5元杂环化合物、它们的制备和作为药物的应用的制作方法

专利名称：5元杂环化合物、它们的制备和作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些下述通式(I)化合物、作为药物的所述化合物以及它们用于制备药物的用途，该药物用于抑制单胺氧化酶(MAO)和/或脂质过氧化作用，和/或充当钠通道调制剂。
上述化合物经常具有2或3种上面提到的活性，这赋予它们有利的药理性质。
事实上，由于MAO和ROS(脂质过氧化作用起源的反应氧属)在病理生理学中的潜在作用，与通式(I)对应的新颖的所述衍生物能够在涉及这些酶和/或这些基团种类参与的病变的治疗中产生有益或可取的效果。具体而言●中枢或外周神经系统障碍，例如神经病学疾病，其中特别可以提到帕金森氏病、脑与脊髓创伤、脑梗塞、珠网膜下出血、癫痫、衰老、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、外周神经病、疼痛；●精神分裂症、抑郁、精神病；●记忆与心境障碍；●诸如偏头痛等病变；●行为障碍、食欲过盛和食欲缺乏；●自体免疫与病毒疾病，例如狼疮、AIDS、寄生虫与病毒感染、糖尿病及其并发症、多发性硬化；●毒性物质成瘾；●炎性与增殖性病变；●更一般为所有以ROS的过度产生和/或MAO的参与为特征的病变。
在所有这些病变中，有实验证据证明与ROS有牵连(Free Radic.Biol.Med.(1996)20，675-705；Antioxid.Health.Dis.(1997)4(Handbook ofSynthetic Antioxidants)，1-52)，以及与MAO有牵连(Goodman & Gilman′sThe pharmacological basis of therapeutics，第9版，1995，431-519)。
MAO抑制活性与脂质过氧化作用抑制活性的组合的意义例如在帕金森氏病中得以充分阐述。这种病变是以黑质纹状体途径的多巴胺能神经元的丧失为特征的，其原因在部分程度上与由ROS引起的氧化性应激反应有关。在疗法中使用基于L-多巴的外源性多巴胺，目的是保持充分的多巴胺水平。MAO抑制剂也与L-多巴一起使用，以避免它的代谢降解作用，但是不作用于ROS。因此，既作用于MAO、也作用于ROS的化合物具有一定的优势。
而且，钠通道调制特性对治疗适应症而言也是非常有用的，例如●疼痛的治疗或预防，特别是 术后疼痛； 偏头痛； 神经病性疼痛，例如三叉神经痛、疱疹后疼痛、糖尿病性神经病、舌咽神经痛、继发性神经根病、与转移性浸润有关的神经病、痛性肥胖症和与灼伤有关的疼痛； 中枢性痛，其是脑血管事件、丘脑损伤和多发性硬化的结果； 慢性炎性疼痛或与癌症有关的疼痛。
●癫痫的治疗；●与神经变性有关的障碍的治疗，特别是 脑血管意外； 脑创伤；和 神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化；●双相性精神障碍和肠易激综合征的治疗。
因此，上面已经显示化合物具有至少一种这些活性的具体优点。
欧洲专利申请EP 432,740描述了羟基苯基噻唑衍生物，它们能够用于治疗炎性疾病，特别是风湿病。这些羟基苯基噻唑衍生物表现自由基俘获性质和花生四烯酸代谢抑制性质(它们抑制脂氧化酶和环加氧酶)。
其他羟基苯基噻唑或羟基苯基噁唑衍生物描述在PCT专利申请WO99/09829中。后者具有止痛性质。
而且，某些具有相似于或等同于本发明通式(I)化合物的结构的咪唑衍生物已经被PCT专利申请WO 99/64401描述为促生长素抑制素激动剂或拮抗剂。不过，所述咪唑衍生物在不同于上述的领域中具有治疗性质(特别是生长激素的抑制与肢端肥大症的治疗、再狭窄的治疗、胃酸分泌的抑制和胃肠出血的预防)。
而且，通式(A1)化合物 其中R1代表芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基基团之一，可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自卤原子、CF3、CN、OH、烷基或烷氧基、SO2R9基团，其中R9代表NH2或NHCH3；X代表NR2，R2代表H或烷基；Y代表N或CR3；Z代表CR3或N；不过以Y和Z不同时为CR3或N为条件；R3代表H、烷基、卤素、羟基烷基或可选被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自H、CF3、CN、SO2NH2、OH、烷基或烷氧基；m代表0、1或2；R4代表H或烷基；若Z代表CR3，则R3和R4还可以一起代表-(CH2)n1-，其中n1是2至4的整数，或者R2和R4还可以一起代表-(CH2)n2-，其中n2是2至4的整数；R5和R6独立地代表H、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；NR5R6还能够一起代表(特别是)-可选被取代的2-(1，2，3，4-四氢喹啉基)基团，-基团 其中R7代表苯基、苄基或苯乙基基团之一，其中苯基环可以被取代；-基团 其中p是1至3的整数，W是N，R8代表H、CF3，或苯基、吡啶基或嘧啶基基团之一，可选地被选自卤素、OH、烷基或烷氧基的基团取代一至两次，或者W是CH，R8代表可选被取代的苯基或可选在芳基上被取代的芳烷基；上述通式(A1)化合物已经在PCT专利申请WO 96/16040中被描述为脑中多巴胺亚受体的部分激动剂或拮抗剂，或者作为这类部分激动剂或拮抗剂的前体药物形式。这些化合物因此将在情感性障碍以及某些运动障碍的诊断和治疗中具有有用的性质，前者例如精神分裂症和抑郁，后者例如帕金森氏病。
在PCT专利申请WO 98/27108中也已描述了某些通式(A2)的酰胺 其中R1确切地代表可选被取代的烷基、苯基基团或可选被取代的杂环芳基基团；
R2代表H或苯基烷基；R4代表H、喹啉基、3，4-亚甲二氧基苯基，或苯基或吡啶基基团之一，可选地被一个或多个基团取代，取代基确切地选自烷基、烷氧基、烷硫基、可选被保护的羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；R5代表H或咪唑基、苯基、硝基苯基、苯基烷基基团，或-CO-N(R7)(R8)基团，其中R7和R8独立地代表H、苯基、苯基烷基、烷基或烷氧基；或者R4和R5联合形成式-CH＝CH-CH＝CH-基团；Y是被苯基、苯氧基或苯基烷氧基基团取代的亚苯基基团，或式-CH(R3)-基团，其中R3代表H或式-(CH2)n-R6基团，其中R6代表可选被保护的羟基、酰基、羧基、酰基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫基、可选被取代的苯基、可选被取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、萘基、N-烷基吲哚基或3，4-亚甲二氧基苯基基团，n是0至3的整数；R2和R3与携带它们的碳原子一起能够形成苯基；X代表S或NR9；R9代表H、烷基或环烷基基团，或苄基基团，可选地在其苯基部分上被H、烷基或烷氧基取代一次；是NO合成酶抑制剂，可以用于治疗疾病，具体地包括心血管或脑缺血、脑出血、中枢神经系统障碍、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、糖尿病、肝炎、偏头痛、类风湿性关节炎和骨质疏松。
在不同的领域中，本申请人自己已经在PCT专利申请WO 98/58934中描述了脒衍生物，它们具有抑制NO合成酶和/或脂质过氧化作用的能力。
申请人最近已经在专利申请PCT/FR00/02805中描述了PCT专利申请WO 98/58934所述脒合成第一阶段的某些中间体、更一般为某些五元杂环衍生物、也就是如下所定义的通式(I)产物具有选自下列三种性质的至少一种性质(经常具有这三种性质中的两种，有时同时具有全部三种)-MAO抑制性质；-脂质过氧化作用抑制性质；和-钠通道调制性质。
这些有利的性质可用于开发这类化合物的大量用途，特别是用于治疗神经变性疾病(特别是前述那些)、疼痛或癫痫。
按照PCT专利申请WO 01/26656，对应于通式(I)的化合物 的外消旋、对映异构形式或这些形式的任意组合，其中Het是包含2个杂原子的5元杂环，通式(I)仅仅对应于下列子式之一 和 其中A代表基团 其中R3代表氢原子、OH基或烷氧基或烷基基团；或基团
其中R4、R5、R6、R7和R8独立地代表氢原子、卤素、OH基或烷基、烷氧基、氰基、硝基或NR10R11基团，R10和R11独立地代表氢原子、烷基基团或-COR12基，或者R10和R11与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R12代表氢原子或烷基、烷氧基或NR13R14基团，R13和R14独立地代表氢原子或烷基基团，或者R13和R14与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R9代表氢原子、烷基基团或-COR15基，R15代表氢原子或烷基、烷氧基或NR16R17基团，R16和R17独立地代表氢原子或烷基基团，或者R16和R17与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，W不存在，或者代表一条键，或-O-、-S-或-NR18-，其中R18代表氢原子或烷基基团；或基团 其中Q代表H、-OR22、-SR22、-NR23R24、苯基基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤原子、OH、氰基、硝基、烷基、烷氧基或-NR10R11基团，和一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基基团的一组两个取代基，或者Q代表-COPh、-SO2Ph或-CH2Ph基团，所述-COPh、-SO2Ph或-CH2Ph基团可选地在其芳族部分上被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基或烷氧基基团和卤原子，R10和R11独立地代表氢原子、烷基基团或-COR12基，或者R10和R11与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R12代表氢原子或烷基、烷氧基或NR13R14基团，R13和R14独立地代表氢原子或烷基基团，或者R13和R14与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R22代表氢原子、烷基基团或芳基基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、OH、卤素、硝基和烷氧基基团，R23和R24独立地代表氢原子、烷基基团或-COR25基团，R25代表烷基基团，R19、R20和R21独立地代表氢、卤素、OH或SR26基，或烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2NHR49、-CONHR55、-S(O)qR56、-NH(CO)R57、-CF3、-OCF3或NR27R28基团，R26代表氢原子或烷基基团，R27和R28独立地代表氢原子、烷基基团或-COR29基团，或者R27和R28与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R49和R55在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基或烷基羰基基团，q代表0至2的整数，R56和R57在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基或烷氧基基团，R29代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR30R31基团，R30和R31独立地代表氢原子或烷基基团，或者R30和R31与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉；或基团 其中R32代表氢原子或烷基基团，T代表-(CH2)m-基团，m＝1或2；或基团 其中R33代表氢原子或烷基基团、-∑-NR34R35或-∑-CHR36R37，∑代表含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基基团，R34和R35独立地代表氢原子或烷基基团，R36和R37独立地代表氢原子、碳环或杂环芳基基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、OH、卤素、硝基、烷氧基或NR10R11基团，R10和R11独立地代表氢原子、烷基基团或-COR12基，或者R10和R11与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R12代表氢原子或烷基、烷氧基或NR13R14基团，R13和R14独立地代表氢原子或烷基基团，或者R13和R14与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，T代表-(CH2)m-基团，m＝1或2；或者A代表烷基、环烷基或环烷基烷基基团；X代表S或NR38，R38代表氢原子或烷基、氰基烷基、芳烷基、烷基羰基或芳烷基羰基基团，Y代表O或S；R1代表氢原子、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、三氟甲基烷基、链烯基、丙二烯基、丙二烯基烷基、炔基、氰基烷基、-(CH2)g-Z1R39、-(CH2)g-COR40、-(CH2)g-NHCOR70、芳基、芳烷基、芳基羰基、杂芳基烷基或芳烷基羰基基团，该芳基、芳烷基、芳基羰基、杂芳基烷基或芳烷基羰基基团的芳基本身可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、氰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-(CH2)k-Z2R39或-(CH2)k-COR40基团，Z1和Z2代表一条键、-O-、-NR41-或-S-，R39和R41在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基、链烯基、炔基或氰基烷基基团，R40在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、链烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基或NR42R43基团，R42和R43在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、链烯基、炔基或氰基烷基基团；R2代表氢原子、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、三氟甲基烷基或-(CH2)g-NHCOR71基团，或者芳烷基或杂芳基烷基之一，可选地在芳基或杂芳基上被一个或多个基团取代，取代基独立地选自卤原子和烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团，R70和R71独立地代表烷基或烷氧基基团；或者R1和R2与携带它们的碳原子一起形成3至7元碳环；B代表氢原子、烷基基团、-(CH2)g-Z3R44基团或碳环芳基基团，可选地被取代1至3次，取代基选自卤原子、含有1至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团、羟基、氰基或硝基基团、氨基、烷基或二烷基氨基基团和碳环芳基基团，Z3代表一条键、-O-、-NR45-或-S-，R44和R45独立地代表氢原子或烷基、链烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基或氰基烷基基团；Ω代表NR46R47或OR48基团之一，其中R46和R47独立地代表氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基、氰基烷基、-(CH2)g-Z4R50、-(CH2)k-COR51、-(CH2)k-COOR51、-(CH2)k-CONHR51或-SO2R51基团，或者选自芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基亚氨基、芳烷基羰基、杂芳基的基团，确切为吡啶基、吡啶基烷基或吡啶基羰基基团，所述芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基亚氨基、芳烷基羰基、杂芳基、吡啶基烷基或吡啶基羰基基团的芳基或杂芳基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-(CH2)k-Z5R50、-(CH2)k-COR51和-(CH2)k-COOR51，Z4和Z5代表一条键、-O-、-NR52-或-S-，或者R46和R47与氮原子一起形成4至8元非芳族杂环，链的成员选自-CH(R53)-、-NR54-、-O-、-S-和-CO-，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、哌嗪、高哌嗪、3，5-二氧代哌嗪、哌啶、吡咯烷、吗啉或硫代吗啉，R50和R52在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基、链烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基或氰基烷基基团，R51在被涉及时每次独立地代表氢原子，环烷基或环烷基烷基基团之一(其中环烷基基团含有3-7个碳原子)，含有1-8个碳原子的直链或支链烷基基团、链烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基或NR58R59基团，或者芳基或芳烷基基团，所述芳基或芳烷基基团能够被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤原子和烷基或烷氧基基团，R58和R59独立地代表氢原子或烷基、链烯基、炔基、丙二烯基、丙二烯基烷基或氰基烷基基团，
R53和R54独立地代表氢原子或-(CH2)k-Z7R60或-(CH2)k-COR61基团，Z7代表一条键、-O-、-NR62-或-S-，R60和R62独立地代表氢原子或烷基、链烯基、丙二烯基、丙二烯基烷基、炔基、氰基烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、吡啶基、吡啶基烷基或吡啶基羰基基团，该芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、吡啶基、吡啶基烷基或吡啶基羰基基团的芳基或吡啶基可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、卤素、硝基、烷氧基、氰基、氰基烷基、-(CH2)k-Z8R63和-(CH2)k-COR64基团，R61代表氢原子、烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、链烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基或NR65R66基团，R65和R66独立地代表氢原子或烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、链烯基、炔基或氰基烷基基团，Z8代表一条键、-O-、-NR67-或-S-，R63和R67独立地代表氢原子、烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、链烯基、炔基或氰基烷基基团，R64代表氢原子、烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、链烯基、炔基、氰基烷基、烷氧基或NR68R69基团，R68和R69独立地代表氢原子或烷基、丙二烯基、丙二烯基烷基、链烯基、炔基或氰基烷基基团，R48代表氢原子或烷基、炔基或氰基烷基基团；g和p在被涉及时每次独立地是1至6的整数，k和n在被涉及时每次独立地是0至6的整数；可以理解的是若Het是这样的，使得通式(I)化合物对应于通用子式(I)4，则A代表4-羟基-2，3-二叔丁基-苯基基团；B、R1和R2都代表H；最后，Ω代表OH；或通式(I)化合物的药学上可接受的盐，能够用于制备药物，该药物打算具有下列三种活性中的至少一种
-抑制单胺氧化酶，特别是单胺氧化酶B，-抑制脂质过氧化作用，-具有面向钠通道的调制活性。
这允许通式(I)化合物可用于治疗前述与MAO、脂质过氧化作用和钠通道有关的疾病。
除非有相反指定，烷基表示含有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。除非有相反指定，环烷基表示含有3至7个碳原子的单环碳系。除非有相反指定，链烯基表示含有1至6个碳原子且具有至少一个不饱和度(双键)的直链或支链烷基基团。除非有相反指定，炔基表示含有1至6个碳原子且具有至少一个双不饱和度(叁键)的直链或支链烷基基团。丙二烯基表示-CH＝C＝CH2基团。碳环或杂环芳基表示包含至少一个芳族环的碳环系统(确切为苯基基团，可以缩写为Ph)或杂环系统，当包含它的环至少有一个包含杂原子(O、N或S)时，该系统被视为杂环的。杂环表示单环或多环系统，所述系统包含至少一个选自O、N和S的杂原子，并且是饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的。杂芳基表示如前面所定义的杂环，其中包含它的环至少有一个是芳族的。卤代烷基表示这样的烷基基团，它的氢原子至少有一个(可选地全部)被卤原子代替。
而且，除非有相反指定，可选被取代的基团表示包含一个或多个取代基的基团，取代基独立地选自卤原子和烷基和烷氧基基团。
烷硫基、烷氧基、卤代烷基、烷氧基烷基、三氟甲基烷基、环烷基烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、炔基、丙二烯基烷基、氰基烷基和芳烷基基团分别表示这样的烷硫基、烷氧基、卤代烷基、烷氧基烷基、三氟甲基烷基、环烷基烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、炔基、丙二烯基烷基、氰基烷基和芳烷基基团，它的烷基具有如前面所指示的含义。
杂环确切地表示噻吩、哌啶、哌嗪、喹啉、二氢吲哚和吲哚基团。具有1至6个碳原子的直链或支链烷基确切地表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基与叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基基团。最后，卤素表示氟、氯、溴或碘原子。
