专利名称：手性二胺为配体的铂(Ⅱ)配合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类含有手性二胺配体的新型铂(II)配合物及其制备方法。
二.
背景技术：
由于顺铂在使用过程中会产生耐药性的肿瘤细胞，因此寻找能克服与顺铂产生交叉耐药性的铂配合物是十分必要的。当手性二胺作为配体和金属铂(II)离子形成配合物后，其立体和空间上的差异，往往可改善药物的性质和疗效。已得到临床使用的手性二胺有奥沙利铂(Oxaliplatin)中的(1R，2R)-1，2-反式环己二胺和宋铂(Sunpla，SKI-2053R)中的(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环。此外，文献还报道了其它种类的手性二胺作为配体应用在二价铂配合物的制备中，用于研发新的抗肿瘤铂(II)类药物。
三.
发明内容
本发明的目的是使用不同结构特征的羧酸根配体，调节其与手性二胺合铂(II)配阳离子生成的顺铂(II)类配合物的水溶性和脂溶性，使其具有低毒、良好水溶性和脂溶性及有效的抗肿瘤活性，用于治疗人体肿瘤。本发明公开一类新型的铂(II)配位化合物，其特征是在于应用手性1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺与二价铂离子配位形成配阳离子，然后与不同的羧酸衍生物作用生成铂(II)配合物。该类化合物的组成由下面式(1)、(2)和(3)表示 其中1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺的手性碳原子用*号表示。式(1)中的R基团相同，为C1-6烷基。式(2)中所示的R’为氢原子或甲基；当R’为甲基时，乳酸根可以是外消旋异构体、R-构型或S-构型旋光异构体。本发明的铂配合物包括上述化学式所示的所有立体异构体及其混合物。
本发明的另一个目的是提供制备式(1)、式(2)和式(3)所示的铂(II)配合物的方法。在上述二价铂配合物的制备中，首先由四氯合铂(II)酸钾与1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺(略为二胺)作用得到二卤素离子二胺合铂(II)配合物，由式(4)代表。然后在避光通氮气条件下，通过方法A使用羧酸银盐直接与二卤二胺合铂(II)作用得到所述化合物；或通过方法B使用银离子除去二卤二胺合铂(II)的卤素离子，所得中间体与一价碱金属阳离子的羧酸盐作用得到所述化合物。 式(4)中的Hal代表Cl-、Br-和I-离子。
本发明有代表性的化合物包括顺-二(甲氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)；顺-二(乙氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)；顺-二(丁氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)；顺-乳酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)；顺-乙醇酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)；顺-(1，1-环丁烷二羧酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)二水合物。
1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺配体按文献方法制备(Z.-H.Yang，L.-X.Wang，Z.-H.Zhou，TetrahedronAsymmetry，2001，12，1579-1582)。按本发明所制备的化合物的结构已被不同的分析方法诸如元素分析、红外光谱、质子核磁共振光谱和阳离子电喷雾质谱所证实。所有化合物经热重分析，确定了它们的分解温度及是否含结晶溶剂或吸附溶剂。
本发明由下述一些代表性化合物的实施例得到进一步的阐述，但这些说明并不是限制本发明。实施例1用方法A合成顺-二(甲氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)顺-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)(1.18克，2毫摩尔)与新制的甲氧基乙酸银(0.79克，4毫摩尔)加水(100毫升)混和，40℃下避光通氮气反应12小时，然后用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出黄色固体，过滤，60℃下真空干燥，得产物0.77克(75％)。