专利名称：螺环类模板化合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别涉及一种螺环类模板化合物的制备。
背景技术：
目前，我国制药企业大多采用高成本、低产出、低效率传统合成技术，新药开发周期长、科技含量低，使中国制药技术远落后于西方发达国家。九十年代中期，国内研发的1500种新药产品中，仅有70种符合国际标准，而具有独特的化学结构的产品仅有2种。由于新药研发周期长、成本高，所以大多数发达国家多采用“多、快、高、省”方法——组合化学技术平台，来加快小分子药物前体研发和生产，可使新药开发周期缩短了5～7年。所谓“模板化合物”，是指能结合“组合化学”技术，使研究人员能够以主结构为“模板”迅速合成出数十万种小分子化合物的一种“模板”化合物。这些数十万种小分子化合物通过高效筛选，就可以寻找到具有类似活性的、甚至专属性更强、毒性更小的药物前体。如果该药物前体不在已有专利保护范围之内，那么就有机会开发出一类具有独立知识产权的“改造式创制新药”-“me-too-plus”。最早于20世纪70年代，螺环类化合物被发现具有生物活性，经过30多年的研究开发，其多种螺环类衍生物已被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗肿瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿尔海默茨病(老早性痴呆)等。目前，在已上市的螺环类药物中，最为引人瞩目的当属抗抑郁药——丁螺环酮，该药由百时美施贵宝公司研制成功。经过多年临床验证，该药具有优越的疗效和安全性，所以在世界范围内一直作为一线的抗抑郁症用药。
与本发明相关的是一种螺环药物模板化合物的制备，是以“1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]”环为核心的螺环类化合物，螺环药物模板化合物化学结构式如下所示 (化合物I)其中，式中R1为取代官能团，如H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素(F、Cl、I等)等；式中R2、R3为氨基取代基团，如H、C1～C3烷酰基、甲酸环丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸环戊酯、甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)2O等。其中，R1取代位置可为邻位(苯环上的5、8位)、间位(苯环上的6、7位)。
其中主要的螺环化合物为 几年来，化合物Ia所示的螺环化合物通常是按照下式(式1)反应(美国专利US Patent 5,536,716)进行的，其中提及了两种反应工艺路线(A和B)，但仅提及到一个螺环化合物(化合物Ia)的合成工艺 (式1)。反应起始物都为 (式2)，有关(式2)所示反应起始物的合成工艺，请参照上述文献(US Patent 5,536,716)。
在美国专利(US 5,536,716)中所述的A工艺路线中，采用式2所示化合物为反应物，经氧化后得到羰基化的中间体化合物，该化合物在叠氮酸作用下进行重排反应，将重排混合产物使用硅胶柱层析分离提纯后，将提纯后的重排混合产物采用还原剂四氢铝锂还原后，就得到目标化合物。
在美国专利(US 5,536,716)中所述的B工艺路线中，也采用式2所示化合物为反应物，在超低温(-78℃)条件下，用臭氧(O3)氧化得到中间体过氧化物，然后通氨气置换后还原羟基，得到目标化合物，但需进一步纯化。
在美国专利(US 5,536,716)所述的两种工艺(A和B)路线中，所采用的反应起始物(式2所示)在制备过程中使用了价格昂贵的试剂正丁基锂，且需要低温条件。在A工艺中的Schmidt重排反应使用了易爆试剂——叠氮酸，且有两种产物产生，增加了产品分离上的困难。在B路线中，采用超低温(-78℃)条件进行臭氧氧化、氨化还原等工艺，这在工业上很难实现，而且最后产品需要进一步纯化，纯化过程也十分困难。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是解决现有技术试剂成本过高的问题、解决现有技术需超低温反应的问题、解决现有技术有两个产物产生，产品分离困难的问题，解决现有技术对产物进行层析、纯化的问题。
本发明技术方案是螺环类模板化合物的制备，涉及模板化合物I 的合成，其合成的工艺路线为 在合成过程中形成的中间化合物4、5、6、7、8也是模板化合物I中的一种，当然其最终产物Ia、Ib也是模板化合物I中的一种。
本发明采用取代苯乙腈为基本原料，在碱性物质作用下，与氮苄基二(2-卤乙烷)胺反应，得到上述工艺路线中所述化合物1。
其中，碱性物质为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢化钙、二异丙基胺化锂、甲基二硅胺化锂。反应溶剂选用水、四氢呋喃、或正己烷、乙醚；反应温度为0～120℃；碱性物质用量为3～5当量摩尔。
采用价格便宜、易得的催化剂对化合物1进行催化加氢，氢化后得化合物2。其中，在该步反应中采用催化氢化和化学氢化法。催化剂采用雷尼镍，用量为反应底物的5～10％摩尔数。反应溶剂为甲醇、乙醇、水，并加入碱性物质，如，氨气、氨水、三乙胺、二甲胺等；反应压力为2～5个大气压，反应温度为25～40℃。
采用不同的酰基化基团(-COR)来保护化合物2中的胺基，得到化合物3。其中，R为0～5碳原子的脂肪族基团或芳香族取代基，或0～5碳原子的卤代脂肪族化合物。
按照本发明选择的溶剂和反应试剂，使化合物3进行分子内闭环反应，得到化合物4。其中，反应试剂采用甲醛水溶液、甲缩醛、多聚甲醛；反应溶剂选取盐酸、盐酸-乙醇、醋酸、醋酸-浓硫酸、；反应温度为25～120℃。
除去化合物4的酰基化保护基团后，得到化合物5；该步反应采用碱性物质如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水溶液等；反应温度为80～120℃。