本发明涉及一类如上所代表的通式(I)化合物，也就是下列化合物-2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物1)；-2，6-二叔丁基-4-[4-(羟甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚(下称化合物2)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物3)；-2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚(下称化合物4)；-2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚(下称化合物5)；-N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺(下称化合物6)；-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯(下称化合物7)；-2，6-二叔丁基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚(下称化合物8)；-2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚(下称化合物9)；-4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚(下称化合物10)；-2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚(下称化合物11)；-2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物12)；-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺(下称化合物13)；-N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺(下称化合物14)；-1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺(下称化合物15)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物16)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物17)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物18)；
N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺(下称化合物19)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(异丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物20)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(环己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物21)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物22)；-N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺(下称化合物23)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物24)；-N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺(下称化合物25)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺(下称化合物26)；-2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚(下称化合物27)；-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇(下称化合物28)；-2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯(下称化合物29)；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯(下称化合物30)；-2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸异戊基酯(下称化合物31)；-2-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯(下称化合物32)；-2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯(下称化合物33)；-2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯(下称化合物34)；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯(下称化合物35)；
-2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯(下称化合物37)；-2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯(下称化合物38)；-2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯(下称化合物39)；-2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯(下称化合物40)；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯(下称化合物41)；-2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯(下称化合物42)；-2-[4-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物43)；-2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物44)；-2-[4-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物45)；-2-[4-(4′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物46)；-2-[4-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物47)；-2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物49)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物50)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺(下称化合物51)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺(下称化合物52)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺(下称化合物53)；
-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇(下称化合物54)；-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下称化合物55)；-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇(下称化合物56)；-N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺(下称化合物57)；-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下称化合物58)；-2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪(下称化合物59)；-2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪(下称化合物60)；-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇(下称化合物61)；-2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪(下称化合物62)；-2-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪(下称化合物63)；-2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下称化合物64)；-(3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下称化合物65)；-(3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下称化合物66)；-2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚(下称化合物67)；-2，6-二叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物68)；-2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下称化合物69)；-N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺(下称化合物70)；-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯(下称化合物71)；-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯(下称化合物72)；-N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺(下称化合物73)；-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻-2-基]甲基]哌啶-4-醇(下称化合物74)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺(下称化合物75)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺(下称化合物76)；-2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物77)；-2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物78)；-N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺(下称化合物79)；-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺(下称化合物80)；-(3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下称化合物81)；-(3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇(下称化合物82)；-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇(下称化合物83)；-2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下称化合物84)；-2-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下称化合物85)；-2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪(下称化合物86)；-4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯(下称化合物87)；-4-[2-(氨基甲基)-1 H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚(下称化合物88)；-4-{2-[(苄氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚(下称化合物89)；-4-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚(下称化合物90)；-N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺(下称化合物91)；
-4-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚(下称化合物92)；-2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚(下称化合物93)；-2-[4-(3′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物94)；-2-[4-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物95)；-2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物96)；-2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯(下称化合物97)；-2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物98)；-2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物99)；-2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物100)；-2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物101)；-2-[4-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物102)；-2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物104)；-2-[4-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物105)；-2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物106)；-2-[4-(2′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物107)；-2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物108)；
-2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物109)；-2-[4-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物110)；-2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物111)；-2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯(下称化合物112)；-4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯(下称化合物113)；-[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯(下称化合物114)；-N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺(下称化合物115)；-N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺(下称化合物116)；-N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺(下称化合物117)；-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯(下称化合物118)；-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇(下称化合物119)；和后者的盐。
具体而言，本发明涉及化合物1至112和它们的盐，特别是化合物1至49和它们的盐。
按照本发明的优选实施方式，这些化合物具有至少两种上述活性。具体而言，它们都抑制MAO和俘获ROS，或者它们都具有面向钠通道的拮抗活性和ROS俘获活性。在某些情况下，通式(I)化合物甚至结合了这三种活性。
按照本发明的具体实施方式
，本发明的化合物更尤其打算具有MAO和/或ROS抑制活性，它们优选地选自化合物1至28、50至93和113至119和这些化合物的盐(特别是化合物1至28和50至93和这些化合物的盐，更特别是化合物1至28和这些化合物的盐)。
更优选地，本发明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性时，选自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至28、50至62、64至71、73至86、89、91至93和119和这些化合物的盐(特别地选自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至28、50至62、64至71、73至86、89和91至93和这些化合物的盐，更特别地选自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20和22至28和这些化合物的盐)。
进而更优选地，本发明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性时，选自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至24、26、28、50至52、54、55、57、58、61、62、65至69、73、75、77至82、86、89、91、92和119和这些化合物的盐(特别地选自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至24、26、28、50至52、54、55、57、58、61、62、65至69、73、75、77至82、86、89、91和92和这些化合物的盐，更特别地选自化合物1、3、6至8、12、13、15、16、18至20、22至24、26和28和这些化合物的盐)。
具体而言，本发明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性时，选自化合物1、3、6、15、16、18、20、23、24、26、28、50、52、55、61、65至69、77、78、79、81、86、89、91、92和119和这些化合物的盐(特别地选自化合物1、3、6、15、16、18、20、23、24、26、28、50、52、55、61、65至69、77、78、79、81、86、89、91和92和这些化合物的盐，更特别地选自化合物1、3、6、15、16、18、20、23、24、26和28和这些化合物的盐)。
更具体而言，本发明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性时，选自化合物3、15、16、20、23、26、28、50、55、61、65至68、78、79、91和92和这些化合物的盐(特别地选自化合物3、15、16、20、23、26和28和这些化合物的盐)。
进而更具体地，本发明的化合物在打算具有MAO和/或ROS抑制活性时，选自化合物3、15、16、28、55、61、65、66和79和这些化合物的盐(特别地选自化合物3、15、16和28和这些化合物的盐)。
按照本发明的另一种实施方式，本发明的化合物尤其打算具有针对钠通道的调制活性，它们优选地选自化合物1、3、5、12、15、16、29至35、37至47、49、94至102和104至112和这些化合物的盐(特别地选自化合物1、3、5、12、15、16、29至35、37至47和49和这些化合物的盐)。
更优选地，打算具有针对钠通道的调制活性的本发明化合物选自化合物3、15、16、29至35、37至47、49、94至102和104至112和这些化合物的盐(特别地选自化合物1、3、5、12、15、16、29至35、37至47和49和这些化合物的盐)。
进而更优选地，打算具有针对钠通道的调制活性的通式(I)化合物选自化合物30、37、42、44至46、48、49、106、108、109和112和这些化合物的盐(特别地选自化合物30、37、42、44至46、48和49和这些化合物的盐)。
而且，尤其打算具有针对脂质过氧化作用的抑制活性的化合物选自化合物1至28、37、38、40、50至93和113至119和这些化合物的盐(特别地选自化合物1至28、37、38、40和50至93和这些化合物的盐，更特别地选自化合物1至28、37、38和40和这些化合物的盐)。
更优选地，尤其打算具有针对脂质过氧化作用的抑制活性的化合物选自化合物1至28、50至62、64至93和113至119和这些化合物的盐(特别地选自化合物1至28、50至62和64至93和这些化合物的盐，更特别地选自化合物1至28和这些化合物的盐)。
进而更优选地，尤其打算具有针对脂质过氧化作用的抑制活性的化合物选自化合物13、18、19、22至27、51至53、55至60、62、64、69、73至76、79、81至86和91和这些化合物的盐(特别地选自化合物13、18、19和22至27和这些化合物的盐)。
具体而言，尤其打算具有针对脂质过氧化作用的抑制活性的化合物选自化合物13、23、58、64、81、82和91和这些化合物的盐(特别地选自化合物13和23和这些化合物的盐)。
而且，本发明涉及作为药物的前述所选择的化合物和它们的药学上可接受的盐。本发明还涉及组合物，含有至少一种前述所选择的化合物或这些化合物之一的药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的主题也是前述所选择的化合物或这些化合物的药学上可接受的盐之一用于制备药物的用途，该药物打算具有下列三种活性中的至少一种-抑制单胺氧化酶，特别是单胺氧化酶B，-抑制脂质过氧化作用，-具有面向钠通道的调制活性。
具体而言，本发明涉及前述所选择的化合物之一或这些化合物之一的药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物打算治疗下列障碍或疾病之一帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、精神分裂症、抑郁、精神病、偏头痛或疼痛，特别是神经病性疼痛。
