专利名称：噻唑衍生物在制备用于保护线粒体的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及下面所描述的通式(I)的噻唑衍生物在制备用于保护线粒体的药物，特别是用于预防或治疗肝硬化的药物中的应用。
申请人已经在PCT专利申请WO 01/26656中对抑制脂质过氧化和/或单胺氧化酶和/或调控钠通道的噻唑、噁唑和咪唑衍生物进行了描述。这些性质使得这些化合物可用于治疗应用，如特别是可用于神经变性性疾病或疼痛的治疗。
申请人刚刚出人意料地发现，在PCT专利申请WO 01/26656中所描述的物质中的某些特殊化合物还具有保护线粒体的能力，这开辟了新的治疗应用，例如用于肝硬化的预防或治疗。
实际上，这些化合物能对抗当受到能造成线粒体膜电位下降的物质的诱导时的线粒体膨胀。现在已经充分证实了线粒体的膨胀是由线粒体内膜对分子量高于1500道尔顿的小分子的渗透性的改变而造成的。这种在膜电位下降后被称为渗透性转变的现象与高电导孔的不可逆的开放、基质的渗透性膨胀以及具有触发初期细胞凋亡能力的线粒体因子(细胞色素c，细胞凋亡诱导因子)的释放有关参见Gunter，T.E.和Pfeiffer，D.R.，“线粒体转运钙的机理”，Am.J.Physiol.(1990)，258，C755-C786；Hunter，D.R.和Haword，R.A.，“线粒体中Ca2+-诱导的膜转变。III.转变的Ca2+释放”，Arch.Biochem.Biophys.(1979)，195，468-477；Bratton，S.B.和Cohen，G.M.，“细胞凋亡感受器一种细胞器的自我改变”，TRENDS(2001)，22，306-315)。
因此，发现能通过对抗这种高电导孔的开放来预防或降低线粒体膨胀的化合物变得特别有用。这种性质可以用分离出来的线粒体进行证实，并且这种性质可以在不同于PCT专利申请WO 01/26656所描述适应症的治疗中带来有益的临床作用，这些适应症包括线粒体功能性或遗传性病症。
线粒体的膨胀和某些病理学之间的关系在下面的参考文献中进行了具体的描述-对于遗传学起因的线粒体疾病而言Clostre，Mitochondries“découvertes physiopathologiques récentes et nouvelles perspectivesthérapeutiques”，Ann.Pharm.Fr.(2001)，59，3-21；-对于脓毒症(脓毒性休克)而言Fink，“细胞病变性低养症。作为与脓毒症中器官机能障碍有关的机理的线粒体功能障碍”，Crit.Care Clin.(2001)，17，219-237；-对于肝硬化而言Tsukamoto等人，“酒精性肝损伤发病的现行概念”，FASEB J(2001)，15(8)1335-49；-对于由药物引发的心、肾或肝毒性而言Lewis等人，“抗病毒药物的线粒体毒性”，Nat.Med.，1(5)，417-22。
因此，基于下面所描述的通式(I)化合物可预防线粒体膨胀的事实，预期这些化合物特别可用于制备治疗选自下述疾病/病症的疾病/病症的药物肌病、肌肉病(amyopathies)、上睑下垂、视神经萎缩、色素性视网膜病、耳聋、肝肿大、肝细胞溶解、肥大性心肌病、慢性进行性外眼肌麻痹、卡-塞综合征、利氏综合征、莱伯氏综合征、NARP综合征、MELAS综合征、皮尔森氏综合征、脓毒症、肝硬化、由药物引发的心、肾或肝毒性。
优选地，下面所描述的通式(I)的化合物可用来制备用于治疗选自下述疾病/病症的疾病/病症的药物肌肉病、上睑下垂、视神经萎缩、色素性视网膜病、耳聋、肝细胞溶解、慢性进行性外眼肌麻痹、卡-塞综合征、利氏综合征、莱伯氏综合征、NARP综合征、MELAS综合征、皮尔森氏综合征、脓毒症、肝硬化、由药物引发的心、肾或肝毒性。
更优选地，下面所描述的通式(I)的化合物被用来制备用于治疗选自下述疾病/病症的疾病/病症的药物肌肉病、上睑下垂、视神经萎缩、色素性视网膜病、耳聋、肝细胞溶解、慢性进行性外眼肌麻痹、卡-塞综合征、利氏综合征、莱伯氏综合征、NARP综合征、MELAS综合征、皮尔森氏综合征、肝硬化、由药物引发的心、肾或肝毒性。
更具体地讲，下面所描述的通式(I)的化合物可用来制备治疗肝硬化的药物。
根据本发明，通式(I)化合物或通式(I)化合物的可药用盐可用来制备用于保护线粒体的药物 其中A表示(A1)基团 其中R5表示氢原子或烷基，R6表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，R7表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基并且R8表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，或者A表示(A2)基团 其中R9和R10彼此独立地表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基，R11表示氢原子或烷基并且R12表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基；B表示氢原子或烷基；
