专利名称：吲哚醌化合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成技术领域。具体涉及一种吲哚醌类化合物及制备方法。
本发明提供了一种新的吲哚醌类化合物即具有1，3-二羰基取代结构特征的吲哚醌类化合物，如下式四所示式四
其中R1，R2可以在F，Cl，Br，I，H中选择；R3，R4，R5，R6，R7，R8可以在H，(取代)烷基，(取代)烷氧基，(取代)氨基，卤素，COR(R为各类烷基等)等取代基中选择；R9，R10可以在H，(取代)烷基，(取代)烷氧基等取代基中选择，并可以通过化学键连接成环。
本发明的吲哚醌类化合物具有抗糖尿病活性，其药理实验结果如下1.实验材料动物健康SD大鼠，雌雄兼有，体重180-240克，由四川抗菌素工业研究所动物中心提供，合格证川实动管质第92号。
样品将吲哚醌类化合物1(制法见具体实施方式
)，编号为DAQ-1，临用前用1％CMC配置成所需浓度备用。阳性药为苯乙双胍(降糖灵)。
试剂四氧嘧啶(ALLoxam)，25g/瓶，SIGMA公司生产，批号85H0081，临用前用NS配制成12mg/ml溶液备用。
仪器SCOUT II型半自动生化仪，北京BCT医用仪器有限公司生产，血糖检测方法采用终点比色法，血糖试剂盒由北京中生生物工程高科技公司生产。
2.实验方法大鼠饲养一周后，禁食12小时，尾静脉采血一次，按120mg/Kg体重，腹腔隔日两次注射四氧嘧啶(留10只作空白对照)，5天后尾静脉再次采血检查各鼠血糖值，血糖值达11.0mmol/L入用。随机按雌雄各半原则均分5组，各组10只，DAQ-1样品3、5、10、20mg/Kg；阳性药降糖灵(苯乙双胍)80mg/Kg，另留10只作为模型对照。连续用药20天，分别于用药10天、20天尾静脉采血检查血糖变化(采血前禁食12小时)。
3.实验结果大鼠造型后(ip四氧嘧啶)于第三天出现多饮、多尿、体重明显下降症状，皮毛光泽消退、精神萎靡、易被激惹。约2/3大鼠出现高血糖值，另1/3大鼠由于血糖值未升高到所规定范围在造型过程中死亡而被淘汰。各样品对四氧嘧啶高血糖大鼠的影响见表1。由此可见给药10天，中高剂量组(10mg、20mg/Kg)和阳性药苯乙双胍均显降糖作用，用药20天，DAQ-1中高二剂量降糖作用显著，表明能明显降低四氧嘧啶模型鼠的血糖值，其有效剂量在10mg/Kg以上。
表1 DAQ-1对大鼠四氧嘧啶高血糖模型的影响组别剂量 样本数 血 糖 值(mmol/L)造模前 造模后 给药10天 给药20天DAQ-1 5mg/Kg 92.412±0.529 14.53±2.90611.34±2.834 6.736±2.674DAQ-1 10mg/Kg 72.604±0.514 15.03±2.6129.019±2.496 4.956±2.725DAQ-1 20mg/Kg 92.516±0.601 14.90±2.8989.006±2.487 4.688±2.175苯乙双胍 80mg/Kg 92.643±0.495 15.70±2.2129.482±1.335 5.493±2.157模型组 - 82.530±0.438 15.29±1.74012.50±1.798 8.932±1.369空白对照组 - 10 2.530±0.545 2.635±0.4692.309±0.317 2.627±0.3214.结果与讨论综上所述，本专利申请的具有降糖等药理作用的1，3-二羰基取代结构特征的吲哚醌类化合物，结构具有新颖性，与引述的相关文献相比，具有创造性。如上所述的DAQ-1在降糖作用药理方面，与阳性化合物苯乙双胍相比药理作用更强，且合成路线合理，易于实现工业生产，具有进一步开发的价值，因此具有实用性。
本发明的另一目的是提供了上述吲哚醌类化合物的制备方法，上述化合物的合成可以按下述路线Scheme1合成，但下列所示的路线并非是制备本发明上述化合物唯一的合成路线。即以取代1，4-对苯醌为起始原料，与吲哚衍生物在碱性催化剂作用下，在非质子极性溶剂中，室温条件下，1.5-3小时左右，生成单取代的吲哚醌中间体，纯化后，在相似条件下与1，3-二羰基化合物反应，得到一对异构体的目标化合物。初步纯化后，用制备型高效液相色谱仪分离得到两个目标产物。该方法如下式所示Scheme1 其中R1-R10同上述通式。
中间体M1的物性常数和谱图数据如下mp 209.8-211.0℃；IR(KBr)3420，1666，1608，1486，1449，1423，1238，1177，1109，1064，750，720cm-1.1HNMR(CDCl3)δ8.62(s，1H，NH)，7.19-7.49(m，9H)；13CNMR(CDCl3)δ174.5，171.6，140.6，140.3，140.2，139.8，136.0，132.2，129.4，129.1，127.4，127.3，127.1，123.4，121.3，120.4，111.6，105.0；MS(EI)m/z404(M++H).
