吡唑化合物和含有该化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：吡唑化合物和含有该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡唑化合物，该化合物对蛋白激酶、特别是JNK c-Jun氨基末端激酶具有优异的抑制作用。
现有技术促细胞分裂原-激活的蛋白激酶(下文中，称为“MAPK”)信号级联普遍存在于酵母以至于人类并在细胞内信号传导路径中扮演重要角色。具体地讲，作为哺乳动物细胞中的MAPK-相关激酶，有三类激酶是熟知的细胞外信号-调节激酶(ERK)、p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK；或也称为SAPK(＝应激-激活的蛋白激酶))。SAPK是发现于大鼠中的JNK的同系物，且已知其同种型组与相应的JNK同种型组的氨基酸序列具有90％或90％以上的同源性(Nature，369，156，1994)。近年来，已经鉴定了多种涉及MAPK的激活剂，这些激活剂表明，分别激活ERK、p38和JNK的路径具有不同的功能。具体地讲，从医学或药学方面来看，JNK路径被看作是有价值的细胞内信号路径之一，其原因如下。例如，JNK被细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)或白细胞介素-1(IL-1)，或细胞应激如热休克、紫外线(UV)、X射线等激活，并被看作是重要的信号传导路径，不仅诱导细胞增殖或分化，还诱导细胞凋亡(细胞死亡)[Science，270，1326，1995]。JNK最初是作为一种蛋白质被发现的，其磷酸化位于c-Jun N末端的Ser63和Ser73(Nature，353，670，1991)，但是，现在发现JNK能将一些转录因子如ATF-2和Elk-1磷酸化并调节它们的活性(EMBO J.，15，2760，1996)。存在三类JNKJNK1、JNK2和JNK3。虽然JNK1和JNK2表达于大多数组织中，但是JNK3特别在大脑中以高水平表达(Neuron，14，67，1995；Neuron，22，667，1999)。对JNK1或JNK2敲除小鼠进行分析，表明这些JNK在T细胞的分化和激活中起重要作用(J.Exp.Med.，193，317，2001)。对JNK1敲除小鼠进行分析，还表明了JNK1在代谢障碍如肥胖和II型糖尿病引起的胰岛素抗性发作中的重要性(Nature，420，333，2002)。另一方面，其它报告描述了JNK3敲除小鼠对兴奋性氨基酸受体激动剂红藻氨酸诱导的癫痫发作的抵抗作用，并且在正常小鼠的海马神经元中随后会观察到的细胞凋亡在JNK3敲除小鼠中也没有观察到(Nature 389，865，1997)。由于以前使用培养的神经元进行的研究已经证明了c-Jun磷酸化对通过去除神经营养因子诱导细胞凋亡的必要性(Neuron 14，927，1995；J.Neurosci.18，751，1998)，因此在诱导神经元的细胞凋亡中JNK似乎扮演了重要的角色。对于神经变性疾病如早老性痴呆和帕金森氏病，已注意到了神经退化过程中细胞凋亡的重要性(Nature 407，802，2000)，而用这些疾病的动物模型进行的研究(Proc Natl Acad Sci USA，98，10433，2001；J.Neurosci.22，3376，2002)和用患者死亡后大脑进行的分析(Neuron，14，67，1995；J.Neurochem.，76，435，2001)累积了大量的结果，表明了JNK参与早老性痴呆和帕金森氏病的神经变性的可能性。
下列是已知的与具有JNK抑制作用的低分子量物质有关的报告。
(1)式(I1)表示的具有抗炎作用的化合物和作为具体实施方式
的式(I1a)表示的化合物(WO00/00491)。
(2)式(I2)表示的4-烯丙基氧基吲哚化合物和作为具体实施方式
的式(I2a)表示的化合物(WO00/35909)。

(3)式(I3)表示的4，5-吡嗪氧基吲哚化合物和作为具体实施方式
的式(I3a)表示的化合物(WO00/35921)。
(4)式(I4)表示的化合物和作为具体实施方式
的式(I4a)表示的化合物(WO00/64872)。
(5)式(I5)表示的羟基吲哚衍生物和作为具体实施方式
的式(I5a)表示的化合物(WO00/35906)。
(6)式(I6)表示的具有JNK抑制作用的化合物和作为具体实施方式
的式(I6a)表示的化合物(WO00/75118)。
(7)式(I7)表示的具有JNK抑制作用的化合物和作为具体实施方式
的式(I7a)表示的化合物(WO01/12609)。
(8)式(I8)表示的具有JNK抑制作用的化合物和作为具体实施方式
的式(I8a)表示的化合物(WO01/12621)。
(9)式(I9)表示的磺酰胺衍生物和作为具体实施方式
的式(I9a)、(I9b)、(I9c)表示的化合物(WO01/23378、WO01/23379、WO01/23382)。
(10)式(I10)表示的具有JNK抑制作用的化合物和作为具体实施方式
的式(I10a)表示的化合物(EP01/110957)。
(11)式(I11)表示的具有JNK抑制作用的化合物和作为具体实施方式
的式(I11a)表示的化合物(WO01/91749)。
另一方面，仅在下面的报告中发现了了具有吡唑骨架的化合物。
(12)式(I12)表示的具有JNK抑制作用的化合物和作为具体实施方式
的式(I12a)表示的化合物(WO02/10137)。
如上所述，JNK路径是参与细胞因子引起的多种细胞活化和免疫细胞调节或参与由多种应激信号诱导的神经元细胞凋亡的重要机制之一。因此，对JNK路径、特别是对JNK蛋白激酶具有抑制作用的化合物预计可用作多种免疫性疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经变性疾病的治疗药物。另一方面，已知与JNK同属于MAPK的ERK，在生长因子和神经营养因子的信号传导中、特别是在神经元中扮演重要角色，ERK与由神经营养因子如来自大脑的神经营养因子(BDNF)等完成的神经元的存活和维持高度相关(Science，286，1358，1999；J.Neurosci.，20，5775，2000)。这暗示了ERK抑制作用可能会消除对JNK蛋白激酶具有抑制作用的化合物所具有的有利作用，例如，对神经元的保护作用，故需要开发对ERK没有抑制作用的JNK选择性化合物。但是，尚未发现对JNK蛋白激酶具有选择性抑制作用，而同时满足药理学作用、剂量、安全性等制药要求的优异化合物。

发明内容
作为基于上述因素的不懈努力和艰苦研究的结果，本发明人最终发现了具有JNK抑制作用的、新的吡唑化合物。
即，本发明涉及1)式(I)表示的化合物、其盐或其水合物 (其中，R1为式-(CO)h-(NRa)j-(CRb＝CRc)k-Ar表示的基团(其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；Ar表示任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；而h、j和k各自独立地表示0或1)；Cy表示一个5-至6-元杂芳基；V为式-L-X-Y表示的基团(其中，L表示单键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的C2-6亚烯基或任选地被取代的C2-6亚炔基；X表示单键或下式表示的基团-NR7-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-NR8-Z-、-C(O)O-、-NR8-CO-Z-、-NR8-C(O)O-、-NR8-S-、-NR8-SO-、-NR8-SO2-Z-、-NR9-CO-NR10-、-NR9-CS-NR10-、-S(O)m-NR11-Z-、-C(＝NR12)-NR13-、-OC(O)-、-OC(O)-NR14-或-CH2-NR8-COR7-(其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，Z表示单键或任选地被取代的C1-6亚烷基，而m表示0、1或2)；