IR(KBr)3446m(br)，3268m，3198s，3122s，2965s，2942s，2826m，1671s，1636vs(br)，1457m，1420m，1389vs，1353s，1336s，1304s，1269s，1194s，1122vs，1046w，1019w，942m1H-NMR(D2O/TMS)δ0.76-0.77(m，3H)，1.02-1.16(m，6H)，1.84-1.93(m，2H)，2.04-2.13(m，2H)，2.48-2.52(m，1H)，3.21-3.25(m，6H)，3.80-3.87(m，4H)ESI-MS(H2O溶液)[M+Na]+＝538(20％)，[M-CH3OCH2COO-+H2O]+＝444(100％)TGA化合物不含结晶水或吸附水，分解温度为207.6℃。实施例2用方法A合成顺-二(乙氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)
顺-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)(1.18克，2毫摩尔)与新制的乙氧基乙酸银(0.84克，4毫摩尔)加水(100毫升)混和，50℃下避光通氮气反应18小时，然后用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出黄色固体，过滤，60℃下真空干燥，得产物0.51克(47％)。IR(KBr)3444m(br)，3207m，3123m，2974m，2936w，2878w，1604s(br)，1384s，1335m，1299m，1261w，1175w，1115s，1041w1H-NMR(D2O/TMS)δ0.76-0.79(m，3H)，0.98-1.21(m，12H)，1.84-1.93(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.39-2.62(m，1H)，3.39-3.53(m，4H)，3.86-3.97(m，4H)ESI-MS(H2O溶液)[M+Na]+＝566(100％)，[M-CH3CH2OCH2COO-+H2O]+＝458(94％)TGA化合物不含结晶水或吸附水，分解温度为210.3℃。实施例3用方法A合成顺-二(丁氧基乙酸根)·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)顺-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)(1.18克，2毫摩尔)与新制的丁氧基乙酸银(0.96克，4毫摩尔)加水(100毫升)混和，60℃下避光通氮气反应48小时，然后用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出黄色固体，过滤，60℃下真空干燥，得产物0.74克(62％)。IR(KBr)3444m(br)，3211m，3083m，2958m，2934w，2872m，1640s(br)，1462m，1385s，1303m，1265m，1111s，1043w，1027w1H-NMR(D2O/TMS)δ0.75-0.79(m，9H)，1.01-1.03(m，2H)，1.11(m，1H)，1.14-1.16(m，2H)，1.19-1.24(m，4H)，1.42-1.47(m，4H)，1.84-1.87(m，2H)，2.03-2.12(m，2H)，2.48-2.62(m，1H)，3.35-3.43(m，4H)，3.83-3.93(m，4H)ESI-MS(H2O溶液)[M+Na]+＝622(100％)，[M-CH3CH2OCH2COO-+H2O]+＝486(95％)TGA化合物不含结晶水或吸附水，分解温度为209.0℃。实施例4用方法B合成顺-乳酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)顺-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)(1.18克，2毫摩尔)、硝酸银(0.68克，4毫摩尔)混合加入水(50毫升)，50℃下避光通氮气反应24小时，硅藻土辅助过滤，滤液中加入乳酸(0.18克，2毫摩尔)与氢氧化钠(0.08克，2毫摩尔)的水溶液，调pH到中性，50℃下避光通氮气反应16小时，将溶液浓缩，析出大量白色固体。过滤，用水、乙醇、乙醚反复洗涤，60℃下真空干燥，得产物0.5克(59％)。IR(KBr)3422s(br)，3218s，3130s，2972m，2879w，1606vs(br)，1459m，1379s，1293w，1176w，1115m，1044m1H-NMR(D2O/TMS)δ0.77(s，3H)，1.05-1.34(m，9H)，1.85(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，2.64-2.71(m，1H)，3.99-4.09(m，1H)ESI-MS(H2O溶液)[M+Na]+＝448(100％)，[M+H2O+H]+＝444(90％)，[M+H]+＝426(50％)TGA化合物易吸潮，含吸附水，分解温度为216.7℃。