n表示0至5的整数；R1和R2彼此独立地表示氢原子或烷基或环烷基；R3和R4彼此独立地表示氢原子或烷基，或者R3和R4与携带它们的氮原子合在一起形成一个总共包含1至2个杂原子的5至7元杂环，该杂环中未列出的成员选自-CHR13-、-NR14-、-O-和-S-，R13表示氢原子、-OH或烷基或烷氧基并且R14表示氢原子或烷基、-COR15、-COOR15或-CONR16R17，R15表示烷基并且R16和R17彼此独立地表示氢原子或烷基。
除非特别说明，否则烷基或烷氧基指的是包含1至6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。除非特别说明，否则环烷基指的是包含3至7个碳原子的单环碳环体系。最后，卤素指的是氟、氯、溴或碘原子。
此外，除非特别说明，否则任选地被取代的基团指的是包含一个或多个彼此独立地选自卤素原子以及烷基和烷氧基的取代基的基团。
杂环特别是指哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉基。具有1至6个碳原子的直链或支链烷基特别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。
可药用的盐特别是指无机酸或有机酸的加成盐，所说的无机酸加成盐为例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，所说的有机酸加成盐为例如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐和硬脂酸盐。当可以使用时，与碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐也在本发明的范围内。对于可药用盐的其它实例而言，可以参考“碱性药物盐的选择(Salt selection for basic drugs)”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
此外，某些通式(I)的化合物可以以对映异构体的形式存在。本发明包括两种对映异构形式以及这些形式的所有组合，包括“R，S”外消旋混合物。为了尽量使内容简化，当在结构式中没有标明特定的构型时，应当理解为表示两种对映异构形式以及它们的混合物。
优选地，本发明的化合物包含至少一个下面的特征*A表示(A1)基团
其中R5表示氢原子或甲基，R6表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，R7表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基并且R8表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，或者A表示(A2)基团 其中R9和R10彼此独立地表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基，R11表示氢原子或甲基并且R12表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基；B表示氢原子或甲基或乙基；n表示从0至3的整数；R1和R2彼此独立地表示氢原子或烷基；R3和R4彼此独立地表示氢原子或烷基，或R3和R4与携带它们的氮原子合在一起形成一个总共包含1至2个杂原子的5至7元杂环，该杂环中未列出的成员选自-CHR13-、-NR14-、-O-和-S-，R13表示氢原子、-OH或甲基或甲氧基并且R14表示氢原子或烷基、-COR15、-COOR15或-CONR16R17，R15表示烷基并且R16和R17彼此独立地表示氢原子或烷基。
更优选地，本发明的化合物包含至少一个下面的特征A表示(A1)基团
其中R5表示氢原子，R6表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，R7表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基并且R8表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，或者A表示(A2)基团 其中R9和R10彼此独立地表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基，R11表示氢原子并且R12表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基；*B表示氢原子或甲基；*n表示0至2的整数；*R1和R2中的一个表示氢原子，另一个表示氢原子或烷基或环烷基；*R3和R4彼此独立地表示氢原子或烷基，或者R3和R4与携带它们的氮原子合在一起形成一个总共包含1至2个杂原子的6元杂环，该杂环中未列出的成员选自-CHR13-、-NR14-、-O-和-S-，R13表示氢原子、-OH或甲基并且R14表示氢原子或烷基。