Y表示选自如下的任何一个基团氢原子、卤原子、硝基、羟基、氰基、羧基或任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14-元杂芳基、任选地被取代的氨基和式-W-R15表示的基团(其中W表示CO或SO2；R15表示任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基)；且n表示0、1、2、3或4，并且当n是2或大于2时，V各自独立地表示如上所述的-L-X-Y)；2)按照1)的化合物、其盐或其水合物，其中Cy形成一个5-元杂芳基；3)按照1)的化合物、其盐或其水合物，其中Cy形成一个噻吩环；4)按照1)的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中，Cy和与Cy连接的吡唑环构成的结构是1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；5)式(II)表示的化合物、其盐或其水合物 其中，Q1至Q4各自独立地表示-NV1-、-CV2＝、-N＝、-N(→O)＝或-CO-，并且Q1至Q4中至少有一个表示-NV1-或-N＝、-N(→O)＝；且R1为式-(CO)h-(NRa)j-(CRb＝CRc)k-Ar表示的基团(其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；Ar表示任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；且h、j和k各自独立地表示0或1)，
V1和V2各自独立地表示式-L-X-Y表示的基团(其中，L表示单键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的C2-6亚烯基或任选地被取代的C2-6亚炔基；X表示单键或下式表示的基团-NR7-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-NR8-Z-、-C(O)O-、-NR8-CO-Z-、-NR8-C(O)O-、-NR8-S-、-NR8-SO-、-NR8-SO2-Z-、-NR9-CO-NR10-、-NR9-CS-NR10-、-S(O)m-NR11-Z-、-C(＝NR12)-NR13-、-OC(O)-、-OC(O)-NR14-或-CH2-NR8-COR7-(其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，Z表示单键或任选地被取代的C1-6亚烷基，且m表示0、1或2)；且Y表示选自如下的任何一个基团氢原子、卤原子、硝基、羟基、氰基、羧基或任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14-元杂芳基、任选地被取代的氨基和式-W-R15表示的基团(其中W表示CO或SO2；R15表示任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基)；6)按照5)的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，有一个是-N＝，而其它的是-CV2＝；7)按照5)的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，Q1、Q3和Q4之一是-N＝，而其它的是-CV2＝；8)按照6)的化合物、其盐或其水合物，其中Q1是-N＝；
9)按照6)的化合物、其盐或其水合物，其中Q2是-N＝；10)按照6)的化合物、其盐或其水合物，其中Q3是-N＝；11)按照6)的化合物、其盐或其水合物，其中Q4是-N＝；12)按照5)的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，有两个是-N＝，而其它的是-CV2＝；13)按照12)的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，Q1、Q3和Q4中有两个是-N＝，而其它的是-CV2＝；14)按照5)至13)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中当Q1、Q3和Q4中有一个是-CV2＝时，则Q1、Q3或Q4中所述的-CV2＝是-CH＝；15)按照5)的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，有三个是-N＝，而另一个是-CV2＝；16)按照15)的化合物、其盐或其水合物，其中Q1、Q3和Q4是-N＝；17)按照5)的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，至少一个是-CO-；18)按照5)的化合物、其盐或其水合物，其中Q1是-CO-，Q2是-NV1-，而Q3和Q4是-CV2＝；19)按照5)的化合物、其盐或其水合物，其中Q3是-CO-，Q2是-NV1-，而Q1和Q4是-CV2＝；20)式(III)表示的化合物、其盐或其水合物 其中R1为式-(CO)h-(NRa)j-(CRb＝CRc)k-Ar表示的基团(其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；Ar表示任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；h、j和k各自独立地表示0或1，条件是当h和j是0时，k是1)；Rd、Re和Rf各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-7酰基、-CO-NR2aR2b、-NR2bCO-R2a或-NR2aR2b(其中R2a和R2b各自独立地表示氢原子或任选地被取代的C1-6烷基)；L表示单键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的C2-6亚烯基或任选地被取代的C2-6亚炔基；X表示单键或下式表示的基团-NR7-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-NR8-Z-、-C(O)O-、-NR8-CO-Z-、-NR8-C(O)O-、-NR8-S-、-NR8-SO-、-NR8-SO2-Z-、-NR9-CO-NR10-、-NR9-CS-NR10-、-S(O)m-NR11-Z-、-C(＝NR12)-NR13-、-OC(O)-、-OC(O)-NR14-或-CH2-NR8-COR7-(其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，Z表示单键或任选地被取代的C1-6亚烷基，m表示0、1或2)；且Y表示选自如下的任何一个基团氢原子、卤原子、硝基、羟基、氰基、羧基或任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14-元杂芳基、任选地被取代的氨基和式-W-R15表示的基团(其中W表示CO或SO2；而R15表示任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基)；21)按照20)的化合物、其盐或其水合物，其中Rd、Re和Rf中至少有一个不是氢原子；22)按照20)的化合物、其盐或其水合物，其中Rd、Re和Rf之一是卤原子或任选地被取代的C1-6烷氧基；23)按照20)至22)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中Rb和Rc中至少有一个不是氢原子，且L是单键、任选地被取代的C2-6亚烯基或任选地被取代的C2-6亚炔基，条件是，当L是单键时，排除X是单键，而Y是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基的情况；24)按照1)至22)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中h或j中至少有一个是1；25)按照1)至22)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中h和j是0，而k是1；26)按照1)至19)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中h、j和k是0；27)按照24)和25)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中Rb和/或Rc是氢原子；28)按照27)的化合物、其盐或其水合物，其中Rb和Rc是氢原子；29)按照1)至28)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是C6-14芳基或5-至14-元杂芳基，而Ar基团可以被选自下列取代基(a)的1至3个基团取代<取代基a>该基团包括(1)各自任选地被取代的(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(c)C1-7酰基、(d)酰氨基、(e)氨基、(f)C3-8环烷基、(2)卤原子、(3)羟基、(4)硝基、(5)氰基和(6)羧基；30)按照29)的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是苯基、萘基或5-至10-元杂芳基，且Ar任选地被1至3个选自29)所述的取代基a的基团取代；