而且，本发明涉及通式(I’)化合物，该通式等同于通式(I)，除了下述以外(a)A被A’基团代替 其中Q’代表苯基基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤原子、OH、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基或-NR10’R11’基团，和一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基基团的一组两个取代基，R10’和R11’独立地代表氢原子、烷基基团或-COR12’基，或者R10’和R11’与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R12’代表氢原子、烷基、烷氧基或NR13’R14’基团，R13’和R14’独立地代表氢原子或烷基基团，或者R13’和R14’与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R19’、R20’和R21’独立地代表氢、卤素、OH或SR26’基，或烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2NHR49’、-CONHR55’、-S(O)qR56’、-NH(CO)R57’、-CF3、-OCF3或NR27’R28’基团，R26’代表氢原子或烷基基团，R27’和R28’独立地代表氢原子、烷基基团或-COR29’基团，或者R27’和R28’与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R49’和R55’在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基或烷基羰基基团，q代表0至2的整数，R56’和R57’在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基或烷氧基基团，R29’代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR30’R31’基团，R30’和R31’独立地代表氢原子或烷基基团，或者R30’和R31’与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉；而且R51被R51’基团代替，所述R51’基团代表通式(I)中R51定义的基团之一或卤代烷基基团，可以理解的是，Q’代表被至少一个卤代烷基基团取代的苯基基团，或者Q’、R19’、R20’和R21’至少有一个代表烷硫基基团；(b)或者Ω被Ω’基团代替，所述Ω’基团代表NR46’R47’基团，其中R46’和R47’之一代表-COOR51’基团，另一个代表氢原子，R51’代表卤代烷基基团；和所述化合物的盐。
具体而言，本发明在这方面涉及通式(I’)化合物，该通式等同于通式(I)，除了下述以外(a)A被A’基团代替 其中Q’代表苯基基团，可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤原子、OH、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基或-NR10’R11’基团，和一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基基团的一组两个取代基，R10’和R11’独立地代表氢原子、烷基基团或-COR12’基，或者R10’和R11’与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R12’代表氢原子、烷基、烷氧基或NR13’R14’基团，R13’和R14’独立地代表氢原子或烷基基团，或者R13’和R14’与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，R19’、R20’和R21’独立地代表氢、卤素、OH或SR26’基，或烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、氰基、硝基、-SO2NHR49’、-CONHR55’、-S(O)qR56’、-NH(CO)R57’、-CF3、-OCF3或NR27’R28’基团，R26’代表氢原子或烷基基团，R27’和R28’独立地代表氢原子、烷基基团或-COR29’基团，或者R27’和R28’与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，
R49’和R55’在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基或烷基羰基基团，q代表0至2的整数，R56’和R57’在被涉及时每次独立地代表氢原子或烷基或烷氧基基团，R29’代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR30’R31’基团，R30’和R31’独立地代表氢原子或烷基基团，或者R30’和R31’与氮原子一起形成可选被取代的4至7元杂环，含有1至3个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自O、N和S原子，所述杂环例如能够是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉；而且R51被R51’基团代替，所述R51’基团代表通式(I)中R51定义的基团之一或卤代烷基基团，可以理解的是，Q’、R19’、R20’和R21’至少有一个代表烷硫基基团；(b)或者Ω被Ω’基团代替，所述Ω’基团代表NR46’R47’基团，其中R46’和R47’之一代表-COOR51’基团，另一个代表氢原子，R51’代表卤代烷基基团；和所述化合物的盐。
在情况(a)中，通式(I’)化合物优选地是这样的，n代表0或1，Ω代表NR46R47基团(若n＝1，则R46和R47之一优选地代表COOR51基团)。类似地，R1和R2优选地独立地选自氢原子和烷基或环烷基基团(优选为甲基)。进而优选的情况(a)是，通式(I’)化合物对应于通用子式(I)1或(I)2之一，X优选地代表S或NH，更优选NH。而且，烷硫基基团优选为乙硫基或甲硫基基团，更优选甲硫基基团。
在情况(b)中，通式(I’)化合物优选地是这样的，n代表0或1(优选1)。类似地，R1和R2优选地是氢原子。进而在情况(b)中，卤代烷基基团优选地是仅被一个或多个氟原子取代的基团(例如4，4，4-三氟丁基基团)。进而优选的情况(b)是，通式(I’)化合物对应于通用子式(I)1或(I)2之一，X优选地代表S或NH，更优选NH。
本发明因此还具体地涉及下列通式(I’)化合物-2-{4-[4’-(甲硫基)-1，1’-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4，4，4-三氟丁基酯；
-2-{4-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯；和所述化合物的盐；特别是-2-{4-[4’-(甲硫基)-1，1’-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯；-2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4，4，4-三氟丁基酯；和所述化合物的盐。
而且，本发明涉及作为药物的前述通式(I’)化合物和它们的药学上可接受的盐。本发明还涉及组合物，含有至少一种前述通式(I’)化合物或这些化合物之一的药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的主题也是前述通式(I’)化合物之一或这些化合物之一的药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物打算具有下列三种活性中的至少一种-抑制单胺氧化酶，特别是单胺氧化酶B，-抑制脂质过氧化作用，-具有面向钠通道的调制活性。
具体而言，本发明涉及前述通式(I’)化合物之一或这些化合物之一的药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物打算治疗下列障碍或疾病之一帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、精神分裂症、抑郁、精神病、偏头痛或疼痛，特别是神经病性疼痛。
在某些情况下，根据本发明的化合物可以含有不对称的碳原子。其结果是，根据本发明的化合物具有两种可能的对映异构形式，也就是“R”和“S”构型。本发明包括两种对映异构形式和这些形式的全部组合，包括“RS”外消旋混合物。为了简化起见，在化合物的结构式或名称中没有指出具体构型时，应当理解，这代表了两种对映异构形式和它们的混合物。
本发明还涉及作为药物的前述化合物或它们的药学上可接受的盐。类似地涉及药物组合物，含有所述化合物或它们的药学上可接受的盐作为活性成分，以及涉及这些化合物或它们的药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物打算抑制单胺氧化酶、特别是单胺氧化酶B，抑制脂质过氧化作用，具有面向钠通道的调制活性，或者具有上述三种活性中的两种或全部三种。
具体而言，本发明的化合物可以用于制备药物，该药物打算治疗下列障碍或疾病之一帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、精神分裂症、抑郁、精神病、偏头痛或疼痛，特别是神经病性疼痛。更具体地，抑制MAO和/或ROS的化合物可以用于治疗下列障碍或疾病之一帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、精神分裂症、抑郁和精神病；具有针对钠通道的调制活性的化合物可以用于治疗下列障碍或疾病之一帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、偏头痛或疼痛，特别是神经病性疼痛。
盐在本申请中特别表示无机或有机酸的加成盐以及从碱生成的盐。
药学上可接受的盐特别是表示无机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，或有机酸的加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。在可以使用时，从碱生成的盐例如氢氧化钠或氢氧化钾，也落入本发明的范围。关于其他药学上可接受的盐的实例，可以参照″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
药物组合物可以是固体剂型，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、脂质体剂或栓剂。适当的固体载体例如可以是磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物还可以是液体剂型，例如溶液、乳剂、悬液或糖浆剂。适当的液体载体例如可以是水、有机溶剂，例如甘油或二醇，以及它们在水中的不同比例混合物。
根据本发明的药物的给药可以通过局部、口服、肠胃外途径、肌内注射等进行。
根据本发明的药物的给药剂量在0.1mg至10g之间，取决于所用活性化合物的类型。
按照本发明，通式(I)化合物可以利用下述方法制备。
本发明化合物的制备一般信息其中Ω代表OH的本发明化合物的制备按照类似于PCT专利申请WO99/09829和欧洲专利申请EP 432,740所述方式进行。
关于其中Het是咪唑环的本发明化合物，本领域技术人员可以查阅PCT专利申请WO 99/64401，也是有用的。
其他本发明化合物的制备按照类似于PCT专利申请WO 98/58934(具体地参照该文献第39至45页通式(XXV)和(XXVIII)中间体的合成)所述方式或者按照下述工艺进行。
此外，通式(I’)化合物是按照类似于通式(I)化合物的方式制备的；下列关于通式(I)化合物的公开内容一般可以扩展到通式(I’)化合物的合成。
通式(I)化合物的制备通式(I)化合物可以通过下述8种合成途径(路线1)从通式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(I)a中间体制备，其中A、B、Ω、R1、R2、Het和n是如上所定义的，L是离去基团，例如卤素，Alk是烷基基团，Gp是胺官能的保护基团，例如2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，Gp’是醇官能的保护基团，例如苄基、乙酸酯或甲硅烷基型基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，最后Λ代表一条键或-(CH2)x-、-CO-(CH2)x-、-(CH2)y-O-或-C(＝NH)-基团。当然，本领域技术人员可以在其已知的范畴选择使用其他保护基团Gp和Gp’，确切为在Protective groups in organicsynthesis，第2版，(John Wiley & Sons Inc.，1991)中提到的那些。
路线1 途径1Het是咪唑，Ω是NR46R47，但不是氨基甲酸酯型基团。
通式(I)的胺和酰胺(路线2，其中A、B、R1、R2、R46、R47、Het和n是如上所定义的)是通过通式(IV)胺的去保护作用制备的，例如在Gp代表SEM的情况下，与氟化叔丁铵(TBAF)在THF中反应，目的是从通式(I)化合物的杂环释放胺。通式(IV)被保护的胺可由Biorg.and Med.Chem.Lett.，1993，3，915和Tetrahedron Lett.，1993，34，1901、更确切为PCT专利申请WO 98/58934所述一般合成途径获得。
路线2 途径2Het是咪唑、噁唑或噻唑，Ω是NR46R47。
通式(I)的胺和酰胺(路线3，其中A、B、R1、R2、R46、Het、g、k和n是如上所定义的，Δ代表烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、丙二烯基、丙二烯基烷基、链烯基、炔基、氰基烷基或羟基烷基基团，在g或k不代表0时，Δ’代表烷基、环烷基烷基、芳基烷基或芳基基团，或者在g或k代表0时，Δ’代表烷基、环烷基烷基、芳基烷基基团或优选被衍生的芳基基团(也就是被吸电子基团取代的芳基基团，例如硝基或氰基))是这样制备的，在标准肽合成条件下缩合通式(V)胺与通式(XIII)羧酸(或对应的酰氯)；在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠的存在下，在低级脂族醇例如甲醇中，可选地在分子筛的存在下，缩合通式(V)胺与通式(XII)醛；或者缩合通式(V)胺与通式(XI)卤代衍生物(Hal＝卤原子)。具体而言，在Δ代表丙二烯基、丙二烯基烷基、链烯基、炔基、氰基烷基或羟基烷基基团时，通式(V)化合物被这样转化为对应的通式(I)化合物，在溶剂例如乙腈、二氯甲烷或丙酮中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，在环境温度与溶剂回流温度之间的温度下，与通式(XI)卤代衍生物反应。
通式(V)衍生物确切地可由Biorg.and Med.Chem.Lett.，1993，3，915和Tetrahedron Lett.，1993，34，1901、更确切为PCT专利申请WO 98/58934所述一般合成途径获得。在R46＝H时，通式(V)化合物例如可以按照专利申请WO 98/58934所述方案制备(使用适当的氨基酸代替N-Boc-肌氨酰胺)。
路线3 在R47代表环烷基基团的特定情况下，通式(I)胺(路线3，其中A、B、R1、R2、R46、Het和n是如上所定义的，i代表0至4的整数)是这样制备的，在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠的存在下，在低级脂族醇例如甲醇中，可选地在分子筛的存在下，在环境温度下，缩合通式(V)胺与通式(XIV)环烷基酮。
路线3a 通式(I)磺酰胺(路线3b，其中A、B、R1、R2、R46、Het和n是如上所定义的，R47代表-SO2-Δ基团，Δ代表烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基烷基基团)是这样制备的，在标准条件下，例如在溶剂例如二甲基甲酰胺中，在环境温度下，缩合通式(V)胺与通式(XV)磺酰氯。
路线3b 通式(I)脲(路线3c，其中A、B、R1、R2、R46、Het和n是如上所定义的，R47代表-CO-NH-Δ基团，Δ代表烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基烷基基团)是这样制备的，在惰性溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，使通式(V)胺与通式(XVI)异氰酸酯反应。
路线3c 途径3Het是噁唑或噻唑，R1和R2都是H，Ω是OH。
通式(I)醇衍生物(路线4，其中A、B、Het和n是如上所定义的，R1和R2是氢原子)是通过通式(VI)酸或酯(可由J.Med Chem.，1996，39，237-245和PCT专利申请WO 99/09829所述一般合成途径获得)的还原作用而得到的。这种还原作用例如可以这样进行，在质子惰性极性溶剂例如四氢呋喃中，借助硼或氢化锂铝的作用或氢化二异丁基铝的作用。
路线4
途径4Het是噁唑或噻唑，Ω是NR46R47。
通式(I)胺(路线5，其中A、B、R1、R2、R46、R47、Het和n如上所定义)是这样制备的按照J.Med.Chem.，1996，39，237-245和PCT专利申请WO 99/09829或美国专利4,123,529所述一般合成途径，缩合通式R46-NHR47伯胺或仲胺与通式(VII)化合物(其中L优选地代表卤原子Hal，但是也可以代表甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基团)。特别是在R46和R47与携带它们的氮原子一起形成4至8元非芳族杂环时，可以使用这种合成途径。反应通常发生在无水溶剂中(例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮)，在碱的存在下(例如Na2CO3或K2CO3，在三乙胺的存在下)，优选同时加热。
路线5 途径5Het是咪唑，Ω是氨基甲酸酯型基团。
在Ω是氨基甲酸酯型基团时，通式(VIII)酸可以这样被环化为通式(I)咪唑衍生物的形式(路线6)加入碳酸铯，然后与式A-CO-CH(B)-[Br，Cl]的α-卤代酮缩合，然后加入大为过量的乙酸铵(例如15或20当量每当量通式(VIII)酸)。该反应优选地在二甲苯混合物中进行，同时加热(如果适当的话，还有可能同时消除在反应期间生成的水)。
路线6
途径6Het是咪唑、噁唑或噻唑，Ω是NR46R47。
在Ω是NR46R47时，其中R47是包含氨基亚苯基、烷基氨基亚苯基或二烷基氨基亚苯基型末端的基团，通式(I)化合物(其中A、B、Het、n、R1、R2和R46是如上所定义的，Λ代表一条键或-(CH2)x-、-CO-(CH2)x-、-(CH2)y-O-或-C(＝NH)-基团，x和y是0至6的整数)可以这样得到(路线7)还原通式(IX)化合物，例如借助氢的作用，在披钯碳型催化剂的存在下，在溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃中。硝基官能的还原作用例如也可以这样进行，加热产物，在适当的溶剂例如乙酸乙酯与少量乙醇中，在SnCl2的存在下(J.Heterocyclic Chem.(1987)，24，927-930；Tetrahedron Letters(1984)，25(8)，839-842)，或者在SnCl2/Zn的存在下(Synthesis(1996)，9，1076-1078)，使用NaBH4-BiCl3(Synth.Com.(1995)25(23)，3799-3803)，在溶剂例如乙醇中，或者然后使用已被加入水合肼的阮内镍(Monatshefte fur Chemie，(1995)，126，725-732)，或者还使用铟，在乙醇与氯化铵的混合物中，在回流下(Synlett(1998)9，1028)。
在R47是氨基亚苯基、烷基氨基亚苯基或二烷基氨基亚苯基型基团时(Alk和Alk是相同或不同的基团)，按照本领域技术人员已知的标准反应，还原通式(IX)化合物，目的是生成通式(I)苯胺衍生物，并可选地单-或二-烷基化。单烷基化作用是这样进行的，与醛进行还原性胺化，或者与当量卤代烷基Alk-Hal进行亲核取代反应。然后可以可选地借助卤代烷基Alk’-Hal进行第二步烷基化。
路线7 在Alk＝Alk’＝-CH3和Λ不代表-CH2-的特定情况下，在氢气流下，在溶剂例如乙醇中，在披钯碳型催化剂的存在下，将通式(IX)硝基衍生物用适量低聚甲醛处理(路线7a)。
路线7a 途径7Het是咪唑、噁唑或噻唑，Ω是OH。
在Ω是OH时可以使用该途径。与途径3不同，R1和R2不能是氢原子。在这种情况下，通式(I)化合物可以通过通式(X)被保护的醇的去保护作用而得到(路线8)。
在Gp’是甲硅烷基型保护基团的情况下，去保护作用例如可以这样进行向溶剂、例如四氢呋喃中加入氟化四叔丁基铵。在Gp’是苄基型保护基团的情况下，去保护作用是通过在溶剂中的氢化作用进行的，溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃。在Gp’是乙酸酯型保护基团的情况下，去保护作用例如可以这样进行，在醇溶剂例如甲醇中，使用碳酸钠或碳酸钾。在其他情况下，本领域技术人员查阅下列文献也将是有用的Protectivegroups in organic synthesis，第2版，(John Wiley & Sons Inc.，1991)。
路线8 途径8Het是咪唑、噁唑或噻唑，Ω是OR48，R48≠H。
通式(I)化合物(其中Ω是OR48基团，R48≠H，路线9)例如是这样得到的，在溶剂例如二氯甲烷、乙腈、无水四氢呋喃或无水乙醚中，在碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠或三乙胺的存在下，使通式(I)a醇(它们是如前面所定义的通式(I)化合物，其中Ω代表OH)与通式R48-Hal卤化物(Hal＝Br，Cl或I)反应。
在A、B、R1和R2基团包含醇、酚、胺或苯胺官能的情况下，可能有必要按照本领域技术人员已知的标准方法加入这些官能的保护/去保护阶段(在路线9中没有表示)。
路线9 合成中间体的制备通式(V)咪唑和噻唑的制备一般路线非商业化的通式(V.i)或(V.i)2酮衍生物(其中A和B是如通式(I)所定义的，路线3.1)被这样转化为对应的通式(V.ii)或(V.ii)2α-溴酮在乙酸的存在下，在溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷中，与溴化剂反应，例如CuBr2(J.Org.Chem.(1964)，29，3459)、溴(J.Het.Chem.(1988)，25，337)、N-溴代琥珀酰亚胺(J.Amer.Chem.Soc.(1980)，102，2838)，在乙醚、乙醇或乙酸中的HBr或Br2(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918；J.Am.Chem.Soc.(1999)，121，24)，或者也使用溴化树脂(J.Macromol.Sci.Chem.(1977)，A11，(3)507-514)。在A是对-二甲氨基苯基基团的特定情况下，有可能使用Tetrahedron Lett.，1998，39(28)，4987所描绘的操作方法。然后按照下述路线3.2(咪唑)和3.3(噻唑)所示工艺得到通式(V)胺。
路线3.1 作为路线3.1所示合成的替代选择，本领域技术人员可以可选地使用α-氯酮代替α-溴酮。
得到通式(V)咪唑在溶剂例如甲醇或乙醇中，将通式(V.iii)酸(其中Gp代表胺官能的保护基团，例如氨基甲酸酯型保护基团)用Cs2CO3处理(路线3.2)。向所回收的铯盐加入通式(V.ii)α-卤代酮在惰性溶剂、例如二甲基甲酰胺中的溶液。在二甲苯(异构体混合物)中，在大为过量的乙酸铵的存在下(例如15或20当量)，加热至回流，使中间体酮酯环化，目的是生成通式(V.iv)咪唑衍生物(所生成的水可选地在反应期间被除去)。
在R38不是H的情况下，通式(V.iv)化合物咪唑环的胺官能被卤代衍生物R38-Hal(Hal＝卤原子)取代；然后在标准条件下使被保护的胺官能去保护(例如在它是氨基甲酸酯型保护基团时，在有机溶剂中借助三氟乙酸或HCl，或者在保护基团是氨基甲酸苄基酯时，在披钯碳的存在下借助氢化作用)。