本发明的化合物还更优选包含至少一个下面的特征*A表示(A1)基团
其中R5表示氢原子，R6表示氢原子或烷基、羟基或烷氧基，R7表示氢原子或烷基、羟基或烷氧基并且R8表示氢原子或烷基、羟基或烷氧基，或者A表示(A2)基团 其中R9和R10彼此独立地表示氢原子或羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R11表示氢原子并且R12表示氢原子或羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；B表示氢原子；n表示从0至1的整数；R1和R2中的一个表示氢原子，另一个表示氢原子或烷基(并优选是包含1至3个碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基或乙基)；R3和R4彼此独立地表示氢原子或烷基，或R3和R4与携带它们的氮原子合在一起形成一个总共包含1至2个杂原子的6元杂环，该杂环中未列出的成员选自-CHR13-、-NR14-、-O-和-S-，R13表示氢原子、-OH或甲基并且R14表示氢原子或烷基。
特别优选地，(A1)基团是
其中R5表示氢原子或烷基(并且特别是氢原子)，R6表示烷基(特别是异丙基或叔丁基并且更特别地是叔丁基)并且R7表示烷基(特别是异丙基或叔丁基并且更特别地是叔丁基)。
还特别优选地，(A2)基团是 其中R9表示氢原子或甲基或甲氧基(并且特别是氢原子)，R11表示氢原子或甲基(并且特别是氢原子)并且R12表示氢原子或甲基或甲氧基(并且特别是氢原子)。
此外-更特别优选n表示0的情况；-与A表示(A2)基团相比，本发明的变量A一般优选表示(A1)基团；-其中R3或R4彼此独立地表示氢原子或烷基的情况优选于其中R3或R4与携带它们的氮原子合在一起形成杂环的情况；-当R3或R4表示烷基时，其优选是包含1至3个碳原子的烷基，并且特别是甲基或乙基(尤其是甲基)；-当R3和R4与携带它们的氮原子合在一起形成杂环时，该杂环优选是哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基(并且更优选是哌嗪基)，或者还可以是被羟基取代(优选在3或4位上被取代)的哌啶基；-当R6、R7或R8表示烷基时，其优选是包含3至6个碳原子的烷基，并且特别是叔丁基或异丙基。
具体地讲，本发明可以使用如下化合物
4-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺；N-甲基-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；4-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二(叔丁基)苯酚；2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；或它们的可药用盐。
包含本发明化合物的药物组合物可以是固体形式，例如散剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。适宜的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
包含本发明化合物的药物组合物还可以是液体形式，例如溶液、乳剂、混悬液或糖浆。适宜的液体载体可以是例如水、有机溶剂如甘油或二醇类、以及它们在水中的各种比例的混合物。
本发明药物的给药可以通过局部、口服、胃肠外途径、肌内注射等等来完成。
在用于治疗上述疾病时，本发明产品的剂量可以根据给药方法、被治疗个体的年龄和体重以及个体的状态进行变化，并且最终应由主治医生或兽医来决定。所述由主治医生或兽医决定的量在这里被称为“治疗有效量”。
作为举例说明，根据所用活性化合物的类型，本发明药物的给药剂量包括0.1mg至10g。
本发明通式(I)化合物的制备在PCT专利申请WO 01/26656中进行了描述。
除非进行了不同的定义，否则这里所用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同含义。类似地，这里所提及的所有的公开文献、专利申请、所有的专利和所有其它参考文献都被引入作为参考。
用下面的实施例来对上述方法进行说明并且不应认为其是要对本发明的范围进行限制。