31)按照29)的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是苯基、2-萘基、吡啶基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-喹啉基或2-苯并噻吩基，且Ar任选地被1至3个选自29)所述的取代基a的基团取代；32)按照29)的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是苯基、吡啶基、2-噻吩基或2-呋喃基，且Ar任选地被1至3个选自29)所述的取代基a的基团取代；33)按照29)的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是2-萘基、2-苯并呋喃基、2-喹啉基或2-苯并噻吩基，且Ar任选地被1至3个选自29)所述的取代基a的基团取代；34)按照29)至33)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中取代基a包括(1)C1-6烷基，其任选地被1至3个选自如下的基团取代卤原子、羟基和氰基、(2)C1-6烷氧基，其任选地被1至3个选自如下的基团取代卤原子、羟基和氰基、(3)卤原子、(4)羟基、(5)氰基和(6)C1-7酰基；35)按照29)至33)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中取代基a是卤原子；36)按照1)至35)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中L是单键或亚甲基；37)按照36)的化合物、其盐或其水合物，其中L是单键；38)按照1)至37)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中X是下式表示的基团-CO-NR8-Z-、-NR8-CO-Z-或-NR8-SO2-Z-(其中R8和Z与1)中R8和Z的定义相同)；39)按照38)的化合物、其盐或其水合物，其中R8是氢原子；40)按照38)的化合物、其盐或其水合物，其中X是式-CO-NH-(CH2)t-表示的基团(其中t表示0或1)；41)按照38)的化合物、其盐或其水合物，其中X是式-NH-CO-(CH2)t-表示的基团(其中t表示0或1)；42)按照1)至37)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中X是单键；
43)按照1)至42)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中Y是C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-至14-元非芳族杂环基团或5-至14-元杂芳基，且Y基团任选地被1至3个选自如下的取代基a2取代<取代基a2>该基团包括(1)各自任选地被取代的(a)C1-6烷基、(b)C2-6链烯基、(c)C2-6链炔基、(d)C1-6烷氧基、(e)C2-7酰基、(f)酰氨基、(g)氨基、(h)C3-8环烷基、(i)C3-8环烯基、(j)C6-14芳基、(k)5-至14-元杂芳基、(l)C6-14芳氧基和(m)4-至14-元非芳族杂环基团，(2)卤原子、(3)羟基、(4)硝基、(5)氰基和(6)羧基；44)按照43)的化合物、其盐或其水合物，其中Y是C3-8环烷基、苯基、5-或6-元非芳族杂环基团或5-或6-元杂芳基，且Y任选地被1至3个选自43)所述的取代基a2的基团取代；45)按照1)至42)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中Y是呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、吡啶基、C3-8环烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃-2-酮-基、吡咯烷-2-酮-基或下式表示的基团 (其中Y2a表示式-CONH2或-CH2OH表示的基团，Y2b和Y2c各自独立地表示氢原子、任选地被取代的苯基或任选地被取代的C1-6烷基)，并且Y任选地被1至3个选自43)所述取代基a2的基团取代；46)按照43)的化合物、其盐或其水合物，其中Y是呋喃基或噻吩基，并且Y任选地被1至3个选自43)所述取代基a2的基团取代；47)按照43)至46)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中取代基a2包括(1)(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(C)C1-7酰基、(d)酰氨基、(e)氨基、(f)C3-8环烷基，它们均可以被1至3个选自如下取代基b2的基团取代、(2)卤原子、(3)羟基、(4)硝基、(5)氰基和(6)羧基，而<取代基b2>包括C1-6烷基、卤原子、羟基、硝基、氰基和羧基；
48)按照43)至46)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中取代基a2包括(1)C1-6烷氧基、(2)卤原子和(3)氰基；49)按照20)至35)任一项的化合物、其盐或其水合物，其中L和X是单键，Y是5-至6-元杂芳基，并且Y任选地被1至3个选自43)所述取代基a2的基团取代；50)一种药物组合物，其中含有1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物，和药用载体；51)一种c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂，其中含有1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物；52)一种c-Jun氨基末端激酶1(JNK 1)、c-Jun氨基末端激酶2(JNK 2)和/或c-Jun氨基末端激酶3(JNK 3)抑制剂，其中含有1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物；53)一种用于治疗或预防免疫性疾病、炎性疾病或代谢障碍的制剂，其中含有1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物；54)一种用于治疗或预防神经变性疾病的制剂，其中含有1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物；55)一种用于治疗或预防早老性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑退化的制剂，其中含有1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物；56)1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物用于预防或治疗免疫性疾病、炎性疾病、代谢障碍和/或神经变性疾病的用途；57)1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物在制备用于治疗或预防抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)能起到有效预防或治疗作用的基于JNK作用的疾病、免疫性疾病、炎性疾病、代谢障碍或神经变性疾病的制剂中的用途；58)按照57)的用途，其中所述疾病是早老性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑退化；
