专利名称：新的八氢－2H－吡啶并[1,2－a]吡嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明化合物从药理学观点来看是尤其有价值的，因为它们对H3型中枢组胺受体具有特异性相互作用，能够用于治疗与脑老化、心境障碍、进食行为和失眠与睡眠模式有关的神经病变和注意涣散多动综合征。
在中枢神经系统的水平上，最近的神经药理学研究显示，组胺经由中枢组胺能系统在生理学或生理病理学中扮演神经递质或神经调质的角色(Annu.Rev.Neurosci.(神经科学年评)，1986，9，209-254；Physiol.Rev.(生理学评论)，1991，71，1-51)。因而，已经显示组胺参与各种生理与行为过程，例如温度调节、神经-内分泌调节、昼夜节律、僵住状态、能动性、攻击性、进食行为、学习与记忆和突触可塑性(Hass等，histaminergic neuronesmorphology and function(组胺能神经元形态学与功能)，Boca Roton，FLCRC Press，1991，pp.196-208；Prog.Neurobiology(神经生物学进展)，2001，63，637-672)。
在3种组胺受体亚型(H1、H2和H3)中，最初显示H3型受体是控制组胺释放的突触前自身受体(Nature(自然)，1987，327，117-123)。它的活化通过负反馈机理抑制组胺的释放和合成(Neuroscience(神经科学)，1987，23，149-157)。后来证明了能够调节一些神经肽和多种神经递质、例如去甲肾上腺素、血清素、多巴胺、GABA、乙酰胆碱和谷氨酸盐释放的突触前异种受体的存在(TiPS，1998，19，177-183)。动物研究显示，经由H3拮抗剂阻滞H3型受体，内源性突触外组胺水平的增加有可能促进警醒状态和学习与记忆过程、调节食物摄取和对抗惊厥发作(Prog.Neurobiol.(神经生物学进展)，2000，63，637-672；Neurosci.Biobehav.Rev.(神经科学与生物行为评论)，2000，24，107-113)。其结果是，H3拮抗剂的潜在治疗适应症是与脑老化和神经变性疾病有关的认知缺陷的治疗，神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科尔萨科夫氏病和血管或其他来源的额性或皮质下痴呆，和心境障碍、惊厥发作、注意涣散多动综合征、肥胖和疼痛的治疗。
若干专利申请或专利说明书、例如JP 52012188、WO 94/06794和US 3 388 128描述了含有八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪结构的化合物。要求保护这类化合物的血管舒张活性或它们在低血压、脑缺血、精神病或惊厥治疗中的用途。这些文献都没有描述或提示这些化合物的H3中枢组胺受体拮抗活性，这正是本申请人所要求保护的化合物的新性质。
部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基的基团，√W2代表如W1所定义的基团，√R1代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，●此时Y代表芳基或杂芳基，或者●X代表选自单键、-C(W1)-、-W2-C(W1)-、-W2-Ra-和-CH(OR1)-的基团，其中W1、W2、Ra和R1是如上所定义的，●此时Y代表下式的稠合二环基团 其中√A代表含有4至7个环成员的含氮杂环，它是不饱和的或部分饱和的，可选地含有选自氧、氮和硫的第二杂原子，并且可选地被一个或多个选自氧代和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，√B代表可选地被一个或多个基团取代的苯基环，取代基选自卤原子和硝基、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)酰氧基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、硫烷基、直链或支链(C1-C6)烷基硫烷基和可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中该烷基部分是直链或支链的，它们的对映异构体、非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其条件是下列化合物- 2-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-1-苯基乙醇、- 3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯和- 2-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基乙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯不包括在本发明的化合物中。
“芳基”被理解为表示单环或二环的芳族系统，含有5至10个碳原子，可选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基彼此独立地选自卤原子和硝基、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基——其中该烷氧基部分是直链或支链的——、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)酰氧基、硫烷基、直链或支链(C1-C6)烷基硫烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰胺-肟和可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基——其中该烷基部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基。
“杂芳基”被理解为表示单环或二环的芳族体系，含有5至10个环成员，并且在环系内含有1至3个相同或不同的杂原子，杂原子彼此独立地选自氧原子、氮原子和硫原子，每个所述系统可选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基彼此独立地选自上述关于芳基取代基的列表。
“异构体”被理解为包括旋光异构体、对映异构体和非对映异构体。发明详述在芳基中，借助实例可以提到苯基、萘基和苯并环丁基。
在杂芳基中，借助实例可以提到呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。
在药学上可接受的酸中，借助非限制性实例可以提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，借助非限制性实例可以提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中Ra代表直链(C2-C5)亚烷基链。
根据本发明优选的R2取代基是氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)酰基。
按照有利的本发明变例，优选的化合物是式(IA)化合物 其中●Ra代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，●X代表选自W1、-C(W1)-W2-、-W2-C(W1)-、-W2-C(W1)W2-、-W2-Ra-和-CH(OR1)-的基团，其中Ra是如上所定义的，其中√W1代表氧原子、硫原子或式-NR2基团，其中R2代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基——其中该烷基部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基的基团，√W2代表如W1所定义的基团，√R1代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，●Y1代表芳基或杂芳基。
式(IA)化合物中根据本发明优选的X取代基是选自氧原子和-C(W1)-W2-、-W2-C(W1)和-N(R2)-的基团，其中W1代表氧原子，W2代表氧原子或-NR2基团，R2是如式(IA)所定义的。
根据本发明优选的Y1取代基是可选地被1至3个基团取代的苯基，取代基选自卤素、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基——其中该烷氧基部分是直链或支链的——、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
按照第二种有利的本发明变例，优选的化合物是式(IB)化合物 其中●Ra代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，●X代表选自单键、-C(W1)-、-W2-C(W1)-、-W2-Ra-和-CH(OR1)-的基团，其中W1、W2、Ra和R1是如式(I)所定义的，●Y2代表下式基团 其中A和B是如式(I)所定义的。
优选的Y2基团是下式基团 其中Rb代表饱和或不饱和的直链，含有2或3个选自碳、氮和氧的原子，和/或可选地含有羰基。
更确切地，根据本发明优选的Y2基团是2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲唑-1-基、1H-苯并咪唑-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、2，3-二氢-1H-4-喹诺酮-1-基、3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基和2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基。
式(IB)化合物中根据本发明优选的X取代基是“单键”的含义。
对映异构体α和对映异构体β被理解为表示相当于外消旋混合物的旋光异构体。
优选的本发明化合物是- 2-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，对映异构体α，- 2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，对映异构体β，- N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺，- N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺，对映异构体α，- N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺，对映异构体β，- N-(4-三氟苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐，- N-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺，- N-(3，5-二氯-苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺，- N-(2-氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺，- 2-[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(1H-吲唑-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，对映异构体α，- 2-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，对映异构体β，- 3-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈，- 3-甲氧基-4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈，- 2-[4-(2，3，4-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪。
优选地，优选的本发明化合物是- 4-[(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)氨基]苄腈，- 4-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈，- 4-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈，对映异构体α，- 4-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈，对映异构体β，- 4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈，- 4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈，对映异构体α，- 4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈，对映异构体β，- 4-(2-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基乙氧基)苄腈。