路线3.2 得到用于通式(I)1或(I)2化合物制备的通式(V)噻唑按照文献所述实验方案(J.Org.Chem.，(1995)，60，5638-5642)，使通式(V.V)硫代酰胺(其中Gp代表胺官能的保护基团，例如氨基甲酸酯型保护基团，例如通过对应的酰胺与Lawesson试剂或(P2S5)2的反应而得到)与通式(V.ii)或(V.ii)2α-溴酮反应(路线3.3)。然后在标准条件下，在强酸介质中，使被保护的胺官能去保护(例如在它是氨基甲酸酯型保护基团时，在有机溶剂中借助三氟乙酸或HCl)，释放通式(V)胺。
路线3.3 得到用于通式(I)3化合物制备的通式(V)噻唑这些化合物是按照下列路线3.4所总结的方法得到的。例如，首先将通式(VII.ii)酰胺用Lawesson试剂或(P2S5)2处理，然后使所得通式(VII.iii)硫代酰胺与通式(V.vii)卤代衍生物反应(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918；Tetrahedron Lett.，(1993)，34(28)，4481-4484；J.Med Chem.(1974)，17，369-371；Bull.Acd.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl Transl)(1980)29，1830-1833)。然后在本领域技术人员已知的标准条件下使所得通式(V.viii)被保护的胺去保护(例如在Gp是氨基甲酸酯型保护基团时，在有机溶剂中借助三氟乙酸或HCl)。
路线3.4 得到用于通式(I)3化合物制备的通式(V)噁唑这些化合物是按照下列路线3.5所总结的方法得到的。使通式(VII.ii)酰胺与通式(V.vii)卤代衍生物反应。然后在本领域技术人员已知的标准条件下使所得通式(V.ix)被保护的胺去保护，目的是生成通式(V)化合物(例如在Gp是氨基甲酸酯型保护基团时，在有机溶剂中借助三氟乙酸或HCl)。
路线3.5 通式(V.i)酮衍生物和某些通式(V.ii)、(V.ii)2或(V.vii)α-溴酮衍生物的制备非商业化的通式(V.i)酮衍生物或它们的α-溴酮同系物可由文献方法或经过本领域技术人员修改的方法获得。具体而言◆在A代表二氢吲哚基或四氢喹啉基基团时，通式(V.i)化合物可由文献方法获得，例如J.Med.Chem.(1986)，29，(6)，1009-1015或J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1992)，24，3401-3406。
作为替代选择，通式(V.ii)化合物(其中A代表二氢吲哚基或四氢喹啉基，其中R33代表H)可以按照略不同于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1992)，24，3401-3406所述方案合成。这种方案总结在下列路线3.6中。
路线3.6 用氯乙酰氯保护二氢吲哚或四氢喹啉(T代表-CH2-或-(CH2)2-)，目的是生成通式(XVII)化合物，使其进行Friedel-Crafts反应(在溶剂例如二硫化碳中，在氯化铝的存在下，与通式(XVIII)取代的氯乙酰氯反应，其中B具有前述含义)，目的是生成通式(XIX)化合物。然后在酸例如乙酸/HCl混合物的存在下，水解通式(XIX)化合物，目的是生成通式(V.ii)化合物，它是间位与对位异构体的混合物。这些异构体可以通过分级结晶法分离，溶剂例如冰乙酸。
本领域技术人员可以修改前述合成法，以适应A代表二氢吲哚基或四氢喹啉基的情况，其中R33不代表H。例如，在R33代表烷基或芳烷基基团时，保护和去保护阶段是不必要的。
◆在A代表4-(4-羟基苯基)-苯基型基团时，通式(V.i)化合物可由文献方法获得，例如J.Org.Chem.，(1994)，59(16)，4482-4489。
作为替代选择，通式(V.i)和(V.ii)化合物(其中A代表4-(4-羟基苯基)-苯基型基团)例如可由下列路线3.7所述方法获得。
路线3.7 通式(V.i)或(V.ii)化合物(其中S1、S2、S3和S4独立地选自氢原子和OH、氰基、硝基、烷基、烷氧基或-NR10R11，如通式(I)所定义)是从通式(XX)酯制备的(Chem.Lett.(1998)，9，931-932；Synthesis(1993)，8，788-790)(路线3.7)。当然，由取代基R19、R20、R21、S1、S2、S3和S4所产生的酚或苯胺官能可以引导本领域技术人员向路线3.7所示阶段加入这些官能的保护阶段(和随后在通式(I)化合物合成中的去保护阶段)，以便它们不会干扰其余化学合成。水解通式(XX)酯，目的是生成通式(XXI)酸。然后在溶剂例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在碱例如三乙胺与二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并三唑的存在下，使通式(XXI)酸与N，O-二甲基羟胺偶联，目的是生成通式(XXII)中间体。通式(V.i)化合物是通过通式(XXII)化合物与MeLi的取代反应制备的(J.Med.Chem.(1992)，35(13)，2392)。通式(V.ii)溴苯乙酮现在可在前述条件下从通式(V.i)苯乙酮获得。
◆在A代表咔唑基基团时，通式(V.i)化合物可由文献方法获得，例如J.Org.Chem.，(1951)，16，1198或Tetrahedron(1980)，36，3017。
作为替代选择，通式(V.ii)化合物(其中A代表咔唑基基团，其中R9代表H)可以按照略不同于Tetrahedron(1980)，36，3017中关于A＝咔唑基所述方案合成。这种方法总结在下列路线3.8中。
路线3.8 用乙酸酐保护通式(XXIII)咔唑，目的是生成通式(XXIV)化合物，使其进行Friedel-Crafts反应(在溶剂例如二硫化碳中，在氯化铝的存在下，与如上所定义的通式(XVIII)取代的氯乙酰氯反应)，目的是生成通式(XXV)化合物。然后在酸例如AcOH/HCl混合物的存在下，水解保护胺官能的酰基，目的是生成通式(V.ii)化合物。在A代表咔唑基基团时，其中R9代表烷基或-COR15基团(这种情况在路线3.8中没有表示)，最初的酰化阶段是不必要的，路线3.8中的后两个阶段使得到通式(V.ii)化合物成为可能。当然，由取代基R4、R5、R6、R7和R8所产生的酚或苯胺官能可以引导本领域技术人员向路线3.8所示阶段加入这些官能的保护阶段(和随后在通式(I)化合物合成中的去保护阶段)，以便它们不会干扰其余化学合成。
◆在A代表吩噻嗪基基团时，通式(V.i)和(V.ii)中间体可由文献方法获得J.Heterocyclic.Chem.(1978)，15，175-176和Arzneimittel Forschung(1962)，12，48。
作为替代选择，通式(V.ii)中间体(其中A代表吩噻嗪基基团)可以按照略不同于Arzneimittel Forschung(1962)，12，48中关于吩噻嗪基所述方案制备，这总结在下列路线3.9中(另见实施例)。用氯乙酰氯保护通式(XXVI)吩噻嗪，目的是生成通式(XXVII)化合物，然后使其进行Friedel-Crafts反应(在溶剂例如二硫化碳中在氯化铝的存在下与通式(XVIII)化合物反应)，目的是生成通式(XXVIII)化合物。在该过程的最后阶段，通过卤素置换完成HCl/乙酸的水解作用，使得到通式(V.ii)氯酮成为可能。当然，由取代基R4、R5、R6、R7和R8所产生的酚或苯胺官能可以引导本领域技术人员向路线3.9所示阶段加入这些官能的保护阶段(和随后在通式(I)化合物合成中的去保护阶段)，以便其不会干扰其余化学合成。
路线3.9
◆在A代表苯氨基苯基基团时，通式(V.i)化合物可由文献方法获得，例如Chem.Commun.，(1998)，15，(6)1509-1510或Chem.Ber.，(1986)，119，3165-3197，或经过本领域技术人员修改的相似方法。
例如，通式(V.i)a和(V.ii)a中间体(其中A代表苯氨基苯基基团，这相当于对应的通式(V.i)和(V.ii)化合物，其苯胺官能已被乙酰化)可以按照略不同于Chem.Ber.，(1986)，119，3165-3197中关于苯氨基苯基基团所述方案制备。这种方案总结在下列路线3.10中。
路线3.10 在所要合成的通式(I)化合物的R9基团是氢原子或乙酰基的情况下(如路线3.10所示)，通过乙酰化作用保护在CuI的存在下偶联反应后所生成的通式(XXIX)二苯基胺，例如使用乙酸酐，目的是生成通式(V.i)a化合物。在所要合成的通式(I)化合物的R9基团不是氢原子或乙酰基的情况下(在路线3.10中没有表示)，按照本领域技术人员已知的标准方法，乙酰化阶段被苯胺上的取代阶段所代替，目的是生成对应的通式(V.i)化合物。然后使通式(V.i)a(或(V.i)，在路线3.10没有表示的情况下)化合物进行溴化反应，使用一种溴化树脂PVPHP(聚(乙烯基吡啶鎓氢溴化物全溴化物)树脂，如J.Macromol.Sci.Chem.(1977)，A11，(3)，507-514所述，目的是生成通式(V.ii)a(或(V.ii)，在路线3.10没有表示的情况下)化合物。当然，由取代基R4、R5、R6、R7和R8所产生的酚或苯胺官能可以引导本领域技术人员向路线3.10所示阶段加入这些官能的保护阶段(和随后在通式(I)化合物合成中的去保护阶段)，以便它们不会干扰其余化学合成。乙酰化苯胺官能的去保护原则上是在通式(I)化合物合成的最后阶段期间进行的。
◆在A代表苯并吡喃或苯并呋喃基团时，例如通式(I)所定义，其中R32代表氢原子，通式(V.i)和(V.ii)中间体可由下列路线3.11所述方法获得。
路线3.11 通式(V.i)和(V.ii)化合物(路线3.11，其中T是如上所定义的，Gp＝保护基团)是从通式(XXX)酸制备的。在溶剂例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在碱例如三乙胺与二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并三唑的存在下，使通式(XXX)酸与N，O-二甲基羟胺偶联(Syn.Commun.(1995)，25，(8)，1255；Tetrahedron Lett.(1999)，40，(3)，411-414)，目的是生成通式(XXXI)中间体。然后进行酚官能的保护，保护基团例如苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基，或本领域技术人员已知的其他保护基团(Gp)，目的是生成通式(XXXII)化合物。通式(V.i)化合物是这样制备的，用Grignard试剂MeMgCl(J.Het.Chem.(1990)，27，1709-1712)或MeLi(J.Med.Chem.(1992)，35，13)取代通式(XXXII)化合物。通式(V.ii)溴苯乙酮现在可在前述条件下从通式(V.i)苯乙酮获得。
作为替代选择，通式(V.ii)化合物(其中R32代表氢原子或烷基基团)可以按照仅有3个阶段的过程制备(参照路线3.12，另见实施例)。在该过程中，优选地按照J.Am.Chem.Soc.(1999)，121，24在最后阶段进行通式(V.i)化合物的溴化作用，目的是生成通式(V.ii)化合物。
路线3.12 ◆在A代表取代的联苯基团时，通式(V.i)中间体酮确切地可利用Suzuki合成获得(参照Baroni et al.，J.Org.Chem.1997，62，7170-7173；另见本申请实施例44阶段44.1)。
在A代表取代的苯酚基团时，可能有必要使用如前面所定义的通式(V.ii)中间体，其酚官能已被乙酰化(以下称为通式(V.ii)b化合物)。具体而言◆在A代表4-羟基-3，5-二异丙基苯基基团时，可以如下路线3.13所总结的制备同系物、即式(V.ii)化合物的α-溴酮衍生物，其酚官能被乙酰基基团所保护。
路线3.13 按照本领域技术人员已知的方法，将2，6-二异丙基苯酚乙酰化，例如在三氟乙酸酐的存在下使其与乙酸反应，或者在碱例如K2CO3的存在下，使其与乙酰氯反应。然后在氯化铝的存在下，在溶剂例如硝基苯中，使2，6-二异丙基苯酚的乙酰化同系物进行Fries重排，目的是生成式(V.i)化合物。然后将式(V.i)化合物乙酰化，目的是生成式(V.i)b化合物。然后如前面所述用CuBr2进行溴化作用，目的是生成式(V.ii)b化合物。在通式(I)化合物的合成中将随后发生去保护阶段，释放酚官能(在本领域技术人员认为最适当的时候)。
◆在A代表二甲氧基苯酚型基团时，通式(V.ii)b化合物可以按照类似于从2，6-二异丙基苯酚衍生的式(V.ii)b化合物所述的合成法制备，可选地在本领域技术人员已知的范围内作微小的改变。例如，在A代表3，5-二甲氧基-4-羟基苯基基团时，对应的式(V.ii)b α-溴酮衍生物例如可以如路线3.13所述从式(XXXV)商业化合物制备。
路线3.14 通式(V.ii)2化合物(其中A和B是如前面所定义的)可以按照总结在下列路线3.15中的方法制备。
路线3.15 在溶剂例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在碱例如三乙胺与二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并三唑的存在下，使通式(XXXVI)酸与N，O-二甲基羟胺偶联(Syn.Commun.(1995)，25，(8)，1255；Tetrahedron Lett.(1999)，40，(3)，411-414)，目的是生成通式(XXXVII)中间体。通式(V.i)2化合物是这样从通式(XXXVII)化合物制备的，在溶剂例如乙醚或无水四氢呋喃中，与通式B-M的锂或镁衍生物进行取代反应，其中M代表Li或MgHal(Hal＝I，Br或Cl)。通式(V.ii)2α-溴-或α-氯-酮现在可在前述条件下从通式(V.i)2酮获得。
而且，非商业化的通式(V.Vii)α-卤代酮衍生物可用文献方法获得。具体而言，它们可以按照总结在路线3.16中的工艺得到。
路线3.16 通式(XXXVIII)被保护的氨基酸是这样得到的，按照本领域技术人员已知的方法，用氨基甲酸酯型基团保护对应的氨基酸。然后在溶剂例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在碱例如三乙胺与二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并三唑的存在下，使通式(XXXVIII)酸与N，O-二甲基羟胺偶联(Syn.Commun.(1995)，25，(8)，1255；Tetrahedron Lett.(1999)，40，(3)，411-414)，目的是生成通式(XXXIX)中间体。通式(XLI)化合物是这样从通式(XXXIX)化合物制备的，在溶剂例如乙醚或无水四氢呋喃中，与通式(XL)的锂或镁衍生物(Hal＝I，Br或Cl)进行取代反应。通式(V.vii)溴-或氯-苯乙酮现在可在前述条件下从通式(XLI)苯乙酮获得。
作为替代选择，本领域技术人员还可以采用或修改Angew.Chem.Int.(1998)，37(10)，411-414；Liebigs Ann.Chem.(1995)，1217或Chem.Pharm.Bull.(1981)，29(11)，3249-3255所述合成法。
通式(V.iii)酸衍生物的制备通式(V.iii)酸衍生物可以这样得到，在本领域技术人员已知的标准条件下，直接使商业化的通式(V.vi)氨基酸与(芳)烷基氯甲酸酯或二(芳)烷基碳酸酯型化合物反应(Δ代表烷基或苄基基团)(路线3.17)。
路线3.17 通式(V.v)化合物的制备通式(V.v)硫代酰胺可以分三个阶段从通式(V.vi)化合物得到，如下路线3.18所示。首先在标准条件下用tBu-O-CO-Cl或(tBu-O-CO)2O(或本领域技术人员已知的其他保护基团)保护通式(V.vi)氨基酸的胺官能，然后利用文献所述方法转化所得中间体为其对应的酰胺(例如参照J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(1998)，20，3479-3484或PCT专利申请WO 99/09829)。最后，酰胺被转化为通式(V.v)硫代酰胺，例如在溶剂例如二噁烷或四氢呋喃中，在优选包含环境温度与混合物回流温度之间的温度下，与Lawesson试剂反应，或者在本领域技术人员已知的标准条件下使用(P2S5)2。
路线3.18 作为替代选择，通式(V.v)硫代酰胺还可以这样得到，在本领域技术人员已知的标准条件下，向对应的通式(V.x)氰基衍生物加入H2S(路线3.19)。
路线3.19 通式(VI)酸的制备从通式(VI)噻唑衍生的酸的制备从噻唑衍生的通式(VI)酸可以按照下列路线4.1所示工艺制备。
路线4.1 在标准条件下处理通式(VII.ii)酰胺，目的是生成通式(VII.iii)硫代酰胺，例如用Lawesson试剂，或者在本领域技术人员已知的标准条件下使用(P2S5)2。作为替代选择，通式(VII.i)酸借助1，1’-羰基二咪唑的作用被活化，然后在质子惰性极性溶剂例如四氢呋喃中，用甲胺处理。在标准条件下，例如使用Lawesson试剂，或者在本领域技术人员已知的标准条件下使用(P2S5)2，将所得中间体酰胺转化为通式(VI.i)硫代酰胺。然后使通式(VII.iii)或(VI.i)硫代酰胺与通式(VI.ii)化合物反应，例如在溶剂例如苯、二噁烷或二甲基甲酰胺中加热至回流。所得通式(VI.iii)酯然后可以这样被皂化，在醇性介质中借助碱例如钾碱的作用，或者在四氢呋喃中借助LiOH的作用，目的是生成通式(VI)酸。
从通式(VI)噁唑衍生的酸的制备从噁唑衍生的通式(VI)酸可以按照下列路线4.2所示工艺制备。
路线4.2 使通式(VII.ii)酰胺与通式(VI.ii)化合物这样反应，例如在有或没有溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下，在回流下加热。所得通式(VI.iv)酯然后可以这样被皂化，在醇性介质中借助碱例如钾碱的作用，或者在四氢呋喃中借助LiOH的作用，目的是生成通式(VI)酸。
从通式(VI)异噁唑啉衍生的酸的制备从通式(VI)异噁唑啉衍生的酸可以按照下列路线4.3所示工艺制备，它们可用于通式(I)4化合物的制备。
路线4.3 从异噁唑啉衍生的通式(VI)酸可以如下制备使商业化的通式(VI.v)醛与盐酸羟胺反应。在DMF中与N-氯琥珀酰亚胺反应，所得通式(VI.vi)肟被活化为通式(VI.vii)氯化肟的形式，然后按照文献所述实验方案(Tetrahedron Lett.，1996，37(26)，4455；J.Med.Chem.，1997，40，50-60和2064-2084)，与通式(VI.viii)酯反应(其中Alk代表烷基基团)，目的是生成异噁唑啉衍生物。然后按照标准方式进行通式(VI.ix)异噁唑啉的皂化作用(例如在醇性溶剂中借助KOH的作用，或者在诸如四氢呋喃等溶剂中借助LiOH的作用)，目的是生成通式(VI)酸衍生物。
非商业化的通式(VI.x)不饱和酯可以按照文献所述方法制备(J.Med.Chem.，1987，30，193；J.Org.Chem.，1980，45，5017)。
通式(VII)噻唑和噁唑的制备一般路线利用文献所述方法(例如参照J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(1998)，20，3479-3484或PCT专利申请WO 99/09829)将通式(VII.i)酸转化为对应的通式(VII.ii)酰胺(路线5.1)。然后按照下列路线5.2和5.3(噻唑)和路线5.4(噁唑)所示工艺，以标准方式得到通式(VII)化合物。
这种合成途径可用于制备相当于通用子式(I)1和(I)3的化合物。
路线5.1 得到通式(VII)噻唑在R1和R2都代表H时，用于通式(I)3化合物制备的通式(VII)噻唑可以按照总结在路线5.2中的方法制备。在Lawesson试剂的存在下，在溶剂例如二噁烷或苯中，在优选环境温度与混合物回流温度之间的温度下，将通式(VII.ii)酰胺转化为对应的通式(VII.iii)硫代酰胺。然后将通式(VII.iii)硫代酰胺用通式(VII.iv)α-卤代酮酯处理，其中Alk代表烷基基团(例如甲基、乙基或叔丁基)，目的是生成通式(VII.v)酯，它被还原为对应的通式(VII.vi)醇，例如在溶剂例如四氢呋喃中，借助氢化锂铝或氢化二异丁基铝的作用。后者然后可以按照本领域技术人员已知的方法转化为通式(VII)卤代衍生物，例如在溴代衍生物的情况下(L＝Br)，在三苯膦的存在下，在二氯甲烷中，在环境温度下，与CBr4反应。
路线5.2 用于通式(I)1化合物制备的通式(VII)噻唑可以按照总结在路线5.3中的方法制备。通式(VII.vii)氰基衍生物(其中Gp’是醇官能的保护基团，例如苄基或-CO-ρ基团，其中ρ代表烷基，例如甲基或叔丁基)是这样转化为对应的通式(VII.viii)硫代酰胺的，在溶剂例如乙醇中，在三乙醇胺的存在下，在优选环境温度与混合物回流温度之间的温度下，借助H2S的作用。然后将通式(VII.viii)硫代酰胺用通式(VII.ix)α-卤代酮处理，目的是生成通式(VII.x)化合物，按照本领域技术人员已知的方法去保护，目的是生成对应的通式(VII.xi)醇(例如在Gp’是乙酸酯型保护基团时，将后者用碳酸钠水溶液就地萃取)。后者然后可以按照本领域技术人员已知的方法转化为通式(VII)卤代衍生物，例如在溴代衍生物的情况下(L＝Br)，在三苯膦的存在下，在二氯甲烷中，在环境温度下，与CBr4反应。
路线5.3 得到通式(VII)噁唑在R1和R2都代表H时，用于通式(I)3化合物制备的通式(VII)噁唑可以按照总结在路线5.4中的方法制备。将通式(VII.ii)酰胺用通式(VII.iv)α-卤代酮酯处理，其中Alk代表烷基基团(例如甲基、乙基或叔丁基)，目的是生成通式(VII.xii)酯/酸。后者被还原为对应的通式(VII.xiii)醇，例如在从酯开始时，在溶剂例如四氢呋喃中，借助氢化锂铝或氢化二异丁基铝的作用，或者在从酸开始时，在四氢呋喃中借助二硼烷的作用。后者然后可以按照本领域技术人员已知的方法转化为通式(VII)卤代衍生物，例如在溴代衍生物的情况下(L＝Br)，在三苯膦的存在下，在二氯甲烷中，在环境温度下，与CBr4反应。
路线5.4 通式(VII.i)酸的制备非商业化的通式(VII.i)酸可由文献方法获得。具体而言-在A代表吩噻嗪基基团时，通式(VII.i)酸可由文献方法获得，例如J.Med.Chem.(1992)，35，716-724；J.Med.Chem.(1998)，41，148-156；Synthesis(1988)215-217；J.Chem.Soc.Pekin.Trans.1(1998)，351-354；-在A代表二氢吲哚基基团时，通式(VII.i)酸可由文献方法获得，例如J.Het.Chem.(1993)，30，1133-1136；Tetrahedron(1967)，23，3823；-在A代表苯氨基苯基基团时，通式(VII.i)酸可由文献方法获得，例如J.Amer.Chem.Soc.(1940)，62，3208；Zh.Obshch.Khim.(1953)，23，121-122；J.Org.Chem.(1974)，1239-1243；-在A代表咔唑基基团时，通式(VII.i)酸可由文献方法获得，例如J.Amer.Chem.Soc.，(1941)，63，1553-1555；J.Chem.Soc.(1934)，1142-1144；J.Chem.Soc.(1945)，945-956；Can.J.Chem.Soc.(1982)，945-956；和-在A代表4-(4-羟基苯基)-苯基型基团时，例如参照下列出版物Synthesis，(1993)788-790。
通式(VIII)化合物的制备在R1和R2都代表H时，通式(VIII)的被保护的氨基酸是商业化的，或者按照本领域技术人员已知的方法将商业化的氨基酸用氨基甲酸酯型基团保护而得。