59)治疗或预防抑制c-Jun氨基末端激酶3(JNK3)能起到有效预防或治疗作用的基于JNK3作用的疾病、免疫性疾病、炎性疾病、代谢障碍和/或神经变性疾病的方法，其中包括给患者施用药学有效量的1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物；60)治疗或预防抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)能起到有效预防或治疗作用的基于JNK作用的疾病、免疫性疾病、炎性疾病、代谢障碍或神经变性疾病的方法，其中包括给患者施用药学有效量的1)至49)任一项所述的化合物、其盐或其水合物；及61)按照60)的方法，其中所述疾病是早老性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑退化。
下文中，提供了本发明中使用的符号、术语等的定义以详细解释本发明。
术语“和/或”在本文中旨在包括“和”和“或”两种情况。
术语“JNK”在本文中指将c-Jun蛋白质的N末端区域磷酸化的酶，其实例包括JNK1、JNK2、JNK3等。存在三类JNKJNK1、JNK2和JNK3。在大多数组织中表达JNK1和JNK2，而JNK3特别在大脑中有高水平的表达(Neuron，14，67，1995；Neuron，22，667，1999.)术语“神经变性疾病”在本文中包括医学领域一般分类在神经变性疾病中的所有疾病，具体的实例包括但不限于慢性神经变性疾病如蛛网膜下出血、脑血管障碍急性期、脑损伤、脊髓损伤、由于低氧和低血糖引起的神经病、早老性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、肝性脑病、外周神经病、帕金森综合症、疹性麻痹、疼痛、神经痛、精神分裂症、抑郁、焦虑、药物依赖、恶心、呕吐、排尿障碍、由于青光眼引起的视觉障碍、由于抗生素引起的听觉障碍、食物中毒、多发性硬化或脊髓小脑退化，以及急性神经变性疾病。
术语“免疫性疾病”或“炎性疾病”在本文中包括医学领域中通常分类在免疫性疾病中的所有疾病，具体的实例包括但不限脓毒血症、慢性风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、牛皮癣、牛皮癣性关节病、支气管炎、慢性阻塞性肺炎、囊肿性纤维样肺病、胰岛素依赖性I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、肝炎、系统性红斑狼疮、器官移植后急性和慢性同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、湿疹、荨疹性麻痹、重症肌无力、获得性免疫缺陷综合征、特发性血小板减少性紫癜、肾小球性肾炎等。
术语“代谢障碍”在本文中指糖和脂类代谢障碍引起的疾病，其实例包括糖尿病、糖尿病并发症、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖、X综合征等。
在本说明书中，特定的结构式可以表示某些异构体，本发明包括所有的异构体及异构体混合物，如几何异构体、基于不对称碳原子的旋光异构体、由于化合物特定结构产生的立体异构体和互变异构体，但是它们不便于通过上述结构式描述限制，这些结构式可以是一种异构体或多种异构体的混合物。因此，由于分子中的不对称碳原子可以存在旋光异构体和外消旋混合物，如果没有特定限制则本发明包括这两种情况。也可能存在多晶形物，而此类多晶形物可以以单一晶型或以多种晶形的混合物的形式存在，而没有任何限制。本发明的化合物(I)或化合物(II)或其盐可以是无水形式或水合物形式，二者都在本发明权利要求的范围内。本发明化合物(I)经生物降解得到的代谢物及其盐也在本发明权利要求的范围内。
“卤原子”在本文中包括，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等原子，优选氟原子和氯原子，而更优选氟原子。
术语“C1-6烷基”在本文中指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。
术语“C2-6链烯基”在本文中指具有2至6个碳原子的直链或支链链烯基，其具体实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，6-己二烯基等。
术语“C2-6链炔基”在本文中指具有2至6个碳原子的直链或支链链炔基，其具体实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己-二炔基、1，6-己-二炔基等。
术语“C1-6亚烷基”在本文中指由上述“C1-6烷基”在任何位置除去一个氢原子得到的二价基团，其具体实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、亚丙基、乙基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、三亚甲基、1-甲基三亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等，其中优选亚甲基和1，2-亚乙基。
术语“C2-6亚烯基”在本文中指由上述“C2-6链烯基”除去一个氢原子得到的二价基团，其具体实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等，其中优选亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基和亚戊烯基，并更优选亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基，进一步优选1，2-亚乙烯基和1，3-亚丙烯基。
术语“C2-6亚炔基”在本文中指由上述“C2-6亚炔基”除去一个氢原子得到的二价基团，其具体实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等，优选亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基和亚戊炔基，更优选亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基，进一步优选亚乙炔基和亚丙炔基，并首选亚乙炔基。
术语“C3-8环烷基”在本文中指3至8个碳原子的环脂族烃基，其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基和环丁基。
术语“C3-8环烯基”在本文中指具有3至8个碳原子的C3-8环烯基，其实例包括环戊烯-3-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基等。
术语“C1-6烷氧基”在本文中指结合上述“C1-6烷基”的氧基，而其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、仲戊基氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙基氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙基氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等，甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、仲丙氧基是优选的，而甲氧基和乙氧基是更优选的。
术语“C2-6链烯氧基”在本文中指结合上述“C2-6链烯基”的氧基。
术语“C2-6链烯硫基”在本文中指结合上述“C2-6链烯基”的硫基。