将化合物5使用适当的酰化试剂处理，得到化合物6；其中酰化试剂有氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)2O等。
再使用催化氢化法除去苄基，得到最终化合物Ib。催化剂为5-20％ Pd/C等，反应溶剂为甲醇、乙醇等。氢化压力为2～4大气压；反应温度为25～40℃。
化合物4先除去苄基后，得到化合物7；其中，去除苄基方法同上。
使用合适的酰基化试剂处理化合物7，就得到化合物8；处理方法同制备化合物6方法。
再去除酰基化保护基团后，经处理就可得化合物Ia。其中，处理方法用碱性物质如Na2CO3、K2CO3的醇溶液除去保护基团，然后用盐酸中和并成盐。
本发明的有益效果是本发明所涉及的“一种螺环类药物模板化合物”，可结合组合化学技术平台，在短时间内合成出大量的具有生物活性的小分子螺环类化合物库。这种“螺环类药物模板化合物”的应用技术工艺如下参照附图，PT和MG系树脂固定相链接小分子反应后将模板化合物固定在树脂上，加入小分子化合物反应后得到模板树脂1(产品1)，再通过衍生反应得到模板树脂2(产品2)，通过不断反应可以得到小分子化合物库(产品3)，将小分子从树脂上切断后可得到很多小分子螺环化合物。
本发明所涉及的一种“螺环类模板化合物”主体本身就是药物产品中的一个主要结构单元；通过不同方法来修饰其中的两个活性基团，可以得到具有不同活性的药物，而且通过附图所示的组合化学技术，以及这种“模板化合物”可以衍生出几十万种具有类似活性的小分子螺环化合物。通过这种衍生反应工艺，研究人员可以切断下来许多以“螺环类模板化合物”为主结构的具有生物活性的螺环化合物。通过高通量、高效的筛选技术，研究人员将会更快、更准地寻找到具有类似生物活性、专属性更强的药物前体。
本发明所述工艺中，采用了已规模化生产的原料——取代苯乙腈，采用常规试剂进行芳烃的曼尼齐闭环反应，使反应可放大规模进行，易于工业操作。本发明所述反应工艺选择合理，无副产物产生，无需进行层析、纯化，易于获得纯品。在闭环反应中，采用不同的保护基团，以及不同反应溶剂，使反应顺利进行。
附图为本发明应用工艺流程框图
具体实施例方式
实施例11、化合物41’-苄基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成第一步化合物1(1-苄基-4-苯基)哌啶基甲腈的合成在10L反应瓶中加入6L NaOH(3kg)溶液，然后在搅拌下加入苄基双(2-氯乙基)胺(1.933kg)，Bn4NHSO4(70g)，室温下滴加苯乙腈(860g)，滴加完毕后，加热至120℃，回流1.5小时后降温，反应液用乙酸乙酯提取，浓缩后用12NHCl(1000mL)成盐，得白色固体，依次用水(1000mL)，石油醚(1000mL)，乙酸乙酯(1000mL)洗涤，然后将其溶于NaOH(260g)的饱和溶液，再用乙酸乙酯提取，有机相用饱和盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥后，过滤浓缩后(尽量干)，在浓缩液中加入无水甲醇(1000mL)静置结晶，母液再次浓缩后得到无色针状晶体1200g，产率60％。
第二步(1-苄基-4-苯基)哌啶基甲胺(化合物2)的合成将上步所得化合物(222g)的甲醇(1400mL)溶液，雷尼镍50g，氨水150ml在氢化瓶中加压3-4大气压下氢化48小时，母液滤除催化剂，旋转浓缩甲醇，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤至中性，有机相用无水Na2SO4干燥后，浓缩得白色固体205g，产率91％。
第三步化合物3N-乙酰基-(1-苄基-4-苯基)哌啶基甲胺和化合物41’-苄基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成将上步所得化合物(240g)溶于醋酸(250mL)中，滴加醋酐(97mL)的醋酸(50mL)溶液，滴毕，搅拌过夜，TLC检测反应完全后，再加入浓H2SO4(132mL)，多聚甲醛(HCHO)n(31g)，室温搅拌5天后，TLC检测反应完全，依次用NaOH(600g)的水溶液、氨水(200mL)中和，然后用乙酸乙酯提取，提取液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得到油状物产物即化合物4(285g)。收率为100％。
实施例22、化合物51’-苄基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成将上例1所得最终油状物产物(285g，0.853mol)溶解在6N HCl(600mL)中，加热回1流5小时，TLC检测反应完全后，用NaOH(400g)及适量氨水调节PH约为9，用二氯甲烷提取，提取液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥浓缩得淡黄色固体(1’-苄基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])。
实施例33、化合物61’-苄基-2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成将上例2所述固体溶于二氯甲烷(1500mL)中，冰浴滴加Et3N(30mL)，再滴加(Boc)2O(175g，0.811mol)后，再滴加Et2N(45mL)，PH约为9，搅拌过夜后，补加二氯甲烷(1000mL)，再依次用2N NaOH(2×300mL)、1N