在R1和R2至少有一个不是H且n＝0时，通式(VIII)被保护的氨基酸是在一个阶段中得到的，见路线6.1，也就是在溶剂例如四氢呋喃中，在低温下，将商业化的通式(VIII.i)化合物用3当量丁基锂和大约1当量通式(VIII.ii)卤代衍生物(其中R1代表烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基烷基型基团，Hal代表卤原子)烷基化。根据情况，可以按相似方式进行第二步烷基化(在路线6.1中没有显示)，从而使得到通式(VIII)化合物成为可能，其中R1和R2都不代表H。
路线6.1 通式(IX)咪唑、噻唑和噁唑的制备通式(IX)中间体的制备如专利申请WO 98/58934所述(具体地参照该文献第10至50页和实施例)，或者使用商业原料按相似方法进行。
通式(X)的被保护的醇的制备从咪唑衍生的通式(X)化合物的制备将通式(X.i)酸连续用Cs2CO3、通式(V.ii)化合物和NH4OAc处理，目的是生成通式(X)化合物(路线8.1)。反应条件类似于上面关于这种类型合成所述。
路线8.1 从噻唑衍生的通式(X)化合物的制备将通式(X.ii)氰基衍生物用H2S处理，目的是生成通式(X.iii)硫代酰胺，与通式(V.ii)化合物缩合，使得到通式(X)化合物成为可能(路线8.2)。反应条件类似于上面关于这种类型合成所述(路线5.3)。
路线8.2 通式(XXXVI)酸的制备非商业化的通式(XXXVI)酸可由文献方法获得。具体而言-在A代表吩噻嗪基基团时，通式(XXXVI)酸可由文献方法获得，例如J.Org.Chem.，(1956)，21，1006；Chem.Abstr.，89，180029；ArzneimittelForschung(1969)，19，1193；-在A代表二苯基胺基团时，通式(XXXVI)酸可由文献方法获得，例如Chem Ber.，(1986)，119，3165-3197；J.Heterocyclic.Chem.(1982).，15，1557-1559；Chem.Abstr.，(1968)，68，68730x；或本领域技术人员对这些方法的调整；-在A代表4-(4-羟基苯基)-苯基型基团时，通式(XXXVI)酸可由文献方法获得，例如Tetrahedron Lett.(1968)，4739；J.Chem.Soc.(1961)，2898；-在A代表咔唑基基团时，通式(XXXVI)酸可由文献方法获得，例如J.Amer.Chem.，(1946)，68，2104；J.Het.Chem.(1975)，12，547-549；-在A代表苯并吡喃或苯并呋喃型基团时，通式(XXXVI)酸可由文献方法获得，例如Syn.Commun.(1982)，12(8)，57-66；J.Med.Chem.(1995)，38(15)，2880-2886；Helv.Chim.Acta.(1978)，61，837-843；-在A代表二氢吲哚基或四氢喹啉基基团时，通式(XXXVI)酸可由文献方法获得，例如J.Med.Chem.(1997)，40(7)，1049-1062；Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)，1519-1524；Chem.Abstr.(1968)，69，43814k；Chem.Abstr.(1966)，66，17538c。
当然，由通式(XXXVI)化合物A基团上的取代基所产生的胺或苯胺官能可以引导本领域技术人员向所述阶段加入这些官能的保护/去保护阶段，以便它们不会干扰其余化学合成。
除非有相反指定，这里使用的所有技术和科学术语都具有为本发明所属领域普通专业人员所通常理解的相同含义。类似地，这里提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都引用在此作为参考。
下列实施例供阐述上述工艺，它们应当决不被视为发明范围的限制。
实施例实施例12，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐1.1)2-氰基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯将0.1mol N-甲基-β-丙氨腈溶于含有20.9ml(0.12mol)二异丙基乙胺的二氯甲烷(100ml)。将混合物冷却至0℃，然后分批加入Boc-O-Boc(26.2g，0.12mol)，将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后将反应介质倒在冰水上，用二氯甲烷萃取。有机相连续用10％碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。所得红褐色油直接用于下一阶段。
1.2)3-氨基-3-硫代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯将43.4mmol中间体1.1溶于含有三乙胺(6.1ml)的乙醇(40ml)。然后向混合物通入H2S达3小时，再蒸发溶剂至干。经过硅胶柱色谱纯化后(洗脱剂含50％乙酸乙酯的庚烷)得到预期产物，为亮橙色油。该油从二异丙醚中结晶，得到白色固体，收率15％，熔点104℃。
1.3)4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-2-噻唑乙胺在氩气氛下，将中间体1.2(2.11mmol)和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(6.9g，2.11mmol)溶于甲苯(75ml)，然后将混合物在环境温度下搅拌12小时。使反应介质回流4小时。蒸发溶剂后，将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和NaCl溶液洗涤。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。使预期产物结晶，为白色固体，熔点204℃。
1.4)2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐将1.95mmol中间体1.3溶于乙酸乙酯(20ml)。将溶液冷却至0℃，然后通入HCl气体达10分钟。使混合物恢复至环境温度，同时保持搅拌。过滤和在真空下干燥后，回收预期产物，为白色晶体，用乙醚洗涤，收率是定量的，熔点206-208℃。
实施例22，6-二叔丁基-4-[4-(羟甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚该化合物可以按照类似于PCT申请WO 99/09829中间体1.C所述工艺得到，其中用溴丙酮酸乙酯代替4-氯乙酰乙酸酯，然后将所分离的中间体酯用DIBAL在0℃二氯甲烷中还原。然后将反应混合物用NH4Cl水溶液处理，在C盐上过滤，然后用二氯甲烷与乙酸乙酯的50/50混合物萃取。滗析，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发滤液，然后从乙醇中结晶，使得到预期产物成为可能，为白色粉末，熔点167-168℃。
实施例32，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐3.1)N’-(叔丁氧羰基)-N’-甲基丙氨酰胺将12mmol Boc-N-Me-DL-Ala-OH溶于二甲氧基乙烷。滴加N-甲基吗啉，然后是氯甲酸异丁酯。将混合物在-15℃下搅拌15分钟后，通入氨(NH3)，然后将混合物在该温度下连续搅拌过夜。过滤所得沉淀。干燥后，产物直接用于下一阶段。
3.2)2-氨基-1-甲基-2-硫代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯在实施例12阶段12.2所述条件下，通过与P2S5的反应得到该化合物。
3.3)1-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯按照类似于阶段1.3所述方案缩合中间体3.2和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙酮。
3.4)2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐所用实验方案与实施例1阶段1.4所述相同，用中间体3.3代替中间体1.3。得到预期产物，为白色粉末，熔点236-237℃。
实施例42，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚4.1)[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基新戊酸酯按照等同于实施例1阶段1.3所述方案制备中间体4.1，使用2-(叔丁基碳酰氧基)硫代乙酰胺代替中间体1.2，用甲苯代替苯。得到预期产物，为白色固体，收率100％，熔点114.6-116.0℃。
4.2)2，6-二叔丁基-4-[2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚将中间体4.1(1.25mmol)溶于甲醇(20ml)。将溶液用冰浴冷却，然后滴加1N NaOH溶液。使混合物恢复至环境温度，同时搅拌。蒸发至干，用水稀释残余物，然后将溶液用柠檬酸中和，用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。得到白色固体，收率88％，熔点126.4-127.4℃。
4.3)2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚在2当量三乙胺的存在下，通过与1.1当量碘代甲烷的反应，使中间体4.2(1当量)甲基化，反应是在四氢呋喃中进行的。得到深奶油色粉末，熔点115.8-117℃。
实施例52，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚盐酸盐5.1)2，6-二叔丁基-4-[4-(溴甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚将实施例2化合物(4.70mmol)溶于二氯甲烷(30ml)。加入CBr4(2.02g，6.10mmol)后，将反应介质冷却至0℃。分批加入PPh3(1.48g，5.63mmol)，然后使混合物恢复至环境温度。然后将反应介质倒在冰水上，再用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。所得粗油是足够纯的，能够直接用于下一阶段。
5.2)2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚盐酸盐将33mmol甲胺(2M THF溶液)溶于乙腈(50ml)。在0℃下加入5.48mmol中间体5.1的乙腈(50ml)溶液，然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与10％NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。将碱溶于乙醚，加入1.2ml 1N HCl的乙醚溶液，得到盐酸盐。过滤，用乙醚洗涤所生成的固体，得到深橙色粉末，熔点在150℃下分解。
实施例6N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺6.1){4-[3，5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基氨基甲酸苄基酯按照专利申请WO 98/58934所述实验方案制备该化合物(见中间体26.1和26.2的制备)，使用Z-Gly-NH2代替N-Boc肌氨酰胺。得到预期化合物，为淡黄色油，收率99％。MH+＝453.206.2)4-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二(叔丁基)苯酚向0.106g(1.1mmol)中间体6.1的10ml甲醇溶液滴加0.1ml 40％氢氧化钾溶液。在回流下搅拌过夜后，在真空下浓缩反应混合物，将残余物用二氯甲烷稀释，用1N HCl溶液和50ml饱和NaCl溶液洗涤。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。经过硅胶柱色谱纯化后(洗脱剂含5％乙醇的二氯甲烷)得到预期产物，为褐色泡沫，收率76％。MH+＝319.296.3)N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺将中间体6.2(2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。加入三乙胺(3mmol)，冷却至0℃。然后滴加乙酰氯(3mmol)。一旦加入完全，使混合物恢复至环境温度，在该温度下搅拌过夜，然后倒在冰水上。含水相用二氯甲烷萃取，将所得有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤和蒸发溶剂后，经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂含3％乙醇的二氯甲烷)，得到预期产物，收率79％，为深奶油色泡沫。MH+＝361.2实施例7[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯将含有上述中间体6.2(5mmol)和5ml 1N氢氧化钠溶液的溶液冷却至10℃。同时加入氯甲酸乙酯(5mmol)和2.5ml 2N氢氧化钠溶液。在23℃下搅拌16小时后，加入大约0.5ml浓盐酸溶液(大约11N)，目的是调节pH至4-5。将所得油用乙酸乙酯萃取(2×5ml)，用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，回收预期产物，为白色晶体。MH+＝391.2实施例82，6-二叔丁基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚8.1)4-[2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚将1.5g(4.70mmol)中间体4.2、即2，6-二叔丁基-4-[2-(羟甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚溶于二氯甲烷(30ml)。加入CBr4(2.02g，6.10mmol)后，将反应介质冷却至0℃。分批加入PPh3(1.48g，5.63mmol)，然后使混合物恢复至环境温度。然后将反应介质倒在冰水上，再用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。经过硅胶柱色谱纯化后(洗脱剂含30％乙酸乙酯的庚烷)得到预期产物，为褐色的油，收率92％。该产物是足够纯的，能够直接用于下一阶段。MH+＝382.208.2)2，6-二叔丁基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚将1.57mmol吗啉和0.4ml(2.62mmol)三乙胺溶于二甲基甲酰胺(15ml)。然后加入0.400g(1.05mmol)中间体8.1的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，将混合物在环境温度下搅拌18小时。然后将反应介质倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。经过硅胶柱色谱纯化后(洗脱剂含50％乙酸乙酯的庚烷)得到预期产物，为橙色的油，收率92％。得到浅奶油色晶体，熔点136.7-137.2℃。
实施例92，6-二叔丁基-4-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚所用实验方案与实施例8所述相同，在第二阶段用硫代吗啉代替吗啉。得到预期产物，为亮橙色固体，熔点153.4-154.6℃。
实施例104-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚所用实验方案与实施例8所述相同，在第二阶段用苯胺代替吗啉。得到预期产物，为褐色晶体，熔点147.2-148.0℃。
实施例112，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚11.1)4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺盐酸盐利用等同于实施例14阶段14.1至14.4的实验方案(见下)得到该化合物。
11.2)2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚在环境温度和氩气氛下，向1mmol中间体11.1的20ml二甲基甲酰胺溶液滴加5mmol三乙胺和轻微过量(1.2mmol)N-二甲基-N-(2-氯乙基)胺。在80℃下搅拌24小时后，将反应混合物倒在冰水上，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩溶液。经过硅胶柱色谱纯化后(洗脱剂含有5％乙醇和痕量氨的二氯甲烷)得到预期产物。蒸发后，纯的级分生成褐色粘性油。MH+＝404.26实施例122，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐12.1)N-Boc-肌氨酰胺将15.0g(0.120mol)盐酸肌氨酰胺(N-Me-Gly-NH2.HCl)溶于含有46.2ml(0.265mol)二异丙基乙胺的二氯甲烷。将混合物冷却至0℃，然后分批加入Boc-O-Boc(28.8g，0.132mol)，将混合物在环境温度下保持搅拌过夜。然后将反应介质倒在冰水上，用二氯甲烷萃取。将有机相连续用10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。所得产物经过二异丙醚结晶纯化，目的是得到白色固体，收率72％，熔点103℃。
12.2)2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基}氨基-硫代乙酰胺将16.0g(0.085mol)中间体12.1溶于二甲氧基乙烷(500ml)，将所得溶液冷却至5℃。然后分小批加入碳酸氢钠(28.5g，0.34mol)，和(P2S5)2(38.76g，0.17mol)。使反应介质恢复至环境温度，同时搅拌24小时。在真空下蒸发溶剂后，向残余物加入10％碳酸氢钠水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相连续用10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。所得产物经过乙醚结晶纯化，目的是得到白色固体，收率65％，熔点150-151℃。
12.3)溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙-1-酮该化合物是这样得到的，按简单的方式使1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙-1-酮(按照Russ.J.Org.Chem.(1997)，33，1409-1416从2，6-二叔丁基苯酚制备)与溴在乙酸中反应，或者按照下列参考文献之一所述方案Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918；J.Am.Chem.Soc.(1999)，121，24。
12.4)5-甲基-4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-2-噻唑甲胺在氩气氛下，将中间体12.2(4.3g，2.11mmol)和中间体12.3(2.11mmol)溶于甲苯(75ml)，然后将混合物在环境温度下搅拌12小时。使反应介质回流4小时。蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯稀释，用10％NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。经过硅胶柱色谱纯化后(洗脱剂含30％乙酸乙酯的庚烷)得到预期产物。所回收的油直接用于下一阶段。
12.5)2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐利用类似于实施例1阶段1.4的实验方案得到该化合物，为白色粉末，熔点140-142℃。
实施例131-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺盐酸盐13.1)2-氯-1-(10H-吩噻嗪-2-基)乙酮按照文献所述方案(J.Heterocyclic.Chem.(1978)，15，175；Arzneimittel Forschung，(1962)，12，48)从吩噻嗪制备2-氯-1-[10-(氯乙酰基)-10H-吩噻嗪-2-基]乙酮，然后在酸性介质中(乙酸和盐酸)进行氯乙酰基(在Friedel-Crafts反应期间已经起到保护吩噻嗪10位的作用)的去保护作用。
13.2)2-氨基-2-硫代乙基氨基甲酸苄基酯将85mmol Z-Gly-NH2溶于二甲氧基乙烷(500ml)，将所得溶液冷却至5℃。然后分小批加入碳酸氢钠(28.5g，0.34mol)，和(P2S5)2(38.76g，0.17mol)。使反应介质恢复至环境温度，同时搅拌24小时。在真空下蒸发溶剂后，向残余物加入10％碳酸氢钠水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相连续用10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。所得产物然后经过乙醚结晶纯化。
13.3)[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸苄基酯按照类似于实施例1阶段1.3所述方案使中间体13.1与13.2偶联。
13.4)1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺盐酸盐所用实验方案与实施例1阶段1.4所述相同，用中间体13.3代替中间体1.3。在真空下干燥后，得到预期产物，为深绿色粉末，熔点＞275℃。
实施例14N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺14.1)N-Boc-肌氨酰胺该化合物的制备已如实施例12阶段12.1所述。
14.2)2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基}氨基-硫代乙酰胺该化合物的制备已如实施例12阶段12.2所述。
14.3)4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-2-噻唑甲胺在氩气氛下，将中间体14.2(4.3g，2.11mmol)和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(6.9g，2.11mmol)溶于苯(75ml)，然后将混合物在环境温度下搅拌12小时。使反应介质回流4小时。蒸发溶剂后，将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaCl溶液洗涤。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。经过硅胶柱色谱纯化后(洗脱剂含20％乙酸乙酯的庚烷)得到预期产物，为油的形式，在冰箱中非常缓慢地结晶，收率28％，熔点126.5-127.3℃。