术语“C1-6烷氧羰基”在本文中指结合上述“C1-6烷氧基”的羰基，其具体实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
术语“C2-7酰基”在本文中指结合上述“C1-6烷基”的羰基，而其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。
在本文中，“C1-6烷基氨基甲酰基”的具体实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、正戊基氨基甲酰基、1，1-二甲基丙基氨基甲酰基、1，2-二甲基丙基氨基甲酰基、2，2-二甲基丙基氨基甲酰基、1-乙基丙基氨基甲酰基、2-乙基丙基氨基甲酰基、正己基氨基甲酰基、1-甲基-2-乙基丙基氨基甲酰基、1-乙基-2-甲基丙基氨基甲酰基、1，1，2-三甲基丙基氨基甲酰基、1-丙基丙基氨基甲酰基、1-甲基丁基氨基甲酰基、2-甲基丁基氨基甲酰基、1，1-二甲基丁基氨基甲酰基、1，2-二甲基丁基氨基甲酰基、2，2-二甲基丁基氨基甲酰基、1，3-二甲基丁基氨基甲酰基、2，3-二甲基丁基氨基甲酰基、2-乙基丁基氨基甲酰基、2-甲基戊基氨基甲酰基、3-甲基戊基氨基甲酰基等。
术语“C1-6烷基羰基氧基”在本文中指结合上述“C2-7酰基”的氧基，其具体实例包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、1，1-二甲基丙基羰基氧基、1，2-二甲基丙基羰基氧基、2，2-二甲基丙基羰基氧基、1-乙基丙基羰基氧基、2-乙基丙基羰基氧基、正己基羰基氧基、1-甲基-2-乙基丙基羰基氧基、1-乙基-2-甲基丙基羰基氧基、1，1，2-三甲基丙基羰基氧基、1-丙基丙基羰基氧基、1-甲基丁基羰基氧基、2-甲基丁基羰基氧基、1，1-二甲基丁基羰基氧基、1，2-二甲基丁基羰基氧基、2，2-二甲基丁基羰基氧基、1，3-二甲基丁基羰基氧基、2，3-二甲基丁基羰基氧基、2-乙基丁基羰基氧基、2-甲基戊基羰基氧基、3-甲基戊基羰基氧基等。
在本文中，术语“C1-6烷基磺酰基”指结合上述“C1-6烷基”的磺酰基，其具体实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、2-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、1-甲基-2-乙基丙基磺酰基、1-乙基-2-甲基丙基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1-丙基丙基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基等。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”在本文中指结合上述“C1-6烷基”的亚磺酰基，其具体实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、1，1-二甲基丙基亚磺酰基、1，2-二甲基丙基亚磺酰基、2，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、2-乙基丙基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、1-甲基-2-乙基丙基亚磺酰基、1-乙基-2-甲基丙基亚磺酰基、1，1，2-三甲基丙基亚磺酰基、1-丙基丙基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基等。
术语“C1-6烷硫基”在本文中指结合上述“C1-6烷基”的硫基，而其实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、2-乙基丙硫基、正己硫基、1-甲基-2-乙基丙硫基、1-乙基-2-甲基丙硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1-丙基丙硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基等。
术语“C6-14芳基”在本文中指6至14个碳原子的芳基，其包括单环基团和稠环如双环基团和三环基团。此类基团的具体实例包括苯基、2，3-二氢化茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯、联苯基、引达省基、二氢苊基(acenaphthyl)、芴基、1H-非那烯基、菲基、蒽基、环戊并环辛烯基、苯并环辛烯基等。在“C6-14芳基”中，优选苯基、1-萘基或2-萘基，更优选苯基、2，3-二氢化茚基或2-萘基。
术语“C6-14芳氧基”在本文中指结合上述“C6-14芳基”的氧基。
在本文中术语“5-至14-元杂芳基”指含有选自氮原子、硫原子和氧原子的一个或多个杂原子的单环、双环或三环的5-至14-元杂芳基。此类基团的具体实例包括1)含有氮原子的杂芳基如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基、嘧啶基、菲咯啉基、phenacynyl、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡啶基等；2)含有硫原子的杂芳基如噻吩基、苯并噻吩基等；3)含有氧原子的杂芳基如呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基等；4)含有两个或多个不同杂原子的杂芳基如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、苯并噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、pyridoxadinyl等。
术语“4-至14-元非芳族杂环基团”在本文中指具有下列特征的非芳族杂环基团1)构成环基团的环原子数为4至14个；2)在构成环基团的环原子中至少有一个是杂原子；3)该环可以具有1至3个羰基；4)单环、双环或三环。此类基团的具体实例包括吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丙烷基、氧杂环戊烷基(oxylanyl)、氧硫杂环戊烷基等。此类非芳族杂环基团还包括吡啶环和非芳族稠环衍生的基团(例如，得自邻苯二甲酰亚胺环、琥珀酰亚胺环等的基团)，并优选吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丙烷基、氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基等。
术语“5-至10-元杂芳基”在本文中指单环或双环杂芳基，其中环基团的环由5至10个原子构成且在该环基团的环原子中至少一个是杂原子。此类基团的实例包括1)含有氮原子的杂芳基如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡啶基等；2)含有硫原子的杂芳基如噻吩基、苯并噻吩基等；3)含有氧原子的杂芳基如呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基等；4)含有两个或多个不同杂原子杂芳基如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑基、呋咱基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、pyridoxadinyl等。
在这些基团中，优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、benzlyl和吲唑基，并更优选呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。
术语“5-至6-元杂芳基”在本文中指单环杂芳基，其中该环基团的环由5至6个原子构成，且构成环基团的环原子至少有一个是杂原子。此类基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基等，而在本文中“杂芳基”包括在氮原子上任选地被取代的吡啶酮基(pyridonyl)。在这些基团中，优选吡咯基、吡啶基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基或噻吩基。
