用于提高谷氨酸能突触响应的羰基苯并噁嗪化合物的制作方法

专利名称：用于提高谷氨酸能突触响应的羰基苯并噁嗪化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗大脑机能不全，包括在负责高级指令行为的脑网络中的突触上提高受体功能的化合物、药物组合物和方法。如疾病，例如帕金森病、精神分裂症和情感或情绪疾病中所暗示的那样，这些脑网络，与记忆损伤的认知能力有关，例如在各种痴呆中和在不同脑区域之间的神经元活性的失衡中所观察到的。在具体方面，本发明涉及用于治疗上述疾病的化合物和使用这些化合物用于该治疗的方法。
背景技术：
在哺乳动物前脑中的许多位点的突触上谷氨酸的释放刺激两种突触后的，离子移变的受体。这些种类通常称为AMPA/使君子氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA/使君子氨酸受体介导与电压无关的快速激发的突触后电流(快速EPSC)，而NMDA受体产生与电压有关的，缓慢激发电流。在海马或皮层的薄片中进行的研究表明的AMPA受体介导的快速EPSC通常是至今在大多数谷氨酸能突触上的主要组分。
AMPA受体不是均匀分布在脑中，而是主要限制于端脑和小脑。如Monaghan等，在Brain Research 324160-164(1984)中报导，这些受体在新皮层的表面层、在每个海马的主要突触区域中和在条纹联合体中被高浓度地发现。在动物和人体中的研究显示，这些结构组织复杂的知觉-运动过程，提供用于更高指令行为的基质。因此，AMPA受体在那些负责认知活动的宿主的脑网络中介导传递。
针对上述原因，调节从而提高AMPA受体功能的药物对认知和智力能力具有明显的效果，该药物还应有利于记忆编码。实验研究，例如由Arai和Lynch，Brain Research 598173-184(1992)所报导的，显示增加AMPA受体介导的突触响应的大小提高长期增强(LTP)的诱导。LTP在突触接触强度中稳定增加，接着在学习过程中在脑中发生的已知类型的重复生理学活动。
提高谷氨酸受体的AMPA形式的功能的化合物有利于诱导LTP，由许多范例所测定的那样，获得学习的任务。参见例如Granger等，Synapse15326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91777-781(1994)；Arai等，Brain Res.638343-346(1994)；Staubli等，PNAS 9111158-11162(1994)；Shors等，Neurosci.Let.186153-156(1995)；Larson等，J.Neurosci.158023-8030(1995)；Granger等，Synapse 22332-337(1996)；Arai等，JPET 278627-638(1996)；Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.1113-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 14589-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146553-559(1997)；Hampson，等，J.Neurosci.182748-2763(1998)；和Lynch和Rogers，US 5,747,492。有许多证据显示LTP是记忆基质，例如，阻断LTP的化合物干扰动物中的记忆形成，如Del Cerro和Lynch，在Neuroscience 491-6(1992)中所报道，在人体中中断学习的药物对抗LTP的稳定。
用于增加AMPA受体功能的化合物原型由Ito等在J.Physiol.424533-543(1990)中描述。该作者发现益智药物茴拉西坦(N-茴香酰基-2-吡咯烷酮)增加在爪蟾卵(Xenopus oocytes)中表达的脑AMPA受体介导的电流，而不影响γ-氨基丁酸(GABA)、红藻氨酸(KA)或NMDA受体的响应。茴拉西坦灌注至海马薄片中还显示出明显增加快速突触电位大小，而不改变静止膜性质。还证实茴拉西坦在海马的若干位点提高突触响应，对NMDA-受体介导的电位没有影响(Staubli等，Psychobiology 18377-381(1990)和Xiao等，Hippocampus 1373-380(1991))。
茴拉西坦被发现具有非常迅速的起效和清除，可重复地施用而没有明显的持久效果，这是与行为相关的药物所需的特征。然而，茴拉西坦存在若干缺点。茴拉西坦的外周给药不可能影响脑受体，药物仅在高浓度(约1000μM)下起作用，在人体外周给药后约80％的药物转化为茴香酰基-GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530397-406(1990))。与茴拉西坦相比，代谢物，茴香酰基-GABA已发现具有较低的突触活性。
一种不显示茴拉西坦的低效力和内在不稳定性特征的AMPA受体-调节化合物已被公开(Lynch和Rogers，US 5,747,492)，这些称为“Ampakines”的化合物可以是取代的苄酰胺，其包括，例如1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516；Ampalex)。与茴拉西坦相比，它们是化学更稳定的，显示改善的生物利用度。CX516是活性的，在动物试验中用于检测用于治疗记忆障碍、精神分裂症和抑郁症的有效药物。在三个单独的临床试验中，CX516显示改善各种人记忆的效力方面的证据(Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.1113-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 14589-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146553-559(1997))。
另一类Ampakines，苯并嗪，已发现在用于评定产生认知提高的可能性的体外和体内模型中具有非常高的活性(Rogers和Lynch；US5,736,543)。取代的苯并噁嗪是具有与柔性苄酰胺，CX516不同的受体调节性质的刚性苄酰胺类似物。
某些取代的苯并呋喃和苯并噻二唑化合物已被发现在精神分裂症的动物模型中比先前化合物明显和出乎意料地更有效，在认知提高方面也是有效的。这些化合物与Lynch和Rogers在US5,736,543中公开的化合物是结构类似的。
先前公开的包含1，3-苯并噁嗪-4-酮药效团的结构在苯部分被杂原子，例如N或O取代(US 5,736,543和5,962,447)，被烷基取代(US5,650,409和5,783,587)，或未取代(WO 99/42456)。另一种类的1，3-苯并噁嗪化合物包含在噁嗪环外部的羰基(US6,124,278)，但不作为苯环结构上的取代基。现在发现了新一类的羰基取代的苯并噁嗪化合物，它对海马突触响应和AMPA受体介导的神经元总细胞电流和在认知和记忆动物模型中显示明显的活性。羰基-取代的1，3-苯并噁嗪-4-酮结构是显示作为AMPA受体调节剂是活性的带有两个在6-或7-位由苯环α位的相同原子伸出的重原子的第一分子结构。
6-或7-羰基-取代的1，3-苯并噁嗪的生物活性是未预料到的，对AMPA受体的效力是出乎意料地高，最有效的1，3-苯并噁嗪是这类化合物的成员，这些化合物在本文公开。
发明概述在一方面，本发明包括结构I所示的，和在随后详述部分II中所示的化合物。给药这类化合物被发现增加由AMPA受体介导的突触响应。本发明的化合物在初级神经元培养物中和在大鼠海马薄片中在增加AMPA受体功能方面，和在提高认知性能，例如在8-臂径向迷宫的性能方面比先前描述的化合物明显和出乎意料的更有效。该未预料的活性转化为药物组合物和相应的使用方法，包括治疗方法，与现有组合物相比，该方法使用明显较低浓度(以摩尔比摩尔为基础)的本发明化合物。
本发明化合物增加AMPA受体介导的响应的能力使得化合物用于各种用途。其包括有利于与谷氨酸受体有关的行为的学习，和治疗其中利用这些受体的AMPA受体或突触数量或功效下降的疾病和提高激发突触活性以恢复脑亚区域之间的失衡或增加向神经因素的水平。
另一方面，本发明包括治疗患有低谷氨酸能疾病或激发突触的数量或强度或AMPA受体数量不足，例如记忆或其它认知功能障碍的哺乳动物的方法。该疾病还会引起皮层/纹状体不平衡，导致精神分裂症或精神分裂症样行为。根据该方法，所述患者用在可药用的载体中的有效量的结构I所示和随后详述的部分II中所述的化合物治疗。
在结合附图阅读随后的本发明详述时，本发明的这些和其它目的和特征将变得更明显。
附图简述

图1描述了本发明的4个化合物，和现有技术的1个化合物，它们在下面实验部分和表1和2中测定活性和描述。
发明详述I.定义如下术语具有如下的定义，除非另有说明。用于描述本发明的其它术语具有如本技术领域中技术熟练的人员通常使用的术语的相同定义。
用于本文的术语“烷基”是指含有碳和氢的完全饱和的单价基团，它可以是直链、支链或环状的。烷基的实例是甲基、乙基、正丁基、正庚基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基和环己基。
术语“取代的烷基”是指包括一个或多个官能团的如上所述的烷基，所述官能团是例如含有1-6个碳原子的低级烷基、芳基、取代的芳基、酰基、卤素(即烷基卤，例如，CF3)、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫代、硫醚、饱和和不饱和环烃、杂环等。
术语“芳基”是指含有一个单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基)的取代或未取代的单价芳香基团。其它实例包括在环中含有一个或多个N、O或S原子的杂环芳香环基，例如咪唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻吩基和吲哚基。
术语“取代的芳基”是指包括一个或多个官能团的如上所述的芳基，所述官能团是例如低级烷基、酰基、芳基、卤素、烷基卤(例如，CF3)、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫代、硫醚、饱和和不饱和环烃、杂环等。
“杂环”或“杂环的”是指碳环，其中一个或多个碳原子被一个或多个杂原子，例如N、O或S取代。杂环的实例包括，但不限于，哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、2-吡咯烷酮、δ-戊内酰胺、δ-戊内酯和2-酮基哌嗪。
术语“取代的杂环”是指包括一个或多个官能团的如上所述的杂环，所述官能团是例如低级烷基、酰基、芳基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫代、硫醚、饱和和不饱和环烃、杂环等。
用于本文的术语“化合物”是指本文公开的任何特定的化合物。在本文的应用中，该术语通常是指单个化合物，但在某些情况下还可以指公开化合物立体异构体和/或旋光异构体(包括外消旋混合物)。
术语“有效量”是指用于通过增加AMPA受体活性提高谷氨酸能突触响应所选择的式I化合物数量。所使用的准确量将根据所选择的具体化合物和其所需用途，患者的年龄和体重，给药途径等变化，但通过常规实验可以容易地确定。在治疗症状或疾病情况下，有效量是有效用于治疗具体症病或疾病的数量。
术语“可药用的载体”是指载对所给药的患者没有不可接受毒性的载体或赋形剂。可药用的赋形剂由E.W.martin在“Remington′s Pharma-ceuticalSciences”详细描述。
胺化合物的“可药用的盐”，例如在本发明中预期的化合物是含有无机阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硫酸根、磷酸根等或有机阴离子，例如乙酸根、丙二酸根、丙酮酸根、丙酸根、富马酸根、肉桂酸根、甲苯磺酸根等的抗衡离子的铵盐。
术语“患者”在整个说明书中用于描述向其提供本发明的化合物或组合物进行治疗或应用的动物，通常是哺乳动物，包括人类。对于特定用于具体动物(尤其是，例如人类患者)的那些病症或疾病的治疗或应用，术语患者指该具体动物。
术语“感觉运动问题”用于描述在患者中发生的不能整合由5个已知感觉得到的外部信息，从而指导合适的包括运动和动作的身体响应的问题。
术语“认知任务”或“认知功能”用于描述患者包含思考或分辨的努力或过程。占所有人脑组织约75％的顶骨、颞和前叶的皮质联合区的各种功能用于感觉输入和运动输出之间的大多数信息加工。皮质联合区的各种功能通常称为认知，字面意义是我们了解世界的过程。选择性地注意特定的刺激、认识和识别这些相关的刺激特征和计划和体验响应是与认知相关的人脑传递的某些过程或能力。
术语“大脑网络”用于描述经神经元细胞的突触活性相互沟通的大脑的不同解剖学区域。
术语“AMPA受体”是指在某些膜中发现的蛋白质凝聚物，它使阳离子穿过膜相应结合谷氨酸或AMPA(DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)，但不是NMDA。
术语“激发突触”用于描述细胞-细胞连接，在此一个细胞的化学信使的释放导致其他细胞外膜的去极化作用。激发突触描述突触后神经元，它具有比阈值电位更加阳性的逆转电位，因此，在该突触中，神经递质增加激发突触后电位产生的可能性(神经元将发放产生动作电位)。逆转电位和阈值电位决定突触后激发和抑制，如果突触后电位(“PDP”)的逆转电位比动作电位阈值更加阳性，则递质的效果是激发的，产生激发突触后电位(“EPSP”)，由神经元发放动作电位。如果突触后电位的逆转电位比动作电位阈值更加阴性，则递质是抑制的，会产生抑制的突触后电位(IPSP)，从而降低突触发放动作电位的可能性。突触后动作的一般规则是如果逆转电位比阈值更加阳性，引起刺激；如果逆转电位比阈值更加阴性，引起抑制。参见例如NEUROSCIENCE，第7章，Dale Purves编辑，Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA 1997。
术语“运动任务”用于描述患者进行的努力，包括移动或动作。
术语“知觉任务”用于描述对感觉输入投入注意的患者的行为。
术语“突触响应”用于描述由于紧密接触的其它细胞释放的化学信使引起的在一个细胞中的生理反应。
术语“低谷氨酸能病”用于描述状态或症状，其中由谷氨酸(或相关激发氨基酸)介导的传递降低至低于正常水平。传递由谷氨酸释放，结合至突触后受体和开放这此受体的内在通道组成。低谷氨酸能病的终点是降低的激发突触后电流，这可由上述三个传递阶段的任何一个产生。被认为是低谷氨酸能病和可使用本发明的化合物、组合物和方法治疗的症状或疾病状态包括，例如记忆丧失、痴呆、抑郁、注意力疾病、性功能障碍、运动疾病，包括帕金森病、精神分裂症或精神分裂症样行为、记忆和学习疾病，包括由于衰老、损伤、中风和神经变性疾病引起的疾病，神经变性疾病有例如与药物引起的状态、毒害神经药物、早老性痴呆和老化有关的疾病。这些疾病容易地由本领域技术人员验证和诊断。
术语“皮质-条纹状体失衡”用于描述状态，其中在相互连接的皮层和下层条纹状体复合体中产生的神经元活性的平衡偏离正常建立的。‘活性’可用电记录或分子生物技术评定，失衡可通过两个结构施加这些措施或通过功能(行为或生理学的)标准建立。
术语“情感疾病”或“情绪疾病”描述，悲伤或高兴过度强烈，持续超过产生压力的生活事件或内在产生的所预期的影响时的疾病。正如例如Diagnostic and Statisticalmanual of Mental Disorders，第4版(DSM IV)，317-391页中所述，用于本文的术语“情感疾病”包含所有类型的情绪疾病。
术语“精神分裂症”用于描述一种疾病，它是常见类型的精神病，以思想过程混乱，例如错觉和幻觉，和个体对他人和外部世界的兴趣的广泛减退以及投入到他或她自身为特征。现在认为精神分裂症是一组精神障碍而不是单一精神障碍，在反应性精神分裂症和进行性精神分裂症之间有区别。用于本文的术语精神分裂症或“精神分裂症样”包含所有类型的精神分裂症，包括逍遥型精神分裂症、紧张型精神分裂症、青春型精神分裂症、潜隐型精神分裂症、进行性精神分裂症、假神经症型精神分裂症、反应性精神分裂症、单纯型精神分裂症和与精神分裂症类似，但不必诊断为精神分裂症的相关精神病。精神分裂症和其它精神病可以用在例如Diagnostic andStatisticalmanual of Mental Disorders，第4版(DSM IV)第293.81，293.82，295.10，295.20，295.30，295.40，295.60，295.70，295.90，297.1，297.3，298.8节中确定的指导方针诊断。
术语“脑功能”用于描述感知、整合、过滤和响应外部刺激和内在激发过程的组合任务。
术语“损伤”用于描述在低于正常的水平工作的功能。损伤的功能可以是明显影响的，从而功能仅仅是在进行，事实上是非存在的或以明显低于正常的方式工作。损伤的功能还可以是亚最佳的，功能的损伤将随患者到患者的严重程度和所治疗的症状变化。
II.提高AMPA受体功能的化合物在一方面，本发明涉及具有提高AMPA受体功能的性质化合物，它们是具有如下结构Ia或Ib的化合物 其中Q和Q′分别是氢，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氢，烷基或与Q一起可以是环烷基环，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CH2-，-CH2CO-，-CH2O-，-CRR′-，或-CONR-，Y是氢或-OR3，或作为单键用于连接芳环与A，＝N-或-NR-，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，或取代的低级亚烷基用于连接相连的氧与A，例如-CRR′-连接芳环与A以形成取代或未取代的6，7或8-元环，或连接氧与A的键以形成5-或6-元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环，R是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，或杂环烷基，R′是不存在或氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基或可与R相连形成4-至8-元环，它可以被X取代和可连接至Y形成6-元环和它可以任选含有1或2个杂原子，例如O、N或S，X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
在6-或7-位被羰基取代的1，3-苯并噁嗪-4-酮结构的合成优选通过如下途径进行1)6-羰基取代的1，3-苯并噁嗪-4-酮结构可通过4-羟基间苯二甲酸酯的三烷基铝帮助的选择氨解作用，随后使用醛的环闭合合成。6-位上的其余酯上进行本领域技术人员已知的其它反应，以将其转化为各种含其它羰基，包括，但不限于酰胺、醛、酮、肟或其它酯。
以同样方法，7-羰基取代的1，3-苯并噁嗪-4-酮结构可通过2-羟基对苯二甲酸酯的未帮助的直接氨解作用，随后如所示与醛反应合成。将未反应的酯转化为包含上述6-位上所述其它基团的羰基在本发明的范围内。本申请公开的所有化合物可通过上述方法，使用与本文描述的实施例中具体存在的类似合成步骤以及本领域已知的方法合成。立体-和/或旋光异构体的分离可通过本领域已知的方法进行。
III.治疗方法根据本发明的一个方面，提供了治疗患有低谷氨酸能病或激发突触的数量或强度或AMPA受体的数量不足的哺乳动物患者的方法。在该患者中，记忆或其它认知功能可能损伤，或可能出现皮质/条纹状体失衡，导致记忆丧失、痴呆、抑郁、注意力疾病、性功能障碍、运动疾病、精神分裂症或精神分裂症样行为。本发明可治疗的记忆和学习疾病包括由年龄、损伤、中风和神经变性疾病引起的疾病。神经变性疾病的例子包括但不限于，与药物引起的状态、毒害神经药物、早老性痴呆和老化有关的疾病。这些疾病容易地由本领域的技术人员识别和诊断，通过向患者给药有效量的本发明的一种或多种化合物治疗。
在本发明中，治疗方法包括向需要治疗的患者给药在可药用的载体中的有效量的下式的化合物 其中Q和Q′分别是氢，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氢，烷基或与Q一起可以是环烷基环，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CHC2-，-CH2CO-，-CH2O-，-CRR′-，或-CONR-，Y是氢或-OR3，或作为单键用于连接芳环与A，＝N-或-NR-，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，或取代的低级亚烷基用于连接相连的氧与A，例如-CRR′-连接芳环与A以形成取代或未取代的5，6或，7-元环，或连接氧与A的键以形成5-或6-元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环，R是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，或杂环烷基，R′是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基或可与R相连形成4-至8-元环，它可以被R或X取代，或由R3连接至Y，它可以任选含有1或2个杂原子，例如O、N或S，X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