HCl洗涤至酸性，最后用饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩得白色固体(1’-苄基-2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.05～7.43(m，9H)，4.59(s，2H)，4.14(s，2H)，3.69(s，2H)，3.30～3.40(m，2H)，2.70～3.1(m，4H)，1.60～1.70(m，2H)，1.43～1.47(s，9H)；FAB-MS计算值C25H32N2O2，392；测试值393.1(M+H)实施例44、化合物Ib2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成将上例3所得白色固体溶于甲醇(1600mL)中，加入Pd(OH)2/C(15g)，在3～4大气压的压力下氢化48小时后，过滤除去催化剂(可回收套用)，母液浓缩后，用甲醇-无水乙醚结晶得白色固体(2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])为226g，产率78％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.56～7.54(d，1H)，7.29～7.19(m，2H)，7.0～7.10(d，1H)，4.62(s，2H)，3.72(s，2H)，3.50～3.48(m，2H)，3.31～3.18(m，2H)，2.58～2.55(m，2H)，1.84～1.77(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例55、化合物72-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成将例1所得油状物(41g，0.1mol)溶解在500mL甲醇中，加2g催化剂Pd/C，在3-4大气压下催化加氢24hr后，过滤，除去催化剂。将母液浓缩后，得到黄色油状物(2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])(28g，90％)。
实施例66、化合物81’-BOC-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成将上例5所得油状物(16g，0.05mol)溶解于100ml二氯甲烷中，加入三乙胺(6g，0.06mol)，在冰浴下滴加双碳酸叔丁酯(13g，0.06mol)，搅拌过夜后，加入100ml二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤、干燥后浓缩，得到淡黄色油状物(1’-苄基-2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])(21g，94％)。
实施例77、化合物Ia1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成将上例6化合物(18g，0.043mol)溶解于100ml甲醇中，加入水60mL后，水浴下加入18gK2CO3后，搅拌过夜，蒸除甲醇后用二氯甲烷溶液抽提、浓缩后，溶于100mL甲酸，冰浴下，加入10N甲醇氯化氢溶液4.5mL后，溶液经浓缩后，用甲醇、乙醚重结晶后，得到淡黄色固体(1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶])(12g，79％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.41～7.38(d，1H)，7.36～7.34(m，2H)，7.32～7.24(m，1H)，4.40(s，2H)，4.15～4.12(d，2H)，3.48(s，2H)，2.99～2.92(m，2H)，2.05～1.93(m，4H)，1.47(s，9H)。
实施例88、1’-BOC-7-甲基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-甲基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。起始反应物采用对甲基苯甲腈。反应物用量应按照反应当量进行。
实施例99、1’-BOC-7-氟-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-氟-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。起始反应物采用对氟苯甲腈。反应物用量应按照反应当量进行。
实施例1010、1’-CBZ-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，使用氯甲酸苄酯(CBZCl)代替双碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反应物用量应按照反应当量进行。
实施例1111、1’-CBZ-7-氟-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-氟-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，起始反应物采用对氟苯乙腈，使用氯甲酸苄酯(CBZCl)代替双碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反应物用量应按照反应当量进行。
实施例129、1’-CBZ-7-甲基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-甲基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，起始反应物采用对甲基苯乙腈，使用氯甲酸苄酯(CBZCl)代替双碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反应物用量应按照反应当量进行。
实施例1313、1’-BOC-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，起始反应物采用对甲氧基苯乙腈。反应物用量应按照反应当量进行。