在本文中术语“5-元杂芳基”指含有至少一个选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-元杂芳基。此类基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基等，优选呋喃基或噻吩基、并更优选噻吩基。
在本文中术语“5-至6-元非芳族杂环”指含有至少一个选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-或6-元杂环基团。此类基团的具体实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢-2-吡喃酮-基、四氢吡喃-基、四氢噻喃-基、哌啶-2-酮-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃-2-酮-基或吡咯烷-2-酮-基。在上述“5-或6-元非芳族杂环”中，优选哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢-2-吡喃酮-基、四氢吡喃-基、四氢噻喃-基和哌啶-2-酮-基。
在本文中术语“氨基”理解为式-NH2表示的伯胺，以及其中一个氢原子被其它取代基(例如，C1-6烷基等)取代的仲胺和其中两个氢原子被取代的叔胺。对于叔胺，两个取代基可以彼此结合形成4-至8-元环(例如，哌啶环、哌嗪环、吗啉环等)。
在本文中术语“酰氨基”理解为式-CO-NH2表示的基团，以及其中氢原子被C1-6烷基等取代的仲或叔酰胺，如“氨基”中所定义。术语“酰氨基”也包括成环的酰氨基如内酰胺。
在本文中术语“呋喃基”指2-呋喃基或3-呋喃基，其中优选2-呋喃基。
在本文中术语“噻吩基”指2-噻吩基或3-噻吩基，其中优选2-噻吩基。
在本文中术语“吡咯基”指1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，其中优选2-吡咯基。
在本文中术语“四氢呋喃基”指四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基，其中优选四氢呋喃-2-基。
在本文中术语“四氢噻吩基”指四氢噻吩-2-基或四氢噻吩-3-基，其中优选四氢噻吩-2-基。
在本文中术语“吡咯烷基”指1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基，其中优选2-吡咯烷基。
在本文中术语“四氢呋喃-2-酮-基”指四氢呋喃-2-酮-3-基、四氢呋喃-2-酮-4-基或四氢呋喃-2-酮-5-基，其中优选四氢呋喃-2-酮-5-基。
在本文中术语“吡咯烷-2-酮-基”指吡咯烷-2-酮-1-基、吡咯烷-2-酮-3-基、吡咯烷-2-酮-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，并优选吡咯烷-2-酮-5-基。
术语“喹啉基”在本文中指除去喹啉环上任何一个氢原子得到的单价基团，其具体实例包括2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基，并优选2-喹啉基。
在下式表示的基团中 (其中Y2a、Y2b和Y2C与上述定义相同)，优选的实施例包括下式表示的基团 或
在本文中术语“任选地取代”的含义与“在某个可以发生取代的位置可以带有一个或任意组合形式的多个取代基”相同。
“任选地取代”中涉及的取代基的典型实例包括(1)卤原子；(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)；(2)羟基；(3)氰基；(4)硝基；(5)羧基；(6)氨基；(7)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基等)；(8)C2-6链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基等)；(9)C2-6链炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2丙炔基、2-甲基-3-丙炔基等)；(10)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)；(11)C3-8环烯基(例如，环丙烯-1-基、环丙烯-3-基、环丁烯-1-基、环丁烯-3-基、1，3-环丁二烯-1-基、环戊烯-1-基、环戊烯-3-基、环戊烯-4-基、1，3-环戊二烯-1-基、1，3-环戊二烯-2-基、1，3-环戊二烯-5-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基、环己烯-4-基、1，3-环己二烯-1-基、1，3-环己二烯-2-基、1，3-环己二烯-5-基、1，4-环己二烯-3-基、1，4-环己二烯-1-基等)；
(12)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、仲戊基氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙基氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙基氧基等)；(13)C1-6链烯氧基(例如，乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、2-甲基-1-丙烯基氧基、3-甲基-1-丙烯基氧基、2-甲基-2-丙烯基氧基、3-甲基-2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、1-己烯基氧基、1，3-己二烯基氧基、1，6-己二烯基氧基等)；(14)C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、2-乙基丙硫基、正己硫基、1-甲基-2-乙基丙硫基等)；(15)C1-6链烯硫基(例如，乙烯硫基、烯丙硫基、1-丙烯硫基、2-丙烯硫基、异丙烯硫基、2-甲基-1-丙烯硫基、3-甲基-1-丙烯硫基、2-甲基-2-丙烯硫基、3-甲基-2-丙烯硫基、1-丁烯硫基、2-丁烯硫基、3-丁烯硫基、1-戊烯硫基、1-己烯硫基、1，3-己二烯硫基、1，6-己二烯硫基等)；(16)C1-14芳氧基(例如，苯氧基等)；(17)C2-7酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基等)；(18)C6-14芳族烃环基团(例如，苯基、1-萘基、2-萘基等)；(19)4-至14-元非芳族烃环基团(例如，
1)吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丙烷基、氧杂环戊烷基和氧硫杂环戊烷基；2)得自吡咯烷酮环的基团；3)得自稠环的基团如邻苯二甲酰亚胺环和琥珀酰亚胺基团等)；(20)5-至14-元芳族杂环基团(例如，吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基等)；(21)酰氨基、(22)具有C1-6脂族烃基团作为取代基的磺酰基；(23)磺酰氨基、(24)C1-6烷基氨基甲酰基、(25)C1-6烷氧羰基、(26)C1-6烷基羰基氧基、(27)C1-6烷基磺酰基、(28)C1-6烷基亚磺酰基、(29)甲酰基、(30)下式 (其中R10a和R11a各自独立地表示氢原子或C1-6烷基)(31)下式 (其中R10a和R11a各自独立地表示氢原子或C1-6烷基)(32)下式
(其中R10a和R11a各自独立地表示氢原子或C1-6烷基)等基团，且本文中术语“任选地取代”指所述化合物可以带有选自上述基团的1至4个取代基。