如上所述，根据本发明的方法治疗患者用于提高AMPA受体活性，因此可用于促进与AMPA受体有关的学习行为，和治疗疾病，例如记忆损伤，其中AMPA受体或利用这些受体的突触的数量或效力下降。该方法还用于提高激发突触活性以恢复脑亚区域间的失衡，其本身会出现精神分裂症或精神分裂症样行为或如上所述的其它行为。如下述体内和体外试验所示，根据本发明方法给药的化合物被发现在提高AMPA受体活性方面比先前描述的化合物更有效。
IV.生物活性A.增强AMPA受体功能根据本发明的方法，使用本文所述的化合物，增加AMPA受体传递的突触响应。在随后的实施例中，这些化合物显示出在培养的神经元中增加AMPA介导的全细胞电流和在大鼠海马薄片中AMPA受体功能方面比先前描述的化合物明显更加有效。这些体外试验在如下和实施例64中描述。
域EPSP(激发突触后电位)在已知由AMPA受体介导的存在于突触中的CA3轴突刺激后记录在域CAI中(Kessler等，Brain Res.560337-341(1991))。选择性阻断受体的药物选择性地阻断域EPSP(Muller等，Science，同上)，已知增加AMPA受体通道的平均开放时间的茴拉西坦增加突触电流的振幅和延长其持续时间(Tang等，Science，同上)。这些效果在域EPSP中反映(参见例如Staubli等，Psychobiology，supra；Xiao等，Hippocampus，supra；Staubli等，Hippocampus 24958(1992))。类似的结果已由先前描述的茴拉西坦的稳定苄酰胺类似物报导(Lynch和Rogers，WO 94/02475)。
为得到表I中所示的数据，如实施例64中所述，将双极镍铬合金刺激电极安置在接近亚域CA3边界的海马亚域CA1的树突层(stratum radiatum)中。电流脉冲(0.1msec)通过刺激电极活化一组Schaffer-commissural(SC)纤维，其在亚分部CA3中电神经元产生，在CA1神经元的树突上的突触终止。这些突触的活化导致它们释放递质谷氨酸。谷氨酸结合至突触后AMPA受体，随后瞬间开放相关的离子通道，允许钠电流进入突触后细胞。该电流在细胞外空间(域EPSP)产生电压，被位于CA1的stratum radiatum中间的高阻抗记录电极记录。
刺激电流的强度调节到产生半最大EPSP(通常约1.5-2.0mV)，如实施例64是进一步描述的那样，以200msec的脉冲间隔每40秒得到一对刺激脉冲。
海马薄片保持在用人工脑脊液(ACSF)连续灌注的记录盒中，以15-30分钟间隔，灌注的介质切换至含有各种浓度的试验化合物的盒中。叠加药物灌注前和结束时收集的响应以计算EPSP振幅增加的百分数。
发明化合物1A(如附图1中所示的实施例1产物的最具活性的异构体)和在US5,747,492中公开的参考化合物CX5 16在上述生理学试验系统中测试。下表1的第1数据栏显示增加域EPSP的振幅至基准水平以上10％值所需的每个测试化合物浓度的评估。
表1
*US5,747,492的实施例XIII1.在大鼠海马薄片域CA1中引起域EPSP振幅增加10％的化合物浓度。
2.在原始培养物中产生由300μM谷氨酸引起的在皮层神经元中至少双倍的稳定电流的化合物浓度。
3.为了认知/记忆提高在8臂径向迷宫中产生统计学上行为明显改善的最小有效剂量。
未拆分的实施例1产物用于该试验。
ND＝未测如表1中所示数据，本发明化合物在海马中产生fEPSP振幅的增加，在低达0.3μM浓度是有效的。还在初级神经元培养物中评价本发明化合物对AMPA受体介导的细胞电流的效力，其中低达0.12μM的浓度在培养的神经元中产生双倍于由500μM谷氨酸产生的恒定状态的电流。如表2中所示，在增加AMPA受体功能方面，大多数测试化合物与参考化合物CX516和杂原子取代的苯并噁嗪CX559等效或比后者更有效。
表2.
1增加fEPSP振幅10％的调节剂的浓度2在培养的神经元中，双倍于300μM谷氨酸引起的恒定电流所需的调节剂浓度。
*US5,747,492实施例XIII**US5,962,447的实施例4(示于附图1中)实施例1的更大活性的对映体实施例1的更小活性的对映体比较AMPA调节剂对单突触(如本文所报导)和多突触响应的研究说明单突触域EPSP的振幅增加10％放大为对三突触响应增加300％(Servio等，Neuroscience 741025-1035(1996))。此外，由行为相关的剂量在血浆中显示存在引起这些响应的调节剂的浓度(Granger等，Synapse，同上)。因此如表1和表2中所示，足以产生单突触域RPSP振幅增加10％的化合物浓度同样表示行为相关的血浆浓度。
B.行为试验本发明的化合物在显示与治疗各种疾病，例如精神分裂症中和在认知性能，例如在8-臂径向迷宫性能模型中功效相关的相关动物行为任务也是有效的。
第三数据栏显示MED对在测试改善的记忆和认知的8-臂径向迷宫任务中对改善性能的功效。该任务先前已描述(Staubli等，PNAS 91777-781(1994))和Lynch和Rogers，PCT Pubn.No.WO 94/02475)。在该试验中，实施例1的化合物比CX516有效250倍。
V.给药方法，剂量和制剂如上所述，本发明的化合物和方法增加AMPA受体介导的响应，用于治疗低谷氨酸能病。它们还用于治疗由激发突触的数量或强度，或AMPA受体数量不足引起的疾病，例如记忆或其它认知功能损伤。它们还可用于治疗由于皮质/条纹状体失衡导致的精神分裂症或精神分裂症样行为，和有利于与AMPA受体有关的行为的学习。
在用本发明的化合物、组合物和方法治疗的患者中，记忆或其它认知功能可能被损伤，或可能出现皮质/条纹状体失衡，导致记忆丧失、痴呆、抑郁、注意力疾病、性功能障碍、运动疾病、精神分裂症或精神分裂症样行为。本发明可治疗的记忆疾病和学习疾病包括由衰老、损伤、中风和神经变性疾病引起的疾病。神经变性疾病的实例包括，但不限于，与药物引起的状态、毒害神经药物、早老性痴呆和老化有关的疾病。这些疾病容易地由本领域技术人员识别和诊断，通过向患者给药有效量的一种或多种本发明的化合物治疗。
通常，本发明化合物的给药剂量和途径将根据患者的大小和症状，根据标准药物实践确定。所采用的剂量水平可宽范围地变化，可由本领域技术人员容易地确定。通常采用毫克至克的数量。组合物可通过各种途径，例如口服、经皮、神经周或肠胃外，即通过静脉内，皮下、腹膜内的或肌内注射，除此之外，包括口含、直肠和经皮给药。预期用本发明的方法治疗的患者包括人体、陪伴动物、实验动物等。
含有本发明化合物的制剂可采用固体、半固体、冻干粉末形式或液体剂量形式，例如片剂、胶囊、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮剂、乳剂、栓剂、乳膏、软膏、洗剂、气溶胶、贴剂等，优选为适用于精确剂量的简单给药的单位剂量形式。
通常本发明的药物组合物包括常规药物载体或赋形剂，还可包括其它药物、载体、辅剂、添加剂等。组合物优选含有按重量计约0.5-75％的本发明的化合物，其余主要包括合适的药物赋形剂。对于口服给药，该赋形剂包括药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。如果需要，组合物还可含有少量无毒辅助物质，例如增湿剂、乳化剂或缓冲剂。
液体组合物可通过将化合物(按重量计约0.5％-约20％或更多)和任选药物辅剂溶解或分散在载体，例如盐水、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇以形成溶液或悬浮液制备。对于用于口服液体制剂，组合物可以作为溶液、悬浮液、乳液或糖浆制备，以液体形式或适合用于在水或标准盐水中水合作用的干燥形式提供。
当组合物以固体制剂形式用于口服给药时，该制剂可以是片剂、粒剂、粉剂、胶囊等。在片剂制剂中，组合物通常用添加剂，例如赋形剂，如糖类或纤维素，粘合剂，例如淀粉浆料或甲基纤维素、填料、崩解剂和其它通常用于生产药物制剂的添加剂配制。
通常，用于肠胃外给药的可注射组合物将含有在合适的静脉注射溶液，例如无菌生理盐水中的化合物。组合物还可配制为在油脂或磷脂中，在脂质体悬浮液或在含水乳液中的悬浮液。
制备该剂量形式的方法是已知的或对本领域技术人员是明显的，例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(17th Ed.，Mack Pub.Co，1985)。给药的组合物将含有增加患者AMPA受体电流的有效量的选择的化合物。
如下实施例举例说明本发明，但不是以任何方式限制本发明。除非另有说明，所有温度为摄氏度，除非另有说明，所有NMR谱是1H NMR谱，在溶剂氘代氯仿或氘代DMSO中，使用四甲基甲硅烷作为内标得到。红外(IR)光谱作为在Fresnel结晶，在NaCl结晶上的薄膜或在ATI Mattson Gemini系列FTIR中的KBr切片记录。所有化合物的名称符合ChemInnovationSoftware，Inc的计算机软件Chemistry 4-D DrawTMPro3.0提供的IUPAC命名法。
实施例1(R，S)，(R，S)-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢因(oxazaperhydroine)-6，12-二酮 方法A将2，5-二羟基对苯二甲酸(3.75g，18.9mmol)加入羰基二咪唑(6.20g，38.2mmol)在50mL无水二甲基甲酰胺中的溶液中。该溶液在室温下搅拌24小时，此时，加入4-氨基丁醛缩二乙醇(6.30g，39.0mmol)。该溶液在室温下再搅拌24小时，随后简单地加热到80℃。通过真空蒸馏除去溶剂，残余物在硅胶上经快速色谱分离(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化得到4.0g粗双乙缩醛/酰胺。将中间体溶解在125mL二氯甲烷中，向其中加入2.0mL三氟乙酸，20mg樟脑磺酸和活化4A分子筛。由tlc判断反应过夜完成。粗产物经硅胶色谱分离(己烷∶乙酸乙酯95∶5)得到1.9g固体，将其溶解在二氯甲烷(250mL)中并过滤。浓缩溶液至50mL，随后用乙醚稀释促进结晶。将溶液冷却到0℃，过滤收集1.06g(19％)白色固体。MP＝270-271℃。IR2977，2880，1667，1453，1422，1335，1181，1073，和780cm-1。1H NMR(500MHz)δ7.55(1H，s)7.53(1H，s)，5.47(2H，m)3.86(2H，m)，3.62(2H，m)，2.44(2H，m)，2.27(2H，m)，2.12(2H，m)和1.96ppm(2H，m)。
方法B将2，5-二羟基对苯二甲酸二乙酯(500mg，1.97mmol)和4-氨基丁醛缩二乙醇(≥90％)(1.30g，≥7.2mmol)混合，回流加热90秒。将反应混合物冷却到室温，随后用10mL CH2Cl2稀释。在反应混合物中加入三氟乙酸(2.0mL)和5A分子筛，简单回流加热，静置2小时。混合物在硅胶上减压浓缩，用乙酸乙酯洗脱。馏分减压浓缩，得到420mg(71％)产物，白色固体，其物理和光谱特征基本上与如上方法A得到的产物相同。
实施例2(R，S)，(R，S)-3aH，6aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[6′，5′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢因-10，12-二酮 向加热(40℃)的2，4-二羟基间苯二甲酸(500mg，2.5mmol)在SOCl2(8.0mL，100mmol)和2mL无水CHCl3溶液中的悬浮液中加入3滴DMF。反应混合物加热1.5h，此时变成透明。溶液减压浓缩，用CH2Cl2稀释，重新减压浓缩。残余物溶解在10mL无水CHCl3，向其中滴加4-氨基丁醛缩二乙醇(1.00g，6.2mmol)。在冷却溶液至0℃后，向混合物加入2.0mL三乙胺，温热至室温。1小时后，溶液用CH2Cl2稀释，依次用10％HCl，饱和NaHCO3，饱和NaCl洗涤，随后用Na2SO4干燥。得到的油状物减压浓缩，重新溶解在10mL无水CHCl3中，向其中加入30mg樟脑磺酸。反应混合物搅拌12小时，随后在硅胶上减压浓缩。用EtOAc/MeOH(99∶1)洗脱得到具有如下性质的270mg(36％)白色结晶粉末MP＝248-252℃。IR1673，1432，1356和1138cm-1。1H NMR(500MHz)δ 8.58(0.5H，s)，8.52(0.5H，s)，6.51(1H，m)，5.50(2H，m)3.80-3.85(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)和1.90-2.00ppm(2H，m)。
实施例3(R，S)-甲基9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-6-羧酸酯
将三甲基铝(2.0mL的2M甲苯溶液，4.0mmol)加入810mg羟基对苯二甲酸二甲基酯(3.85mmol)在15mL无水CHCl3中的溶液中，搅拌20分钟。加入4-氨基丁醛缩二乙醇(750mg，4.65mmol)，反应混合物回流加热6小时。向冷却的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)和5A分子筛，简单地回流加热，静置30分钟。反应混合物在硅胶上减压浓缩，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱得到387mg标题苯并噁嗪白色固体MP＝76-78℃。IR1725，1672，1439，1291，1212和1088cm-1。1H NMR(200MHz)δ8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，7.64(1H，d，J＝1.5Hz)，5.53(1H，t，J＝5.7Hz)，3.94(3H，s)，3.80-3.92(3H，m)和1.80-2.60ppm(3H，m)。
实施例4(R，S)-甲基9-氧代-3aH-苯并[3，4-e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-7-羧酸酯 将4-羟基间苯二甲酸二甲基酯(1.00g，4.8mmol)和4-氨基丁醛缩二乙醇(1.60g，10mmol)混合，回流加热90秒。将混合物冷却到室温，溶解在10mLCHCl3。向溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)和5A分子筛，搅拌2小时。在硅胶上减压浓缩，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱得到500mg(42％)白色固体，MP＝164-166℃。IR1711，1669，1615，1445和1285cm-1。1H NMR(200MHz)δ8.62(1H，d，J＝2.2Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.7 & 2.2Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，5.55(1H，t，J＝5.66Hz)，3.92(3H，s)，3.50-3.90(3H，m)和1.80-2.60ppm(3H，m)。
实施例5(R，S)-6-(哌啶基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-9-酮 将(R，S)-甲基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-6-羧酸酯(实施例3，如上)(387mg，1.56mmol)溶解在10mL无水CHCl3中，向其中加入三甲基铝(2.0mL的2M甲苯溶液，4.0mmol)，随后加入400mg哌啶(4.7mmol)。反应混合物回流加热3小时，冷却到室温，用乙酸猝灭。在硅胶上减压浓缩，用EtOAc/MeOH(99∶1)洗脱得到300mg白色结晶固体MP＝149-151℃。IR1670，1632和1440cm-1。1H NMR(200MHz)δ7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，s)，5.51(1H，t，J＝5.6Hz)，3.50-4.00(4H，m)，3.15-3.40(2H，m)，1.80-2.60(4H，m)和1.40-1.60ppm(6H，m)。
实施例6(R，S)-6a-氢-3aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2′，1′-2，3]喹唑啉并[7，6-e]1，3-氧氮杂全氢因-6，12-二酮 将羟基对苯二甲酸(4.0g，22mmol)溶解在200mLtHF中，加入过量在乙醚中的重氮甲烷。反应混合物用乙酸猝灭，用CH2Cl2稀释，在硅胶上减压浓缩，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱得到4.40g蜡状固体，MP＝69-75℃。IR1720，1678，1436，1319，1212和1109cm-1。
将羟基对苯二甲酸二甲基酯(3.00g，14.3mmol)冷却至5℃，与7mL发烟硝酸混合40分钟。将反应混合物倾在冰上，用乙酸乙酯萃取。有机层用pH7磷酸盐缓冲液、饱和NaCl洗涤，用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂得到粗3.0g2-羟基-4-硝基对苯二甲酸二甲基酯。IR1739，1688，1549，1442，1338和1254cm-1。
将2-羟基-4-硝基对苯二甲酸二甲基酯(3.0g，11.8mmol)在25mL MeOH中在Parr氢化瓶中用90mg 10％Pd-C在氢(70psi)下还原3小时。过滤除去催化剂，溶液在硅胶上减压浓缩，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱得到1.20g 2-氨基-4-羟基对苯二甲酸二甲基酯黄色固体，它无需进一步纯化而使用。
将POCl3(0.95g，6.2mmol)加入搅拌的2-吡咯烷酮(1.00g，11.8mmol)在10mL无水苯溶液中，2小时后，加入1.20g 2-氨基-4-羟基对苯二甲酸二甲基酯(5.3mmol)，混合物回流加热5小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，在硅胶上减压浓缩。用EtOAc/MeOH(99∶1)洗脱得到537mg9-羧基甲基-8-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b][1，3]-喹唑啉-6-酮白色固体。IR1691，1678，1471，1440和1249cm-1。NMR(200MHz)δ10.60(1H，s)，8.21(1H，s)，7.80(1H，s)，4.19(2H，t，J＝7.2Hz)，4.02(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7.9Hz)和2.20-2.40ppm(2H，m)。
将9-羧基甲基-8-羟基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b][1，3]-喹唑啉-6-酮(530mg，2.0mmol)和4-氨基丁醛缩二乙醇(1.00g，6.2mmol)混合，回流加热90秒。冷却的反应混合物用CH2Cl2稀释，向其中加入2.0mL三氟乙酸和5A分子筛。反应混合物搅拌1小时，在硅胶上减压浓缩，用EtOAc/MeOH(90∶10)洗脱。溶液用在CHCL3/MeOH中的炭脱色，减压除去溶剂得到600mg产物(99％)白色固体MP＝245-250℃。IR1681，1660，1464，1209和1137cm-1。1H NMR(200MHz)δ8.21(1H，s)，7.80(1H，s)，5.58(1H，t，J＝5.8Hz)，4.20(2H，t，J＝7.3Hz)，3.75-3.95(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.19(2H，t，J＝8.0Hz)和1.90-2.60ppm(6H，m)。