优选化合物的对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐构成完整部分的发明。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料 在碱性条件下，使该式(II)化合物 与式(III)化合物反应 其中Hal代表卤原子，Ra是如式(I)所定义的，G1代表直链或支链(C1-C6)烷基，得到式(IV)化合物 其中Ra和G1是如上所定义的，使该式(IV)化合物水解，然后在盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和一种叔胺的存在下，与式(V)化合物反应Y1-W2H (V)其中Y1代表芳基或杂芳基，W2是如式(I)所定义的，得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、W1、W2和Y1是如上所定义的，在W1代表氧原子和Ra具有特定R’a含义并且代表直链或支链(C1-C5)亚烷基链的情况下，可以通过有机合成中常用的还原剂选择性还原该式(I/a)化合物，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R’a代表直链或支链(C1-C5)亚烷基链，W2和Y1是如上所定义的， 或者与式(VI)化合物反应Hal-Ra1-CN(VI)其中Hal代表卤原子，Ra1代表直链或支链(C1-C5)烷基或一条键，得到式(VII)化合物 其中Ra1是如上所定义的，按照常规条件还原该式(VII)化合物的氰基官能为伯胺，然后这样处理该化合物 在乙醇中，用式(VIII)化合物Y1-N＝C＝W3(VIII)其中Y1是如上所定义的，W3代表氧或硫原子，得到式(I/c)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、Y1和W3是如上所定义的， 或者在偶联条件下，用式(IX)化合物 其中Y和W1是如式(I)所定义的，Ra1是如上所定义的，●在Ra1代表一条键的情况下，得到式(I/d)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、W1和Y是如上所定义的，将该式(I/d)化合物在氢化钠的存在下用式(X)化合物处理R’2-Hal (X)其中Hal代表卤原子，R’2是如式(I)中R2所定义的，氢原子的定义除外，得到式(I/e)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、R2、W1和Y是如上所定义的，●或者在Ra1代表直链或支链(C1-C5)亚烷基链的情况下，得到式(XI)化合物 将该式(XI)化合物用有机合成中常用的还原剂处理，得到式(I/f)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra和Y是如式(I)所定义的，该式(I/f)化合物可以受到式(X)化合物的作用，如上所述，得到式(I/g)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、R’2和Y是如上所定义的， 或者与式(XII)化合物反应Y-Ra-W3-Ra-OTs (XII)其中Y和Ra是如式(I)所定义的，W3代表氧或硫原子，得到式(I/h)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、Y和W3是如上所定义的， 或者与式(XIII)化合物反应 其中Y和R’a是如式(I)所定义的，得到式(XIV)化合物 其中R’a和Y是如上所定义的，将该式(XIV)化合物用还原剂处理，得到式(I/i)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R’a和Y是如式(I)所定义的，在Y具体代表如上所定义的Y2基团的情况下，使该式(I/i)化合物在二甲基亚砜、三乙胺和草酰氯的存在下氧化，得到式(I/j)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R’a和Y2是如上所定义的，或者使该式(I/i)化合物与式(XV)化合物反应R’1-Hal (XV)其中Hal代表卤原子，R’1具有与R1相同的含义，氢原子的定义除外，得到式(I/k)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R’a、R’1和Y是如上所定义的， 或者与式(XVI)化合物反应Hal-Ra-W2H (XVI)其中Hal代表卤原子，Ra和W2是如式(I)所定义的，得到式(XVII)化合物 其中Ra和W2是如上所定义的，将该式(XVII)化合物用式(XVIII)化合物处理 其中Hal代表卤原子，Y和W1是如式(I)所定义的，得到式(I/l)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、W2、W1和Y是如上所定义的，该式(I/a)至(I/l)化合物构成本发明化合物的整体，如果必要的话，按照常规纯化技术加以纯化，在适当时候，按照常规分离技术分离为它们的异构体，如果需要的话，转化为它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
按照本发明的变体，在W2具有特定的氧或硫原子的含义的情况下，式(I/b)化合物 可以从式(II)化合物开始制备 使其与式(B1)化合物反应Y1-W3-R’a-CO2H (B1)其中Y1代表芳基或杂芳基，W3代表氧或硫原子，R’a代表直链或支链(C1-C5)亚烷基链，得到式(B2)化合物 其中Y1、W3和R’a是如上所定义的，将该式(B2)化合物用当前在有机合成中使用的还原剂处理，得到式(I/b1)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，W3和Y1是如上所定义的。
式(XII)化合物是商业化合物或者是从式(A1)化合物得到的Y-Ra1-CHO (A1)其中Y和Ra1是如式(I)所定义的，使该式(A1)化合物与式(A2)化合物反应HO-Ra-W3H (A2)其中Ra和W3是如上所定义的，得到式(A3)化合物 其中Y、W3、Ra和Ra1是如上所定义的，将该式(A3)化合物用DIBAL处理，得到式(A4)化合物Y-Ra-W3-Ra-OH(A4)其中Y、Ra和W3是如上所定义的，在碱性介质中将该式(A4)化合物用甲苯磺酰氯处理，得到如上所定义的式(XII)化合物。
式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVI)和(XVIII)化合物是商业化合物或者是按照常规有机合成方法得到的。
一般来说，本发明化合物的异构体被理解为包括旋光异构体，例如对映异构体和非对映异构体。更确切地，本发明化合物的纯对映异构体形式可以从对映异构体混合物中分离，使后者与能够引起外消旋混合物拆分的试剂反应，所述试剂存在纯对映异构体的形式，这使获得相应的非对映异构体成为可能。这些非对映异构体然后按照本领域技术人员熟知的分离技术加以分离，例如结晶或色谱，然后利用常规的有机化学技术除去拆分试剂，得到纯的对映异构体。另一种方法，本发明化合物的纯对映异构体形式可以通过手性柱色谱加以分离。
利用常规的分离技术，例如色谱技术，将以非对映异构体混合物形式存在的本发明化合物分离为纯的形式。
在有些特定情况下，本发明化合物的制备方法能够导致以一种对映异构体或一种非对映异构体的生成为主，其他为辅。
由于它们作为H3组胺受体配体的药理学性质，本发明化合物可用于治疗与脑老化和神经变性疾病有关的认知缺陷，神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科尔萨科夫氏病和血管或其他来源的额性或皮质下痴呆，和治疗心境障碍、惊厥发作、注意涣散多动综合征、肥胖和疼痛。
本发明还涉及药物组合物，包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其异构体或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，单独或者联合一种或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体。
在根据本发明的药物组合物中，可以更确切地提到适合口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、阴道内、直肠、鼻、经舌、颊、眼或呼吸给药的那些。
用于肠胃外注射的根据本发明的药物组合物例如包含水性与非水性无菌溶液、分散体、悬液或乳剂以及用于可注射溶液或分散体再生的无菌粉剂。
用于固体口服给药的根据本发明的药物组合物例如包括片剂或锭剂、舌下片、扁囊剂、胶囊剂和颗粒剂，用于液体口服、鼻、颊或眼给药的那些例如包括乳剂、溶液、悬液、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
用于直肠或阴道给药的药物组合物优选为栓剂，用于经皮或透皮给药的那些例如包括粉剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上述药物组合物阐述发明但决不限制之。
在惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体中，借助非限制性实例可以提到稀释剂、溶剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、阻滞剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂等。
有用的剂量因患者的年龄与体重、给药的途径、所使用的药物组合物、疾病的性质与严重性和是否采取有关治疗而异。剂量从10mg至1000mg每天，分一次或多次给药。
下列实施例阐述发明但决不限制之。
所用原料是已知产物或者是按照已知工艺制备的。各种制备例得到用于本发明化合物制备的合成中间体。
实施例和制备例所述化合物的结构是按照通常的分光光度技术(红外、核磁共振、质谱等)测定的。
熔点是利用Kofler热板或热板在显微镜下测定的。若化合物以盐的形式存在，则所给出的熔点和相应的元素微量分析相当于该盐产物。实施例12-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤A4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁酸乙酯将9.2g三甲氧基苯酚、14g碳酸钾和10.7g 4-溴丁酸乙酯在150ml 2-丁酮中回流24小时。然后滤出矿物盐，在减压下蒸馏除去溶剂，从而得到预期化合物。
步骤B4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁酸在室温下，将7g步骤A所得化合物在100ml乙醇与100ml 1M氢氧化钠水溶液的混合物中搅拌72小时。用100ml 1M盐酸赋予酸性后，反应混合物用二氯甲烷萃取。有机部分经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，从而分离预期产物。
熔点58-60℃元素微量分析C H计算％ 57.77 6.71实测％ 57.95 6.72步骤C1-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁-1-酮在室温下，将3.5g步骤B所得化合物、4.5g 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、2.6ml二异丙基乙胺和1.96g八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在150ml四氢呋喃中搅拌24小时。然后在减压下除去溶剂，将残余物溶于水/二氯甲烷的混合物。有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，经过二氧化硅色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物洗脱，得到预期产物。
步骤D2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐将0.5g LiAlH4加入到4.2g步骤C所得化合物的100ml四氢呋喃溶液中，然后将混合物搅拌3小时；用硫酸钠水解后，滤出矿物盐，在真空中蒸发除去溶剂。然后使用挥发性氯化氢在50ml乙醇中制备预期产物的盐酸盐。
熔点245-246℃元素微量分析C HN Cl计算％ 55.87 8.04 6.2115.71实测％ 55.59 8.14 6.2515.98实施例24-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺二盐酸盐步骤A4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丁酰乙酸乙酯在室温下，将7g八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、14ml 4-溴丁酸乙酯和14g碳酸钾在250ml乙腈中搅拌24小时。过滤除去矿物盐，在部分真空下蒸馏除去溶剂。将残余物溶于200ml 2N盐酸，用200ml二乙醚洗涤。含水相然后用碳酸氢钠赋予碱性，用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥，在部分真空下蒸发，得到预期产物。
步骤B4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丁酸在60℃下，将11.2g步骤A所得化合物在100ml水、11ml 1M氢氧化钠溶液与100ml乙醇中搅拌24小时。然后在部分真空下蒸馏除去溶剂，将残余物在60℃真空下干燥，得到预期产物。
