缓慢滴加到上面配置的溶液中，滴加完毕后搅拌一小时使反应完全。吹氮气赶走溶液中溶解的溴化氢气体，蒸除溶剂后得到524g产品，含量97.8％，上面三步总收率为93.8％。
4. 2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮的制备称量143g(98.7％含量，0.5mol)2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮和500ml石油醚，加入174g(2mol)吗啉，加入三氯化铝13.4g，50℃反应5小时。加入盐酸调pH值在2左右，分层后将水相加入30％液碱调pH值到碱性，析出淡黄色固体，过滤后得粗品，用混合溶剂重结晶后得灰白色结晶，过滤晾干后称重为130g，含量99.4％，收率92.7％。
对照实施例1直接法制备2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮1. 2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制备2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制备同实施例1。
2. 2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮的制备称量143g(98.7％含量，0.5mol)2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮，加入200ml二甲苯和174g(2mol)吗啉，回流状态下反应10小时。加入盐酸调pH值在2左右，用二甲苯萃取两次，分层后将水相加入30％液碱调pH值到碱性，析出淡黄色固体，过滤后得粗品，用混合溶剂重结晶后得灰白色结晶，过滤晾干后称重为92.2g，含量98.9％，收率65.3％。
对照实施例2采用环氧中间体法制备2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮1. 2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制备2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制备同实施例1。
2. 3，3-二甲基-2-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)环氧乙烷的制备将29.7g(0.55mol)甲醇钠溶解在150ml甲醇中，搅拌加热至回流，称量143g(98.7％含量，0.5mol)2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮溶解在100ml甲醇中，把溶解后的溶液滴加到甲醇钠溶液中，滴加完毕后回流下搅拌1h，蒸馏甲醇溶剂，剩余物倒入冰水中，用乙醚萃取后水洗醚层一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后减压蒸馏冷却得到环氧化合物3，3-二甲基-2-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)环氧乙烷的晶体纯品。
3. 2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮的制备向3，3-二甲基-2-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)环氧乙烷中加入348g(4mol)吗啉，加热到回流状态反应15小时。蒸除吗啉后用乙醚萃取，萃取液加入10％盐酸水溶液调pH值在2左右，分层后将水相加入30％液碱调节pH值在13左右，再用乙醚萃取后浓缩，然后用乙醇重结晶，得到灰白色结晶，过滤晾干后称重为101g，含量98.3％，两步总收率为71.6％。
实施例22-甲基-1-苯基-2-吗啉-1-丙酮的制备1.异丁酰氯的制备称量176g(2mol)异丁酸，将137g(1mol)三氯化磷加到上述溶液中，反应8小时。反应后分出上层，精馏后得到异丁酰氯。
2. 2-甲基-1-苯基-1-丙酮的制备称量312g(4mol)苯，加入267g(2mol)三氯化铝后搅拌1小时，加入异丁酰氯反应1小时，先加入酸水中洗，再加碱洗，分层，有机相脱溶后得到2-甲基-1-苯基-1-丙酮。
3. 2-氯-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的制备将2-甲基-1-苯基-1-丙酮溶解在400ml四氯化碳中，在10℃-15℃下缓慢通入氯气，通氯气10小时后搅拌两小时使反应完全。吹氮气赶走溶液中溶解的氯化氢气体，蒸除溶剂后得到342g产品，含量96.3％，上三步总收率为90.2％。
4. 2-甲基-1-苯基-2-吗啉-1-丙酮的制备称量94.8g(96.3％含量，0.5mol)2-氯-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和200ml硝基苯，加入174g(2mol)吗啉，加入三氯化铝13.4g，50℃反应4小时。加入盐酸调pH值，分层后将水相加入碱调pH值到碱性得粗品，经后处理得产品，称重为104g，含量99.5％，收率89.1％。
实施例32-甲基-2-咪唑丙醛的制备称量36.0g(0.5mol)2-氯-2-甲基丙醛和50ml石油醚，加入47.6g(0.7mol)咪唑，加入氯化锌13.6g，60℃反应5小时。经后处理得产品，称重为63.2g，含量98.7％，收率90.4％。
实施例42-甲基-1-苯基-2-正丙氨基-1-丙酮的制备将91.3g(0.5mol)2-氯-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、32.5g(0.55mol)正丙胺加到60ml二氯乙烷中，然后加入氯化锌13.6g，在40℃下反应3小时。经后处理得产品，称重为91.3g，含量98.4％，收率87.6％。
实施例51-二乙氨基环己基苯基甲酮的制备将111.8g(0.5mol)1-氯代环己基苯基甲酮、43.8g(0.6mol)二乙胺加到100ml石油醚中，然后加入三氯化铝13.4g，在45℃下反应4小时。经后处理得产品，称重为116.2g，含量99.4％，收率89.2％。
权利要求
1.一种制备通式(I)化合物的方法，R1R2-C(Q)-COR5(I)式中R1、R2和R5相互独立地代表氢、C1-C8-烷基、苯基、取代苯基或不含氮原子的五元或六元杂环基；Q代表-NR3R4，其中R3和R4相互独立地代表氢、C1-C8-烷基、苯基、取代苯基，或R3和R4与其相连的氮原子一起形成至少含有一个氮原子作为杂原子的五元或六元杂环基；其特征在于在路易斯酸的存在下，使式(II)α-卤代羰基化合物与式(III)胺化合物反应，R1R2-CX1COR5(II)式中R1、R2和R5如上所定义，X1代表氟、氯或溴，Q-H (III)式中Q如上所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中，路易斯酸选自三氟化硼、三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、氯化锡、氯化铜、四氯化钛或多聚磷酸等等。
3.根据权利要求1-2之任一的方法，其中，式(II)α-卤代羰基化合物、式(III)胺化合物与路易斯酸的摩尔比是1∶0.2-30∶0.01-10。
4.根据权利要求1-3之任一的方法，其中，反应温度是0℃-120℃。
5.根据权利要求1-4之任一的方法，其中，反应时间是0.5-20小时。
全文摘要
本发明涉及一种制备羰基α－取代含氮化合物的方法,该方法包含:在路易斯酸的存在下,使α－卤代酮或α－卤代醛与伯胺、仲胺或含有氮原子的杂环化合物反应。
文档编号C07C221/00GK1354175SQ0013265
公开日2002年6月19日 申请日期2000年11月21日 优先权日2000年11月21日
发明者罗必奎, 张立塔, 尹应武, 文成贵 申请人:北京英力高科技术发展有限公司