实施例7(R，S)-乙基7-羟基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸酯 将2，5-二羟基对苯二甲酸二乙基酯(7.00g，27.5mmol)和4-氨基丁醛缩二乙醇(7.00g，43.4mmol)放在大试管中，沸腾5分钟。反应混合物倾入分液漏斗中，与800mL EtOAc和100mL 6 NHCl充分混合。在30分钟后，有机层用Na2SO4干燥，蒸发除去溶剂得到黄色油状物，其用硅胶纯化得到4.90g(64％)无色的标题化合物绒毛状结晶，MP＝139-141℃。IR1676，1454，1240和1200cm-1。1H NMR(200MHz)δ10.48，(1H，s)，7.54(1H，s)，7.47(1H，s)，5.46(1H，t，J＝5.6Hz)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，3.75-3.95(1H，m)，3.50-3.70(1H，m)，1.80-2.60(4H，m)和1.42ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例8(R，S)-7-(哌啶基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-9-酮 将三甲基铝(1.1mL的2M甲苯溶液，2.2mmol)和400mg哌啶(4.7mmol)加入500mg9-氧代-3aH-苯并[3，4-e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-7-羧酸甲基酯(2.0mmol)在10mL无水CHCl3中的溶液中。反应混合物回流加热4小时，冷却到室温，用乙酸猝灭。混合物在硅胶上减压浓缩，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱得到537mg(90％)白色固体MP＝134-136℃。IR1673，1626，1434和1255cm-1。1H NMR(200MHz)δ7.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，3.20-4.00(6H，m)和1.40-2.60ppm(10H，m)。
实施例9(R，S)-(7-甲氧基-9-氧代(3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-基))-N，N-二甲基甲酰胺 在搅拌和氩气中向在60mL无水CH2Cl2中的1.6g(5mmol)二甲胺盐酸盐中加入在甲苯中的10mL 2.0M ALMe3。加入在40mL CH2Cl2中的5mmol(1.4g)实施例7的酯，回流0.5h，同时蒸馏出CH2Cl2，用40mL无水甲苯代替。在再回流1小时后，混合物与50mL 3MHCl混合。在分层后，水层用3×50mL CH2Cl2提取，合并的有机层用NaSO4干燥，真空除去溶剂得到810mg粗酚酰胺(58％收率)。IR1652cm-1.CI-MS 277.2amu(M+H)。
在氩气中向在40mL无水DMF中的上述酰胺产物(810mg，2.9mmol)中一次加入174mg(4.35mmol)60％NaH，同时良好搅拌。在室温10分钟后，浴温上升到65℃，一次加入0.25mL MeI(11.6mmol)。2小时后，将反应混合物冷却到室温，用5mL水猝灭。随后真空除去水和DMF，残余物在150g硅胶上用EtOAc进行色谱分离，合并馏分得到600mg(71％)。IR1666和1620cm-1。CI-MS 291.2(M+H)。1H NMR(500MHz)δ7.43(1H，s)，6.88(1H，s)，5.49(1H，m)，3.86(3H，s)，3.84(1H，m)，3.68(1H，m)，3.11(3H，s)，2.84(3H，s)，2.49(1H，m)，2.24(1H，m)，2.16(1H，m)和1.95ppm(1H，m)。
实施例10(R，S)-N-(2-羟基乙基)(7-羟基-9-氧代(3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-6-基))甲酰胺 7-羟基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸乙基酯(如上实施例7)(1.20g，4.83mmol)和乙醇胺(1.00g，16.3mmol)混合，回流加热90秒。冷却的反应混合物用CHCl3稀释，用乙酸酸化，在硅胶上减压浓缩。用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脱得到1.50g羟基乙酰胺蜡状固体。IR3000-3500，1650，1562，1470，1344，1264，1211和1066cm-1。
实施例11(R，S)，(R，S)-2H，3H，12aH，6aH-1，3-噁唑烷并[2，3-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮
将N-(2-羟基乙基)(7-羟基-9-氧代(3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-6-基))甲酰胺(实施例10的产物)(1.50g，5.13mmol)与4.6mL原甲酸三甲基酯(43mmol)和1.0mL 96％甲酸(21mmol)一起悬浮在20mL无水CHCl3中，回流加热6小时。冷却的反应混合物用碳酸钾中和，在硅胶上减压浓缩。用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱和由乙酸乙酯中重结晶得到430mg白色固体MP＝285-287℃。IR1675，1458和1421cm-1。1H NMR(200MHz)δ7.66(0.5H，s)，7.64(0.5H，s)，7.54(0.5H，s)，7.51(0.5H，s)，6.22(0.5H，s)，6.21(0.5H，s)，5.45-5.53(1H，m)，4.20-4.40(3H，m)，3.75-3.95(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)和1.90-2.58ppm(4H，m)。
实施例12(R，S)，(R，S)-2H，3H，8H，9H，12aH，6aH-1，3-噁唑烷并[2，3-b]1，3-噁唑烷并[2″，3″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮 将2，5-二羟基对苯二甲酸二乙基酯和乙醇胺混合，回流加热90秒。冷却的混合物用氯仿、甲醇和乙酸稀释，在硅胶上减压浓缩。用CH2Cl2/MeOH(90∶10)洗脱得到1.20g粗二酰胺(bisamide)。将粗酰胺与4.6mL原甲酸三甲基酯(43mmol)和1.0mL 96％甲酸(21mmol)一起悬浮在20mL无水CHCl3中，回流6小时。冷却的反应混合物用碳酸钾中和，在硅胶上减压浓缩。产物洗脱和用乙酸乙酯结晶得到88mg(3.5％)白色粉末，MP＝305-306℃。IR1675，1458和1421cm-1。1H NMR(200MHz)δ7.62，(0.5H，s)，7.60(0.5H，s)，6.24(0.5H，s)，6.23(0.5H，s)，4.20-4.42(6H，m)和3.50-3.70ppm(2H，m)。
实施例13
(R，S)，(R，S)-11aH，4aH-哌啶并[2，1-b]哌啶并[2″，1″-2′，3′](1，3-氧氮杂全氢因并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-7，14-二酮 该合成方法基本上如实施例1，方法A进行，只是用5-氨基戊醛缩二乙醇代替4-氨基丁醛缩二乙醇。1H NMR(200MHz)δ7.502(s)，7.493(s)，5.19(2H，dd，J＝4.18&9.6Hz)，4.47(2H，dm，J＝14Hz)，2.78(2H，tm，J＝13Hz)，2.24(2H，m)，1.85(6H，m)和1.51ppm(4H，m)。
实施例14(R，S)-6-(吗啉-4-基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮的制备 向在125-mL Erlenmeyer烧瓶中的9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-6-羧酸甲基酯(实施例3化合物)在20mL甲醇中的溶液中加入20mL 1N NaOH。在剧烈搅拌30分钟后，溶液用1NHCl酸化至pH 2。过滤出得到的白色沉淀，用25mL水洗涤。固体重新溶解在乙酸乙酯/甲醇(1/1)中，用无水Na2SO4干燥。浓缩溶液得到703mg(81％)白色固体。IR1712和1637cm-1。
向在25mL圆底烧瓶中的9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸(300mg，1.29mmol)在CH2Cl2中的悬浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(209mg，1.29mmol)。2小时后，经注射器加入吗啉，得到的反应混合物搅拌30分钟，用1NHCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到375mg泡沫。产物在硅胶上进行色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到330mg灰白色结晶(85％)，MP＝184-186℃。IR1669和1636cm-1。1HNMRδ7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，d，J＝8.9Hz)，6.99(1H，d，J＝1.4Hz)，5.51(1H，t，J＝6Hz)，3.85(1H，m)，3.78(4H，bs)，3.60(1H，m)，3.60(2H，bs)，3.40(2H，bs)，2.45(1H，m)，2.27(1H；m)，2.13(1H，m)和1.98ppm(1H，m)。
实施例15(R，S)-6-[(4-羟基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮的制备 在梨形25mL烧瓶中，向9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸(160mg，0.689mmol)在2mL二氯甲烷中的悬浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(112mg，0.689mmol)。在正氩气气氛下保持搅拌，在1小时内达到完全溶解。溶液再搅拌2小时，用注射器缓慢加入4-羟基哌啶(148mg，3.44mmol)在5mL CH2Cl2中的搅拌溶液中。得到的反应混合物用1NHCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到174mg白色泡沫。泡沫由CH2Cl2/Et2O结晶得到158mg白色固体(72％)，MP＝130-135℃。IR3400，1657和1619cm-1。1H NMRδ7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，s)，5.51(1H，t，J＝6.0Hz)，4.16(1H，bs)，3.99(1H，m)，3.86(1H，m)，3.63(1H，m)，3.60(1H，bs)，3.42(1H，bs)，3.17(1H，bs)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)，2.0(1H，bs)，1.99(1H，m)，1.61(2H，bs)和1.49ppm(1H，bs)。
实施例16(R，S)-6-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮制备 采用实施例14制备方法的方法，用1-甲基哌嗪代替吗啉得到378mg(94％)。IR1666和1633cm-1。1H NMRδ7.97(1H，d)，7.10(1H，d)，7.00(1H，s)，5.51(1H，t)，3.86(1H，m)，3.79(2H，bs)，3.62(1H，m)，3.39(1H，bs)，2.48(4H，m)，2.32(3H，s)，2.25(2H，m)，2.13(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
实施例17(R，S)-6-[(4-氨基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮的制备 在带有温度计的3颈圆底烧瓶中加入叠氮化钠(3.25g，50.0mmol)和温H2O(3.25mL)。在加入20mL苯过程中剧烈搅拌得到的浆状物。得到的多相溶液冷却到5℃，滴加H2SO4(1.34mL，25.0mmol)。溶液的温度保持在低于10℃，再持续搅拌5分钟。有机层化倾倒入Erlenmeyer烧瓶中，用无水Na2SO4干燥，用于下一步骤。
用注射器将偶氮二羧酸二异丙基酯加入4-羟基哌啶(2.0g，20mmol)和三苯基膦(6.75g，25.7mmol)在CH2Cl2中的溶液中。最初加入一部分的如上叠氮酸溶液产生剧烈沸腾，随后在其余部分添加时，溶液在冰浴中冷却。在冰浴中持续搅拌，随后温热到室温。在室温下搅拌16小时后，溶液用水和1N盐酸洗涤。酸性溶液用Et2O/EtOAc(2/1)洗涤，随后用1N NaOH转变为碱性至pH 9，得到的混浊水溶液用CH2Cl2提取，有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到1.05g黄色油状物(42％)。IR2092cm-1。粗产物用于下一步骤，无需进一步纯化，随后用4-叠氮基哌啶代替吗啉进行如上实施例14的过程。粗产物用硅胶色谱分离纯化，用3/1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到304mg的6-[(4-叠氮基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮泡沫(73％)。IR2095，1670和1636cm-1。
向用氩气预冲洗的50-mL Parr烧瓶中，加入10％Pd/C(90mg)，随后加入304mg 6-[(4-叠氮基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮(0.891mmol)在5mL MeOH中的溶液。得到的溶液用氢气在25psi处理2小时，通过塞利特硅藻土过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱分离纯化，用15/1 CH2Cl2/MeOH，然后用15/1 CH2Cl2/MeOH(1％NH4OH)洗脱得到220mg纯产物。1H NMR(500MHz)δ7.96(1H，d，J＝7.7Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，s)，5.51(1H，t，J＝5.9Hz)，4.57(1H，bd)，3.85(1H，m)，3.67(1H，bs)，3.63(1H，m)，3.04(1H，bs)，2.98(1H，m)，2.94(1H，bs)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)，1.95(1H，m)，1.95(1H，bs)，1.77(1H，bs)，1.39(1H，bs)和1.26ppm(1H，bs)。
实施例18(R，S)-6-[(4-甲基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮的制备 在氩气气氛中，向带有回流冷凝器的2-颈，100-mL圆底烧瓶中加入9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-6-羧酸乙基酯(343mg，1.41mmol)和20mL CH2Cl2。向搅拌的溶液中加入三甲基铝(1.5mL，3.0mmol)，30分钟后，用注射器加入4-甲基哌啶(0.19mL，2.9mmol)。在溶液回流加热24小时后，在室温下静置72小时，用水猝灭，随后缓慢加入6 NHCl。分离有机层，水层用3份50mLCH2Cl2提取，与有机层合并，用水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。得到的油状物用硅胶色谱分离纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。浓缩纯馏分得到323mg泡沫(54％)。IR1668和1625cm-1。1H NMR(500MHz)δ7.96(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(1H，d)，6.99(1H，s)，5.51(1H，t，J＝6.0Hz)，4.66(1H，bd)，3.86(1H，m)，3.62(2H，m)，2.96(1H，bt)，2.76(1H，bt)，2.44(1H，m)，2.27(1H，m)，2.12(1H，m)，1.94(1H，m)，1.77(1H，bd)，1.65(2H，m)，1.22(1H，m)，1.08(1H，m)和0.98ppm(3H，d，J＝6.3Hz)。
实施例19(R，S)-1-[(9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-yl)羰基]哌啶-4-甲腈
采用实施例14的方法，只是用4-氰基哌啶代替吗啉得到1-[(9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-yl)羰基]哌啶-4-甲腈白色结晶固体(61％)。MP＝154-156℃。IR1667和1633cm-1。1H NMRδ7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.4Hz)，6.98(1H，s)，5.52(1H，t，J＝5.96Hz)，3.92(1H，bs)，3.86(1H，m)，2.27(1H，m)，2.14(1H，m)，1.96(1H，m)和1.85ppm(4H，bs)。
实施例20(R，S)，(R，S)-3-(羟基甲基)-6aH-苯并二氢吡喃并[7，6-e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-4，10-二酮制备 将实施例18的异噁唑啉(570mg，2.00mmol)溶解在100mL甲醇中，加入硼酸(1.00g)在20mL水中的溶液和1.00g阮内镍，得到的混合物用氢气在1atm下室温处理2小时。蒸发甲醇，残余物用200mL EtOAc提取，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到420mg油状物，它在硅胶上纯化，用20％己烷/EtOAc洗脱。由洗脱溶剂中结晶得到202mg酮黄色固体，MP＝189-190℃。MS290.1(M+1)。IR1667和1450cm-1。1H NMR(500MHz)δ7.57(1H，s)，7.56(1H，s)，7.47，(2H，s)，5.43-5.46(2H，m)，4.39-4.62(4H，m)，3.99-4.06(4H，m)，3.60-3.88(4H，m)，3.00-3.05(2H，m)和1.92-2.47ppm(8H，m)，证实该化合物的结构。
实施例21
3，8-二乙基-2H，7H-1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，9-二酮制备 向840mg(3.0mmol)2，5-二羟基对苯二甲酸二乙基酯在100mL无水CHCl3中的溶液中在氩气中在0℃在搅拌下加入在甲苯中的10mL(20mmol)2.0M AlMe3。随后还加入5.0mL(77mmol)无水乙胺。在两次加入中，气体逸出多。缓慢温热到回流，在氩气下回流3小时。此时TLC(1∶1 EtOAc/己烷)不能检测出原料。反应混合物冷却到室温，倾入200mL的3MHCl中。分层，水层用3×100mL的EtOAc提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到600mg二酰胺(diamide)(79％收率)。1HNMR(500MHz)δ11.61(2H，s)，6.94(2H，s)，6.28(2H，bs)，3.51(4H，q)和1.28ppm(6H，t)。
向4.9g(19.4mmol)累积的二酰胺，5.0g(56mmol)三噁烷和4.6g(20mmol)樟脑磺酸在340mL溶剂(17％tHF/CCl4)中的溶液中加入10滴浓H2SO4。在氩气和搅拌下，将无色反应混合物回流。在回流中，通过250mL侧臂添加漏斗加入3A分子筛(100g)在蒸汽浴中由反应混合物共沸除去水。18小时后，更换分子筛，加入附加的3.6g(40mmol)三噁烷，持续回流过夜。第二天，再次更换分子筛，加入3.8g(42mmol)三噁烷，反应混合物再回流4小时。在咖啡色反应混合物中未残留原料，用冰浴冷却到10-15℃，与冰冷却的200mL 0.5M NaOH混合。分离的有机层用100mL H2O洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到2.5g粗物料，其在150g硅胶上进行色谱分离，使用2L EtOAc洗脱，得到1.5g(28％)产物，MP＝236-237℃。由3∶1 Et2O/CH2Cl2中重结晶得到1.09g(20％)3，8-二乙基-2H，7H-1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，9-二酮。CIMS m/z＝220.1和277.2amu。1HNMR(500MHz)δ7.57(1H，s)，5.16(2H，s)，3.60(2H，q，J＝7.23Hz)和1.25(3H，t，J＝7.23Hz)。
实施例22