元素微量分析CH N计算％ 58.05 8.52 11.28实测％ 57.40 8.44 10.95步骤C4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺二盐酸盐在室温下，将1.2g步骤B所得化合物、1.05g盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与0.92g 3，4，5-三甲氧基苯胺的50ml二氯甲烷与1.75ml二异丙基乙胺溶液在氩下搅拌24小时。将反应混合物用50ml水洗涤，倾析，经Na2SO4干燥，在部分真空下浓缩。然后在20ml乙醇与2ml挥发性氯化氢中制备盐酸盐，从而得到预期产物。
熔点230-232℃元素微量分析C HN Cl计算％ 56.53 7.79 9.42 11.92实测％ 56.63 7.88 9.16 11.94实施例34-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-苯基丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H NCl计算％ 57.75 7.81 11.22 18.94实测％ 57.74 7.71 11.11 19.55实施例44-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(4-溴苯基)丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用4-溴苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl计算％ 47.70 6.239.2715.64实测％ 47.38 6.348.9215.48实施例5N-(4-氟苯基)-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用4-氟苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点243-244℃元素微量分析C H N Cl计算％ 55.10 7.1910.71 18.07实测％ 54.91 7.3410.46 18.16实施例64-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(4-甲基苯基)丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用4-甲基苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点248-250℃元素微量分析C HN Cl计算％ 58.76 8.05 10.8218.26实测％ 58.48 7.95 10.5818.10实施例74-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用4-三氟甲基苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C HN Cl计算％ 51.59 6.38 9.50 16.03实测％ 51.76 6.48 9.36 16.14实施例84-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用对-茴香胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点248-250℃元素微量分析C H N Cl计算％ 56.43 7.73 10.3917.53实测％ 56.60 7.72 10.3517.59实施例92-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐工艺同实施例2，使用2，3-二氢吲哚和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C HN Cl计算％ 60.00 7.80 10.49 17.71实测％ 59.72 7.77 10.28 17.85实施例104-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用4-叔丁基苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl计算％ 61.39 8.66 9.7616.47实测％ 61.09 8.58 9.6416.41实施例114-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用3，4-二甲氧基苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl计算％ 55.307.66 9.67 16.32实测％ 55.477.71 9.66 16.62实施例12N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析CH N Cl计算％ 54.55 6.99 10.0416.95实测％ 54.41 7.00 9.83 16.96实施例134-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(3-氯苯基)丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用3-氯苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C HN Cl计算％ 52.89 6.90 10.28 26.02实测％ 52.83 6.86 10.10 25.97实施例14N-(3，5-二氯苯基)-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用3，5-二氯苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C HN Cl计算％48.786.14 9.48 31.99实测％48.556.21 9.22 32.11实施例154-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(2-甲氧基苯基)丁酰胺二盐酸盐工艺同实施例2，使用2-甲氧基苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C HNCl计算％ 56.43 7.73 10.39 17.53实测％ 56.53 7.78 10.39 17.53实施例16N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺三盐酸盐将1.0g实施例2步骤C所得化合物溶于50ml四氢呋喃，在氩下，加入5ml 1M硼烷的四氢呋喃溶液，然后将混合物回流6小时。用1ml 4NHCl水解和蒸发至干后，将残余物溶于5ml乙醇与1ml挥发性氯化氢，得到预期产物。
熔点248-250℃元素微量分析
C HN Cl计算％51.807.88 8.6321.84实测％51.347.83 8.4322.24实施例17N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-苯基胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例3所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl计算％ 54.488.13 10.59 26.80实测％ 54.608.08 10.44 26.40实施例18N-(4-三氟苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例7所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析CH N Cl计算％ 49.10 6.729.04 22.88实测％ 49.14 6.928.85 23.08实施例19N-(4-溴苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例4所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl计算％ 45.45 6.578.83 22.36实测％ 45.21 6.578.59 22.42实施例20N-(4-氟苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例5所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H NCl计算％ 52.127.53 10.13 25.64实测％ 52.467.43 9.98 25.47实施例21N-(4-甲基苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例6所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析CH N Cl计算％ 55.54 8.34 10.2325.89实测％ 55.83 8.29 9.98 25.64实施例22N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例8所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl计算％ 53.46 8.03 9.8424.92实测％ 53.14 8.15 9.4924.11实施例232-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例9所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H NCl计算％ 56.947.88 9.96 25.21实测％ 57.818.15 9.88 24.98实施例24N-(4-叔丁基苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例10所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析CH NCl计算％ 58.34 8.90 9.28 23.48实测％ 58.52 8.94 9.37 23.53实施例25N-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例11所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C HNCl计算％ 52.587.94 9.20 23.28实测％ 52.507.84 9.36 23.20实施例26N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例12所得化合物作为反应物。
熔点248-250℃
元素微量分析C H NCl计算％ 51.777.32 9.53 24.13实测％ 51.157.41 9.16 24.15实施例27N-(3-氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例13所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H NCl计算％ 50.137.25 9.74 32.88实测％ 50.017.28 9.52 32.86实施例28N-(3，5-二氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例14所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H NCl计算％ 46.426.49 9.02 38.06实测％ 46.676.53 8.91 37.49实施例29N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例15所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析
CH N Cl计算％ 53.46 8.03 9.8424.92实测％ 53.31 8.15 9.6524.92实施例30N-(4-氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐步骤AN-(4-氯苯基)-4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丁酰胺工艺同实施例2，使用4-氯苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
步骤BN-(4-氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析CH N Cl计算％ 50.13 7.25 9.7432.88实测％ 50.19 7.42 9.6632.89实施例31N-(2-氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐步骤AN-(2-氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丁酰胺工艺同实施例2，使用2-氯苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
步骤BN-(2-氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析