实施例用下面的化合物来进行如下所述的对分离出来的大鼠肝脏线粒体的膨胀进行研究的试验4-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺盐酸盐(化合物1)，N-甲基-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺盐酸盐(化合物2)，2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐(化合物3)，4-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二(叔丁基)苯酚盐酸盐(化合物4)和2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚盐酸盐(化合物5)。
所有上述化合物都在PCT申请WO 01/26656中进行了描述或易于用与该文献中所描述的方法相似的方法来进行合成。
试验原理该试验包括用分光光度吸收来对化合物与所分离出来的大鼠肝脏线粒体膨胀之间的相互作用进行测量。用所分离出来的肝线粒体的膨胀作为渗透性转变的变化指示剂并且可由不同的物质来诱导叔丁基过氧化氢(t-BH)；甲基苯基吡啶鎓离子(MPP+)和存在钙(Ca2+)情况下的磷酸二氢钾(Pi)。
t-BH是由谷胱甘肽过氧化物酶系统代谢的，其消耗由NAD(P)H和谷胱甘肽(GSH)所表现的线粒体的还原能力并导致SH基团的氧化。
MPP+是电子传递链线粒体的I络合物的抑制剂，可引起自由基的产生、降低有助于转运孔开放的膜电位并可挤出细胞色素c。
Pi通过降低基质中ADP的浓度、刺激脂质过氧化和线粒体自由基的产生而触发渗透性转变。
大鼠肝脏线粒体的制备将从前一天开始禁食的重240-260g的Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver，法国)的肝取出，称重，在50ml提取缓冲液(225mM甘露醇；75mM蔗糖；0.2mM EDTA；5mM TRIS-HCl，4℃下pH为7.4)中切片，然后根据Johnson和Lardy(“肝和肾线粒体的分离”，Methods Enzymol.(1967)，10，94-96)和Holtzman等人(“渗透性改变对分离出来的脑和肝线粒体的影响”，J.Neurochem.(1978)，30，1409-1419)所描述的方案用玻璃匀浆器(5个冲程)进行匀浆。将该匀浆在1085g下离心5分钟。将所得的上清液在17,000g下离心10分钟。然后通过用玻璃棒轻轻搅拌将该沉积物用12.5ml提取缓冲液吸收，然后将该混悬液在17,000g下离心10分钟。将所得的沉积物在4℃下重新混悬于1ml提取缓冲液中。用Lowry法(“用福林苯酚试剂进行蛋白质测量”，J Biol.Chem，93，1951265-275)来测定线粒体蛋白的浓度(68.48±1.17mg/ml)。将该线粒体混悬液在冰中保存并在3小时之内使用。
大鼠肝脏线粒体膨胀的测量通过用分光光度计(Shimadzu UV-2401PC)光散射在540nm下进行测量来完成对线粒体膨胀的定量。将该线粒体(对于由Pi诱发的膨胀而言，终浓度为0.5mg蛋白质/ml；对于由t-BH和MPP+诱发的膨胀而言，终浓度为1mg/ml)在3.6ml包含如下物质的缓冲液中进行培养-当诱导剂是t-BH时225mM甘露醇，75mM蔗糖，3mM HEPES，5mM琥珀酸盐，和0.5nmol鱼藤酮/mg蛋白质，在25℃下pH为7.4；-当诱导剂是MPP+时225mM甘露醇，75mM蔗糖，5mM HEPES，5mM/0.5mM谷氨酸盐/苹果酸盐，在25℃下pH为74；-当诱导剂是Pi时150mM蔗糖，65mM KCl，2.5mM琥珀酸盐、5μM鱼藤酮和10mM HEPES-KOH，在30℃下pH为7.4。
在存在试验化合物的情况下将体积为1.8ml的相应混悬液加入到分光光度计的比色杯以及所谓的对照比色杯中。平行进行两个比色杯吸收变化(ΔA540)的测量。
大鼠肝脏线粒体膨胀的诱导当诱导剂是t-BH时在25℃下培养2分钟后，向其中加入70nmolCaCl2，2分钟后，向进行测量的比色杯中加入200μM t-BH[进行了修改的Broekemeir和Pfeiffer法(“在肝线粒体内膜渗透性转变中有效的抑制剂——环孢菌素A”，J.Biol.Chem.(1989)，264，7826-7830)]。
当诱导剂是MPP+时在25℃下培养5分钟后，向进行测量的比色杯中加入1mM MPP+和50μM Ca2+，2分钟后，向其中加入300μM Pi[进行了修改的Cassarino等人的方法(“帕金森氏病神经毒素MPP+打开线粒体渗透性转变孔并通过氧化机理在分离出来的线粒体中释放细胞色素c”，Biochim.Biophys.Acta(1999)，1453，49-62)]。
