专利名称：生物素中间体六氢噻吩并[3,4-d]咪唑2，4－二酮的生产方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域。具体涉及一种生物素中间体六氢噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮的制备方法。
背景技术：
六氢噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮具有下列结构式I 该化合物是生产生物素的关键中间体。目前常用的制备方法均以六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮为原料，见结构式II 现有文献报道了以式II化合物为原料制备六氢噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮的方法(1)Helvetica Chimica Acta，53，991-999(1970)和德国专利2058234所公开的六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮与硫代乙酸钾反应；(2)日本专利公开特许公报昭62-7196所公开的六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮与硫代乙酰胺反应；(3)美国专利3876656(1975)所公开的六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮与以硫氢化钠为主的硫代试剂反应。
但上述方法存在一些缺陷，硫代乙酸钾不稳定且价格昂贵，硫代乙酰胺和硫氢化钠的硫代操作，方法繁琐并且产率低，产品成本高，质量也难以保证。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种成本低、收率高的生产方法。
本发明提供了一种六氢噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮的生产方法，该方法以六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮为原料，硫化钠和硫代乙酸为硫代试剂，在非质子性溶剂中发生反应。反应结束，加入大量稀酸冷却搅拌生成粗品，再经重结晶得到六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮纯品，收率达91％。
本发明的操作过程可分为四个阶段，即低温反应阶段，高温反应阶段，促析阶段和重结晶阶段。
本发明的方法包括下列步骤(1)低温反应，于低温条件下，将硫代乙酸滴加到碱金属硫化物的非质子溶剂中，温度范围为-5℃～-20℃，非质子溶剂可选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，碱金属硫化物与硫代羧酸的摩尔比为1∶0.1～1；(2)高温反应，上述步骤加完硫代羧酸后加入六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮并快速升温至80℃～130℃之间，搅拌反应8～15小时；(3)促析上步，反应结束，降温至室温，剧烈搅下加入大量稀酸生成粗品，稀酸用量为非质子溶剂的10～50倍；(4)重结晶，重结晶粗品得纯品，重结晶溶剂可用甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯。
本发明的优选反应条件为(1)六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮与硫化钠、硫代乙酸的摩尔比为1∶1∶0.8。
(2)低温反应的温度为-10℃，高温反应温度为125℃。
(3)非质子溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。
(4)稀酸用量为非质子溶剂的20倍量(v/v)。
(5)重结晶溶剂用乙醇。
上述反应中六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮与碱金属硫化物的摩尔比为1∶1-3，与硫代羧酸的摩尔比为1∶0.2-1，与非质子溶剂的投料比为1∶1-10(w/v)。
上述碱金属硫化物为硫化钠或硫化钾；硫代羧酸为硫代乙酸、硫代丙酸或硫代丁酸。
本发明的方法与现有方法比较具有下列优点1.本发明所用硫代试剂硫化钠无毒、无污染、便宜易得；而硫代乙酸钾不稳定，极易变质，要避光、避水、避空气保存。若硫代乙酸钾变质后反应，使反应收率大大降低，而且价格贵，无法保证产品质量。硫代乙酰胺价格较贵。硫化氢为恶臭有毒气体，容易造成环境污染。
2.本发明操作简单，反应时间短，收率高达90％以上，有利于工业化。
3.本发明所得产品质量较高，为白色晶体，熔点为125-127℃，高效液相分析纯度达99％。而硫化氢法所得产品熔点偏低只有123-125℃，硫代乙酸钾法所得产品颜色较深为淡黄色。
4.本发明最大优点为产品成本优势明显，硫代物成本约能节约30％～50％。
用本发明方法制得的产品经高效液相测定符合要求。
结果见表一峰号峰名 保留时间峰高峰面积含量1 1.1115 25.557 283.300 0.15422 1.548 44.357 1159.681 0.63113 3.165 2.000 17.5000.00954 5.065 2.000 23.2000.01265 6.648 21.000 245.800 0.13336 12.082 8621.344181856.70398.97287 15.598 6.298 758.854 0.0865总计 8722.665183745.038100.0000
图1高效液相图谱
具体实施例方式实施例1将硫化钠(7.8克，0.1mol)溶于32.2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冷却至-10℃，滴加硫代乙酸(6.08克，0.08mol)。加入六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(32.2克，0.1mol)，快速升温至125℃，搅拌反应10小时。反应毕，冷却至室温，加入2％稀盐酸644毫升，剧烈搅拌析出淡黄色固体，抽滤得粗品。用乙醇重结晶得白色晶体(30.76克，91％)。
实施例2将硫化钠(7.8克，0.1mol)溶于32.2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冷却至-10℃，滴加硫代乙酸(7.6克，0.1mol)。加入六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(32.2克，0.1mol)，快速升温至125℃，搅拌反应10小时。反应毕，冷却至室温，加入2％稀盐酸644毫升，剧烈搅拌析出淡黄色固体，抽滤得粗品。用乙醇重结晶得白色晶体(29.7克，88％)。
实施例3将硫化钠(7.8克，0.1mol)溶于32.2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冷却至-10℃，滴加硫代乙酸(7.6克，0.1mol)。加入六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(32.2克，0.1mol)，快速升温至110℃，搅拌反应10小时。反应毕，冷却至室温，加入2％稀盐酸644毫升，剧烈搅拌析出淡黄色固体，抽滤得粗品。用乙醇重结晶得白色晶体(29.1克，86％)。
权利要求
1.一种制备中间体六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)低温反应，于低温条件下，将硫代乙酸滴加到碱金属硫化物的非质子溶剂中，温度范围为-5℃～-20℃，非质子溶剂可选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，碱金属硫化物与硫代羧酸的摩尔比为1∶0.1～1；(2)高温反应，上述步骤加完硫代羧酸后加入六氢呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮并快速升温至80℃～130℃之间，搅拌反应8～15小时；(3)促析上步，反应结束，降温至室温，剧烈搅下加入大量稀酸生成粗品，稀酸用量为非质子溶剂的10～50倍；(4)重结晶，重结晶粗品得纯品，重结晶溶剂可用甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种制备中间体六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的碱金属硫代物为硫化钠、硫化钾。
3.根据权利要求1所述的一种制备中间体六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的硫代羧酸为硫代乙酸、硫代丙酸、硫代丁酸。
4.根据权利要求1所述的一种制备中间体六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的六氢呋喃并[3，4-d]-咪唑-2，4-二酮与碱金属硫化物的摩尔比为1∶1～3。
5.根据权利要求1所述的一种制备中间体六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的六氢呋喃并[3，4-d]-咪唑-2，4-二酮与硫代羧酸的摩尔比为1∶0.2～1。
6.根据权利要求1所述的一种制备中间体六氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的六氢呋喃并[3，4-d]-咪唑-2，4-二酮与非质子溶剂的投料比为1∶1～10(w/v)。
全文摘要
本发明属于有机化学技术领域。本发明公开了一种生物素的主要中间体六氢噻吩并[3，4－d]咪唑－2，4－二酮的生产方法。该方法以六氢呋喃并[3，4－d]咪唑－2，4－二酮为原料，与碱金属硫化物、硫代羧酸在非质子溶剂中反应制得。本发明方法成本低、收率高、操作简便、宜于工业化生产。
文档编号C07D495/04GK1548440SQ03117099
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月23日 优先权日2003年5月23日
发明者鲁向阳 申请人:上海迪赛诺维生素有限公司, 上海迪赛诺医药科技开发有限公司