C H NCl计算％ 52.34 7.4410.17 30.04实测％ 51.92 7.699.86 29.93实施例32N-(3，4-二氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐步骤AN-(3，4-二氯苯基)-4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丁酰胺工艺同实施例2，使用3，4-二氯苯胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
步骤BN-(3，4-二氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H NCl计算％ 46.42 6.499.02 38.06实测％ 46.50 6.519.01 37.40实施例33N-苄基-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺三盐酸盐步骤AN-苄基-4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺工艺同实施例2，使用苄基-(3，4，5-三甲氧基苯基)-胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
步骤BN-苄基-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺三盐酸盐工艺同实施例16，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点220-222℃元素微量分析
C H N Cl计算％ 58.28 7.69 7.28 18.43实测％ 59.44 7.80 7.51 17.51实施例343，4，5-三甲氧基-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-苯基苯胺三盐酸盐步骤AN-苯基-4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺工艺同实施例2，使用苯基-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
步骤B3，4，5-三甲氧基-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-苯基苯胺工艺同实施例16，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点201-202℃元素微量分析C H N Cl计算％ 59.53 7.68 7.71 16.27实测％ 59.96 7.72 8.10 16.20实施例35N-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺二盐酸盐将0.9g实施例2所得化合物溶于50ml四氢呋喃，在氩下，加入0.265g叔丁醇钾，然后搅拌1小时后，加入0.15ml甲基碘。保持搅拌1小时，在真空中除去溶剂。将残余物溶于水/二氯甲烷的混合物，萃取，倾析，然后经Na2SO4干燥，在真空中蒸发至干。用氯化氢的乙醇溶液将产物转化为盐酸盐。
熔点185-186℃元素微量分析
C H NCl计算％ 55.23 7.798.78 14.82实测％ 55.05 7.878.52 14.72实施例36N-甲基-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺三盐酸盐在氩下，将10ml 1M硼烷的四氢呋喃溶液加入到0.4g实施例35所得化合物的50ml四氢呋喃溶液中，将混合物回流8小时。用2ml 4N盐酸水解后，蒸发至干，转化为碱，用氯化氢的乙醇溶液制备盐酸盐。
熔点214-215℃元素微量分析C H NCl计算％ 52.75 8.058.39 21.23实测％ 53.20 8.018.53 21.42实施例373，4，5-三甲氧基-N-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙基)苯甲酰胺二盐酸盐步骤A2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)乙腈将8g八氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪和12ml丙烯腈在150ml乙腈中回流48小时。然后在真空中除去溶剂，得到11g淡黄色油。
步骤B3-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丙胺在室温下，在5巴氢压下，将4g步骤A所得化合物、0.4g PtO2、30ml氯化氢的甲醇溶液和100ml甲醇在高压釜内氢化8小时。然后过滤除去催化剂，蒸发滤液，然后转化为碱，得到预期产物。
步骤C3，4，5-三甲氧基-N-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙基)苯甲酰胺二盐酸盐在氩下，在室温下，将2.1g步骤B所得化合物、2.3g 3，4，5-三甲氧基苯甲酸、3.8ml二异丙基乙胺和2.1g盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺在200ml二氯甲烷中搅拌48小时。然后将混合物用100ml水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干，经过色谱柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)的混合物洗脱，在乙醇中转化为它的盐酸盐。
熔点224-225℃元素微量分析C H N Cl计算％ 54.317.61 9.05 15.27实测％ 54.137.42 9.10 15.37实施例38N-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)胺三盐酸盐在氩下，将8ml 1M DIBAL的甲苯溶液加入到0.45g实施例37步骤C所得化合物的50ml四氢呋喃溶液中，将混合物搅拌20小时。用2ml4N盐酸水解和在部分真空下蒸发除去溶剂后，将残余物溶于50ml二氯甲烷与50ml 5％碳酸氢钠水溶液。萃取和倾析后，有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。将残余物用氯化氢的乙醇溶液转化为盐酸盐。
熔点247-248℃元素微量分析CH N Cl计算％ 51.80 7.87 8.63 21.84实测％ 51.46 7.81 8.57 21.80实施例392-[4-(1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤A1-(4-溴-丁基)-1H-吲哚向6g吲哚的150ml二甲基甲酰胺溶液中加入2g含60％氢化钠的油，然后迅速加入11ml 1，4-二溴丁烷，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸馏除去二甲基甲酰胺后，将残余物溶于水/二氯甲烷的混合物，萃取，倾析。有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅柱纯化(二氯甲烷/庚烷5/5)，得到预期化合物。
步骤B2-[4-(1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐将1.2g步骤A所得化合物、0.7g八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪和1.4g碳酸钾在60ml乙醇中搅拌24小时。然后过滤除去矿物盐，将滤液在真空中浓缩至干。将所得化合物在乙醇/盐酸/二异丙醚的混合物中转化为盐酸盐，从而分离预期产物。
熔点＞250℃元素微量分析C HN Cl计算％ 62.49 8.13 10.93 18.85实测％ 62.13 8.14 10.85 18.52实施例40N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺二盐酸盐在0℃下，将0.16ml乙酰氯加入到0.44g实施例16所得化合物的50ml二氯甲烷与0.16ml三乙胺溶液中，将混合物搅拌2小时。将溶液用25ml 5％碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，然后经二氧化硅柱纯化，用CH2Cl2/MeOH(95/5)的混合物洗脱。将纯化后的化合物用氯化氢的乙醇溶液转化为盐酸盐。
熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl计算％ 56.097.98 8.53 14.40实测％ 55.717.96 8.27 14.44实施例41N-(5-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基戊基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺三盐酸盐步骤A4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基甲酰基)丁酸乙酯将8.2ml乙基戊二酰氯滴加到冷却至0-5℃的3，4，5-三甲氧基苯胺的150ml二氯甲烷与7.2ml三乙胺溶液中。搅拌3小时后，将反应混合物用100ml水洗涤，倾析，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到预期产物。
步骤B4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基甲酰基)丁酸将8g步骤A所得化合物、50ml 1M氢氧化钠溶液、50ml水与100ml乙醇的溶液在50℃下搅拌6小时。然后在部分真空下蒸馏除去乙醇。向残余溶液加入1M盐酸赋予酸性，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到无色的油(定量收率)。
步骤C5-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-5-氧代-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊酰胺将3g步骤C所得化合物、1.4g八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、2g盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与2ml二异丙基乙胺的150ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌24小时，然后用150ml水洗涤，倾析，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到无色的油。
步骤DN-(5-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基戊基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺三盐酸盐将15ml 1M硼烷的四氢呋喃溶液加入到置于氩下的1.5g步骤C所得化合物的100ml四氢呋喃溶液中，将混合物在50℃下回流8小时，然后用5ml 4N盐酸水解。蒸发除去溶剂后，转化为碱，用氯化氢的乙醇溶液得到盐酸盐。
熔点226-228℃元素微量分析C H N Cl计算％ 52.75 8.058.39 21.23实测％ 53.40 8.068.27 20.13实施例423-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酰胺二盐酸盐步骤A3-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丙酸乙酯将7g八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪与15ml丙烯酸乙酯的100ml乙腈溶液回流24小时，然后在真空中浓缩至干，得到预期产物。
元素微量分析C H N计算％ 64.97 10.0611.66实测％ 64.34 10.0811.47步骤B3-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丙酸将6.0g步骤A所得化合物的50ml乙醇溶液与25ml 1M氢氧化钠溶液在50℃下加热5小时，然后在真空中浓缩至干，在P2O5的存在下干燥，得到预期化合物。
步骤C3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酰胺二盐酸盐将6.0g步骤B所得化合物、4.8g盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、4.8g三甲氧基苯胺与4.7ml二异丙基乙胺的200ml二氯甲烷溶液搅拌24小时，然后用100ml水洗涤，倾析，经Na2SO4干燥，最后蒸发至干，得到预期产物的碱形式。使用挥发性氯化氢溶液制备盐酸盐。
熔点249-250℃元素微量分析CH N Cl计算％ 53.33 7.38 9.33 15.74实测％ 53.09 7.39 9.18 16.21实施例43N-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺三盐酸盐将1.5g实施例42步骤C所得化合物的100ml四氢呋喃溶液与15ml1M硼烷的四氢呋喃溶液在回流下加热6小时，然后用5ml 4N盐酸水解。蒸发除去溶剂后，转化为碱，通过结晶从氯化氢的乙醇溶液制备盐酸盐。
熔点226-228℃元素微量分析