当诱导剂是Pi时在30℃下培养1分钟后，向两个比色杯中加入10μMCaCl2。5分钟后，通过仅向进行测量的比色杯中加入4mM磷酸二氢钾来触发膨胀[进行了修改的Kowaltowski等人的方法(“无机磷酸盐浓度对由Ca2+离子所介导的线粒体内膜改变的性质的影响。一种建议的用于磷酸盐刺激的脂质过氧化的方法”，J.Biol.Chem.(1996)，271，2929-2934)和Elimadi等人(“曲美他嗪通过保护线粒体功能抵消了与局部出血-再灌注有关的肝损伤”，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1998)，286，23-28)]。
数据分析吸收A540下降的速度与线粒体在过渡的渗透性改变期的募集速度成正比。这种速度是用ΔA540/分钟/mg蛋白质来进行表示的，其是由作为时间函数的吸收改变最迅速部分的正切来进行计算的(UV-2101/3101PCOptional Kinetics Software)。产品的功效(其效果进行了两次至三次试验)是由其以显著方式降低线粒体在渗透性改变期的募集速度的能力来进行评估的。用方差分析来进行比较。p＜0.05的值被认为具有统计学意义。
结果上述化合物1至5在等于或小于25μM的浓度下可显著降低由tBH、MPP+或Pi所诱导的线粒体在渗透性改变期的募集速度。
权利要求
1.通式(I)的化合物或通式(I)化合物的可药用盐在制备用于治疗选自下述疾病/病症的疾病/病症的药物中的用途肌病、肌肉病、上睑下垂、视神经萎缩、色素性视网膜病、耳聋、肝肿大、肝细胞溶解、肥大性心肌病、慢性进行性外眼肌麻痹、卡-塞综合征、利氏综合征、莱伯氏综合征、NARP综合征、MELAS综合征、皮尔森氏综合征、脓毒症、肝硬化、由药物引发的心、肾或肝毒性， 该化合物可以为外消旋混合物的形式、对映异构体的形式或这些形式的任何组合，其中A表示(A1)基团 其中R5表示氢原子或烷基，R6表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，R7表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基并且R8表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，或者A表示(A2)基团 其中R9和R10彼此独立地表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基，R11表示氢原子或烷基并且R12表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基；B表示氢原子或烷基；n表示从0至5的整数；R1和R2彼此独立地表示氢原子或烷基或环烷基；R3和R4彼此独立地表示氢原子或烷基，或者R3和R4与携带它们的氮原子合在一起形成一个总共包含1至2个杂原子的5至7元杂环，该杂环中未列出的成员选自-CHR13-、-NR14-、-O-和-S-，R13表示氢原子、-OH或烷基或烷氧基并且R14表示氢原子或烷基、-COR15、-COOR15或-CONR16R17，R15表示烷基并且R16和R17彼此独立地表示氢原子或烷基；应当清楚的是，若无另外说明，其中的烷基或烷氧基是包含1至6个碳原子的直链或支链基团，并且若无另外说明，其中的环烷基包含3至7个碳原子。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于A表示(A1)基团 其中R5表示氢原子或甲基，R6表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，R7表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基并且R8表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，或者A表示(A2)基团 其中R9和R10彼此独立地表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基，R11表示氢原子或甲基并且R12表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基；* B表示氢原子或甲基或乙基；* n表示从0至3的整数；* R1和R2彼此独立地表示氢原子或烷基；* R3和R4彼此独立地表示氢原子或烷基，或R3和R4与携带它们的氮原子合在一起形成一个总共包含1至2个杂原子的5至7元杂环，该杂环中未列出的成员选自-CHR13-、-NR14-、-O-和-S-，R13表示氢原子、-OH或甲基或甲氧基并且R14表示氢原子或烷基、-COR15、-COOR15或-CONR16R17，R15表示烷基并且R16和R17彼此独立地表示氢原子或烷基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于* A表示(A1)基团 