14.4)4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺盐酸盐将1.95mmol中间体14.3溶于乙酸乙酯(20ml)。将溶液冷却至0℃，然后通入HCl气体达10分钟。使混合物恢复至环境温度，同时保持搅拌。过滤，在真空下干燥后，回收预期产物(定量收率)。
14.5)N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺按照等同于实施例6阶段6.3所述方案得到该化合物，用中间体14.5代替中间体6.2。白色晶体，熔点132.3-133.1℃。
实施例151-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺盐酸盐15.1)4-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-2-噻唑甲胺在NaH的存在下，在四氢呋喃中，借助甲基碘的作用将中间体14.3甲基化，目的是生成预期产物。得到褐色的油，直接用于下一阶段。
15.2)1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺盐酸盐操作方法类似于实施例14阶段14.4，用中间体15.1代替中间体14.3，用乙酸乙酯与乙醚的混合物代替乙酸乙酯。回收预期产物，为浅奶油色晶体，熔点218.4-219.6℃。
实施例162，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐实验方案等同于实施例14阶段14.1至14.4所用的，在第一阶段中用N-乙基甘氨酰胺(J.Med.Chem.(1995)，38(21)，4244-4256)代替N-肌氨酰胺，白色晶体，熔点232.4-234.6℃。
实施例172，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐所用实验方案与实施例8所述相同，在第二阶段中用4-苯基哌嗪代替吗啉，浅奶油色晶体，熔点225.3-226.9℃。
实施例182，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐所用实验方案与实施例8所述相同，在第二阶段中用N-甲基高哌嗪代替吗啉，白色晶体，熔点222.1-225.4℃。
实施例19N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺盐酸盐19.1)1-(4-苯氨基苯基)乙酮将4-氨基苯乙酮(4.87g，36.0mmol)溶于二甲基甲酰胺(75ml)。加入15g(0.108mol)碳酸钾(预先在170℃氩气氛下干燥)、7.236g(36.0mmol)碘苯、0.4g铜粉和催化量碘化铜。使反应混合物回流12小时。反应介质恢复至环境温度后，在C盐上过滤，倒在冰水上。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。所得产物经过庚烷结晶纯化，目的是得到黄色固体，收率53.4％，熔点105℃。
19.2)N-(4-乙酰基苯基)-N-苯基乙酰胺按照受Tetrahedron(1980)，36，3017-3019启发的方法得到该化合物。将中间体19.1(60mmol)悬浮在150ml乙酸酐中。加入70％高氯酸(0.5ml)。在70℃下加热15分钟后，将混合物倒在冰上，过滤所生成的沉淀。在真空下干燥后，再次溶于二氯甲烷，用骨炭处理，在C盐上过滤悬液，蒸发除去溶剂。从庚烷中结晶后，得到黄色固体，收率54.2％，熔点118-120℃(文献值122-123℃)。
19.3)N-[4-(溴乙酰基)苯基]-N-苯基乙酰胺将中间体19.2(0.633g，2.5mmol)溶于甲醇(20ml)，加入1g(2.0mmol)溴化树脂PVPHP(J.Macromol.Sci.Chem.(1977)，A11，(3)，507-514)。在氩气氛下搅拌4小时后，将树脂过滤，用甲醇冲洗。蒸发过滤溶剂，从甲醇中结晶，得到白色固体，收率59％，熔点152-153℃。
19.4)(4-{4-[乙酰基(苯基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯在氩气氛下，将中间体19.3(2.11mmol)和中间体3.2(2.11mmol)溶于甲苯(75ml)，然后将混合物在环境温度下搅拌12小时。使反应介质回流4小时。蒸发溶剂后，将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和NaCl溶液洗涤。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。得到预期产物，用于下一阶段。
19.5)N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺盐酸盐将中间体19.4(1.5mmol)用浓HCl(15ml)和乙酸(30ml)处理。回流24小时，蒸发溶剂，然后将残余物溶于甲苯，再次蒸发溶剂，然后使产物从少量水中结晶。得到灰色粉末，熔点＞250℃。
实施例202，6-二叔丁基-4-{2-[(异丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐在分子筛的存在下，使中间体6.2(2mmol)的甲醇(20ml)溶液与丙酮(2.2mmol)、NaBH4(2.2mmol)反应。然后按照类似于实施例1阶段1.4的操作方法将反应产物转化为盐酸盐，白色晶体，熔点197.1-198.8℃。
实施例212，6-二叔丁基-4-{2-[(环己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐所用实验方案与实施例20所述的相同，用环己酮代替丙酮。白色晶体，熔点202.1-203.4℃。
实施例222，6-二叔丁基-4-{2-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐所用实验方案与实施例8所述的相同，在第二阶段用N-异丙基哌嗪代替吗啉。白色晶体，熔点238.4-239.7℃。
实施例23N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺盐酸盐所用实验方案与实施例19阶段19.4所述的相同，用中间体13.1代替中间体19.3，该阶段之后是类似于实施例1阶段1.4的阶段，目的是得到盐酸盐。深绿色粉末，熔点＞250℃。
实施例242，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐所用实验方案与实施例8所述的相同，在第二阶段用N-乙基哌嗪代替吗啉。白色晶体，熔点247.0-248.8℃。
实施例25N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺盐酸盐所用实验方案与实施例14阶段14.1至14.4所述的相同，用N-乙基甘氨酰胺(J.Med.Chem.(1995)，38(21)，4244-56)代替肌氨酰胺，用中间体19.3代替溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙酮。深绿色粉末，熔点＞250℃。
实施例26N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺盐酸盐所用实验方案与实施例14阶段14.1至14.4所述的相同，用N-乙基甘氨酰胺(J.Med.Chem.(1995)，38(21)，4244-56)代替肌氨酰胺，用中间体13.1代替溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙酮。深绿色粉末，熔点＞250℃。
实施例272，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚盐酸盐所用实验方案与实施例8所述的相同，在第二阶段用4-二甲氨基哌啶(J.Med.Chem.(1983)，26，1218-1223或J.Chem.Soc.(1957)，3165-3172)代替吗啉。深绿色粉末，熔点113.0-113.4℃。
实施例281-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇盐酸盐28.1)1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇所用实验方案与实施例8所述的相同，在第二阶段用盐酸哌啶-4-酮(J.Org.Chem.(1949)，14，530-535)代替吗啉，使用另外2当量三乙胺。所得产物用于下一阶段。
28.2)1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇盐酸盐在甲醇中借助NaBH4的作用将中间体28.1还原为醇。一旦反应完成，向反应介质加入二氯甲烷和盐水。将含水相用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。合并有机相，经硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。
将前面所得产物溶于乙酸乙酯，将溶液冷却至0℃。缓慢加入1N HCl的乙醚溶液(3当量)，在加入时将混合物保持在0℃的温度下，然后恢复至环境温度，保持搅拌12小时。回收预期产物，为白色固体，熔点215.4-218.2℃。
实施例292-[4-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯29.1)N-{[(4-甲基戊基)氧基]羰基}-β-丙氨酸在23℃下，向含有4-甲基-1-戊醇(5g，0.049mol)的80ml二氯甲烷溶液加入三光气(5.3g，0.019mol)。将混合物冷却至0℃，然后滴加吡啶(3.8g，0.049mol)。使混合物恢复至23℃，保持搅拌2小时。利用旋转蒸发器蒸发除去溶剂。回收白色固体，在乙醚中研制，在玻璃料上过滤。蒸发滤液乙醚。
将含有β-丙氨酸(4.4g，0.049mol)与50ml 1N氢氧化钠溶液的混合物冷却至10℃。在5℃下，向上面制备的β-丙氨酸与氢氧化钠的混合物同时加入新鲜制备的4-甲基戊基碳酰氯和50ml 1N氢氧化钠溶液。在23℃下搅拌16小时后，加入大约80ml盐酸溶液(大约1N)，目的是调节pH4-5，直至得到亮白色沉淀。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，将萃取液用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。得到无色的油(7.2g，68％)。
NMR H1(δppm，DMSO)0.85(dq，6H)；1.15(m，2H)；1.49-1.53(m，3H)；2.35(t，2H)；3.14-3.19(m，2H)；3.88-3.91(m，2H)；7.04(se，1H).；12(se，1H)29.2)2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯将中间体29.1(4.52g，0.021mol)与碳酸铯(3.4g，0.0105mol)在35ml甲醇中的混合物在23℃下搅拌1小时。在旋转蒸发器中，在减压下蒸发除去甲醇。将所得混合物溶于70ml二甲基甲酰胺，然后加入2-溴-4-苯基苯乙酮(5.7g，0.021mol)。搅拌16小时后，在减压下蒸发除去溶剂。将所得混合物溶于乙酸乙酯，然后过滤溴化铯。蒸发滤液的乙酸乙酯，将油性反应物溶于二甲苯(300ml)与乙酸铵(32g，0.42mol)的混合物。将反应介质加热至回流达大约一个半小时，利用Dean-Stark设备排空水，冷却后，向反应介质倒入冰水与乙酸乙酯的混合物。滗析后，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发。经过硅胶柱纯化后(洗脱剂乙酸乙酯-庚烷/5-5至10-0)，得到白色粉末(收率10％)，熔点128.3℃。MH+＝392.3按照类似于实施例29或上文题为“通式(I)化合物的制备”的部分所述的工艺得到实施例30至43化合物。
实施例302-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯熔点119.2℃。MH+＝385.3实施例312-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸异戊基酯熔点128-130℃。MH+＝378.3实施例322-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯熔点138-140℃。MH+＝470.2实施例332-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯熔点173℃。MH+＝378.2实施例342-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯熔点98.4℃。MH+＝392.15实施例352-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯熔点110-114℃。MH+＝385.3实施例362-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4，4，4-三氟丁基酯熔点148.3℃。MH+＝411.3实施例372-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯熔点197.4℃。MH+＝444.4实施例382-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯熔点118-120℃。MH+＝441.3实施例392-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯熔点116.8℃。MH+＝346.2实施例402-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯熔点177.5℃。MH+＝450.3实施例412-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯熔点122.4℃。MH+＝391.2实施例422-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯熔点142-143℃。MH+＝412.2实施例432-[4-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点149.3℃。MH+＝382.2实施例442-[4-(1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯44.1)1-(1，1’-联苯-4-基)丙-1-酮将苯基硼酸(6.1g，50mmol)、4’-溴苯基乙基酮(10.65g，50mmol)、碳酸钠(5.3g，50mmol)与氯化钯(500mg，2.8mmol)在300ml水中的混合物在回流下加热4小时。然后加入硼酸(1g，0.8mmol)，再加热30分钟。一旦混合物恢复至23℃，加入250ml乙酸乙酯，然后在玻璃料上、再在GFA纸上过滤。滗析滤液，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，利用旋转蒸发器浓缩。将沉淀物在100ml异戊烷和5ml二氯甲烷中搅拌30分钟。在玻璃料上过滤后，固体用异戊烷冲洗。得到奶油色粉末(8.7g，83％)，熔点98-99℃。MH+＝211.144.2)1-(1，1’-联苯-4-基)-2-溴丙-1-酮在大约5℃的温度下，将前面制备的中间体43.1与PVPHP溴化树脂(30g，2mmol Br3/g)在120ml甲苯中搅拌3小时。加入大约15g溴化树脂，然后在23℃下继续搅拌3小时。再次加入大约15g树脂，然后将混合物搅拌16小时。在玻璃料上过滤回收树脂，然后用甲苯和二氯甲烷冲洗。将滤液浓缩至干，将所得沉淀物在乙酸异丙酯中搅拌30分钟，然后在玻璃料上过滤，用异戊烷冲洗。得到奶油色粉末(9.58g，87％)，熔点102-104℃。MH+＝398.244.3)N-(丁氧羰基)-β-丙氨酸将含有β-丙氨酸(8.9g，0.1mol)与100ml 1N氢氧化钠溶液的溶液冷却至10℃。同时加入氯甲酸正丁酯(13.66g，0.1mol)和50ml 2N氢氧化钠溶液。在23℃下搅拌16小时后，加入大约10ml浓盐酸溶液(大约11N)，调节pH至4-5。将所得的油用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，用水洗涤，经硫酸镁干燥。产物从异戊烷中结晶，为白色粉末(收率68％)，熔点50.5℃。
44.4)2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯将N-(丁氧羰基)-β-丙氨酸(44.3，3.27g，0.0173mol)与碳酸铯(2.81g，0.0087mol)在50ml甲醇中的混合物在23℃下搅拌1小时。在旋转蒸发器中，在减压下蒸发除去甲醇。将所得混合物溶于50ml二甲基甲酰胺，然后加入中间体44.2(5g，0.0173mol)。搅拌16小时后，在减压下蒸发除去溶剂。将所得混合物溶于乙酸乙酯，然后过滤溴化铯。蒸发滤液的乙酸乙酯，将油性反应物溶于二甲苯(80ml)与乙酸铵(26.6g，0.35mol)的混合物。将反应介质加热至回流达大约一个半小时，同时利用Dean-Stark设备排空水，冷却后，向反应介质倒入冰水与乙酸乙酯的混合物。滗析后，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发。经过硅胶柱纯化后(洗脱剂CH2Cl2-乙醇/9-1)，得到无色的油，从异戊烷与异丙醚的混合物中结晶。过滤，干燥，得到白色粉末(3.31g，50％)，熔点143-144℃。MH+＝378.2按照类似于实施例44或上文题为“通式(I)化合物的制备”的部分所述的工艺得到实施例45至49化合物。
实施例452-[4-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点168.4℃。MH+＝378.2实施例462-[4-(4’-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点164.2℃。MH+＝398.2实施例472-[4-(2’-氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点113.8℃。MH+＝382.2实施例482-{4-[4’-(甲硫基)-1，1’-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯熔点167.9℃。MH+＝410.3实施例492-[4-(2’，4’-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点105.7℃。MH+＝430.2实施例502，6-二叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐
50.1)2，6-二叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚在惰性气氛下，向含有20ml无水MeOH的烧瓶内连续加入0.636g(2.0mmol)中间体6.2、0.16ml(2.2mmol)丙醛和1g预先活化的粉状4A分子筛。将反应混合物剧烈搅拌18小时，然后分批加入0.083g(2.2mmol)NaBH4。保持搅拌另外4小时，然后加入5ml水。一刻钟后，过滤筛子，反应混合物用100ml CH2Cl2萃取两次。将有机相连续用50ml水和50ml盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。残余物经过硅胶柱纯化(洗脱剂含30％乙酸乙酯的庚烷)。得到黄色的油，直接用于下一阶段。
50.2)2，6-二叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐将中间体50.1溶于无水乙醚(15ml)。将溶液冷却至0℃，然后滴加过量1N HCl的乙醚(0.6ml)溶液。使混合物恢复至环境温度，同时保持搅拌。过滤后，用乙醚和异戊烷洗涤，在真空下干燥，回收灰白色固体，收率4％。MH+＝361.2实施例51N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺盐酸盐所用实验方案与实施例50阶段50.1相同，用实施例13化合物代替中间体6.2。得到黄绿色固体，收率32％。MH+＝354.2实施例52N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺所用实验方案与实施例8相同，在阶段8.2中用丁胺代替吗啉。得到黄色固体，收率25.6％，熔点139.0-141.0℃。
实施例53N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺盐酸盐所用实验方案与实施例50阶段50.1相同，分别用实施例13化合物和戊醛代替中间体6.2和丙醛。得到深色固体，收率38％。MH+＝382.2实施例54(R，S)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇盐酸盐所用实验方案与实施例8相同，在阶段8.2中用(R，S)-3-羟基哌啶代替吗啉。按照阶段50.2所述方案使所得产物的碱形式成盐，目的是得到浅奶油色固体，收率81％，熔点126.9-130.1℃。
实施例55(R，S)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇盐酸盐所用实验方案与实施例8相同，在阶段8.2中用(R，S)-3-羟基吡咯烷代替吗啉。按照阶段50.2所述方案使所得的碱形式产物成盐，目的是得到浅奶油色固体，收率93％，熔点79.8-83.3℃。
实施例56[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇56.1)[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基新戊酸酯按照等同于实施例1阶段1.3所述方案制备该化合物，分别使用2-(叔丁基碳酰氧基)硫代乙酰胺和2-溴-1-[10-(氯乙酰基)-10H-吩噻嗪-2-基]乙酮代替中间体1.2和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙酮。得到预期化合物，为浅绿色固体，收率63.2％，熔点120.0-122.0℃。
56.2)[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇按照等同于实施例4阶段4.2所述方案从中间体56.1制备该化合物。得到预期化合物，为浅绿色固体，收率61％，熔点145.0-147.0℃。
实施例57N，N-二甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺57.1)2-[2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪按照等同于实施例8阶段8.1所述方案制备该化合物，使用中间体56.2代替中间体4.2。得到预期化合物，为明亮的金黄绿色晶体，收率42％，熔点165-170℃(分解)。
57.2)N，N-二甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺按照等同于实施例8阶段8.2所述方案制备该化合物，分别使用中间体57.1和N，N-二甲基胺代替中间体8.1和吗啉。得到预期化合物，为黄色固体，收率41.8％，熔点155.0-157.0℃。