(R，S)-3-甲基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 向在120mL无水CHCl3(0℃冰浴)中的1.4g(5.1mmol)7-羟基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸乙基酯(实施例7产物)加入在CH2Cl2中的5.0mL(10mmol)2.0M AlMe3和6.0mL(12mmol)的2.0M甲胺THF溶液。在气体逸出稳定后15分钟，水浴被冰浴代替，反应混合物回流1.5h，随后在室温下搅拌过夜。在附加的6.0mL(12mmol)AlMe3溶液和在THF中的6.0mL(12mmol)甲胺加入后，反应混合物回流2小时，倾入200mL的3MHCl中，充分混合。分离的水层用3×100mL的CHCl3提取，合并的有机层用MgSO4干燥。真空除去溶剂以91％收率得到1.2g酚酰胺蜡状固体。CIMS263.3amu(M+1)。IR3319，1652，1608和1455cm-1。
在氩气中向在300mL无水CHCl3中的1.0g(3.8mmol)上述酚酰胺中在搅拌下加入900mg(10.0mmol)s-三噁烷，随后加入2.0gH2SO4。反应混合物回流过夜，冷却到室温，随后用200mL饱和NaHCO3洗涤。水层用4×100mL的CH2Cl2反萃取，合并的有机层用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到900mg浅黄色残余物，它在400g硅胶(EtOAc)上进行色谱分离得到800mg(77％)无色粉末。MP＝195-196℃。IR 1672和1454cm-1。CI-MS 275.3amu(M+1)。1H-NMR(500MHz)δ7.57(1H，s)，7.54(1H，s)，5.47(1H，t，J＝5.7Hz)，5.16(2H，m)，3.83(1H，m)，3.65(1H，m)，3.12(3H，s)，2.45(1H，m)，2.26(1H，m)，2.14(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
实施例23
(R，S)-3-乙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 3-乙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮的合成基本上如上述实施例22所述进行，只是用无水乙胺代替甲胺溶液。粗物料加入50g硅胶，用EtOAc洗脱，以61％收率得到纯产物，MP＝197-198℃。IR1667和1451cm-1。CI-MS 289.2amu(M+H)。
1H NMR(500MHz)δ7.57(1H，s)，7.54(1H，s)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，5.18(2H，m)，3.66(1H，m)，3.65(2H，m)，2.48(1H，m)，2.26(1H，m)，2.17(1H，m)，1.94(1H，m)和1.22ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例24(R，S)-3-丙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 3-丙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮的合成基本上如实施例22所述的方法进行，只是用正丙基胺代替甲胺溶液，得到蜡状残余物，用硅胶色谱分离得到无色固体，MP＝153-154℃。IR(NaCl)1667和1454cm-1。CI-MS 303.1amu(M+1)。1HNMRδ7.58(1H，s)，7.54(1H，s)，5.45(1H，t，J＝6.1Hz)，5.17(2H，m)，3.87(1H，m)，3.65(1H，m)，3.52(2H，m)，2.48(1H，m)，2.30(1H，m)，2.15(1H，m)，1.97(1H，m)，1.69(1H，m)，1.68(2H，m)和0.99ppm(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例25(R，S)-3-(甲基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 3-(甲基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮的合成基本上如实施例22中所述进行，只是用异丙基胺代替甲胺溶液，最后用硅胶柱色谱分离纯化(35％收率)。
MP＝204-205℃。IR1664和1452cm-1。CI-MS 303.3amu(M+1)。1HNMR(500MHz)δ7.58(1H，s)，7.53(1H，s)，5.49(1H，t，J＝5.9Hz)，5.14(2H，m)，4.87(1H，sept，J＝4.9Hz)，3.88(1H，dt，J＝11.6 & 7.3Hz)，3.65(1H，m)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)，1.96(1H，m)和1.26ppm(6H，m)。
实施例26(R，S)-3-环戊基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 (R，S)-3-环戊基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮的合成基本上如实施例22中所述进行，只是用纯环戊胺代替甲胺的THF溶液；甲苯用作反应溶剂，溶液回流过夜用加热到80℃代替。最终用硅胶柱色谱分离纯化(56％收率)。MP＝184-188℃。CI-MS 329.1amu(M+1)。1H-NMR(500MHz)δ7.58(1H，s)，7.53(1H，s)，5.47(1H，t，J＝6Hz)，5.14(2H，s)，4.94(1H，p，J＝8.5Hz)3.85(1H，m)，3.63(1H，m)，2.45(1H，m)，2.26(1H，m)，2.13(1H，m)，1.99(1H，m)，1.75(1H，m)，1.66(1H，m)和1.53ppm(1H，m)。
实施例27(R，S)-3-[3-(2-氧代吡咯烷基)丙基]-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 合成方法基本上如实施例22进行，只是在最后的环化步骤中采用5当量的樟脑磺酸。MP＝189-190℃。IR1667cm-1。CI-MS 386.3amu(M+1)。1HNMR(500MHz)δ7.55(2H，s)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，5.22(2H，s)，3.85(1H，m)，3.64(1H，m)，3.52(2H，m)，3.42(2H，m)，3.37(2H，m)，2.46(1H，m)，2.41(2H，m)，2.26(1H，m)，2.14(1H，m)，2.05(2H，m)和1.87-2.0ppm(3H，m)。
实施例28(R，S)-3-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 3-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮的合成基本上如实施例22的方法进行，只是用胡椒基胺代替甲胺。IR(NaCl)1680和1445cm-1。CI-MS 395.3amu，(M+H)。1H-NMR(500MHz)δ7.62(1H，s)，7.53(1H，s)，6.87(1H，s)，6.78(1H，s)，6.79(1H，s)，5.96(2H，s)，5.49(1H，m)，5.14(2H，m)，4.70(2H，dd)，3.88(1H，m)，3.65(1H，m)，2.48(1H，m)，2.24(1H，m)，2.15(1H，m)和1.97ppm(1H，m)。
实施例29(R，S)-3-(2，2，2-三氟乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 3-(2，2，2-三氟乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮的合成方法基本上与实施例22相同，只是用三氟乙胺代替甲胺。
三噁烷方法以5mmol规模进行得到1.2g纯化三氟乙基苯并噁嗪，70％收率，m.p.179-180。IR(NaCl)1672和1454cm-1。CI-MS，343.1(M+H).1H-NMR(500MHz)δ7.58(1H，s)，7.57(1H，s)，5.48(1H，m)，5.29(2H，m)，4.21(2H，m)，3.84(1H，m)，3.67(1H，m)，2.52(1H，m)，2.30(1H，m)，2.18(1H，m)和2.00ppm(1H，m)。
实施例30(R，S)-4-乙基-2H，3H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[f]1，4-氧氮杂全氢庚因-5，11-二酮制备 商业得到的2，5-二羟基对苯二甲酸二乙酯(7.00g；27.5mmol)和4-氨基丁醛缩二乙醇(7.00g；43.4mmol)放置在试管中，回流加热5分钟。将反应混合物与800mL EtOAc和100mL 6NHCl一起倒入分液漏斗中。30分钟后，分离有机层，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂得到黄色油状物。经快速色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷80/20)得到4.90g(64％)无色绒毛状结晶，具有如下性质MP＝139-141℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.41(1H，s)，7.49(1H，s)，7.44(1H，s)，5.41(1H，t，J＝5.7Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，3.86-3.76(1H，m)，3.64-3.53(1H，m)，2.46-2.33(1H，m)，2.25-2.02(2H，m)，1.99-1.82(1H，m)，1.38ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
向2.0g(7.21mmol)中间体酚在50mL甲苯中的溶液中加入15mL 1，2-二溴乙烷和2.4g(17.4mmol)K2CO3。混合物回流48小时直到原料耗尽。蒸发溶剂，加入2O0mL EtOAc和100mL水，有机层用Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。经硅胶快速色谱分离(EtOAc/己烷60/40)得到无色油状物，其在1小时后结晶(2.1g，76％)。MP＝98-99℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(1H，s)7.36(1H，s)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.45-4.30(4H，m)，3.89-3.79(1H，m)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，3.69-3.57(1H，m)，2.50-2.38(1H，m)，2.31-2.06(2H，m)，2.05-1.87(1H，m)，1.39ppm(3H，t，J＝7.1Hz)。
将720mg(1.87mmol)中间体溴化物溶解在30mL乙醇中，加入350mgKOH(6.25mmol)在10mL水中的溶液。10分钟后反应完成，加入100mL水和200mL EtOAc，混合物用盐酸酸化至pH2。有机层用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到无色油状物(700mg)。
将油状物溶解在50mLTHF中和加入1mLH2Net，混合物在室温下搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物重新溶解在50mLTHF中，向溶液中加入253mg(1.87mmol)HOBT，228mg(1.87mmol)DMAP，189mg(1.87mmol)NEt3和1.08g(5.61mmol)EDCI，混合物搅拌24小时。蒸发溶剂，加入100mL EtOAc和100mLHCl水溶液(pH＝2)。有机相用Na2SO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱分离(EtOAc/己烷75/25)得到335mg无色油状物(59％)。由EtOAc/己烷中结晶得到283mg白色结晶，具有如下性质MP＝180-181℃。IR1670，1631，1475，1443，1034cm-1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.58(1H，s)，7.36(1H，s)，5.47(1H，t，J＝6Hz)，4.36(1H，ddd，J＝10.9；8.5和4.1Hz)，4.29(1H，ddd，J＝10.9；4.6和4.2Hz)，3.88-3.81(1H，m)，3.66(2H，q，J＝7.1Hz)，3.65-3.58(1H，m)，3.52(1H，ddd，J＝15.8；8.5和4.2Hz)，3.40(1H，ddd，J＝15.8；4.6和4.1Hz)，2.48-2.41(1H，m)，2.30-2.22(1H，m)，2.17-2.08(1H，m)，2.00-1.90(1H，m)，1.26ppm(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例31(R，S)-3-(4-氧代-4-吡咯烷基丁基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 在氩气气氛和搅拌下，向4.8g(20mmol)CBZ-GABA(Org.syn.Vol.III，167页)在50mLCHCl3中的溶液中加入3.5g(22mmol)CDI。1小时后，加入5mL(过量)吡咯烷。反应混合物再搅拌1小时，随后用100mL的1M HCl水溶液，100mL饱和NaHCO3水溶液，洗涤，用Na2SO4干燥。真空浓缩得到6.0g中间体酰胺(TLC一个斑点，EtOAc)。酰胺溶解在50mL EtOH中，在30psi用800mg的10％Pd/C氢化过夜。除去溶剂得到3.5g中间体胺，为浅黄色蜡状液体。
向悬浮在40mL DMF中的1.3g(5.22mmol)水杨酸中间体(其合成方法参见如下实施例33)中加入930mg(5.74mmol)CDI。10分钟后，悬浮液变成透明棕色溶液，在60-80℃下加热4小时。溶液随后冷却到室温，随后加入1.5g(10mmol)中间体胺。反应混合物搅拌过夜，随后在油泵压力下(40℃)除去溶剂。残余物溶解在200mL CH2Cl2中，用50mL 1MHCl和50mL饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到1.1g酰胺中间体(TLC一个斑点)。
在搅拌和氩气气氛下，向在150mL33％CH2Cl2/CHCl3中的1.1g(2.9mmol)酰胺中间体中加入5.4g(60mmol)三噁烷，2.3g(100mmol)樟脑磺酸和10滴H2SO4。得到的两相体系回流加热，用在125mL侧臂添加漏斗中的50g 4分子筛除去水。在混合物回流过夜后，更换分子筛，再回流3小时。反应混合物冷却到室温，与100mL的1M NaOH一起振荡。水层用3×100mLCH2Cl2提取，合并的有机层用200mL水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到1.5g粗产物。经150g硅胶色谱分离，用在EtOAc中的20％EtOH洗脱得到750mg产物(63％)，浅绿色结晶固体，98％纯度(用LC-MS)(M+H)＝400amu，具有如下性质IR1666，1638，1454，1428cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.53(1H，s)，5.46(1H，t，J＝5.6Hz)，5.21(2H，s)，3.85(1H，m)，3.62(1H，m)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.40(4H，m)，2.44(1H，m)，2.33(2H，t，J＝6.9Hz)，2.26(1H，m)，2.13(1H，m)，2.0(4H，m)，1.96(1H，m)和1.85ppm(2H，m)。
实施例32(R，S)-3-(3-吗啉-4-基丙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 3-(3-吗啉-4-基丙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮的合成如以上实施例22中一般所述进行。更具体地，在氩气中向在30mL CH2Cl2中的1.15g(4.0mmol)7-羟基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸乙基酯(实施例7产物)在搅拌下加入3.0mL(6.0mmol)AlMe3。加入1-(3-氨基丙基)-吗啉(0.45mL；3.0mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。在混合物回流下，在3.5小时内加入0.6mL1-(3-氨基丙基)-吗啉。如TLC所示反应不完全，因此，将反应混合物冷却到室温，加入在甲苯中的1.0mL(2.0mmol)2.0M AlMe3。混合物再回流2小时，此时TLC显示反应完成。将反应混合物冷却到5℃，经在搅拌下仔细加入12M HCl猝灭。混合物用10M NaOH调节至pH7，用2×250mL的THF提取。溶液用Na2SO4干燥，蒸发溶剂得到1.8g粗酚酰胺，仅含有痕量伯胺。
向在75mL 88％甲酸中的1.8g粗中间体中加入400mL苯，得到的两相体系在氩气中回流。在通过蒸馏除去350mL苯后，加入附加的400mL苯，反应混合物在搅拌和氩气中回流过夜。在常压下蒸馏除去所有苯，随后加入2×200mL苯，随后真空除去得到2.2g油状残余物。残余物用50mL三乙胺处理，随后真空除去。此操作得到的残余物通过短柱(50g栲胶，50％EtOH/EtOAc)以除去任何伯胺。在由色谱分离馏分真空除去溶剂后，将1.5g残余物溶解在1.0L EtOAc中，随后用2×50mL的1.0M NaOH，2×50mL盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到700mg粘稠棕色残余物，经75g硅胶(EtOH/EtOAc，2∶3)色谱分离得到无色固体，m.p.＝153-155℃。IR光谱(NaCl)1665和1454cm-1。CI-MS 388amu(M+1)。1HNMR(500MHz)δ7.56(1H，s)；7.54(1H，s)；5.47(1H，m)；5.22(2H，dd)；3.85(1H，s)，3.71(5H，m)，3.66(3H，m)，2.50(6H，m)，2.28(1H，m)，2.18(1H，m)，2.01(1H，m)和1.87ppm(2H，m)。
实施例33(R，S)-甲基2-(4，10-二氧代-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-3-基)乙酸酯制备 向在50mL THF/MeOH，1∶1中的2.5g(9.0mmol)酯(实施例7的产物)中加入50mL的1.0MNaOH水溶液。得到的黄色溶液在40℃下在氩气下搅拌加热1小时，TLC显示未残留原料酯。将反应混合物真空浓缩至20mL，随后在冰浴中冷却到4℃，用浓盐酸调节到pH4。在Buchner漏斗中收集大量白色沉淀，用少量冷水洗涤几次，真空干燥过夜。得到1.3g(54％)水杨酸中间体细无色固体。
在氩气气氛中在搅拌下将上述水杨酸悬浮在20mL无水DMF中，向干燥的悬浮液中加入0.92g(5.7mmol)CDI，搅拌的混合物在50℃加热1小时，此时形成黄色溶液。在42℃和搅拌下向溶液中加入1.0g(8.0mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐和5mL(28.7mmol)二异丙基乙胺。在氩气中反应混合物在40-45℃下搅拌过夜，浓缩溶液得到残余物，在0.1mmHg真空下放置16小时。将无水残余物(5.8g)溶解在500mL EtOAc中，用100mL 3M HCl，2×100mL水洗涤，用Na2SO4干燥，随后通过200g硅胶过滤。硅胶用1500mL的EtOAc洗涤，由纯酚酰胺中间体蒸发EtOAc得到1.2g(72％)白色固体。CI-MS321，(M+1)；362amu，(M+CH3CN+H)。
向在300mL的33％CH2Cl2/CHCl3中的2.0g酚酰胺(由两批产物合并得到)中加入4.6g(20mmol)樟脑磺酸和2.0g(22mmol)三噁烷。得到的溶液回流3小时，向反应混合物中加入5滴浓H2SO4，随后再回流2小时。将反应混合物用冰浴冷却到10℃，在搅拌下倾入100mL 1M NaOH中。分离水层，用3×50mL的CH2Cl2提取。合并的有机层用100mL水洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂得到1.1g粗双-苯并噁嗪蜡状固体。粗产物经150g硅胶色谱分离，用EtOAc作洗脱剂得到650mg(31％)结晶物质，MP＝161-162℃。IR(NaCl)1748，酯羰基；1665，酰胺羰基和1453cm-1C-O。CI-MS 333amu，(M+1)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H，s)，7.58(1H，s)，5.5(1H，m)，5.30(2H，m)，4.35(2H，m)，4.89(1H，m)，3.78(3H，s)，3.68(1H，s)，2.50(1H，m)，2.39(1H，m)，2.15(1H，m)和1.90ppm(1H，m)。