C H N Cl计算％ 50.80 7.67 8.89 22.49实测％ 51.37 7.99 8.87 22.40实施例442-[4-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤A3-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丙酸乙酯将3.5g八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪与8ml丙烯酸乙酯的50ml乙腈溶液回流24小时。在真空中除去溶剂，得到预期产物。
元素微量分析C HN计算％ 64.97 10.06 11.66实测％ 64.34 10.08 11.47步骤B3-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丙醇将1g LiAlH4分批加入到3g步骤A所得化合物的100ml四氢呋喃溶液中，然后将反应混合物搅拌8小时，随后水解，过滤，最后蒸发至干。
步骤C3-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)丙醇4-甲苯磺酸酯将4.5g步骤B所得化合物、2.5ml吡啶与4.8g甲苯磺酰氯的100ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌24小时，然后用100ml水洗涤，最后经过硅胶色谱柱纯化，用CH2Cl2/MeOH(95/5)的混合物洗脱，从而分离预期产物。
步骤D2-[4-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐向0.9g 3，4，5-三甲氧基苯甲醇的100ml四氢呋喃溶液加入0.25g含60％氢化钠的油。当氢的放出停止时，加入1.6g步骤C所得化合物的10ml氢呋喃溶液，将反应混合物搅拌8小时，然后用100ml水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干。经过硅胶纯化，用CH2Cl2/MeOH(98/2)的混合物洗脱，从而分离预期产物，然后用氯化氢的乙醇溶液转化为盐酸盐。
熔点182-183℃
元素微量分析CH N Cl计算％ 55.87 8.04 6.2115.71实测％ 55.24 7.94 6.3416.04实施例452-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基硫烷基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤A三异丙基-(3，4，5-三甲氧基苯基硫烷基)-硅烷将1.12g氢化钠加入到5g三异丙基硅硫醇的100ml四氢呋喃溶液中。当氢的放出停止时，加入2.4g Pd(PPh3)4、100ml甲苯和6.9g 1-溴-3，4，5-三甲氧基苯，将反应混合物回流2小时，然后在真空中蒸发。经过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/庚烷(70/30)的混合物洗脱，从而分离预期产物。
元素微量分析C H S计算％ 60.639.048.99实测％ 61.129.198.38步骤B4-(3，4，5-三甲氧基苯基硫烷基)丁酸乙酯将1.78g步骤A所得化合物、0.835g CsF与1.1g 4-溴丁酸乙酯的80ml二甲基甲酰胺悬液在氩下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于水/二氯甲烷的混合物，倾析，然后经硫酸钠干燥。经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，从而分离预期产物。
步骤C4-(3，4，5-三甲氧基苯基硫烷基)丁酸将1.6g步骤B所得化合物的25ml 1M氢氧化钠溶液与25ml甲醇溶液在50℃下搅拌4小时，然后在部分真空下蒸馏，用25ml 1M盐酸赋予酸性，用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发至干，从而分离预期产物。
熔点88-90℃元素微量分析
C H S计算％ 54.53 6.34 11.20实测％ 54.75 6.48 11.48步骤D1-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基硫烷基)丁-1-酮使用前步C所得化合物作为反应物，按照实施例1步骤C的工艺得到产物。
步骤E2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基硫烷基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐将0.9g步骤D所得化合物的40ml四氢呋喃溶液与5ml 1M硼烷的四氢呋喃溶液回流8小时，然后用2ml 4N盐酸水解。蒸发和转化为碱后，使盐从氯化氢的乙醇溶液中结晶，从而分离预期产物。
熔点215-216℃元素微量分析CHN S Cl计算％ 53.95 7.76 5.996.8615.17实测％ 54.29 7.91 5.696.6414.97实施例463-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊-1-酮二盐酸盐步骤A三丁基-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲锡烷将8g 1-溴-3，4，5-三甲氧基苯、25ml六丁基二甲锡与1.8g Pd(PPh3)4的200ml甲苯溶液在氩下回流6小时，然后浓缩至干。残余物经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，从而分离预期产物。
步骤B5-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊-1-酮将8.5g步骤A所得化合物、3.2ml 5-溴戊酰氯、0.3g Pd2(dba)3与250ml甲苯的溶液回流6小时，然后冷却，在真空中蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，从而分离预期产物。
步骤C3-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊-1-酮二盐酸盐将1.5g步骤B所得化合物、0.7g八氢-2H-吡啶并[1，2-α]吡嗪与1.4g碳酸钾的60ml乙腈悬液在室温下搅拌24小时。过滤除去矿物盐，在真空中蒸馏除去溶剂。将所得碱用氯化氢的乙醇溶液转化为盐，从而分离预期产物。
熔点＞250℃元素微量分析C H NCl计算％ 57.02 7.83 6.04 15.30实测％ 56.63 7.62 6.06 15.50实施例475-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊醇二盐酸盐在一小时内，将0.1g NaBH4加入到0.5g实施例46步骤C所得化合物的30ml甲醇溶液中，然后在真空中蒸发混合物至干。从氯化氢的乙醇溶液中结晶出盐，从而分离预期产物。
熔点184-185℃元素微量分析C H N Cl计算％ 56.77 8.23 6.0215.23实测％ 56.32 8.19 6.0015.16实施例48N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺三盐酸盐，对映异构体α实施例49N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺三盐酸盐，对映异构体β0.2g实施例16化合物经过CHIRALPAK AD手性色谱柱分离，得到实施例48和49化合物。通过氯化氢的乙醇溶液的作用得到盐酸盐。
对映异构体α
光学纯度＞99％熔点248-250℃元素微量分析CH N Cl计算％ 51.80 7.87 8.63 21.84实测％ 52.45 7.54 8.58 20.78对映异构体β光学纯度98.4％熔点248-250℃元素微量分析CH N Cl计算％ 51.80 7.87 8.63 21.84实测％ 52.75 7.60 8.09 20.54实施例502-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐，对映异构体α实施例512-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐，对映异构体β0.2g实施例1化合物经过CHIRALPAK AD手性色谱柱分离，得到实施例50和51化合物。通过氯化氢的乙醇溶液的作用得到盐酸盐。
对映异构体α光学纯度＞99％熔点220-221℃元素微量分析CH N Cl计算％ 55.87 8.04 6.21 15.71实测％ 55.54 7.77 6.23 16.04对映异构体β光学纯度98.4％
熔点220-221℃元素微量分析CH N Cl计算％ 55.87 8.046.21 15.71实测％ 55.24 7.866.01 15.78实施例522-[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐步骤A2-[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)-4-氧代丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪工艺同实施例2，使用3，4-二氢-2H-喹啉和实施例2步骤B所得化合物作为反应物。
步骤B2-[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐工艺同实施例23，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点246-247℃元素微量分析C H N Cl计算％ 57.738.31 9.62 24.34实测％ 58.258.47 9.58 24.15实施例532-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐步骤A1-(4-溴丁基)-1H-苯并咪唑向5.9g苯并咪唑的150ml二甲基甲酰胺溶液加入2g含60％氢化钠的油，然后加入11ml 1，4-二溴丁烷，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸馏除去二甲基甲酰胺后，将残余物溶于水/二氯甲烷的混合物，萃取，倾析。有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅柱纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)，得到预期产物。
步骤B2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐工艺同实施例39，使用前步A所得化合物。
熔点244-245℃元素微量分析C HN Cl计算％ 54.10 7.41 13.2825.21实测％ 54.04 7.36 13.1725.04实施例544-[(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)氨基]苄腈二富马酸盐在氩下，将0.3g实施例19所得化合物、45mg Zn(CN)2与60mg四(三苯膦)钯的40ml二甲基甲酰胺溶液在80℃下加热24小时。蒸馏除去二甲基甲酰胺后，残余物经过二氧化硅柱纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)，得到预期产物。
熔点188-190℃元素微量分析C H N计算％ 59.55 6.66 10.29实测％ 59.54 6.61 9.95实施例552-[4-(1H-吲唑-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤A4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁酸工艺同实施例53步骤A，使用吲唑作为反应物。
步骤B2-[4-(1H-吲唑-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点237-238℃
元素微量分析C H N Cl计算％ 59.227.85 14.54 18.40实测％ 59.807.72 13.80 18.80实施例564-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈二富马酸盐步骤A4-(3-溴丙氧基)苄腈工艺同实施例53步骤A，使用4-羟基苄腈和1，3-二溴丙烷作为反应物。
步骤B4-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈二富马酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点199-200℃元素微量分析C H N计算％ 58.756.267.91实测％ 59.196.307.85实施例574-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体α实施例584-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体β0.5g实施例56化合物经过CHIRALPAK AD手性色谱柱分离，得到实施例57和58化合物。在乙醇中得到富马酸盐。
对映异构体α光学纯度98.7％熔点180-181℃元素微量分析C H N计算％ 58.756.267.91实测％ 58.606.137.81