将上述中间体(如上述中间体M1 0.1克，0.248mmol)，摩尔比为15-2倍的1，3-二羰基化合物(如乙酰丙酮0.05克，0.5mmol)，摩尔比为1.5-2倍碱金属碳酸盐(如K2CO30.07克，0.5mmol)，适量非质子极性溶剂(如四氢呋喃10-20ml)，混合后，室温搅拌1.5-2.5小时，过滤，溶剂洗涤合并，浓缩，硅胶拄层析，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得到蓝色粉末(如上为0.09克目标混合物1和2)，1和2目标物的极性极为相似，总收率为70-90％(如上总收率76％)。
将此粉末用甲醇作溶媒，用制备型高效液相色谱进行分离。在下述色谱条件下对二个目标物进行分离。流动相为0.05M磷酸缓冲液(0.08MNaCl+0.9％)，流速1.0ml/min，波长280nm色谱柱YMC-PackDiol-AMP300*8.0，在适当的保留时间下收集两个组分。
如上述混合物1和2在保留时间6.57min和11.26min分别收集，得到上述两个化合物。谱图数据如下化合物(1)熔点109-110℃，IRυmax(KBr)3387，3059，2923，1674，1573，1451，1327，1248，1185，1087，1014，920，744，698；MSm/z(476M+)；1HNMR(CDCl3)δ16.67(1H，OH)，8.63(1H，NH)，7.21-7.45(9H，ph-H)，1.85(3H，CH3)，2.0(3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)δ190.39，190.23，180.0，178.1，144.65，140.96，139.65，136.03，132.49，129.23，129.03，128.98，128.88，127.83，127.39，126.75，123.29，121.21，120.41，111.79，111.72，105.75，104.80，23.67，23.52。
化合物(2)熔点113-115℃，IRυmax(KBr)3386，3060，2924，1681，1571，1449，1327，1248，1185，1087，1014，920，744，698；MSm/z(476 M+)；1HNMR(CDCl3)δ16.66(1H，OH)，8.62(1H，NH)，7.21-7.45(9H，ph-H)，1.85(3H，CH3)，2.0(3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)δ190.18，189.98，175.1，173.0，144.65，140.92，139.65，136.03，132.31，129.16，129.03，128.93，128.33，127.07，126.83，123.29，123.25，121.21，120.41，111.79，111.72，105.75，104.80，23.67，23.52。
权利要求
1.一种吲哚醌类化合物，其特征在于其结构式如下式所示 其结构特征为取代吲哚与1，4-对苯醌相连，另一侧则为具有1，3-二羰基骨架的各类基团所取代；其中R1，R2可以在F，Cl，Br，I，H中选择R3，R4，R5，R6，R7，R8可以在H、取代烷基、取代烷氧基、取代氨基、卤素或COR，R为各类烷基中选择R9，R10可以在H、取代烷基或取代烷氧基中选择，并可以通过化学键连接成环。
2.一种如权利要求1所述的吲哚醌类化合物的制备方法，其特征在于该方法为以取代1，4-对苯醌为起始原料，与吲哚衍生物在碱性催化剂作用下，在非质子极性溶剂中，室温条件下，1.5-3小时左右，生成单取代的吲哚醌中间体，纯化后，在相似条件下与1，3-二羰基化合物反应，得到一对异构体的目标化合物。初步纯化后，用制备型高效液相色谱仪分离得到两个目标产物。该方法如下式所示Scheme1 其中R1-R10同上述通式。
全文摘要
本发明属药物合成技术领域。具体涉及一种吲哚醌类化合物及制备方法。本发明公开了1,3－二羧基取代吲哚醌类化合物,该类化合物经动物实验表明具有显著降糖作用,本发明提供了制备方法。
文档编号C07D209/12GK1367168SQ0211067
公开日2002年9月4日 申请日期2002年1月28日 优先权日2002年1月28日
发明者广兵, 周敏, 王良兵, 张国林, 高小平, 李伯刚 申请人:成都地奥制药集团有限公司