在上述(6)至(23)列出的“任选地取代”用取代基中，氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6烷氧基、C1-6链烯氧基、C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基、C1-14烯丙基氧基、C2-7酰基、C6-14芳基、4-至14-元非芳族烃环基团或5-至14-元杂芳基、酰氨基、带有C1-6脂族烃基团作为取代基的磺酰基或磺酰氨基可以进一步任选地被选自如下的1至4个基团取代(a)卤原子、(b)羟基、(C)氰基、(d)硝基、(e)羧基、(f)氨基、(g)C1-6烷基、(h)C2-6链烯基、(i)C2-6链炔基、(j)C3-8环烷基、(k)C3-8环烯基、(l)C1-6烷氧基、(m)C1-6链烯氧基、(n)C1-6烷硫基、(o)C1-6链烯硫基、(p)C1-14烯丙基氧基、(q)C2-7酰基、
(r)C6-14芳基、(s)4-至14-元非芳族烃环基团、(t)5-至14-元杂芳基、(u)酰氨基、(v)带有C1-6脂族烃基团作为取代基磺酰基，及(w)磺酰氨基，如(1)至(23)所述。
用于“任选地取代”的取代基的优选实例包括(a-1)卤原子，(a-2)羟基、(a-3)腈基团，(a-4)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基，其各自任选地被1至3个卤原子或羟基取代，(a-5)C6-10芳基、(a-6)5-至14-元杂芳基、(a-7)5-至14-元杂环基团，(a-8)羧基、(a-9)三氟甲基、(a-10)C1-6烷基氨基甲酰基、(a-11)C1-6烷氧羰基、(a-12)C2-7酰基、(a-13)C1-6烷基羰基氧基、(a-14)C1-6烷基磺酰基、(a-15)C1-6烷基亚磺酰基、(a-16)C1-6烷硫基、(a-17)硝基、(a-18)甲酰基、(a-19)下式
(其中R10a和R11a各自独立地表示氢原子或C1-6烷基)，(a-20)下式 (其中R10a和R11a各自独立地表示氢原子或C1-6烷基)，(a-21)下式 (其中R10a和R11a各自独立地表示氢原子或C1-6烷基)等取代基。
用于“任选地取代”的取代基的更优选的实例包括(a-1)卤原子，(a-2)羟基、(a-3)腈基、(a-4)C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基，其各自任选地被1至3个卤原子或羟基取代，(a-17)硝基、及下式表示的基团，(a-19)下式 (其中R10a和R11a各自独立地表示氢原子或C1-6烷基)，及(a-20)下式 (其中R10a和R11a各自独立地表示氢原子或C1-6烷基)。
用于“任选地取代”的取代基的更优选的实例包括卤原子、腈基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基和三氟甲基。
用于“任选地取代”的取代基的更优选的实例包括氟原子、环丙基、三氟甲基、甲氧基等。
在本文中，当“任选地取代”中的取代基数目是2或大于2时，取代基可以彼此结合形成环。例如，当涉及“任选地被取代的苯基”时，包括胡椒基等。
按照本发明，在式(I)表示的化合物中，Cy是5-至6-元杂芳基，优选5-元杂芳基，更优选噻吩环，并首选Cy和与Cy连接的吡唑环组成的部分的结构是1H-噻吩并[2，3-C]吡唑。
本发明式(I)表示的化合物中，n是0、1、2、3或4，并优选1或2。
在式(II)表示的化合物中，Q1至Q4各自独立地表示-NV1-、-CV2＝、-N＝、-N(→O)＝或-CO-，且Q1至Q4中至少有一个是-NV1-或-N＝、-N(→O)＝，即该环上含有氮原子，并优选Q1至Q4只有一个是-NV1-或-N＝、-N(→O)＝，而-N＝是取代基-NV1-或-N＝、-N(→O)＝中更优选的。此外，优选Q1、Q3或Q4之一是-NV1-或-N＝、-N(→O)＝，特别是-N＝。
在本发明式(III)表示的化合物中，Rd、Re或Rf各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-7酰基、-CO-NR2aR2b、-NR2bCO-R2a或-NR2aR2b(其中R2a和R2b各自独立地表示氢原子或任选地被取代的C1-6烷基)，并优选Rd、Re和Rf中至少有一个不是氢原子，以及Rd、Re和Rf中仅有一个不是氢原子。即至少一个或多个Rd、Re和Rf是氢以外的取代基，并更优选Rd、Re和Rf中任意两个是氢原子、同时另一个是氢原子以外的取代基。当以“氢原子以外的”的术语表达时，卤原子、羟基或任选地被取代的烷氧基是优选的取代基，而氟原子或甲氧基是更优选的取代基。
在本发明式(I)至(III)表示的化合物中，R1是式-(CO)h-(NRa)j-(CRb＝CRc)k-Ar表示的基团(其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，Ar表示任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，h、j和k各自独立地表示0或1)，并优选h和j是0，且更优选h和j是0而k是1。
在本发明式(I)至(III)表示的化合物中，Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，优选氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基或任选地被取代的C1-6烷氧基，并更优选氢原子或卤原子。
在本发明式(I)至(III)表示的化合物中，Ar是任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，优选任选地被取代的苯环、任选地被取代的萘环、任选地被取代的噻吩环或任选地被取代的吡啶基团。
在本发明式(I)至(III)表示的化合物中，L是单键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的C2-6亚烯基或任选地被取代的C2-6亚炔基，优选单键或任选地被取代的C1-6亚烷基，并更优选单键、亚甲基或亚乙基。
在本发明式(I)至(III)表示的化合物中，X表示单键或下式表示的基团-NR7-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-NR8-Z-、-C(O)O-、-NR8-CO-Z-、-NR8-C(O)O-、-NR8-S-、-NR8-SO-、-NR8-SO2-Z-、-NR9-CO-NR10-、-NR9-CS-NR10-、-S(O)m-NR11-Z-、-C(＝NR12)-NR13-、-OC(O)-、-OC(O)-NR14-或-CH2-NR8-COR7-(其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，Z表示单键或任选地被取代的C1-6亚烷基，m表示0、1或2)，并优选单键、-CO-NR8-Z-或-NR8-CO-Z-。
在本发明式(I)至(III)表示的化合物中，Y选自下列基团氢原子、卤原子、硝基、羟基、氰基、羧基或任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14-元杂芳基、任选地被取代的氨基和式-W-R15表示的基团，其中W表示CO或SO2；R15表示任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基)，优选任选地被取代的5-至14-元杂芳基，更优选5-至6-元杂芳基。此外，当Y是-W-R15时，W是CO，而当R15是任选地被取代的C1-6烷基时，优选是任选地被取代的氨基。
在本发明式(I)至(III)表示的化合物中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，并优选氢原子或任选地被取代的C1-6烷基。
现在，描述本发明式(I)至(III)表示的化合物的总合成方法。无需赘述，除非另行说明，在下列总合成方法中，基于上述式(I)的范例也可应用于式(II)和(III)。具体地讲，下文中描述的引入取代基R1的方法，显然可应用于式(II)和(III)。
本发明式(I)表示的稠合吡唑化合物的典型制备方法在下文中描述。注意在制备方法1至80的反应路线图中使用的“Cy”与上述定义相同。R1、Q1、Q2、Q3、Q4和V均与上述定义相同。在下面提供的制备方法的反应路线图中作为试剂标明的“V”，可以单独存在，或可以与适当的离去基结合。符号“n”表示0、1、2、3或4。T1指氢原子、溴原子或碘原子。T2指卤原子，优选氟原子。T3指氯原子、溴原子或碘原子，优选溴原子或碘原子。Pro和Pro1各表示保护基。J、J1和J2各自独立地表示，但不限于，烷基或可以一起形成一个环。V1和V2分别与V的定义相同。