实施例34(R，S)-3-(2-氧代-2-吡咯烷基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 向在80mL无水CHCl3中的450mg(1.2mmol)(R，S)-甲基2-(4，10-二氧代-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-3-基)乙酸酯(实施例33)中加入0.15mL(1.8mmol)吡咯烷，随后加入0.9mL(1.8mmol)在甲苯中的2.0M ALMe3。加入过程在室温和氩气中进行，并剧烈搅拌。反应混合物回流1小时，随后在室温下搅拌过夜。加入吡咯烷(0.3mL；3.6mmol)，随后加入1.8mL(3.6mmol)在甲苯中的2.0M ALMe3。反应混合物回流5小时，此时，由TLC中观察至没有原料。将反应混合物冷却到5℃，与50mL 1MHCl一起搅拌。分离出水层，用3×50mL CH2Cl2提取。合并的有机层用50mL饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗酰胺(600mg)在150g硅胶进行色谱分离，用在EtOAc中的10％EtOH洗脱，随后由10mL EtOAc结晶得到458mg(99％)结晶粉末，MP＝257-259℃。IR(NaCl)1748羰基，1665，酰胺羰基和1453cm-1C-O。CI-MS 372，(M+H)；394，(M+Na)，435amu，(M+Na+CH3CN)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.56(1H，s)，7.55(1H，s)，5.50(1H，m)，5.41(2H，m)，4.38(2H，m)，3.87(1H，m)，3.68(1H，m)，3.52(4H，m)，2.49(1H，m)，2.28(1H，m)，2.18(1H，m)，2.08(2H，m)，2.03(1H，m)和1.95ppm(1H，m)。
实施例357-(环己基羰基)-3-(2-甲氧基乙基)-2H-苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4-酮制备 将商业得到的3-羟基苯甲醛(10.0g；81.9mmol)在室温下溶解在40mLCH2Cl2和40mLHC(OEt)3中，随后加入3.0mL BCl3在己烷中的1M溶液。在混合物搅拌30分钟后，通过3cm硅胶过滤，硅胶用150mL己烷和250mLEtOAc的混合物洗涤。除去溶剂后得到的橙色油溶解在40mLtHF中，分批加入3.5gNaH(～87mmol，～60％矿物油分散体)。混合物在钢圆筒中在CO2(600psi)存在下加热至170℃2小时。在冷却和排出过量CO2后，混合物在150mLEtOAc和200mL水间分配。水相用H2SO4处理(pH 2)，用250mL EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂得到9.2g深棕色油状物。
将深棕色油状物(9.2g；～38mmol)溶解在80mL CH2Cl2中，分批加入9.2g(56.7mmol)CDI。在室温搅拌溶液90分钟后，加入6.8g(90.5mmol)H2N(CH2)2OMe，混合物再搅拌10小时。混合物在200mL水和200mL EtOAc间分配，有机相用Na2SO4干燥，除去溶剂得到嚓棕色油状物。经硅胶快速色谱分离(EtOAc/己烷 30/70)得到5.0g(21％)几乎无色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.30(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，6.67(1H，bs)，5.44(1H，s)，3.69-3.35(8H，m)，3.40(3H，s)和1.28-1.20ppm(6H，m)。
将保护的醛(5.0g/16.8mmol)溶解在100mL乙醇中，加入40mL水和1mL12 NHCl，在30分钟后完全除去溶剂，得到醛微红/米色固体(3.6g)。将粗醛溶解在60mL CH2Cl2中，随后加入10g(111mmol)三噁烷和10g CuSO4。在剧烈搅拌下滴加1.3mL浓H2SO4，30分钟后，产物混合物通过硅胶过滤，硅胶用300mL EtOAc洗涤。合并的有机溶液用30mL1MnaOH洗涤，用Na2SO4干燥，除去溶剂，经硅胶快速色谱提纯(EtOAc/己烷40/60→60/40)得到1.7g(43％)无色结晶，具有如下性质MP＝71-73℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.46(1H，d，J＝1.5Hz)，5.31(2H，s)，3.76(2H，t，J＝4.8Hz)，3.60(2H，t，J＝4.8Hz)和3.36ppm(3H，s)。
在氮气气氛中向在10mLTHF中的500mg(20.6mmol)镁中加入结晶I2，0.2mL 1，2-二溴乙烷和1mL 2.45g(15mmol)溴环己烷在10mLTHF中的溶液。在格利雅反应开始后5分钟，分批加入其余的溴环己烷溶液。反应混合物在室温下搅拌45分钟，此时沉淀出部分镁盐，上清液加入中间体醛(1.7g；7.22mmol)在20mLtHF中的溶液中。产生黄色溶液，再搅拌5分钟，缓慢加入20mL水，随后加入200mL EtOAc和少量HCl(足以溶解镁盐)。有机相用Na2SO4干燥，浓缩得到黄色油状物。经硅胶快速色谱分离(丙酮/甲苯20/80)得到1.3g(56％)浅黄色油状物(在几天后结晶)，具有如下性质MP＝78-79℃。IR3431，2926，2852，1657，1620，1438，1117，780cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.8和1.5Hz)，6.91(1H，d，J＝1.5Hz)，5.24(2H，s)，4.39(1H，d，J＝6.6Hz)，3.74-3.68(2H，m)，3.58(2H，t，J＝4.8Hz)，3.35(3H，s)，2.28(1H，bs)，1.94-0.90ppm(11H，m)。
将中间体醇(1.0g/3.1mmol)溶解在在50mL CH2Cl2中，加入1.6g(7.4mmol)PCC。50分钟后，混合物通过3cm硅胶过滤，硅胶用175mL EtOAc/75mL己烷洗涤。浓缩和快速硅胶色谱分离(EtOAc/己烷40/60→50/50)得到700mg(70％)无色油状物，具有如下性质IR2930，2854，1677，1449，1427，1314，986cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.8和1.5Hz)，7.49(1H，d，J＝1.5Hz)，5.28(2H，s)，3.75(2H，t，J＝5.0Hz)，3.59(2H，t，J＝5.0Hz)，3.35(3H，s)，3.27-3.15(1H，m)和1.95-1.25ppm(10H，m)。
实施例367-(环戊基羰基)-3-乙基-2H-苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4-酮制备 合成方法基本上如实施例35所进行，只是用乙胺代替2-甲氧基乙胺，用溴环戊烷代替溴环己烷。经硅胶快速色谱分离(EtOAc/己烷40/60)得到无色油状物，由MTBE/己烷结晶得到白色结晶，具有如下性质MP＝53-54℃。IR1677，1664，1491，1427，1316cm-1。NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)，5.23(2H，s)，3.72-3.58(1H，m)，3.62(2H，q，J＝7.2Hz)，1.98-1.60(8H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例373-乙基-7-(全氢-2H-吡喃-4-基羰基)-2H-苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4-酮制备 合成方法基本上如实施例36进行，只是用4-氯四氢吡喃代替溴环戊烷。MP＝93-94℃。IR1682，1663，1430，1311cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.50(1H，d，J＝1.5Hz)，5.23(2H，s)，4.10-4.00(2H，m)，3.62(2H，q，J＝7.2Hz)，3.60-3.38(3H，m)，1.94-1.73(4H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例387-(环己基羰基)-3-乙基-2H-苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4-酮制备 合成方法基本上如实施例36进行，只是用溴环己烷代替溴环戊烷。由EtOAc/己烷中结晶得到白色结晶，具有如下性质MP＝69-70℃。IR2932，1678，1667，1427，1316cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，ddJ＝8.1和1.8Hz)，7.49(1H，d，J＝1.8Hz)，5.22(2H，s)，3.62(2H，q，J＝7.2Hz)，3.25-3.14(1H，m)，1.94-1.25(10H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例397-(2-环己基乙酰基)-3-乙基-2H-苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4-酮制备 合成方法基本上如实施例36进行，只是用溴甲基环己烷代替溴环戊烷，由MTBE/己烷中结晶得到白色晶体，具有如下性质Mp＝55-58℃。IR2924，2851，1670，1667，1428，1317，894cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，ddJ＝8.1和1.5Hz)，7.50(1H，d，J＝1.5Hz)，5.22(2H，s)，3.62(2H，q，J＝7.5Hz)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz)，2.03-1.88(1H，m)，1.80-0.92(10H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例40(R，S)，(R，S)-3-乙基-7-[(2-羟基环己基)羰基]-2H-苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4-酮制备 中间体醛如实施例36合成。向在40mL乙醇中的1.2g(5.85mmol)醛中加入1.04g(15mmol)H2NOH*HCl和1.59g Na2CO3(15mmol)在50mL水中的溶液。溶液在室温下搅拌30分钟，形成的白色沉淀通过加热溶液到50℃重新溶解。在室温下另外30分钟后，经蒸发除去含水乙醇，加入50mL水。混合物用1×200mL和1×100mL EtOAc提取，有机相用Na2SO4干燥，蒸发溶剂得到肟浅黄色固体。
将肟(1.2g；5.45mmol)溶解在30mL DMF中，向其中加入800mg(6.0mmol)NCS和30mLHCl气体。混合物在室温下搅拌60分钟直到原料耗尽。混合物用300mL EtOAc稀释，用2×150mL水提取。有机相用Na2SO4干燥，体积减少到100mL。向混合物中加入5mL DMF，25mL环己烷，和1.5mL NEt3在25mL CH2Cl2(滴加过夜)中的溶液。蒸发溶剂，加入150mL水。混合物用250mL EtOAc提取，有机相在用Na2SO4干燥后浓缩。经硅胶快速色谱分离(EtOAc/己烷50/50)得到无色油状物(800mg，49％)，由EtOAc/己烷结晶。MP＝102-104℃。IR2934，1664，1621，1432，1314，838cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，ddJ＝8.1和1.5Hz)，7.31(1H，d，J＝1.5Hz)，5.21(2H，s)，4.55-4.50(1H，m)，3.61(2H，q，J＝6.9Hz)，3.27-3.20(1H，m)，2.31-1.20(8H，m)和1.25ppm(3H，t，J＝6.9Hz)。
向在100mL甲醇中的如上异噁唑啉(749mg；2.49mmol)的溶液中加入在70mL水中的1.2g B(OH)3和1g阮内镍。在氢化4小时后，混合物过滤，浓缩和在50mL盐水和200mL EtOAc间分配。两相分离，有机层用附加的200mL EtOAc提取。合并的有机层Na2SO4用干燥并浓缩。经用EtOAc/己烷(50/50)洗脱的硅胶色谱分离，得到522mg(69％)无色油状物。由EtOAc/己烷中结晶得到250mg白色固体，具有如下性质MP＝106-108℃。IR3460，2933，1661，1431，1319，988cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.48(1H，d，J＝1.5Hz)，5.23(2H，s)，4.30-4.25(1H，m)，3.62(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33-4.27(1H，m)，2.05-1.35(8H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例417-(环己基羰基)-3-甲基-2H-苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4-酮制备 合成方法基本上如实施例38进行，只是用甲胺代替乙胺。MP＝99-101℃。IR2934，2855，1676，1665，1574，1497，1426，1350，1263，984cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.49(1H，d，J＝1.5Hz)，5.21(2H，s)，3.23-3.15(1H，m)，3.15(3H，s)和1.93-1.20ppm(10H，m)。
实施例427-(环己基羰基)-3-(甲基乙基)-2H-苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4-酮制备 合成方法基本上如实施例38进行，只是用异丙基胺代替乙胺。由MTBE/己烷中结晶得到白色结晶，具有如下性质MP＝88-90℃。IR2931，2854，1676，1654，1450，1427，1335，1218，991cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.49(1H，d，J＝1.5Hz)，5.19(2H，s)，4.96-4.82(1H，m)，3.25-3.14(1H，m)，1.95-1.20(10H，m)和1.26ppm(6H，d，J＝6.9Hz)。
实施例43(R，S)-6-(环己基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-9-酮制备 合成方法基本上如实施例38进行，只是用4-氨基丁醛代替乙胺得到油状物，它用在二氯甲烷中的HBr/HOAc处理形成中间体醛。最终产物具有如下性质MP＝110-111℃。IR2927，2855，1676，1665，1439，1078cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.8和1.5Hz)，7.50(1H，d，J＝1.5Hz)，5.52(1H，t，J＝6.0Hz)，3.91-3.82(1H，m)，3.67-3.59(1H，m)，3.23-3.13(1H，m)，2.53-2.42(1H，m)，2.35-2.22(1H，m)，2.20-2.07(1H，m)和2.05-1.20ppm(12H，m)。
实施例446-(环己基羰基)-3-乙基-2H-苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4-酮制备
将5-甲酰基水杨酸(2.8g；16.8mmol)溶解在150mL甲醇中，滴加10mL亚硫酰氯，在室温下搅拌18小时后，滴加另外的5mL亚硫酰氯，混合物回流5小时。蒸发溶剂，残余的混合物通过硅胶过滤，硅胶用300mL EtOAc/己烷(1∶1)洗涤。浓缩合适的馏分得到3.0g橙色固体，将其溶解在30mLCH2Cl2中，加入乙胺(5.0g)，溶液在室温下搅拌3天。蒸发溶剂，加入100mLHCl水溶液直到pH＝1。混合物用EtOAc(250mL和100mL)提取，用Na2SO4干燥，浓缩得到1.4g黄色酰胺。
将粗酰胺溶解在含有6.0g三噁烷(67mmol)和5.0g CuSO4的40mLCH2Cl2中，得到的混合物在滴加1.0mL浓H2SO4时剧烈搅拌。30分钟后，混合物通过硅胶过滤，硅胶用250mL EtOAc洗涤。有机相浓缩，得到米色固体。经硅胶快速色谱分离(EtOAc/己烷50/50)得到550mg无色油状物，其在1小时后固化。中间体醛具有如下性质MP＝47-50℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.97(1H，s)，8.47(1H，d，J＝1.8Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.4和1.8Hz)，7.09(1H，d，J＝1.8Hz)，5.28(2H，s)，3.63(2H，q，J＝7.2Hz)和1.27ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
醛转化为环己基酮的过程基本上如实施例38的方法进行。IR2933，2855，1683，1614，1494，1463，1372，1311，1247，1209，978cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.7和2.1Hz)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，5.25(2H，s)，3.63(2H，q，J＝7.2Hz)，3.37-3.25(1H，m)，1.92-1.20(10H，m)和1.27ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例45(3S)-3-苄基-(R，S)-2H，3H，4H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[f]1，4-氧氮杂庚因-5，11-二酮制备
商业得到的羰基苄氧基苯基丙氨酸(10.0g；33.4mmol)溶解在150mLCH2Cl2中，加入CDI(8.0g 49.3mmol)，混合物在室温下搅拌60分钟。加入甲醇(25mL)，混合物在室温下再搅拌60分钟。蒸发溶剂，加入150mL水，混合物用250mL EtOAc提取，有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到无色油状物(10.1g)。
将羰基苄氧基苯基丙氨酸甲酯溶解在120mLtHF中，加入1.2g(55mmol)LiBH4，使混合物温热到60℃。混合物回流5分钟直到原料耗尽。反应通过缓慢加入25mL 2NHCl，随后加入100mL甲醇猝灭。在溶液浓缩后加入100mL盐水，混合物用2×200mL EtOAc/己烷(1∶1)提取。有机相用Na2SO4干燥并浓缩得到9.1g(31.9mmol)白色固体，具有如下性质MP85-87℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.15(10H，m)，5.07(2H，s)，5.02-4.93(1H，m)，4.00-3.89(1H，m)，3.74-3.54(2H，m)和2.86ppm(2H，d，J＝6.9Hz)。
上述的醇溶解在80mL吡啶中，随后在0℃加入400mg DMAP和4.6g(40.1mmol)CH3SO2Cl。混合物在室温搅拌18小时后，加入700mLEtOAc，用3×200mL 2NHCl提取。有机相用Na2SO4干燥，并浓缩得到9.7g米色固体，具有如下性质MP82-85℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(10H，m)，5.08(2H，s)，5.00-4.94(1H，m)，4.29-4.10(3H，m)，2.96(3H，s)和2.95-2.84ppm(2H，m)。