实施例582-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪盐酸盐所用实验方案与实施例8相同，在阶段8.2中分别用中间体57.1和N-甲基哌嗪代替中间体8.1和吗啉。按照阶段50.2所述方案使所得的碱形式产物成盐，目的是得到灰色固体，收率67％，熔点210.0-212.0℃。
实施例592-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪所用实验方案与实施例8相同，在阶段8.2中分别用中间体57.1和哌啶代替中间体8.1和吗啉。按照阶段50.2所述方案使所得的碱形式产物成盐，目的是得到灰黄色固体，收率67％，熔点186.0-188.0℃。
实施例602-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪盐酸盐60.1)4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，分别使用中间体57.1和N-叔丁氧羰基哌嗪代替中间体8.1和吗啉。得到预期化合物，收率81.2％。MH+＝481.260.2)2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪盐酸盐按照等同于实施例1阶段1.4所述方案制备该化合物，用中间体60.1代替中间体1.3。得到预期化合物，为灰绿色固体，收率78.9％，熔点210.0-215.0℃。
实施例611-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐61.1)1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐将氨基二苯基甲烷(55g，0.3mol)和表氯醇(23.5ml，0.3mol)混合在甲醇(200ml)中。使混合物回流5天。然后蒸发除去甲醇，目的是得到米色固体。将后者过滤，用乙醚洗涤，目的是得到白色固体，收率45％，熔点186.0-186.4℃。
61.2)氮杂环丁烷-3-醇将中间体61.1溶于乙醇/THF混合物(7∶3)，向其中加入水，目的是获得良好的增溶作用。充以氩气，然后是氢，将混合物置于环境温度和3巴氢压下。过滤，用乙醇洗涤，蒸发除去溶剂，将残留的糊状物溶于乙醚。过滤所生成的固体，用乙醚冲洗，目的是得到白色固体(收率86％)，熔点74.0-76.8℃。
61.3)1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用中间体61.2代替吗啉。按照阶段50.2所述方案使所得的碱形式产物成盐，目的是得到浅奶油色固体，收率74％，熔点124.2-126.5℃。
实施例622-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用中间体57.1代替中间体8.1，目的是得到灰白色固体，收率86.0％，熔点203.0-205.0℃。
实施例632-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和硫代吗啉代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为黄色固体，收率80.8％，熔点229.0-231.0℃。
实施例642-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和高哌嗪代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为黄色固体，收率27.0％，熔点135-137℃。
实施例65(3R)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用(R)-3-吡咯烷醇代替吗啉。按照阶段50.2所述方案使所得的碱形式产物成盐，目的是得到白色固体，收率93％，熔点162.0-164.6℃。
实施例66(3S)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用(S)-3-吡咯烷醇代替吗啉。按照阶段50.2所述方案使所得的碱形式产物成盐，目的是得到白色固体，收率93％，熔点162.8-165.9℃。
实施例672，6-二叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用吡咯烷代替吗啉。按照阶段50.2所述方案使所得的碱形式产物成盐，目的是得到灰白色固体，收率73％，熔点188.0-195.0℃。
实施例682，6-二叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用丁胺代替吗啉。按照阶段50.2所述方案使所得的碱形式产物成盐，目的是得到灰白色固体，收率72％，熔点179.7-180.2℃。
实施例692-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和N-乙基哌嗪代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为白色固体，收率57.7％，熔点182.0-184.0℃。
实施例70N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺盐酸盐70.1)甲基{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯按照等同于实施例44阶段44.4所述方案制备该化合物，在阶段44.4中分别用Boc-Sar-OH和2-氯-1-[10-(氯乙酰基)-10H-吩噻嗪-2-基]乙酮(参照实施例13阶段13.1)代替N-(丁氧羰基)-β-丙氨酸和中间体44.2，同时用乙醇代替甲醇。得到预期产物，收率81.6％，直接用于下一阶段。
70.2)N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺盐酸盐按照类似于实施例1阶段1.4的方法，将中间体70.1去保护，然后转化为盐酸盐。得到预期产物，为褐色粉末，收率53.7％，熔点190.0-195.0℃。
实施例71[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯将实施例13化合物(0.622g，2.0mmol)溶于冷却至0℃的二噁烷(100ml)。加入三乙胺，然后滴加氯甲酸甲酯(2.5mmol)。然后将反应介质在环境温度下搅拌3小时，然后倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。预期产物经过硅胶柱纯化(洗脱剂含10％丙酮的二氯甲烷)。收集纯的部分，蒸发除去溶剂，目的是得到灰白色固体，收率46.0％，熔点151-153℃。
实施例72[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯按照等同于实施例71所述方案制备该化合物，使用氯甲酸正丁基酯代替氯甲酸甲酯。得到预期产物，为黄色固体，收率61.0％，熔点186.0-188.0℃。
实施例73N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺按照等同于实施例50阶段50.1所述方案制备该化合物，分别用实施例13化合物和新戊醛代替中间体6.2和丙醛。得到预期产物，为灰白色固体，收率40.6％，熔点172.0-174.0℃。
实施例741-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和4-羟基哌啶代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为白色固体，收率52.5％，熔点205.0-207.0℃。
实施例75N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺按照等同于实施例6所述方案制备该化合物，在阶段6.3中用实施例13化合物代替中间体6.2。得到预期产物，为黄色固体，收率25.0％，熔点219.0-221.0℃。
实施例76N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺按照等同于实施例6所述方案制备该化合物，在阶段6.3中分别用实施例13化合物和丁酰氯代替中间体6.2和乙酰氯。得到预期产物，为黄色固体，收率47.2％，熔点218.0-220.0℃。
实施例772，6-二叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚77.1)4-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用N-Boc-哌嗪代替吗啉。得到淡橙色固体，收率64％，熔点108-109℃。
77.2)2，6-二叔丁基-4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚盐酸盐按照等同于阶段1.4所述方案制备该化合物，用中间体77.1代替中间体1.3。得到白色固体，收率86％，熔点255.4-257.7℃。
77.3)2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚按照等同于实施例50阶段50.1所述方案制备该化合物，用中间体77.2代替中间体6.2，并且最初加入过量三乙胺，目的是转化中间体77.2为对应的碱。得到预期产物，为灰白色固体，收率45％，熔点236.5-238.2℃。
实施例782，6-二叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐78.1)N-(叔丁氧羰基)-N-甲基缬氨酸将N-甲基-D，L-缬氨酸(10.0g，0.0763mol)溶于含有三乙胺(13ml)的二噁烷-水混合物(9∶1)(100ml)。将混合物冷却至0℃，然后分批加入Boc-O-Boc(18.32g，0.0763mol)，将混合物在环境温度下保持搅拌过夜。然后将反应介质倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取。将有机相连续用10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，目的是得到油性产物，从石油醚中结晶。回收预期产物，收率67％，然后直接用于下一阶段，熔点83-85℃。
78.2)N2-(叔丁氧羰基)-N2-甲基缬氨酰胺向中间体78.1(11.8g，0.051mol)的二氯甲烷(200ml)溶液连续加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.777g，0.051mol)和羟基苯并三唑(7.8g，0.051mol)。然后滴加三乙胺(13ml)，然后将混合物在环境温度下搅拌12小时。然后将反应介质倒入10％碳酸氢钠水溶液中。滗析后，将有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物溶于预先用氨气饱和的甲醇(150ml)。将混合物置于50℃高压烘箱内，在该温度下搅拌4天。蒸发除去甲醇，将产物溶于二氯甲烷，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。产物经过乙醚研制纯化，目的是得到白色固体，收率23.5％，熔点181-183℃。
78.3)1-(氨基硫代羰基)-2-甲基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯在实施例12阶段12.2所述条件下，通过中间体78.2与P2S5的反应制备该化合物。预期产物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂含5％甲醇的二氯甲烷)，目的是得到灰白色固体，收率32.5％，熔点199.0-201.0℃。
78.4)2，6-二叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐按照等同于实施例1阶段1.3所述方案制备该化合物，用中间体78.3代替中间体1.2。将所得中间体化合物用就地释放的氢溴酸去保护，目的是得到预期产物，为游离碱，经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂含30％乙酸乙酯的庚烷)。然后使游离碱这样成盐，溶于乙酸乙酯，向其中通入HCl气流达10分钟。将混合物搅拌一小时后，将后者蒸发至干，将残余物溶于乙醚。过滤后，回收淡粉红色固体，收率92％，熔点248.6-250.0℃。
实施例79N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺盐酸盐79.1)甲基{2-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯按照类似于实施例1阶段1.3所述工艺偶联中间体78.3与13.1。得到预期产物，为油的形式，经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂纯二氯甲烷)。得到预期产物，为白色固体，收率72.4％。后者直接用于下一阶段。
79.2)N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺盐酸盐按照等同于实施例1阶段1.4所述方案制备该化合物，用中间体79.1代替中间体1.3。用乙醚和异戊烷洗涤，然后干燥，得到预期产物，为深绿色粉末，收率62％。MH+＝368.1实施例80N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺按照等同于实施例6所述方案制备该化合物，在阶段6.3中分别用实施例13化合物和己酰氯代替中间体6.2和乙酰氯。得到预期产物，为褐色固体，收率40.7％，熔点192.0-194.0℃。
实施例81(3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和(R)-3-吡咯烷醇代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为白色固体，收率49.5％，熔点180.0-182.0℃。
实施例82(3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和(S)-3-吡咯烷醇代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为白色固体，收率49.5％，熔点178.0-180.0℃。
实施例831-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和氮杂环丁烷-3-醇(中间体61.2)代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为灰白色固体，收率20.4％，熔点240.0-242.0℃。
实施例842-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和N-丙基哌嗪代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为白色固体，收率42.6％，熔点189.0-190.0℃。
实施例852-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和N-乙酰基哌嗪代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为灰白色固体，收率53.5％，熔点218.0-220.0℃。
实施例862-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中分别用中间体57.1和N-丁基哌嗪代替中间体8.1和吗啉。得到预期产物，为白色固体，收率69.3％，熔点188.0-190.0℃。
实施例874-{[4-(10H-吩噻嗪2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯将中间体60.2(0.380g，1mmol)溶于THF。向所得溶液加入三乙胺(1ml)，然后滴加氯甲酸甲酯(0.1ml)。一旦反应完成，将反应混合物倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取。回收有机相，过滤，蒸发除去溶剂。从异丙醇中结晶后，得到预期产物，为白色固体，收率66.1％，熔点180.0-182.0℃。
实施例884-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚盐酸盐
88.1)[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基氨基甲酸苄基酯按照与实施例44阶段44.4所述相似的方案制备该化合物，分别用苄酯基甘氨酸和溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)乙酮代替N-(丁氧羰基)-β-丙氨酸和中间体44.2。得到预期产物，收率55％，熔点212.1-213.4℃。
88.2)4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚盐酸盐将中间体88.1(2.2g，5.05mmol)溶于乙醇与THF的50/50混合物(70ml)。加入0.7g披钯碳(10％)，将混合物置于氢气氛下(压力3.5巴)。过滤晶体，然后在减压下蒸发除去溶剂。将所得碱溶于乙醚，加入1N HCl的乙醚溶液(20ml)，制备盐酸盐。过滤，在真空下干燥，回收预期产物，为白色至浅灰色固体，用乙醚洗涤，再用异戊烷洗涤(收率56％)，熔点225-228.3℃。
实施例894-{2-[(苄氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二叔丁基苯酚盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用苄胺代替吗啉。得到预期产物，为白色固体，收率62％，熔点166.4-167.8℃。
实施例904-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二叔丁基苯酚盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用N-乙酰基哌嗪代替吗啉。得到预期产物，为白色固体，收率64％，熔点199.0-200.4℃。
实施例91N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺盐酸盐按照等同于实施例12所述方案制备该化合物，用2-氯-1-(10H-吩噻嗪-1-基)乙酮代替溴-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙-1-酮(2-氯-1-(10H-吩噻嗪-1-基)乙酮是按照类似于中间体13.1所用方式制备的，参照J.Org.Chem.(1960)，25，747-753)。偶联，去保护和皂化，得到预期产物，为绿色固体，熔点218-220℃。
实施例924-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用氮杂环丁烷代替吗啉。得到预期产物，为白色固体，收率90％，熔点141.7-144.2℃。
实施例932，6-二叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用N-丁基哌嗪代替吗啉。得到预期产物，为灰白色固体，收率68％，熔点229.9-230.5℃。
按照类似于实施例29或上文题为“通式(I)化合物的制备”的部分所述工艺得到实施例94至112化合物。
实施例942-[4-(3′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点142.6℃。MH+＝398.3实施例952-[4-(3′-氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点141.5℃。MH+＝381.2实施例962-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点95.5℃。MH+＝344.2实施例972-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯熔点125.2℃。MH+＝378.4实施例982-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点132.4℃。MH+＝416.3实施例992-[4-(3′，4′-二氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点137.5℃。MH+＝432.2实施例1002-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点83.2℃。MH+＝330.4实施例1012-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点92.4℃。NH+＝316.3实施例1022-[4-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点147℃。MH+＝389.2
实施例1032-{4-[4′-(三氟甲基)-1，1’-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}乙基氨基甲酸丁基酯熔点168.5℃。MH+＝432.3实施例1042-[4-(1，1’-联苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点127-128℃。MH+＝392.2实施例1052-[4-(2′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点99.7℃。MH+＝398.1实施例1062-[4-(2′，3′-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点90℃。MH+＝400.1实施例1072-[4-(2′-溴-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点109.6℃。MH+＝442.1实施例1082-[4-(3′，5′-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点111.1℃。MH+＝400.2实施例1092-[4-(2′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点116-121℃。MH+＝394.3实施例1102-[4-(3′-硝基-1，1’-联苯-4-基)-1 H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点100.5-101.5℃。MH+＝409.2实施例1112-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点109.5℃。MH+＝400.2实施例1122-[4-(3′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯熔点112-113℃。MH+＝394.2.