实施例1414、1’-CBZ-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用与制备1’-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]类似的工艺路线。其中，起始反应物采用对甲氧基苯乙腈，使用氯甲酸苄酯(CBZCl)代替双碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反应物用量应按照反应当量进行。
权利要求
1.螺环类模板化合物的制备，涉及了“1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]”环螺环药物模板化合物，化学结构式如下所示 (化合物I)的合成，其中，式中R1为取代官能团，如H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素(F、Cl、I等)；式中R2、R3为氨基取代基团，如H、C1～C3烷酰基、甲酸环丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸环戊酯、甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)2O；其中，R1取代位置可为邻位(苯环上的5、8位)、间位(苯环上的6、7位)，采用的基本原料为取代苯乙腈如苯乙腈、对(间、邻)甲基苯甲腈、对(间、邻)氟苯甲腈、对(间、邻)甲氧基苯甲腈，在碱性物质作用下与氮苄基二(2-卤乙烷)胺反应得到哌啶类化合物1，然后经催化加氢还原后得到化合物2，经酰化后得到化合物3，其特征是，化合物3采用常规试剂进行芳烃的曼尼齐闭环反应，得到“1，2，3，4-四氢-螺[异喹啉-4，4’-哌啶]”环系化合物 此时，R3为-Bn，R2为-COR，常规试剂为采用甲醛水溶液、甲缩醛、多聚甲醛，反应溶剂选取盐酸、盐酸-乙醇、醋酸、醋酸-浓硫酸；反应温度为25～120℃，该化合物可作为中间体产物可衍生出系列螺环药物模板化合物。
2.根据权利要求1所述的一种螺环类模板化合物的制备，其特征是反应式如下
3.根据权利要求1或2所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，取代苯乙腈在碱性物质作用下与氮苄基二(2-卤乙烷)胺反应得到哌啶类化合物1的反应中，碱性物质为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢化钙、二异丙基胺化锂、甲基二硅胺化锂，反应溶剂选用水、四氢呋喃、或正己烷、乙醚；反应温度为0～120℃；碱性物质用量为3～5当量摩尔；对化台物1进行催化加氢，氢化后得化合物2，其中，在该步反应中采用催化氢化和化学氢化法，催化剂采用雷尼镍，用量为反应底物的5～10％摩尔数，反应溶剂为甲醇、乙醇、水，并加入碱性物质，如，氨气、氨水、三乙胺、二甲胺等；反应压力为2～5个大气压，反应温度为25～40℃；采用不同的酰基化基团(-COR)来保护化合物2的胺基，得到化合物3，其中，R为0～5碳原子的脂肪族基团或芳香族取代基，或0～5碳原子的卤代脂肪族化合物。
4.根据权利要求1所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是R2由H取代COR，除去化合物4的酰基化保护基团后，得到化合物5；该步反应采用碱性物质如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水溶液等；反应温度为80～120℃，其化学反应式如下
5.根据权利要求1或4所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，将化合物5使用适当的酰化试剂处理，得到化合物6；其中酰化试剂有氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)2O，其化学反应式如下
6.根据权利要求5所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，化合物6再使用催化氢化法除去苄基，得到最终化合物Ib，催化剂为5-20％Pd/C等，反应溶剂为甲醇、乙醇等，氢化压力为2～4大气压；反应温度为25～40℃，其化学反应式如下
7.根据权利要求1或2所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，化合物4先除去苄基后，得到化合物7；催化剂为5-20％Pd/C等，反应溶剂为甲醇、乙醇等，氢化压力为2～4大气压；反应温度为25～40℃，其化学反应式如下
8.根据权利要求7所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，使用合适的酰基化试剂处理化合物7，就得到化合物8；其中酰化试剂有氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸叔丁基、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸苄酯、氯甲酸苄酯(CBZCl)、双碳酸叔丁酯(BOC)2O，其化学反应式如下
9.根据权利要求8所述的螺环类模板化合物的制备，其特征是，化合物8再去除酰基化保护基团后，经处理就可得化合物Ia，其中，处理方法用碱性物质如Na2CO3、K2CO3的醇溶液除去保护基团，然后用盐酸中和并成盐，其化学反应式如下
全文摘要
本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别涉及一种螺环类模板化合物的制备。解决了目前螺环化合物的制备中试剂成本较高、产品分离困难等缺陷。技术解决方案是螺环类模板化合物的制备，化学结构式(化合物I)的合成，化学反应式如下见右下式主要用于新药开发中小分子药物前体研发和生产。
文档编号C07D471/00GK1535967SQ0311631
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月10日 优先权日2003年4月10日
发明者冷先胜, 李革, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司