向1.5g(5.4mmol)酚(如在实施例30合成)在100mL甲苯中的溶液加入2.0g K2CO3和1.0g甲磺酸酯。混合物回流7小时，加入2.0g K2CO3和2.5g甲磺酸酯。混合物回流18小时，随后加入2.0g K2CO3和5.0g甲磺酸酯，混合物再回流24小时。加入水(100mL)，混合物用EtOAc(250mL和150mL)提取，有机相用Na2SO4干燥，蒸发溶剂。经硅胶快速色谱分离(EtOAc/己烷45/55，随后66/34)得到1.6g浅黄色油状物，具有如下性质1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.18(12H，m)，5.88-5.80(1H，m)，5.46(0.5H，t，J＝6Hz)，5.44(0.5H，t，J＝6Hz)，5.10(2H，s)，4.39(2H，q，J＝6.9Hz)，4.29-4.00(2H，m)，3.96-3.77(2H，m)，3.65-3.56(1H，m)，3.13-2.96(2H，m)，2.50-2.37(1H，m)，2.30-1.86(3H，m)和1.38ppm(3H，t，J＝6.9Hz)。
将油状物溶解在100mL甲醇中，加入Pd/C(600mg)，混合物氢化2小时。过滤混合物，蒸发溶剂。得到的油加热到150℃5分钟，得到的油经硅胶快速色谱分离(EtOAc/己烷85/15)得到黄色油状物(250mg)。由EtOAc/MTBE结晶得到175mg白色晶体，具有如下性质MP＝159-162℃。IR1670，1442cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.13(7H，m)，6.28-6.20(1H，m)，5.46(1H，t，J＝6Hz)，4.29-4.14(2H，m)，3.90-3.77(2H，m)，3.66-3.58(1H，m)，2.96-2.76(2H，m)，2.50-2.39(1H，m)，2.3-2.06(2H，m)和2.03-1.87ppm(1H，m)。
实施例46(R，S)，(R，S)-2H，3H，3aH，9aH-1，2-噁唑烷并[3，2-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-6，12-二酮制备 向氩气吹扫的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(7.5g，44.6mmol)在200mL DMF中的溶液中在1小时内分批加入2.14g 60％氢化钠(53.5mmol)。得到的溶液加热到80℃3小时，冷却到室温。向溶液中加入氯丙醛缩二乙醇(11.2mL，66.9mmol)和碘化钠(10.0g，66.9mmol)。得到的悬浮液加热至80℃4小时。溶液冷却到室温，随后在1.5LH2O/0.5L Et2O间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空蒸发。残余物经快速色谱分离(EtOAc∶己烷s 1∶4)得到9.3g(71％)白色固体。中间体溶解在250mL无水乙醇中，加入无水肼(1.99mL，63.4mmol)，观察到绒毛状白色固体的中间体沉淀。2小时后，过滤混合物除去沉淀物，用乙醇洗涤。合并的乙醇溶液真空蒸发，残余物在CH2Cl2/H2O间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。得到的油真空(2mmHg，65℃)蒸馏得到3.25g(63％)中间体胺。IR2974，2930，2876，1126和1059cm-1。1H NMR(500MHz)δ5.37(2H，s)，4.63(1H，t，J＝6.0Hz)，3.74(2H，t，J＝6.5Hz)，3.65(2H，m)，3.51(2H，m)，1.91(2H，q，J＝6.2Hz)和1.21ppm(6H，t，J＝7.1Hz)。
将氩气鼓泡入7.5g(27mmol)7-羟基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸乙基酯(实施例7化合物)在75mL 1∶1MeOH∶1MNaOH中的溶液。得到的溶液搅拌过夜，随后真空除去甲醇。浅黄色溶液的pH用浓盐酸调节到4.0。重白色沉淀用Buchner漏斗收集，用少量水洗涤，在0.2mmHg干燥几小时后得到6.6g中间体水杨酸(98％)。
向中间体水杨酸(400mg，1.59mmol)在10mL无水DMF中的悬浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(257mg，1.59mmol)，5分钟后，反应混合物变成均匀。在室温搅拌18小时后，向溶液中加入胺(0.45mL，2.7mmol)，反应溶液在室温下搅拌1小时，随后用EtOAc/H2O洗涤。有机层用5份50mL EtOAc洗涤，合并的有机相用1 NHCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在减压干燥1小时后，残余物经快速色谱分离(EtOAc∶己烷，1∶1)得到纯物质。该中间体溶解在5mL CH2Cl2中，用3滴硫酸处理，在室温下搅拌2小时。反应混合物随后用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空蒸发。固体由CH2Cl2/Et2O结晶得到240mg(32％)灰白色粉末。MP245-250℃。IR1666和1458cm-1。1H NMR(500MHz)δ7.58(0.5H，s)，7.56(0.5H，s)，7.54(0.5H，s)，7.52(0.5H，m)，5.76(1H，m)，5.47(1H，q，J＝5.7Hz)，4.31(1H，m)，4.24(1H，m)，3.85(1H，m)，3.62(1H，m)，2.80(1H，m)，2.71(1H，m)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.14(1H，m)和1.96 ppm(1H，m)。
实施例47(R，S)，(R，S)-6-[(2-乙氧基吡咯烷基)羰基]-7-羟基-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-9-酮制备 向中间体水杨酸(参见实施例46)(411mg，1.65mmol)在10mL无水DMF中的悬浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(267mg，1.65mmol)，反应混合物立即变得均匀。在室温搅拌16小时后，向溶液中加入O-3，3-二乙氧基丙基羟胺(344μL，2.06mmol)。1小时后，反应溶液用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。中间体溶解在15mL无水CH2Cl2中，用樟脑磺酸(100mg，0.430mmol)处理。0.5小时后，反应混合物用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。油质残余物经快速色谱分离(CH2Cl2∶MeOH，50∶1)得到220mg(38％)黄色固体。MP138-140℃。IR1667和1451cm-1。1H NMR(500MHz)δ10.83(0.5H，s)，10.79(0.5H，s)，7.78(0.5H，s)，7.76(0.5H，s)，7.52(0.5H，s)，7.50(0.5H，m)，6.02(1H，m)，5.46(1H，m)，4.34(1H，m)，3.99(0.5H，m)，3.93(0.5H，m)，3.84(1H，m)，3.78(1H，m)，3.70(1H，m)，3.63(1H，m)，2.51(1H，m)，2.43(1H，m)，2.38(1H，m)，2.23(1H，m)，2.12(1H，m)，1.93(1H，m)和1.25ppm(3H，m)。
实施例48(R，S)，(R，S)-6-[(3-羟基吡咯烷基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-9-酮制备 在配备温度计的三颈100mL烧瓶中制备3-羟基吡咯烷(1.0g，11.5mmol)和咪唑(1.72g，25.2mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液，冷却到0℃。经注射器泵在1小时内加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.80g，25.2mmol)在15mLCH2Cl2中的溶液。溶液在室温下搅拌，观察到白色固体的缓慢沉淀(咪唑盐酸盐)。18小时后，过滤出沉淀，用CH2Cl2洗涤，溶液真空浓缩，得到的橙色油状物重新溶解在甲醇中。在搅拌醇溶液2小时后，再次真空蒸发溶液，随后在CH2Cl2/H2O间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物真空干燥几小时得到1.9g(83％)3-羟基吡咯烷叔丁基二甲基甲硅烷基醚粘稠油状物。IR3150，2953，2928，2888，1413和1255cm-1。
向中间体水杨酸(其合成参见实施例46)(430mg，1.84mmol)在10mL无水CH2Cl2中的悬浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(373mg，2.30mmol)。反应混合物缓慢地变成均匀，CO2气体释放缓慢，在室温1小时后，加入3-羟基吡咯烷叔丁基二甲基甲硅烷基醚(556mg，2.76mmol)在3mL CH2Cl2中的溶液。在室温16小时后，反应混合物真空浓缩。残余物在EtOAc/1N HCl间分配，有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。粗产物经快速色谱分离(EtOAc∶己烷1∶1-1.5)得到648mg(84％)甲硅烷基醚纯油状物。IR1671，1630和1434cm-1。
向甲硅烷基醚(598mg，1.43mmol)在10mLtHF中的溶液加入四乙基氟化铵水合物(321mg，2.15mmol)。1小时后，反应溶液真空蒸发，得到的残余物在CH2Cl2/H2O间分配，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。残余物经快速色谱分离(CH2Cl2∶MeOH，30∶1)得到323mg(75％)产物醇白色固体。MP187-188℃。IR3400，1668，1620和1430cm-1。1HNMR7.98(1H，m)，7.20(1H，m)，7.10(1H，m)，5.50(1H，m)，4.60(0.5H，s)，4.47(0.5H，s)，3.86-3.38(7H，m)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)和2.15-1.92ppm(4H，m)。
实施例49(R，S)，(R，S)-2-甲基-13aH，7aH-哌嗪并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-氧氮杂全氢因并)[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-3，5，11-三酮制备 将乙基水杨酸酯(实施例7)(632mg，2.28mmol)和N-2，2-二甲氧基-甲基-N-甲基甘氨酸酰胺(2.0g，11.3mmol)的纯混合物加热到130℃，加热10分钟，混合物形成均匀熔融物。残余物经色谱分离(EtOAc)，中间体溶解在20mLCH2Cl2，用6滴浓硫酸处理。6小时后，反应物用饱和NaHCO3中和，用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。残余物经快速色谱分离(EtOAc)得到325mg(42％)白色固体。MP253-256℃。IR1660和1459cm-1。1HNMR(500MHz)δ7.57(0.5H，s)，7.56(0.5H，s)，7.56(0.5H，s)，7.54(0.5H，m)，5.57(1H，dd，J＝4.2/6.8Hz)，5.48(1H，q，J＝6.1Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.1/17Hz)，4.26(1H，d，J＝17Hz)，4.23(1H，d，J＝17Hz)，3.86(2H，m)，3.76(1H，m)，3.62(1H，m)，3.10(1.5H，s)，3.10(1.5H，s)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.14(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
实施例50(R，S)，(R，S)-5-硝基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-氧氮杂全氢因并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-噁嗪-6，12-二酮制备 方法A在室温下10分钟内，向在30mL乙酸酐中的300mg(1mmol)(R，S)，(R，S)-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢因-6，12-二酮(实施例1产物)中滴加3.5mL(43mmol)90％硝酸。30分钟后，反应混合物在100mLCH2Cl2和200mL饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用3×100mL CH2Cl2提取，合并的有机层用MgSO4干燥。在0.1mmHg真空浓缩4小时溶液得到408mg棕色泡沫。在200g上进行硅胶色谱分离(EtOAc洗脱)得到220mg产物，在使用EtOAc的TLC实验中，其拆分成具有类似Rf值的两个斑点。LC/MS分析(C-18显示含有物质的95.5％的两个峰346(M+1)。IR1778，1548，1463和1426cm-1。
方法B在10分钟内向在20mL的0℃H2SO4中的900mg(3.0mmol)实施例1的产物中滴加2mL 90％HNO3。30分钟后，将反应混合物倾入200mL冷水中，有机产物用3×50mL CH2Cl2提取。合并的有机层用100mL水洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂得到1.1g 5-硝基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-氧氮杂全氢因并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-噁嗪-6，12-二酮。
该硫酸基硝化过程得到硝化产物，其主要含有不太流动的TLC斑点，即四个可能的非对映体的更加极性的两个。上述方法用800mg(2.7mmol)原料重复得到附加的1.0g产物。合并的粗硝基化合物(2.1g)通过在50mL EtOAc中的40g硅胶，随后用在300mL EtOAc中的硅胶过滤，得到1.9g无色物质，其在干燥时产生泡沫。由最少体积的EtOAc结晶得到450mg纯化的，更极性异构体(86％)。由NMR鉴定。静置过夜后，母液得到低极性异构体(2∶1)无色固体。
实施例51(R，S)，(R，S)-5-氨基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-6，12-二酮制备 向在40mL EtOAc中的400mg(1.15mmol)(R，S)，(R，S)-5-硝基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-氧氮杂全氢因并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-噁嗪-6，12-二酮(实施例50方法A产物)中加入200mg 10％Pd/C，同时用氩气吹扫。得到的悬浮液在Parr氢化反应器中用氢气在50-60psi下处理过夜。用酸性塞利特硅藻土真空过滤除去催化剂，滤液真空浓缩至固体。残余物经硅胶色谱分离，用CH2Cl2中的25％EtOAc洗脱得到253mg(70％收率)无色固体，具有如下性质IR3447，3333，1670，1654，1595，1431，1388，1341，1079和775cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(1H，s)，6.72(1H，s)，6.04(2H，brs)，5.46(1H，t，J＝6.0Hz)，5.38(1H，t，J＝6.0)，3.81(2H，m)，3.58(2H，m)，2.43(2H，m)，2.29(2H，m)2.15(2H，m)和1.94ppm(2H，m)。
实施例52(R，S)，(R，S)-5-氨基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-6，12-二酮制备 在氩气中向在80mL CH2Cl2中的450mg(1.30mmol)实施例50方法B的产物中加入180mg 10％Pd/C。得到的悬浮液在Parr氢化反应器中在50-60psi氢化过夜。通过塞利特硅藻土填料过滤除去催化剂，浓缩溶液得到470mg粗产物。经使用CH2Cl2中的25％EtOAc的硅胶色谱分离得到380mg(93％)无色固体，具有如下性质。IR3470，3329，1673，1650，1592，1542，1429，1388，1340，1224，1098，1079和775cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.72(1H，s)，6.05(2H，brs)，5.46(1H，t，J＝6.0Hz)，5.38(1H，t，J＝6.0Hz)，3.80(2H，m)，3.61(2H，m)，2.42(2H，m)，2.23(2H，m)，2.10(2H，m)和1.96ppm(2H，m)。
实施例53(R，S)，(R，S)-5-氨基-11-溴-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-6，12-二酮制备 在氩气中向在60mL CH2Cl2中的450mg(1.5mmol)实施例50的产物中加入200mg 10％Pd/C。得到的悬浮液在Parr氢化反应器中在50-60psi氢化18小时。过滤反应混合物，真空除去溶剂得到212mg(0.67mmol，45％)苯胺中间体结晶黄色固体。薄层色谱分离(EtOAc)显示完全转化。NMR显示非对映体的(1∶1∶1∶1)混合物。通过总离子电流LC-MS分析显示98.2％纯度，(M+H)＝315.9为主要峰，与结构一致。
将苯胺溶解在25mL CH2Cl2(无水)中，在0℃和氩气中，加入450mg(2.8mmol)Br2。第一滴Br2立即脱色。在0-5℃15分钟后，反应混合物用CH2Cl2稀释至50mL。有机相用20mL 10％亚硫酸钠水溶液和30mL饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到240mg(91％)浅绿色固体，具有如下性质IR3473，3333，2977，2883，1652，1591，1527，1451，和1386.cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.1(2H，brs)，3.94(1H，m)，3.83(1H，m)，3.53(2H，m)，2.42(2H，m)，2.28(2H，m)，2.11(2H，m)和1.99ppm(2H，m)。
实施例54(R，S)，(R，S)-N-(6，12-二氧代-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-5-基)乙酰胺制备
向在20mLAc2O中的850mg苯胺(实施例53中间体)中加入1滴硫酸。1小时后，反应混合物与50mL冰水一起搅拌，过滤回收形成的固体，用几小部分的水洗涤，空气干燥得到700mg粗乙酰胺。该粗乙酰胺由在EtOAc中的10％EtOH结晶得到400mg无色固体(LC-MS显示1∶1异构体混合物)，具有如下性质IR3279，2983，1651，1464，1428，1391，1246，1080和777cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.76(0.5H，s)，9.67(0.5H，s)，7.40(0.5H，s)，7.38(0.5H，s)，5.63(0.5H，t，J＝6.0Hz)，5.46(1H，m)，5.40(0.5H，t，J＝6.0Hz)，3.84(2H，m)，3.60(2H，m)，2.41(2H，m)，2.22(2H，m)，2.20(3H，s)，2.15(2H，m)和1.96ppm(2H，m)。
将乙酸乙酯结晶的母液真空浓缩，残余物在100g硅胶上进行色谱分离，用在EtOAc中的10％EtOH洗脱得到160mg更流动的异构体。物质具有如下性质纯度98.8％，50∶1的异构体混合物，C-18 LC/MS；(M+H)＝357.9。IR3272，1656，1466，1421，1367，1243，1080和779cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.76(1H，s)，7.38(1H，s)，5.63(1H，t，J＝5.4Hz)，5.46(1H，t，J＝6.0Hz)，3.86(2H，m)，3.60(2H，m)，2.46(2H，m)，2.27(2H，m)，2.20(3H，s)，2.05(2H，m)和1.91ppm(2H，m)。