实施例1134-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用哌嗪-1-羧酸的甲基酯代替吗啉。得到预期产物，为白色晶体，收率51％，熔点240.6-241.4℃。
实施例114[4-(3，5-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯按照等同于实施例71所述方案制备该化合物，用中间体6.2代替实施例13化合物。得到预期产物，为结晶性白色固体，收率18％，熔点94.0-95.9℃。
实施例115N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺按照等同于实施例71所述方案制备该化合物，用中间体6.2代替实施例13化合物，用苯甲酰氯代替氯甲酸甲酯。得到预期产物，为结晶性白色固体，收率84％，熔点200.4-201.2℃。
实施例116N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺按照等同于实施例71所述方案制备该化合物，用中间体6.2代替实施例13化合物，用苯乙酰氯代替氯甲酸甲酯。得到预期产物，为结晶性白色固体，收率45％，熔点123.5-125.4℃。
实施例117N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺按照等同于实施例71所述方案制备该化合物，用中间体6.2代替实施例13化合物，用丙酰氯代替氯甲酸甲酯。得到预期产物，为结晶性白色固体，收率45％，熔点82.0-83.5℃。
实施例1181-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用1-乙酰基哌嗪代替吗啉。得到预期产物，为结晶性橙色固体，收率50％，熔点160.3-160.6℃。
实施例1191-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇按照等同于实施例8所述方案制备该化合物，在阶段8.2中用3，4-二羟基吡咯烷代替吗啉。得到预期产物，为褐色泡沫，收率29％。MH+＝405.20本发明产物的药理学研究对特异性MAO-B配体[3H]Ro 19-6327结合的作用研究通过测量本发明产物对特异性MAO-B配体[3H]Ro 19-6327结合的作用，测定它们的抑制活性。
a)大鼠皮质线粒体的制备大鼠皮质线粒体的制备是按照Cesura A M，Galva M D，Imhof R和DaPrada，J.Neurochem.48(1987)0，170-176所述方法进行的。将大鼠斩首，除去它们的皮质，在9体积0.32M蔗糖缓冲液中匀浆化，缓冲液已用5mMHEPES缓冲在pH7.4，然后在800g下离心20分钟。除去上清液，将粒状沉淀用同前0.32M蔗糖缓冲液洗涤两次。收集上清液，在10,000g下离心20分钟。将所得粒状沉淀悬浮在Tris缓冲液中(50mM Tris，130mMNaCl，5mM KCl，0.5mM EGTA，1mM MgCl2，pH7.4)，在10,000g下离心20分钟。该阶段重复两次，最后的粒状沉淀相当于线粒体部分，保存在-80℃Tris缓冲液中。利用Lowry法测定制备物的蛋白质含量。
b)[3H]Ro 19-6327的结合在Eppendorf试管内，在100μl[3H]Ro 19-6327(最终浓度33nM)和含有或不含抑制剂的100μl Tris缓冲液的存在下，将100μl线粒体制备物(2mg蛋白质/ml)在37℃下培育1小时。向每支试管加入1ml未标记的Tris缓冲液，终止反应，然后将样本在12,000g下离心2分钟。搅拌上清液，粒状沉淀用1ml Tris缓冲液洗涤。然后在70℃下将粒状沉淀溶于200μl十二烷基硫酸钠(20％重量/体积)达2小时。通过样本的闪烁计数，测定放射性。
c)结果上述实施例1、3、5、11和18化合物具有低于或等于10μM的IC50。
对大鼠脑皮质脂质过氧化的作用研究借助丙二醛(MDA)的浓度测定，测量本发明产物对脂质过氧化程度的作用，从而测定它们的抑制活性。由不饱和脂肪酸过氧化所产生的MDA是脂质过氧化的良好指征(H Esterbauer and KH Cheeseman，Meth.Enzymol.(1990)186407-421)。斩首处死体重200至250g的雄性SpragueDawley大鼠(Charles River)。除去脑皮质，然后利用Thomas potter在20mM Tris-HCl缓冲液pH＝7.4匀浆化。在4℃下，将匀浆产物在50,000g下离心10分钟两次。将粒状沉淀保存在-80℃下。在实验当天，将粒状沉淀重新置于悬液中，浓度为1g/15ml，在4℃下，在515g下离心10分钟。上清液立即用于测定脂质过氧化。在供试化合物或溶剂(10μl)的存在下，将大鼠脑皮质的匀浆产物(500μl)在37℃下培育15分钟。加入50μl 1mMFeCl2、1mM EDTA和4mM抗坏血酸引发脂质过氧化反应。在37℃下培育30分钟后，加入50μl羟基化二叔丁基甲苯溶液(BHT，0.2％)终止反应。利用比色试验量化MDA，使显色剂(R)N-甲基-2-苯基吲哚(650μl)与200μl匀浆产物在45℃下反应1小时。MDA分子与两分子R试剂缩合，生成稳定的发色团，其最大吸收波长等于586nm(Caldwell et al.，European J.Pharmacol.(1995)285，203-206)。上述实施例1、3至28、50至62、64至86、88至93和114至118化合物具有低于或等于10μM的IC50。
对大鼠脑皮质钠通道的结合试验本试验是按照Brown所述方案(J.Neurosci.(1986)，6，2064-2070)，测量化合物面向氚代箭毒蛙碱的结合对电压依赖性钠通道的相互作用。
大鼠脑皮质匀浆产物的制备除去体重230-250g的Sprague-Dawley大鼠(Charles River，France)的脑皮质，称重，利用带有特氟隆活塞(10冲程)的Potter研磨机在10体积分离缓冲液中匀浆化，缓冲液的组成如下蔗糖0.32M，K2HPO45mM，pH7.4。对匀浆产物进行第一次离心，在1000g下10分钟。除去上清液，在20,000g下离心15分钟。将粒状沉淀溶于分离缓冲液，在20,000g下离心15分钟。将所得粒状沉淀再次悬浮在培育缓冲液中(HEPES 50mM，KCl5.4mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，氯化胆碱130mM，pH 7.4)，然后制成等分试验，贮存在-80℃下，直至测定当天。最终的蛋白质浓度在4与8mg/ml之间。蛋白质的测定是利用由BioRad(France)销售的试剂盒进行的。
氚代箭毒蛙碱结合的测量结合反应是这样进行的，在单独的100μl培育缓冲液中，或者在不同浓度供试产物的存在下，将含有75μg蛋白质的100μl大鼠皮质匀浆产物与100μl 5nM(最终浓度)[3H]-箭毒蛙碱-A 20-α苯甲酸酯(37.5Ci/mmol，NEN)、200μl 1μM(最终浓度)河豚毒素和40μg/ml(最终浓度)蝎毒在25℃下培育1小时30分钟。在300μM藜芦碱的存在下测定非特异性结合，从所有其他数值中减去该非特异性结合的数值。然后利用预先与0.1％聚乙烯亚胺(20μl/孔)培育的Unifilter GF/C平板，并利用Brandel(Gaithersburg，Maryland，USA)过滤样本，用2ml过滤缓冲液(HEPES 5mM，CaCl21.8mM，MgSO40.8mM，氯化胆碱130mM，BSA 0.01％，pH7.4)冲洗两次。加入20μl Microscint 0后，利用液体闪烁计数器(Topocount，Packard)计数放射性。测量一式两份。结果以相对于对照而言的氚代箭毒蛙碱的特异性结合％表示。
结果上述实施例1、3、5、12、15、16、18、20、28至47、49、52、61、65至69、89和94至112化合物具有低于或等于1μM的IC50。
权利要求
1.化合物，其特征在于它选自下列化合物- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[4-(羟甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- [4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(异丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(环己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸异戊基酯；- 2-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇；- N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺；- 2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇；- 2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- (3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯；- N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺；- (3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇；- 2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- 4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(苄氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 4-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(3′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- [4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇；或这样一种化合物的盐。
2.作为药物的化合物，其特征在于它选自下列化合物- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[4-(羟甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- [4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(异丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(环己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸异戊基酯；- 2-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇；- N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺；- 2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇；- 2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- (3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯；- N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺；- (3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇；- 2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- 4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(苄氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 4-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(3′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- [4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇；或这样一种化合物的药学上可接受的盐。
3.药物组合物，含有至少一种根据权利要求2的化合物作为活性成分。
4.化合物用于制备药物的用途，其特征在于该化合物选自下列化合物- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[4-(羟甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- [4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(异丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(环己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸异戊基酯；- 2-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇；- N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺；- 2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇；- 2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- (3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯；- N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺；- (3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇；- 2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- 4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(苄氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 4-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(3′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- [4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇；或后者之一的药学上可接受的盐，该药物打算具有下列三种活性中的至少一种- 抑制单胺氧化酶，特别是单胺氧化酶B，- 抑制脂质过氧化作用，- 具有面向钠通道的调制活性。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于所制备的药物打算治疗下列障碍或疾病之一帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、精神分裂症、抑郁、精神病、偏头痛或疼痛，特别是神经病性疼痛。
6.下列化合物之一或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[4-(羟甲基)-1，3-噁唑-2-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- [4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸乙酯；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 4-[2-(苯氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二叔丁基苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑4-基)苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；- N-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{1-[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-N-甲基胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(异丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(环己氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(4-苯氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-乙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙胺；- 2，6-二叔丁基-4-(2-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸异戊基酯；- 2-[4-(4′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，4′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-丙基胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}戊-1-胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇；- N，N-二乙基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基胺；- 2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(哌嗪-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇；- 2-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- (3R)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 2，6-二-叔丁基-4-[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(丁氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}胺；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- [4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸丁基酯；- N-新戊基-N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}乙酰胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丁酰胺；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[2-甲基-1-(甲氨基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；- N-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}己酰胺；- (3R)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇；- 2-{2-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 2-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-10H-吩噻嗪；- 4-{[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- 4-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(苄氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- 4-{2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}-2，6-二-叔丁基苯酚；- N-甲基-N-{[4-(10H-吩噁嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}胺；- 4-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二-叔丁基苯酚；- 2，6-二-叔丁基-4-{2-[(4-丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(3′-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(3′-氯-4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，3′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-溴-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′，5′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2′，5′-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 4-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌嗪-1-羧酸甲酯；- [4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基氨基甲酸甲酯；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；- N-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}丙酰胺；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-基乙酸酯；- 1-{[4-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3，4-二醇；该药物打算抑制单胺氧化酶和/或抑制脂质过氧化作用。
7.根据权利要求6的用途，其特征在于所用化合物选自下列化合物之一- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}哌啶-4-醇；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- 1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇；- (3R)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- (3S)-1-{[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇；- N，2-二甲基-1-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-1-胺；和后者的药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6或7的用途，其特征在于所制备的药物打算治疗下列障碍或疾病之一帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、精神分裂症、抑郁和精神病。
9.下列化合物之一或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途- 2，6-二叔丁基-4-{2-[2-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{4-[(甲氨基)甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯酚；- 2，6-二叔丁基-4-{5-甲基-2-[(甲氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 1-[4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基甲胺；- 2，6-二叔丁基-4-{2-[(乙氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-1 H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸4-甲基戊基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸异戊基酯；- 2-[4-(4’-溴-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸己基酯；- 2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸3，3-二甲基丁基酯；- 2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸2-苯基乙基酯；- 2-[4-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4’-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’-氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’，4’-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’-氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸苄基酯；- 2-[4-(3’-氯-4’-氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-丙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4-乙基苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(4’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(1，1’-联苯-4-基)-5-乙基-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’，3’-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’-溴-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’，5’-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(2’，5’-二氟-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；- 2-[4-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]乙基氨基甲酸丁基酯；该药物打算调制钠通道。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于所制备的药物打算治疗下列障碍或疾病之一帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、偏头痛或疼痛，特别是神经病性疼痛。
全文摘要
本发明涉及噻唑、噁唑或咪唑衍生物，其具有至少一种下列药理学活性单胺氧化酶(MAO)的抑制；脂质过氧化的抑制；钠通道的调制。本发明化合物例如包含2，6－二叔丁基－4－{2－[2－(甲氨基)乙基]－1，3－噻唑－4－基}苯酚；2－[4－(1，1’－联苯－4－基)－1H－咪唑－2－基]乙基氨基甲酸4－甲基戊基酯。由于它们的药理学性质，所述化合物能够用于治疗下列障碍或疾病之一帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、精神分裂症、抑郁、精神病、偏头痛或疼痛，特别是神经病性疼痛。
文档编号C07D417/14GK1535267SQ02807937
公开日2004年10月6日 申请日期2002年4月9日 优先权日2001年4月10日
发明者J·哈尔奈特, D·比戈, A-M·莉拜哈道尔, A·罗兰, J 哈尔奈特, 虬莨 蓝 申请人:科学研究和应用咨询公司