对映异构体β光学纯度＞99％熔点180-181℃元素微量分析CH N计算％ 58.75 6.26 7.91实测％ 58.43 6.22 7.79实施例594-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐步骤A4-(4-溴丁氧基)苄腈工艺同实施例53步骤A，使用4-羟基苄腈和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点208-210℃元素微量分析CH N计算％ 59.44 6.47 7.70实测％ 59.40 6.48 7.66实施例604-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体α实施例614-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体β0.5g实施例59化合物经过CHIRALPAK AD手性色谱柱分离，得到实施例60和61化合物。在乙醇中得到富马酸盐。
对映异构体α光学纯度＞99％熔点208-210℃
元素微量分析C HN计算％ 59.44 6.47 7.70实测％ 59.28 6.36 7.78对映异构体β光学纯度＞99％熔点209-210℃元素微量分析C HN计算％ 59.44 6.47 7.70实测％ 59.28 6.43 7.75实施例622-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐，对映异构体α实施例632-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐，对映异构体β1g实施例23化合物经过CHIRALPAK AD手性色谱柱分离，得到实施例62和63化合物。通过氯化氢的乙醇溶液的作用得到盐酸盐。
对映异构体α光学纯度＞99％熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl计算％ 56.818.10 9.94 25.15实测％ 57.508.10 9.93 25.17对映异构体β光学纯度＞99％熔点＞250℃
元素微量分析C H N Cl计算％ 56.818.10 9.94 25.15实测％ 57.298.24 9.89 25.29实施例644-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐步骤A4-(4-溴丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮工艺同实施例53步骤A，使用4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C HN Cl计算％ 57.69 7.50 10.0917.03实测％ 57.59 7.85 10.0117.43实施例654-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪三盐酸盐工艺同实施例16，使用实施例64所得化合物作为反应物。
熔点203-205℃元素微量分析C H N Cl计算％ 54.747.81 9.57 24.23实测％ 54.567.94 9.34 23.63实施例662-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐步骤A2-(4-溴丁氧基)苄腈工艺同实施例53步骤A，使用2-羟基苄腈和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B2-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点154-155℃元素微量分析CH N计算％ 59.44 6.47 7.70实测％ 56.14 6.41 7.74实施例673-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐步骤A3-(4-溴丁氧基)苄腈工艺同实施例53步骤A，使用3-羟基苄腈和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B3-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点167-168℃元素微量分析CH N计算％ 59.44 6.47 7.70实测％ 59.33 6.36 7.92实施例684-(2-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基乙氧基)苄腈二富马酸盐步骤A4-(2-溴乙氧基)苄腈工艺同实施例53步骤A，使用4-羟基苄腈和1，2-二溴乙烷作为反应物。
步骤B4-(2-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基乙氧基)苄腈二富马酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点159-160℃元素微量分析C H N计算％58.02 6.048.12实测％ 57.98 5.87 8.13实施例693-甲氧基-4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐步骤A4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧基苄腈工艺同实施例53步骤A，使用4-羟基-3-甲氧基苄腈和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B3-甲氧基-4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点195-196℃元素微量分析C H N计算％ 58.43 6.487.30实测％ 58.30 6.307.48实施例702-[3-(1H-吲哚-1-基)丙基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤A1-(3-溴丙基)-1H-苯并咪唑工艺同实施例53步骤A，使用吲哚和1，3-二溴丙烷作为反应物。
步骤B2-[3-(1H-吲哚-1-基)丙基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点246-247℃元素微量分析C H N Cl计算％ 61.62 7.8911.35 19.14实测％ 61.25 7.8711.25 19.20实施例712-[4-(2，3，4-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤A1-(4-溴丁氧基)-2，3，4-三甲氧基苯工艺同实施例53步骤A，使用2，3，4-三甲氧基苯酚和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B2-[4-(2，3，4-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点211-212℃元素微量分析CHNCl计算％ 55.87 8.04 6.21 15.71实测％ 55.43 7.87 6.26 16.17实施例722-甲氧基-4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐步骤A4-(4-溴丁氧基)-2-甲氧基苄腈工艺同实施例53步骤A，使用4-羟基-2-甲氧基苄腈和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B2-甲氧基-4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。
熔点164-165℃元素微量分析C H N计算％ 64.42 4.73 9.39实测％ 64.27 4.64 9.46实施例732-[4-(1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐，对映异构体α实施例742-[4-(1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐，对映异构体β1g实施例39化合物经过CHIRALPAK AD手性色谱柱分离，得到实施例73和74化合物。在乙醇中得到盐酸盐对映异构体α光学纯度＞99％对映异构体β光学纯度＞98％实施例751-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈二富马酸盐步骤 A1-(4-溴丁基)-1H-吲哚-5-甲腈工艺同实施例39，使用1H-吲哚-5-甲腈和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤 B1-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈二富马酸盐工艺同实施例39，使用前步A所得化合物作为反应物。实施例762-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤 A1-(4-溴丁基)-5-甲氧基-1H-吲哚工艺同实施例39，使用5-甲氧基-1H-吲哚和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B2-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐工艺同实施例39，使用前步A所得化合物作为反应物。实施例772-[2-(1H-吲哚-1-基)乙基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤A1-(2-溴乙基)-1H-吲哚工艺同实施例39，使用1H-吲哚和1，2-二溴乙烷作为反应物。
步骤B2-[2-(1H-吲哚-1-基)乙基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐工艺同实施例39，使用前步A所得化合物作为反应物。实施例782-[4-(4-溴苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐步骤A1-溴-4-(4-溴丁氧基)苯工艺同实施例53，使用4-溴苯酚和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B2-[4-(4-溴苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐工艺同实施例53，使用前步A所得化合物作为反应物。实施例791-[4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苯基]乙酮二富马酸盐步骤A2-{4-[4-(三丁基甲锡烷基)苯氧基]丁基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪在10ml六丁基二锡烷、0.5g四(三苯膦)钯和100ml甲苯的存在下，将5g实施例78所得化合物在惰性气氛下回流2小时。蒸发除去溶剂，经过二氧化硅柱纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH 95/5)，得到预期产物。
步骤B1-[4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苯基]乙酮二富马酸盐将0.6g步骤A所得化合物、85μl乙酰氯、8mg Pd2dba3和50ml甲苯在惰性气氛下回流1小时。然后蒸发除去溶剂，残余物经过二氧化硅柱纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH 95/5)，得到预期产物，在乙醇/乙醚的混合物中转化为富马酸盐。实施例80环丙基[4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苯基]甲酮二富马酸盐工艺同实施例79步骤B，使用实施例79步骤A所得化合物和环丙基甲酰氯作为反应物。实施例81环己基[4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苯基]甲酮二富马酸盐工艺同实施例79步骤B，使用实施例79步骤A所得化合物和环己烷甲酰氯作为反应物。实施例822-甲基-1-[4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苯基]-1-丙酮二富马酸盐工艺同实施例79步骤B，使用实施例79步骤A所得化合物和2-甲基丙酰氯作为反应物。实施例83[4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苯基](苯基)甲酮二富马酸盐工艺同实施例79步骤B，使用实施例79步骤A所得化合物和苯甲酰氯作为反应物。实施例84(1E)-1-[4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苯基]乙酮肟二富马酸盐将0.33g实施例79所得化合物、0.070g盐酸羟胺和0.14g碳酸钾在20ml乙醇中回流1小时。然后蒸发溶剂至干，残余物经过二氧化硅柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，95/5)。预期产物在乙醇/乙醚的混合物中转化为富马酸盐。实施例852-[4-(4-乙炔基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐将370mg实施例78所得化合物、10ml三乙胺、190mg碘化铜(I)、0.28ml三甲代甲硅烷基乙炔和10mg四苯膦在60℃下加热1小时。然后将反应混合物蒸发至干，溶于2ml 1M TBAF的THF溶液与10ml二氯甲烷。经过二氧化硅色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH，95/5)后，将残余物用氯化氢的乙醇溶液转化为盐酸盐。