实施例5用方法B合成顺-乙醇酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)顺-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)(1.18克，2毫摩尔)、硝酸银(0.68克，4毫摩尔)混合加入水(50毫升)，60℃下避光通氮气反应12小时，硅藻土辅助过滤，滤液中加入乳酸(0.15克，2毫摩尔)与氢氧化钠(0.08克，2毫摩尔)的水溶液，调pH到中性，60℃下避光通氮气反应10小时，将溶液浓缩，析出大量白色固体。过滤，用水、乙醇、乙醚反复洗涤，60℃下真空干燥，得产物0.56克(68％)。IR(KBr)3419s(br)，3206s，3119s，2970m，2879w，1613vs(br)，1461m，1431w，1382s，1262w，1175w，1132w，1073m1H-NMR(D2O/TMS)δ0.77(s，3H)，1.01-1.22(m，6H)，1.84-1.86(m，2H)，2.02-2.14(m，2H)，2.61-2.69(m，1H)，3.83-3.99(m，2H)ESI-MS(H2O溶液)[M+H2O+H]+＝430(36％)TGA化合物易吸潮，含吸附水，分解温度为208.7℃。实施例6用方法A合成顺-1，1-环丁烷二羧酸根·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)·2H2O顺-二碘·(1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺)合铂(II)(1.18克，2毫摩尔)与新制的1，1-环丁烷二羧酸银(0.72克，2毫摩尔)，加水(100毫升)混和，60℃下避光通氮气反应24小时，然后用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出白色固体，过滤，60℃下真空干燥，得产物0.52克(52％)。IR(KBr)3476m(br)，3196s，3127s，2979m，2952m，2905m，2879w，1635s(br)，1463m，1370s，1261m，1213w，1173w，1118m，1045m，950w，903m1H-NMR(D2O/TMS)δ0.77(s，3H)，1.00(s，3H)，1.15(s，3H)，1.74-1.86(m，4H)，1.99-2.06(m，2H)，2.22-2.57(m，1H)，2.65-2.68(m，2H)，2.86-2.89(m，2H)ESI-MS(H2O溶液)[M+H]+＝480(100％)TGA化合物含两个结晶水(70-100℃之间失重7.09％)，分解温度287.4℃。注因Pt元素丰度较高的同位素有194Pt、195Pt和196Pt，所以上述化合物ESI-MS质谱的准分子离子峰都有三个丰度较高的同位素峰。
权利要求
1.一类新型的铂(II)配位化合物，其特征是在于应用手性1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺(略为二胺)与二价铂离子配位形成配阳离子，然后与不同的羧酸衍生物作用生成铂(II)配合物。该类化合物的组成由下面式(1)、(2)和(3)表示 其中1R，3S-1，2，2-三甲基-1，3-环戊二胺的手性碳原子用*号表示。式(1)中的R基团相同，为C1-6烷基。式(2)中所示的R’为氢原子或甲基；当R’为甲基时，乳酸根可以是外消旋异构体、R-构型或S-构型旋光异构体。本发明的铂配合物包括上述化学式所示的所有立体异构体及其混合物。
2.根据权利要求1所定义的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于将式(4)代表的二卤二胺合铂(II)在避光通氮气条件下，通过方法A使用羧酸银盐直接与二卤二胺合铂(II)作用得到权利要求1所定义的化合物；或通过方法B使用银离子除去二卤二胺合铂(II)的卤素离子，所得中间体与一价碱金属阳离子的羧酸盐作用得到权利要求1所定义的化合物。 式(4)中的Hal代表Cl-、Br-和I-离子。
全文摘要
本发明公开了一类手性二胺为配体的铂(II)配位化合物，其特征是在于应用手性1R，3S－1，2，2－三甲基－1，3－环戊二胺与二价铂离子配位形成配阳离子，然后与不同的羧酸衍生物作用生成的新型铂(II)配合物，并披露了其制备方法。该类化合物的组成由前式(1)、(2)和(3)表示(3)其中1R，3S－1，2，2－三甲基－1，3－环戊二胺的手性碳原子用
文档编号C07F15/00GK1478786SQ0313218
公开日2004年3月3日 申请日期2003年7月7日 优先权日2003年7月7日
发明者苟少华, 王联红 申请人:南京大学