实施例55(R，S)，(R，S)-N-(11-氯-6，12-二氧代-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-5-基)乙酰胺制备
向250mg(0.70mmol)实施例54的产物在50mL CH2Cl2中的溶液中由演示瓶鼓泡Cl22秒，反应混合物用50mL 20％NaHSO3水溶液和50mL饱和NaHCO3水溶液，用MgSO4干燥和真空浓缩。在由乙酸乙酯结晶后，得到250mg(64％)无色固体，具有如下性质LC-MS(C-18)显示96.3％纯度(M(35Cl)+H)＝391.8，(M(37Cl)+H)＝393.8。IR3272，1673，1458，1422，1246，1064和732cm-1。
实施例56(R，S)-3-(3-氧代-3-吡咯烷基丙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备 向在40mL DMF中的2.5g(10mmol)水杨酸中间体(参见实施例46的实施例7的水杨酸乙酯的水解)中在氩气中搅拌下加入1.8g(11mmol)CDI。得到的悬浮液加热到85-100℃，此时它变成均匀棕色溶液。在相同温度5小时后，加入3.0g β-丙氨酸HCl，随后加入5mL二异丙基乙胺，得到的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物在1mmHg/40℃浓缩，残余物在200mLCH2Cl2和100mL的1MHCl水溶液间分配。水层用3×50mL CH2Cl2洗涤，合并的有机层用100mL水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到3.8g棕色油状物。在75g硅胶上进行色谱分离，用1L EtOAc洗脱得到1.2g(34％)酯中间体无色固体，具有如下性质CI-MS，m+1＝390amu。
向悬浮在90mL EtOH中的1.2g(3.5mmol)酯中加入10mL EtOH，随后加入10mL水和1.0mL(10mmol)10N NaOH。5分钟后，产生浅黄色溶液，30分钟后，没有残余原料(TLC，EtOAc)。反应混合物真空浓缩，含水残余物用100mL EtOAc提取，用6N HCl酸化至pH3.0，随后用3×100mL EtOAc提取。合并有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩得到1.0g羧酸中间体(91％)。
在氩气气氛和搅拌下，向在20mL DMF中的1.0g(3.1mmol)羧酸中加入0.55g(3.4mmol)CDI，随后加入12mg(0.1mmol)DMAP。4小时后，加入2mL吡咯烷，使反应持续过夜。真空除去DMF，残余物在100mL CH2Cl2和50mL1M HCl间分配。在用MgSO4干燥后，真空除去溶剂得到1.2g粗酰胺中间体。在50g硅胶上进行柱色谱分离(EtOAc)得到700mg纯酰胺中间体(54％)。
向在200mL 40％CH2Cl2/CHCl3(无水)中的0.60g(1.9mmol)酰胺中加入11g三噁烷(122mmol)，随后加入4.6g(20mmol)樟脑磺酸和18滴硫酸。反应混合物在氩气气氛下回流搅拌，在反应中形成的水用包含在侧臂添加漏斗中的100g 3A分子筛除去。4小时后，反应完成(TLC，在EtOAc中的10％EtOH)。将反应混合物冷却到室温，用100mL冰冷的1M NaOH洗涤。水层用2×100mL CHCl3洗涤，合并的有机层用100mL水洗涤，用NaSO4干燥，真空浓缩。真空(0.1mmHg)干燥样品过夜得到600mg粗双苯并噁嗪。在75g硅胶上进行色谱分离，用EtOAc洗脱得到360mg无色固体。固体通过将其溶解在1mL CHCl3中，缓慢加入30mL醚而重结晶，得到260mg(36％)无色结晶，具有如下性质MP＝170-171℃。IR(thin film)1665，1638和1453，cm-1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)7.52(1H，s)，5.34(1H，t，J＝6.0Hz)，5.33(2H，m)，3.84(1H，m)3.85(2H，m)3.63(1H，m)3.45(2H，t，J＝6.7Hz)3.38(2H，t，J＝6.6Hz)2.71(2H，m)2.42(1H，m)2.23(1H，m)2.14(1H，m)1.97(2H，m)，1.95(1H，m)和1.85ppm(2H，m)。
实施例57(R，S)-3-(羟基甲基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备
在氩气气氛和搅拌下，将实施例7的产物(2.7g；10mmol)与8.0g(48.4mmol)2，4-二甲氧基苄胺一起加热至180-200℃3分钟。在反应混合物冷却到100℃后，将其溶解在100mL CHCl3中，用100mL 3M HCl和100mL水洗涤。有机溶液用MgSO4干燥，真空浓缩得到10g粗中间体(TLC上一个斑点，EtOAc)。粗中间体在氩气气氛下溶解在50mLTFA中，2小时后，由TLC未观察到原料，将TFA溶液缓慢倾入300mL饱和NaHCO3水溶液中，过滤收集沉淀。在真空管线上干燥过夜后得到3.0g水杨酰胺中间体。
在氩气气氛下，向在20ml 37％甲醛水溶液中的3.0g水杨酰胺中加入20mL甲酸，得到的悬浮液回流。得到的溶液回流3小时，随后蒸馏出几乎大部分溶剂。在得到的残余物冷却到室温后，将其悬浮在200mL冷1MNaOH中。产物用5×150mL CHCl3由水溶液中提取，合并的有机馏分用Na2SO4干燥，真空浓缩得到1.7g粗产物(TLC上主要一个斑点，EtOAc)。在200g硅胶上进行色谱分离，用1∶1 CHCl3/EtOAc洗脱得到1.1g产物(TLC上一个斑点)，其由CHCl3/乙醚中结晶得到900mg产物，具有如下性质MP＝194-196℃。IR(KBr)3373，1677，1485，1454和1291cm-1。1HNMR(500MHz CDCl3)，δ7.49(1H，s)7.45(1H，s)5.46(1H，t，J＝6.0)5.32(2H，s)5.04(2H，s)4.05(1H，brs)3.84(1H，m)3.62(1H，m)2.44(1H，m)2.26(1H，m)2.14(1H，m)和1.95(1H，m)ppm。
实施例58(R，S)-2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮制备
在氩气气氛和搅拌下，在40ml无水甲苯中悬浮158mg(0.54mmol)实施例58的产物，在回流1小时后，反应混合物冷却，真空浓缩。残余物悬浮在20mL己烷中，真空过滤回收得到135mg(95％)产物，具有如下性质MP＝270-275℃。IR(KBr)3183，3055，1695，1677，1664，1454和1069cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.56，(1H，s)，6.42(1H，brs)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，5.22(1H，s)，5.21(1H，s)，3.83(1H，m)3.63(1H，m)2.45(1H，s)2.25(1H，s)2.14(1H，s)和1.96ppm(1H，s)。LC-MS(C-18)显示单峰(M+H)261。
实施例593，8-双(2-羟基乙基)-2H，7H-1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，9-二酮制备 向40mL无水乙醇胺中加入4.0g(15.7mmol)(2，5)-二羟基对苯二甲酸二乙基酯。得到的溶液在氩气气氛下回流18小时。将反应混合物冷却到100℃，倾入200mL 3N HCl中。将热的酸性溶液缓慢冷却到室温，形成大量浅黄色结晶。经真空过滤收集固体，用3×50mL冷水洗涤，真空(200μmHg)干燥过夜得到2.5g(56％)二酰胺中间体浅黄色固体，具有如下性质CI-MS(m+1)，285.1amu；LC-MS(TIC)显示100％纯度。
将二酰胺溶解在20mL回流无水HCO2H中，溶液用40mL CH2Cl2，6.0g(66.7mmol)三噁烷，1.0g CuSO4，和5滴H2SO4处理。得到的悬浮液在氩气气氛下贮存和回流过夜。在冷却至室温后，反应混合物用塞利特硅藻土处理，用CH2Cl2稀释至300mL，随后过滤。滤液用3×100mL饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空干燥得到固化的残余物。残余物在EtOAc中经硅胶色谱分离得到1.9g(33％)上述双-苯并噁嗪的二甲酸酯无色结晶，具有如下性质CI-MS(m+1)364.9amu。
向在200mL热MeOH中的1.9g(5.2mmol)二甲酸酯中加入12滴10NNaOH水溶液，得到的溶液在氩气气氛搅拌和回流6小时，随后冷却到室温。收集冷却时形成的固体，用3×20mL冷MeOH洗涤，在室温下真空(200μmHg)干燥18小时，得到580mg双-苯并噁嗪二醇(36％)。白色纤维针状物具有如下性质MP＝237-238℃。IR3443，2953，1659，1494，1452，1299，1167，1050，1028，906，770，748LC-MS(CI)显示100％纯度(TIC)m+1在309.0amu1H NMR(300MHz，DMSOd6)，δ7.37(1H，s)，5.32(4H，s)，4.86(2H，s)，和3.55ppm(8H，s).13C NMR(75.45MHz)DMSOd6δ159.81，152.00，123.15，114.72，78.95，59.07和47.21ppm。另外450mg不太纯的二醇经母液浓缩回收，将水解收率上升至83％。
实施例603，8-双(2-甲氧基乙基)-2H，7H-1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，9-二酮制备 向在15mL无水DMF中的405mg(1.31mmol)二醇(实施例59产物)中加入120mg(3mmol)的60％油分散的NaH，随后加入5mL(81mmol)MeI，发生明显的气体逸出，随后形成大量沉淀。固体在20分钟内重新溶解以形成透明黄色溶液，TLC(1∶1，己烷∶EtOAc)显示没有原料，真空除去溶剂，残余物由15mL甲苯中重结晶得到250mg(57％)产物，具有如下性质MP＝149-150℃FTIR 2922，1672，1487，1455，1305，1103，1019，747cm-1CI-MS(m+1)336.9amu。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(2H，s)5.23(4H，s)，3.74(4H，t，J＝5.1Hz)，3.58(4H，t，J＝5.1Hz)和3.35ppm(6H，s)。
实施例613-乙基-9a-氢-2H-1，3-氧氮杂全氢因并[6，5-g]吡咯烷并[2，1-b]喹唑啉-4，10-二酮制备
向充分搅拌的在20g(84mmol)羟基对苯二甲酸二乙基酯在200mL无水CHCl3中的溶液中加入80mL(160mmol)2.0M AlMe3在甲苯中的溶液。添加过程在氩气气氛中。在室温下缓慢进行，用硅氧烷油浴控制温度。当相当剧烈的气体(CH4)逸出停止后，反应混合物回流加热。在回流18小时，冷却至室温后，反应混合物倾入500mL冰冷的3N HCl中，得到的悬浮液搅拌30分钟。分层后，水层用3×200mL EtOAc提取，合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到17g(86％)酚二酰胺中间体。该物质对TLC(EtOAc)是一个斑点，具有如下性质FTIR 3283，1638，1598，1552cm-1，KBr。
向在200mL无水CH2Cl2中的6.5g(27mmol)酚二酰胺中在快速搅拌下加入6.5g CuSO4，2.3g(10mmol)樟脑磺酸，36g(400mmol)三噁烷和10滴H2SO4。得到的悬浮液在氩气气氛下回流加热，回流72小时。经简单蒸馏反应混合物浓缩至100mL，此时由TLC(EtOAc)看出没有原料。反应混合物用CH2Cl2稀释至400mL，通过塞利特硅藻土过滤。滤液用100mL的1N NaOH洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到6.0g粗苯并噁嗪中间体。该粗苯并噁嗪用200g硅胶(EtOAc)进行色谱分离得到4.0g(59％)中间体，对TLC具有一上斑点，具有如下性质FTIR 3327，1664，1641，1552，1428，1329。
苯并噁嗪中间体的硝化过程如下进行。在10℃向50mLH2SO4中在搅拌和氩气气氛下加入2.5g(10mmol)苯并噁嗪，在10℃下30分钟后，得到均匀溶液，滴加20mL(443mmol)90％HNO3。在相同温度下45分钟后，由TLC(1∶1，己烷/EtOAc)检测未残余原料，在反应混合物形成细固体。将反应混合物倾入200mL碎冰中，在冰熔化后，混合物用4×100mL CHCl3提取。氯仿层随后用200mLNaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到2.8g浅黄色固体。该固体通过溶解在30mL热氯仿，用乙醚稀释至150mL重结晶。在冷却到室温后，真空过滤收集2.3g(78％)固体硝基-苯并噁嗪中间体。具有如下性质在TLC(1∶1己烷/EtOAc)上一个斑点。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(1H，s)，7.06(1H，s)，6.33(1H，m)5.30(2H，s)3.59(2H，q，J＝4.32Hz)，3.50(2H，q，J＝4.22Hz)1.28(3H，t，J＝4.62Hz)和1.26ppm(3H，t，J＝4.35Hz)。
向在60mL 20％HOAc/OAc2中的2.0g(6.6mmol)硝基-苯并噁嗪中缓慢加入15g(220mmol)NaNO2。添加过程在充分搅拌下在5-10℃下分小批在2小时后完成，使反应混合物在0℃保持18小时，此时TLC(1％EtOH/EtOAc)显示原料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释至500mL，随后用4×100mL CH2Cl2提取，其用Na2SO4干燥，真空浓缩得到1.9g(98％)固体硝基-苯并噁嗪酯。该物质具有如下性质FTIR 1725，1679，1532，1342cm-1。CI-MS(m+1)295amu。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.90(1H，s)，7.14(1H，s)，5.35(2H，s)，3.99(2H，q，J＝4.2Hz)，3.66(2H，q，J＝4.3Hz)1.27(3H，t，J＝4.4Hz)和1.12ppm(3H，t，J＝4.3Hz)。
向在40mL氩气吹扫的EtOAc中的1.0g(3.4mmol)硝基苯并噁嗪酯中加入500mg10％Pd/C催化剂，得到的悬浮液在50-60psi氢化2小时。过滤除去催化剂，真空除去溶剂，此时TLC显示没有原料。得到900mg(100％)无色固体苯胺中间体，由LC-MS(TIC)纯度91％和TLC上一个斑点。
在氩气气氛下向在15mL无水甲苯中的400μL(5mmol)2-吡咯烷酮中在搅拌下滴加250μL POCl3。在室温1小时后，加入1.1g(4.2mmol)苯胺(汇集的)，反应混合物在氩气气氛下回流6小时，此时，经TLC(EtOAc)检测未存在原料。将反应混合物冷却到室温，用50mL饱和NaHCO3处理，水层用5×50mL CHCl3提取，合并有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩得到1.3g半固体粗产物。粗产物在50g硅胶上进行色谱分离得到400mg(33％)浅棕色产物，具有如下性质MP＝252-253℃FTIR 1659，1453和1294cm-1。CI-MS(m+1)286amu1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.80(1H，s)，5.26(2H，s)，4.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.65(2H，q，J＝7.2Hz)，3.18(2H，t，J＝7.6Hz)，2.30(2H，m，J＝7.6)和1.28ppm(3H，t，J＝7.2)。
实施例62(R，S)-6-(吡咯烷基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮制备 在氩气气氛下，向在40mL无水的室温的甲苯中的1.5g(6mmol)实施例3产物中加入0.75mL吡咯烷(9mmol)，随后加入在己烷中的4.5mL 2.0MMe3Al(9.0mmol)。在搅拌0.5小时后，反应混合物回流加热3小时，此时未残余原料(TLC，EtOAc)。将反应混合物冷却到10℃，与50mL 1M HCl和200mL EtOAc一起搅拌。水层用3×100mL EtOAc提取，合并的有机层用50mL盐水，50mL 1MNaOH水溶液，2×50mL盐水洗涤，用MgSO4干燥，在除去溶剂后，在100g硅胶上进行色谱分离，产物产量是0.700g(70％)。
实施例63-76如下化合物通过基本上类似于上述实施例中同种类的相似方法，采用本领域技术人员已知的反应和方法合成。所有产物被发现在如上所述的用于对AMPA受体活性的电生理学筛选中显示所需活性。在所有情况下，EC2x的相关数值(如上述表2中所述)小于10μM。
实施例63(R，S)-2，2，3-三甲基-6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.46(1H，s)，5.47(1H，t，J＝5.8Hz)，3.83(1H，m)，3.61(1H，m)，3.07(3H，s)，2.45(1H，m)，2.26(1H，m)，2.14(1H，m)1.96(1H，m)，1.65(3H，s)和1.59ppm(3H，s)。
实施例64(R，S)-3-环丙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.51(1H，s)，5.45(1H，t，J＝5.8Hz)，5.17(2H，s)，3.83(1H，m)，3.62(1H，m)，2.69(1H，m)，2.44(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)，1.95(1H，m)，0.95(2H，m)和0.81ppm(2H，m)。
实施例65(R，S)，(R，S)-8-羟基-3-甲基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.49(1H，s)，5.51(1H，dd，J＝3Hz和6.6Hz)，5.16(2H，m)，4.54(1H，m)，4.05(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝4.5Hz和12.6Hz)，3.12(3H，s)和2.42-2.66ppm(2H，m)。
实施例66(R，S)，(R，S)-2-[(2-氧代吡咯烷基)甲基]-2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.553(0.5H，5)，7.543(0.5H，s)，7.540(0.5H，s)，7.524(0.5H，s)，7.120(0.5H，brs)，7.084(0.5H，br，s)，5.464(1H，td，J＝6.3Hz，J＝1.2Hz)，5.40(1H，m)，3.5-4.0(6H，m)，2.4-2.55(3H，m)和1.90-2.34ppm(5H，m)。
实施例67(3R)，(R，S)-3-苄基-2H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[f]1，4-氧氮杂庚因-5，11-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.63-7.15(7H，m)，6.23(1H，NH)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.28-4.16(2H，m)，3.88-3.80(2H，m)，3.66-3.58(1H，m)，2.96-2.76(2H，m)，2.48-2.39(1H，m)和2.31-1.90ppm(3H，m)。
实施例68(R，S)-4-甲基-2H，3H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-4，5]苯并[f]1，4-氧氮杂庚因-5，11-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.35(1H，s)，5.47(1H，t，J＝5.9Hz)，4.43-4.27(2H，m)，3.88-3.80(1H，m)，3.66-3.52(2H，m)，3.44-3.36(1H，m)，3.22(3H，s)，2.50-2.40(1H，m)和2.32-1.87ppm(3H，m)。