使用相应的原料通过二氧化硅柱色谱和手性色谱纯化，制备下列实施例。
实施例864-[(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基戊基)氧基]苄腈二富马酸盐，A对实施例86a4-[(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基戊基)氧基]苄腈二富马酸盐，对映异构体α实施例86b4-[(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基戊基)氧基]苄腈二富马酸盐，对映异构体β实施例874-[(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基戊基)氧基]苄腈二富马酸盐，B对实施例87a4-[(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基戊基)氧基]苄腈二富马酸盐，对映异构体γ实施例87b4-[(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基戊基)氧基]苄腈二富马酸盐，对映异构体δ实施例884-(1-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，A对实施例88a4-(1-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体α实施例88b4-(1-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体β实施例894-(1-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，B对实施例89a4-(1-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体γ实施例89b4-(1-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体δ实施例904-(2-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，A对施例90a4-(2-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体α实施例90b4-(2-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体β实施例914-(2-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，B对实施例91a4-(2-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体γ实施例91b4-(2-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体δ实施例924-(3-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，A对实施例92a4-(3-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体α实施例92b4-(3-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体β实施例934-(3-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，B对实施例93a4-(3-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体γ实施例93b4-(3-甲基-4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈二富马酸盐，对映异构体δ实施例942-[4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二富马酸盐步骤A4-溴-1-(4-溴丁基)-1H-吲哚工艺同实施例39，使用5-溴-1H-吲哚和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B2-[4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二富马酸盐工艺同实施例39，使用前步A所得化合物作为反应物。实施例952-{4-[5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二富马酸盐步骤A1-(4-溴丁基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚工艺同实施例39，使用5-三氟甲基-1H-吲哚和1，4-二溴丁烷作为反应物，前者是按照Heterocycles(杂环)，57，2，2002，p.465所述工艺制备的。
步骤B2-{4-[5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二富马酸盐工艺同实施例39，使用前步A所得化合物作为反应物。实施例962-[4-(4，6-二氯-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二富马酸盐步骤A1-(4-溴丁基)-4，6-二氯-1H-吲哚工艺同实施例39，使用4，6-二氯-1H-吲哚和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B2-[4-(4，6-二氯-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二富马酸盐工艺同实施例39，使用前步A所得化合物作为反应物。实施例972-[4-(5，7-二氯-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二富马酸盐步骤A1-(4-溴丁基)-5，7-二氯-1H-吲哚工艺同实施例39，使用5，7-二氯-1H-吲哚和1，4-二溴丁烷作为反应物。
步骤B2-[4-(5，7-二氯-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二富马酸盐工艺同实施例39，使用前步A所得化合物作为反应物。
本发明化合物的药理学研究实施例98Nt-甲基组胺在NMRI小鼠中的脑剂量本研究按照Taylor等人的方法(Biochem.Pharm.(生物化学与药学)，1992，44，1261-1267)进行，目的是评价本发明化合物作为H3型中枢组胺受体的来自体内活性。用供试化合物腹膜内处理后，测量组胺的主要代谢产物Nt-甲基组胺的中枢水平，以揭示该活性。Nt-甲基组胺的脑浓度增加说明组胺的更新率因H3型中枢组胺受体阻滞而增加。
将NMRI小鼠(18-20g)用本发明化合物或它们的载体腹膜内处理(20ml/kg)。药理学处理后一小时，处死动物，取出它们的脑，在液氮中冷冻，称重，在4℃0.1N HClO4中匀化。将匀化产物离心(15000g，17min，4℃)。回收上清液，等分。在液氮中冷冻等分试样，在-80℃下贮存直至分析。
利用测定试剂盒通过放射免疫测定法(RIA)进行Nt-甲基组胺的脑水平测定。Nt-甲基组胺的组织水平以μg/g新鲜脑表示。通过单一因素变量分析和——如果必要的话——补充分析(Dunnett检验)进行用载体处理的动物(对照)与用本发明化合物处理的动物之间Nt-甲基组胺的脑水平对比。
结果显示，本发明化合物在3至30mg/kg IP剂量下能够增加50％内源性Nt-甲基组胺的脑浓度。举例来说，实施例53和55化合物在30mg/kg IP剂量下分别增加89％和124％内源性Nt-甲基组胺的脑浓度，实施例56和58化合物在10mg/kg IP剂量下分别增加252％和236％内源性Nt-甲基组胺的脑浓度。这些结果证明，本发明化合物是强大的H3型中枢组胺受体拮抗剂。实施例99药物组合物制备1000片的配方，每片含有100mg活性成分实施例1化合物…………………………………………100g羟丙基纤维素……………………………………………20g聚乙烯吡咯烷酮…………………………………………20g小麦淀粉…………………………………………………150g乳糖………………………………………………………900g硬脂酸镁…………………………………………………30g
权利要求
1.式(I)化合物 其中●Ra代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，●X代表选自W1、-C(W1)-W2-、-W2-C(W1)-、-W2-C(W1)-W2-、-W2-Ra-和-CH(OR1)-的基团，其中Ra是如上所定义的，其中√W1代表氧原子、硫原子或式-NR2基团，其中R2代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基——其中该烷基部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基的基团，√W2代表如W1所定义的基团，√R1代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，●此时Y代表芳基或杂芳基，或者●X代表选自单键、-C(W1)-、-W2-C(W1)-、-W2-Ra-和-CH(OR1)-的基团，其中W1、W2、Ra和R1是如上所定义的，●此时Y代表下式的稠合二环基团 其中√A代表含有4至7个环成员的含氮杂环，它是不饱和的或部分饱和的，可选地含有选自氧、氮和硫的第二杂原子，并且可选地被一个或多个选自氧代和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，√B代表可选地被一个或多个基团取代的苯基环，取代基选自卤原子和硝基、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)酰氧基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、硫烷基、直链或支链(C1-C6)烷基硫烷基和可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中该烷基部分是直链或支链的，它们的对映异构体、非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其条件是下列化合物- 2-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-1-苯基乙醇、- 3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯和- 2-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基乙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯不包括在本发明的化合物中，还可以理解的是●“芳基”被理解为表示单环或二环的芳族体系，含有5至10个碳原子，可选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基彼此独立地选自卤原子和硝基、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基——其中该烷氧基部分是直链或支链的——、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)酰氧基、硫烷基、直链或支链(C1-C6)烷基硫烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰胺-肟和可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基——其中该烷基部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基，●“杂芳基”被理解为表示单环或二环的芳族体系，含有5至12个环成员，并且在环系内含有1至3个相同或不同的杂原子，杂原子彼此独立地选自氧原子、氮原子和硫原子，每个所述系统可选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基彼此独立地选自上述关于芳基取代基的列表，●“异构体”被理解为包括旋光异构体、对映异构体和非对映异构体。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于Ra代表直链(C2-C5)亚烷基链。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R2代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)酰基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(IA)化合物 其中●Ra代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，●X代表选自W1、-C(W1)-W2-、-W2-C(W1)-、-W2-C(W1)W2-、-W2-Ra-和-CH(OR1)-的基团，其中Ra是如上所定义的，其中√W1代表氧原子、硫原子或式-NR2基团，其中R2代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基——其中该烷基部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基的基团，√W2代表如W1所定义的基团，√R1代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，●Y1代表芳基或杂芳基。