其中R5表示氢原子，R6表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，R7表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基并且R8表示氢原子或烷基、环烷基、羟基或烷氧基，或者A表示(A2)基团 其中R9和R10彼此独立地表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基，R11表示氢原子并且R12表示氢原子或羟基、烷基或烷氧基；* B表示氢原子或甲基；* n表示从0至2的整数；* R1和R2中的一个表示氢原子，另一个表示氢原子或烷基或环烷基；* R3和R4彼此独立地表示氢原子或烷基，或者R3和R4与携带它们的氮原子合在一起形成一个总共包含1至2个杂原子的6元杂环，该杂环中未列出的成员选自-CHR13-、-NR14-、-O-和-S-，R13表示氢原子、-OH或甲基并且R14表示氢原子或烷基。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于* A表示(A1)基团 其中R5表示氢原子，R6表示氢原子或烷基、羟基或烷氧基，R7表示氢原子或烷基、羟基或烷氧基并且R8表示氢原子或烷基、羟基或烷氧基，或者A表示(A2)基团 其中R9和R10彼此独立地表示氢原子或羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R11表示氢原子并且R12表示氢原子或羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；* B表示氢原子；* n表示从0至1的整数；* R1和R2中的一个表示氢原子，另一个表示氢原子或烷基(优选包含1至3个碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基或乙基)；* R3和R4彼此独立地表示氢原子或烷基，或R3和R4与携带它们的氮原子合在一起形成一个总共包含1至2个杂原子的6元杂环，该杂环中未列出的成员选自-CHR13-、-NR14-、-O-和-S-，R13表示氢原子、-OH或甲基并且R14表示氢原子或烷基。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于n表示0。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的用途，其特征在于A表示(A1)基团。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于使用下述化合物中的一种4-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺；N-甲基-[4-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺；2，6-二叔丁基-4-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；4-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6-二(叔丁基)苯酚；2，6-二叔丁基-4-{2-[1-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-4-基}苯酚；或这些化合物之一的可药用盐。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的用途，其特征在于所制备的药物是用于治疗选自下述疾病/病症的疾病/病症的药物肌肉病、上睑下垂、视神经萎缩、色素性视网膜病、耳聋、肝细胞溶解、慢性进行性外眼肌麻痹、卡-塞综合征、利氏综合征、莱伯氏综合征、NARP综合征、MELAS综合征、皮尔森氏综合征、脓毒症、肝硬化、由药物引发的心、肾或肝毒性。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于所制备的药物是用于治疗选自下述疾病/病症的疾病/病症的药物肌肉病、上睑下垂、视神经萎缩、色素性视网膜病、耳聋、肝细胞溶解、慢性进行性外眼肌麻痹、卡-塞综合征、利氏综合征、莱伯氏综合征、NARP综合征、MELAS综合征、皮尔森氏综合征、肝硬化、由药物引发的心、肾或肝毒性。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于所制备的药物是用于治疗肝硬化的药物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中A表示基团(A1)或(A2)之一，其中R
文档编号C07D417/04GK1533276SQ02814509
公开日2004年9月29日 申请日期2002年7月25日 优先权日2001年7月26日
发明者M·奥盖, M 奥盖, P-E·夏布里埃德拉索尼埃, 牟祭锇５吕 髂岚, J·阿尔内 申请人:科学研究和应用咨询公司