实施例69(R，S)-2H，3H，4H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-4，5]苯并[f]1，4-氧氮杂庚因-5，11-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(1H，s)，7.46(1H，s)，6.81(1H，NH)，5.47(1H，t，J＝5.7Hz)，4.40-4.27(2H，m)，3.89-3.80(1H，m)，3.66-3.58(1H，m)，3.51-3.38(2H，m)，2.49-2.40(1H，m)和2.32-1.88ppm(3H，m)。
实施例70(3R)，(R，S)-3-((1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基)-6aH-苯并二氢吡喃并[7，6-e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮杂全氢因-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(1H，s)，7.46(1H，s)，5.44(1H，t，J＝5.7Hz)，4.62-4.57(1H，m)，4.42-4.34(1H，m)，4.23-4.15(1H，m)，3.89-3.80(1H，m)，3.66-3.55(2H，m)，3.40(3H，s)，3.24-3.04(2H，m)，2.50-2.40(1H，m)和2.30-1.87ppm(3H，m)。
实施例71(R，S)-3-(2-甲氧基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(1H，s)，7.52(1H，s)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，5.23(2H，s)，3.84(1H，dt，J＝12.1和7.0Hz)，3.73(2H，m)，3.63(1H，m)，3.57(2H，t，J＝4.8Hz)，3.35(3H，s)，2.44(1H，m)，2.25(1H，m)，2.14(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
实施例72(R，S)-3-(2-苯基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(1H，s)，7.48(1H，s)，7.23(5H，m)，5.45(1H，t，J＝5.9Hz)，4.87(2H，s)，3.83(1H，m)，3.78(2H，t，J＝7.3Hz)，3.61(1H，m)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，2.44(1H，m)，2.24(1H，m)，2.12(1H，m)和1.95ppm(1H，m)。
实施例73(R，S)-3-(3-咪唑基丙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.56(1H，s)，7.55(1H，s)，7.53(1H，s)，7.08(1H，s)，6.98(1H，s)，5.47(1H，t，J＝5.9Hz)，5.11(1H，d，J＝11.4Hz)，5.08(1H，d，J＝11.0Hz)，4.04(2H，t，J＝7.0Hz)，3.85(1H，dt，J＝11.7和7.3Hz)，3.62(1H，m)，3.53(2H，m)，2.45(1H，m)，2.26(1H，m)，2.14(2H，t，J＝7.0Hz)，2.13(1H，m)和1.95ppm(1H，m)。
实施例74(R，S)-3-(2-(2-吡啶基)乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝4.4Hz)，7.60(1H，td，J＝7.3和1.5Hz)，7.54(1H，s)，7.47(1H，s)，7.17(2H，m)，5.45(1H，t，J＝5.9Hz)，4.97(2H，s)，3.97(2H，t，J＝7.0Hz)，3.84(1H，dt，J＝11.7和7.3Hz)，3.61(1H，m)，3.15(2H，t，J＝7.0Hz)，2.44(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
实施例75(R，S)-3-(2-(2-噻吩基)乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(1H，s)，7.50(1H，s)，7.16(1H，d，J＝5.1Hz)，6.92(1H，m)，6.86(1H，d，J＝3.7Hz)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.93(2H，s)，3.84(1H，m)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，3.62(1H，m)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，2.44(1H，m)，2.27(1H，m)，2.12(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
实施例76(R，S)-3-(2-(3-吡啶基)乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮杂全氢因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(2H，m)，7.58(1H，ddd，J＝7.7，2.2，和1.6Hz)，7.55(1H，s)，7.51(1H，s)，7.24(1H，ddd，J＝7.9，4.9，和0.9Hz)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.98(1H，d，J＝10.2Hz)，4.96(1H，d，J＝10.2Hz)，3.80(3H，m)，3.62(1H，m)，2.97(2H，t，J＝7.0Hz)，2.44(1H，m)，2.28(1H，m)，2.13(1H，m)和1.97ppm(1H，m)。
实施例77实施例1化合物的对映体拆分实施例1的三个组分的拆分通过将分馏结晶和手性载体上的柱色谱法合并实现。将0.7g试样溶解在20mL CH2Cl2中，用7mL CCl4稀释。通过加温将体积下降到25mL，再用4mL CCl4稀释。通过加温蒸发溶液直到结晶开始，随后冷却到室温。收集的结晶用CCl4/CH2Cl2和CCl4洗涤。主要是内消旋形式的重量是165mg。母液进一步浓缩，用CCl4稀释以引起第二批物质的结晶，它被收集，用CCl4洗涤得到178mg物质，仅含有约8％的内消旋物质。
将上述第二批产物(19.8mg)溶解在2mL热乙醇中，将其中0.5mL注射到Chiralpak AD(Daicel)柱(20mm×250cm)，用25-40％乙醇/己烷的梯度以3mL/min洗脱。汇集来自多次注射的馏分，结晶得到5.84mg第一对映体(1A)，经电生理学分析，它对AMPA受体是活性的，和3.51mg第二对映体(1B)，与第一洗脱的对映体相比，它显示明显低的活性。
实施例78体外生理学试验本发明化合物的生理学效果如Hamill，OP，等在Pflügers Arch 39185-100(1981)中所述用大鼠皮层神经元的初级培养物中或根据如下方法在大鼠海马薄片中在体外测试。激发响应(域EPSP)在海马薄片中测量，海马薄片保持在用人工脑脊髓液(ACSF)连续灌注的记录盒中，以15-30分钟间隔，灌注的介质切换至含有各种浓度的试验化合物的盒中。叠加药物灌注前和结束时收集的响应以计算EPSP振幅增加的百分数。
为进行这些试验，将海马由麻醉的，2月龄Sprague-Dawley大鼠中取出，体外制备薄片(400μm厚)，使用常规技术[参见例如Dunwiddie和Lynch，J.Physiol.276353-367(1978)]在35℃下保持在界面室中。该盒以0.5mL/min流量恒定灌注含有(mM)NaCl 124，KCl 3，KH2PO41.25，MgSO42.5，CaCl23.4，NaHCO326，葡萄糖10和L-抗坏血酸盐2的ACSF。将有两极的镍铬合金安置在接近亚域CA3边界的海马亚域CA1的树突层(stratum radiatum)中。
电流脉冲(0.1msec)通过刺激电极活化一组Schaffer-commissural(SC)纤维，其在亚分部CA3中由神经元产生，在CA1神经元的树突上的突触终止。这些突触的活化导致它们释放递质谷氨酸。谷氨酸结合至突触后AMPA受体，随后瞬间开放相关的离子通道，允许钠电流进入突触后细胞。该电流在细胞外空间(域EPSP)产生电压，被位于CA1的stratum radiatum中间的高阻抗记录电极记录。
对表格中概括的实验，刺激电流的强度调节到产生半最大EPSP(通常约1.5-2.0mV)。以200msec的脉冲间隔每40秒得到一对刺激脉冲(参见如下)。第二响应的域EPSP被数字化和分析确定振幅。如果响应稳定15-30分钟(基线)，测试化合物加入灌注线约15分钟，灌注随后改变回规则ACSF。
使用一对脉冲刺激，因为SC纤维的刺激部分活化中间神经元，它在CA1的锥体细胞中产生抑制突触后电位(IPSP)。该进料前IPSP通常设置在EPSP达到其峰值后。它加速再极化，缩短EPSP的衰减阶段，因此能够部分掩饰试验化合物的效果。进料前IPSP的相关特征之一是在刺激脉冲之后它不能再活化几百毫秒。该现象可通过提供以200ms间隔的成对脉冲和使用进行数据分析的第二(“主要的”)响应有益于消除IPSP。
表I的第1数据栏显示每个测试化合物浓度的评估将需要增加域EPSP的振幅至基准水平以上10％数值。在多数情况下，数值通过内插法确定，但对于其它则由外推法确定。
实施例79行为测试表1第3数据栏显示MED对在测试改善的记忆和认知(MEDC)的8-臂径向迷宫任务中对改善性能的功效。该试验先前已由Staubli等，PNAS91777-781(1994)和Lynch和Rogers，US5,747,492描述。
尽管本发明参照特定方法和实施方案描述，但显然可以进行各种改进而不背离本发明。
权利要求
1.具有结构式Ia或Ib的化合物 其中Q和Q′分别是氢，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氢，烷基或与Q一起可以是环烷基环，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CH2-，-CH2CO-，-CH2O-，-CRR′-，或-CONR-，Y是氢或-OR3，或作为单键用于连接芳环与A，＝N-或-NR-，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，或取代的低级亚烷基用于连接相连的氧与A，例如-CRR′-连接芳环与A以形成取代或未取代的6，7或8-元环，或连接氧与A的键以形成5-或6-元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环，R是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，或杂环烷基，R′是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基或可与R相连形成4-8元环，它可以被X取代和可连接至Y形成6-元环和它可以任选含有1或2个杂原子，例如O、N或S，X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
2.权利要求1的如上结构Ia的化合物，其中Q和Q′分别是氢，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氢，烷基或与Q一起可以是环烷基环，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CH2-，-CH2CO-，-CH2O-，或-CONR-，Y是氢或-OR3，或作为单键用于连接芳环与A，＝N-或-NR-，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，或取代的低级亚烷基用于连接相连的氧与A，例如-CRR′-连接芳环与A以形成取代或未取代的6，7或8-元环，或一个键连接氧与A以形成5-或6-元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环，R是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，或杂环烷基，R′是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基或可与R相连形成4-8元环，它可以被X取代，或连接至Y，它可以任选含有1或2个杂原子，例如O、N或S，X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
3.权利要求1的具有如上结构Ib的化合物，其中Q和Q′分别是氢，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氢，烷基或与Q一起可以是环烷基环，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CH2-，-CH2CO-，-CH2O-，或-CONR-，Y是氢或-OR3，或作为单键用于连接芳环与A，＝N-或-NR-，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，或取代的低级亚烷基用于连接相连的氧与A，例如-CRR′-连接芳环与A以形成取代或未取代的6，7或8-元环，或一个键连接氧与A以形成5-或6-元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环，R是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，或杂环烷基，R′是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基或可与R相连形成4-8元环，它可以被X取代，或连接至Y形成6元环，它可以任选含有1或2个杂原子，例如O、N或S，X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
4.权利要求1-3任一的化合物，其中Q和Q′是-CH2-和R2是-CH2-。
5.权利要求1-4任一的化合物，其中R1是氢。
6.权利要求1-3或5任一的化合物，其中Q和Q′是-CH2-和R2是-CH2CH2-。
7.权利要求1-3或5任一的化合物，其中Q′是-CH2-，R2是-CH2-和Q是-O-或-S-。
8.权利要求1-3，5和7任一的化合物，其中Q是-O-。
9.权利要求1-3任一的化合物，其中Q和Q′是烷基和R2不存在。
10.权利要求1-3任一的化合物，其中Q和Q′是烷基，R2不存在和R1是氢。
11.权利要求1-3或10任一的化合物，其中Y是-OR3和A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环。
12.权利要求1-3或11任一的化合物，其中A是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环。
13.权利要求1-3或12任一的化合物，其中A是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，含有一个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环。
14.权利要求1-13任一的化合物，其中A是-NRR′，R是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，或杂环烷基，R′是氢，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基或可与R相连形成4-8元环，它可以被X取代和由R3连接Y，它可任选含有一个附加的杂原子，例如O、N或S，和X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
15.权利要求1-13任一的化合物，其中A是-NRR′，R是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，或杂环烷基，R′是氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基或可与R相连形成4-至8-元环，它可以被X取代和由R3连接Y，它可任选含有一个附加的杂原子，例如O、N或S，和X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
16.权利要求15的化合物，其中A是-NRR′和R′连接R形成4-至8-元环，它可以被X取代和由R3连接Y，它可任选含有一个附加的杂原子，例如O、N或S，和X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
17.权利要求16的化合物，其中A是-NRR′，和R′连接R形成5元环，它可以被X取代和由R3连接Y，它可任选含有一个附加的杂原子，例如O、N或S，和X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
18.权利要求17的化合物，其中A是-NRR′，和R′连接R形成5-元环，它可以被X取代和由R3连接Y，它可任选含有一个附加的杂原子，例如O、N或S，和X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
19.权利要求19的化合物，其中A是-NRR′，和R′连接R形成5-元环，它由R3连接Y。
20.权利要求16的化合物，其中A是-NRR′，和R′连接R形成6-元环，它可以被X取代和由R3连接Y，它可任选含有一个附加的杂原子，例如O、N或S，和X和X′分别是R，卤素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
21.权利要求1-10任一的化合物，其中Y是-OR3。
22.权利要求21的化合物，其中R3是氢。
23.权利要求1-3任一的化合物，其中Y是氢。
24.权利要求1-3任一的化合物，其中Y是＝N-或-NR-。
25.权利要求1-3任一的化合物，其中Y是＝N-。
26.权利要求23的化合物，其中A是-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，含有1或2个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环。
27.权利要求23的化合物，其中A是-NRR′。
28.权利要求21的化合物，其中A是-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，含有1或2个杂原子，例如O、N或S的杂环或取代的杂环。
29.权利要求21的化合物，其中A是-NRR′。
30.权利要求4的化合物，其中Y是-OR3和A是-NRR′。
31.权利要求30的化合物，其中R1是氢。
32.一种治疗哺乳动物患者的方法，其中所述患者患有低谷氨酸能病或激发突触的数量或强度或AMPA受体的数量不足，从而记忆或其它认知功能损伤，所述方法包括向所述患者给药在可药用的载体中的有效量的权利要求1-31任一的化合物。
33.一种治疗哺乳动物的方法，其中所述患者患有低谷氨酸症状或激发突触的数量或强度或AMPA受体数量不足，从而出现皮层/纹状体不平衡，导致精神分裂症或精神分裂症样行为，所述方法包括向所述患者给药在可药用的载体中的有效量的权利要求1-31任一的化合物。
34.权利要求33的方法，其中所述疾病是精神分裂症。
35.权利要求33的方法，其中所述疾病是帕金森疾病。
36.药物组合物，其含有与可药用的载体、添加剂或赋形剂混合的有效量的权利要求1-31任一的化合物。
37.权利要求35的组合物，其中所述化合物占所述组合物重量的约0.5％至约75％，所述载体、添加剂或赋形剂占所述组合物的约25％至约95.5％。
38.权利要求1-31任一的化合物在制备用于治疗哺乳动物患者的药物中的用途，所述患者患有低谷氨酸能病或激发突触的数量或强度或AMPA受体的数量不足，从而记忆或其它认知功能损伤。
39.权利要求1-31任一的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
40.权利要求1-31任一的化合物在制备用于治疗帕金森疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及预防和治疗大脑机能不全，包括提高在负责更高指令行为的脑网络中在突触中的受体功能。这些脑网络与记忆损伤的认知能力有关，例如在各种痴呆中和在不同脑区域之间的神经元活性的失衡中所观察到的，如在疾病，例如帕金森病、精神分裂症和情感疾病中所观察到的。在具体方面，本发明涉及用于治疗该疾病的化合物和使用这些化合物用于该治疗的方法。
文档编号C07D413/06GK1620440SQ02823450
公开日2005年5月25日 申请日期2002年11月25日 优先权日2001年11月26日
发明者加里·A·罗杰斯, 马修·阿伦, 克莱顿·哈里斯, 黄建杰, 克里斯托弗·M·马尔斯, 鲁道夫·米勒, 斯坦尼斯劳·拉克沃尔 申请人:科泰克斯药品公司