5.根据权利要求4的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于X代表选自氧原子和-C(W1)-W2-、-W2-C(W1)-和-N(R2)-的基团，其中W1代表氧原子，W2代表氧原子或-NR2基团，R2代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基——其中该烷基部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基的基团。
6.根据权利要求4的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于Y1代表可选地被1至3个基团取代的苯基，取代基选自卤素、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基——其中该烷氧基部分是直链或支链的——、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
7.根据权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(IB)化合物 其中●Ra代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，●X代表选自单键、-C(W1)-、-W2-C(W1)-、-W2-Ra-和-CH(OR1)-的基团，其中W1、W2、Ra和R1是如式(I)所定义的，●Y2代表下式基团 其中A和B是如式(I)所定义的。
8.根据权利要求7的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于Y2代表下式基团 其中Rb代表饱和或不饱和的直链，含有2或3个选自碳、氮和氧的原子，和/或可选地含有羰基。
9.根据权利要求7的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于Y2代表选自2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、1H-吲哚-1-基、1H-吲唑-1-基、1H-苯并咪唑-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、2，3-二氢-1H-4-喹诺酮-1-基、3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基和2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基的基团。
10.根据权利要求7的式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于X代表单键。
11.根据权利要求1的式(I)化合物，它们是- 2-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，对映异构体α，- 2-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，对映异构体β，- N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺，- N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺，对映异构体α，- N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)胺，对映异构体β，- N-(4-三氟苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺三盐酸盐，- N-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺，- N-(3，5-二氯-苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺，- N-(2-氯苯基)-N-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)胺，- 2-[4-(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(1H-吲唑-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，- 2-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，对映异构体α，- 2-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，对映异构体β，- 3-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)苄腈，- 3-甲氧基-4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈，- 2-[4-(2，3，4-三甲氧基苯氧基)丁基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，它们的对映异构体、非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
12.根据权利要求1的式(I)化合物，它们是- 4-[(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁基)氨基]苄腈，- 4-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈，- 4-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈，对映异构体α，- 4-(3-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丙氧基)苄腈，对映异构体β，- 4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈，- 4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈，对映异构体α，- 4-(4-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基丁氧基)苄腈，对映异构体β，- 4-(2-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基乙氧基)苄腈，它们的对映异构体、非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
13.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料 在碱性条件下，使该式(II)化合物 与式(III)化合物反应 其中Hal代表卤原子，Ra是如式(I)所定义的，G1代表直链或支链(C1-C6)烷基，得到式(IV)化合物 其中Ra和G1是如上所定义的，使该式(IV)化合物水解，然后在盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和一种叔胺的存在下，与式(V)化合物反应Y1-W2H (V)其中Y1代表芳基或杂芳基，W2是如式(I)所定义的，得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、W1、W2和Y1是如上所定义的，在W1代表氧原子和Ra具有特定R’a含义并且代表直链或支链(C1-C5)亚烷基链的情况下，可以通过有机合成中常用的还原剂选择性还原该式(I/a)化合物，得到式(I/b)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R’a代表直链或支链(C1-C5)亚烷基链，W2和Y1是如上所定义的， 或者与式(VI)化合物反应Hal-Ra1-CN(VI)其中Hal代表卤原子，Ra1代表直链或支链(C1-C5)烷基或一条键，得到式(VII)化合物 其中Ra1是如上所定义的，按照常规条件还原该式(VII)化合物的氰基官能为伯胺，然后这样处理该化合物 在乙醇中，用式(VIII)化合物Y1-N＝C＝W3(VIII)其中Y1是如上所定义的，W3代表氧或硫原子，得到式(I/c)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、Y1和W3是如上所定义的， 或者在偶联条件下，用式(IX)化合物 其中Y和W1是如式(I)所定义的，Ra1是如上所定义的，●在Ra1代表一条键的情况下，得到式(I/d)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、W1和Y是如上所定义的，将该式(I/d)化合物在氢化钠的存在下用式(X)化合物处理R’2-Hal(X)其中Hal代表卤原子，R’2是如式(I)中R2所定义的，氢原子的定义除外，得到式(I/e)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、R2、W1和Y是如上所定义的，●或者在Ra1代表直链或支链(C1-C5)亚烷基链的情况下，得到式(XI)化合物 将该式(XI)化合物用有机合成中常用的还原剂处理，得到式(I/f)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra和Y是如式(I)所定义的，该式(I/f)化合物可以受到式(X)化合物的作用，如上所述，得到式(I/g)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、R’2和Y是如上所定义的， 或者与式(XII)化合物反应Y-Ra-W3-Ra-OTs(XII)其中Y和Ra是如式(I)所定义的，W3代表氧或硫原子，得到式(I/h)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、Y和W3是如上所定义的， 或者与式(XIII)化合物反应 其中Y和R’a是如式(I)所定义的，得到式(XIV)化合物 其中R’a和Y是如上所定义的，将该式(XIV)化合物用还原剂处理，得到式(I/i)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R’a和Y是如式(I)所定义的，在Y具体代表如上所定义的Y2基团的情况下，使该式(I/i)化合物在二甲基亚砜、三乙胺和草酰氯的存在下氧化，得到式(I/j)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R’a和Y2是如上所定义的，或者使该式(I/i)化合物与式(XV)化合物反应R’1-Hal (XV)其中Hal代表卤原子，R’1具有与R1相同的含义，氢原子的定义除外，得到式(I/k)化合物，为式(I)化合物的特例 其中R’a、R’1和Y是如上所定义的， 或者与式(XVI)化合物反应Hal-Ra-W2H (XVI)其中Hal代表卤原子，Ra和W2是如式(I)所定义的，得到式(XVII)化合物 其中Ra和W2是如上所定义的，将该式(XVII)化合物用式(XVIII)化合物处理 其中Hal代表卤原子，Y和W1是如式(I)所定义的，得到式(I/l)化合物，为式(I)化合物的特例 其中Ra、W2、W1和Y是如上所定义的，该式(I/a)至(I/l)化合物构成本发明化合物的整体，如果必要的话，按照常规纯化技术加以纯化，在适当时候，按照常规分离技术分离为它们的异构体，如果需要的话，转化为它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
14.药物组合物，包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至12任一项的化合物，单独或者联合一种或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体。
15.根据权利要求14的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至12任一项的活性成分，用作H3型中枢组胺受体拮抗剂。
16.根据权利要求14的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至12任一项的活性成分，作为药物用于治疗与脑老化和神经变性疾病有关的认知缺陷，和治疗心境障碍、惊厥发作、注意涣散多动综合征、肥胖和疼痛。
17.根据权利要求14的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至12任一项的活性成分，作为药物用于治疗与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科尔萨科夫氏病和血管或其他来源的额性或皮质下痴呆有关的认知缺陷。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐、以及药物，其中Ra代表直链或支链(C
文档编号C07D241/00GK1397557SQ02124148
公开日2003年2月19日 申请日期2002年7月12日 优先权日2001年7月12日
发明者S·戈尔德施泰因, G·波森尼特, J-G·帕尔芒捷, P·莱塔热, B·洛克哈特 申请人:瑟维尔实验室