制备方法1 化合物(I)可以通过如下方法制备使用烷基锂、氨基锂等将芳环化合物1转变为芳基金属化合物，芳基金属化合物与芳基醛反应产生醇2，氧化醇2为酮3，然后用肼进行酮3吲唑环的环化反应。作为用来将芳环化合物1转变为芳基金属化合物的烷基锂，可以使用，例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等。需要时可以也加入添加剂，如二氮杂双环[2.2.0]辛烷、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、六甲基磷酰胺等。此外，作为氨基锂，例如，可以使用二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶化锂等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃或二噁烷、二甲氧基乙烷等，以及苯、甲苯等。反应温度为-78℃至室温。作为用于氧化醇化合物2的氧化剂，可以使用例如二氧化锰、三氧化硫-吡啶复合物、N-甲基吗啉-N-氧化物、各种铬酸氧化试剂等，并还可以使用Swern氧化反应、Moffat氧化反应等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括卤代烃如二氯甲烷、氯仿等，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常为-78℃至溶剂的回流温度。用肼一水合物环化化合物3的反应可以在不存在溶剂或存在溶剂的条件下进行。可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷、醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇，以及吡啶、二甲亚砜、苯、甲苯等等。肼一水合物的用量相对于该物质为2至20当量。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
制备方法2 化合物2也可以按照制备方法2来制备。按照制备方法1，将芳环化合物1制成芳基金属化合物，其再与甲酰化试剂反应，从而制得化合物4。甲酰化试剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、甲基苯基甲酰胺等等。作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，其实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等，以及苯、甲苯等。反应温度为-78℃至室温。化合物2可以通过芳基金属化合物或卤代芳基金属化合物与化合物4反应来制备。所述芳基金属化合物或卤代芳基金属化合物易于制备，例如，通过使用烷基锂、镁、锌等将卤代芳基化合物转变为芳基锂或卤代芳基金属化合物。作为烷基锂，例如，可以使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等，需要时可以使用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、六甲基磷酰胺等添加剂。作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等，以及苯、甲苯等。反应温度为-78℃至室温。
制备方法3 化合物(I)可以通过如下方法制备按照制备方法1，用肼环化化合物4生成吲唑化合物5，卤化化合物5的3-位产生化合物6，保护化合物6的吡唑的1-位产生化合物7，然后通过偶联反应在3-位引入取代基、接着对1-位进行脱保护。可以通过偶联反应引入的R1定义如上，并优选h＝j＝0。其中芳环直接连接至吡唑的3-位的化合物8可以通过Suzuki偶联反应用芳基硼酸或通过Stille偶联反应用芳基三烷基锡等制备。此外，具体地讲，除了Suzuki偶联外，在3-位具有苯乙烯的化合物8(h＝j＝0、k＝1)也可以通过基于Heck反应的偶联来制备，其中苯乙烯与化合物7进行反应。用于制备3-苯乙烯化合物8的方法描述于下面的制备方法35至40。作为3-位的卤化试剂，例如，使用N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、溴、碘等，需要时可以加入自由基引发剂如2，2’-偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酸或碱如氢氧化钠。相对于该物质，卤化试剂的用量是1.05至1.2当量。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
1-位保护基的实例包括叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、甲氧基甲基等。化合物6和二叔丁基二碳酸酯或对甲苯磺酰氯在碱的存在下互相反应，可以引入叔丁氧羰基和对甲苯磺酰基。优选的碱的实例包括但不限于三乙胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷、卤代烃如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等等。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
化合物6和氯代三苯基甲烷或氯甲基甲基醚在碱的存在下互相反应可以引入三苯甲基和甲氧基甲基。优选的碱的实例包括但不限于氢化钠、叔丁醇、二异丙基氨基锂、碳酸钾、氢氧化钠等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷、以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等等。反应温度为由-20℃至溶剂的回流温度。
用于Heck反应的芳族烯烃和用于Suzuki偶联的芳基硼酸可以商购，或如果没有市售则可以容易地以常规方式制备。芳基硼酸可以通过如下方法制备使用烷基锂、镁、锌等，将卤代芳基转变为芳基锂或卤代芳基金属化合物，并让芳基锂或卤代芳基金属化合物与三烷基硼酸酯反应产生硼酸酯，接着进行水解。烷基锂的实例包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等，根据需要可以加入添加剂如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺或六甲基磷酰胺。芳基锂和三烷基硼酸酯反应后水解制备硼酸酯的反应可以通过加入水进行，或通过使用酸如盐酸、硫酸进行。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度为-78℃至室温。芳族烯烃可以通过如下方法制备让芳基醛和甲基磷内鎓盐相互反应。例如，用碱处理甲基三苯基磷盐制备甲基磷内鎓盐，其再与芳基醛在同一系统中反应，便制备了芳族烯烃。碱的实例包括叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠等。溶剂的实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃或二噁烷、卤代烃如二氯甲烷、氯仿，以及甲苯等。反应温度为-20℃至溶剂的回流温度。
相应于该物质，用于Suzuki偶联的芳基硼酸或用于Heck反应的芳族烯烃的用量为1至3当量。所用催化剂的实例包括乙酸钯(II)、二氯双三苯基膦钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等。相应于该物质，催化剂的用量为约5％(摩尔)。根据需要，可以加入膦配体，膦配体的摩尔数二倍于催化剂，例如，三-叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三苯基膦等。所用碱的实例包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾等。作为所用溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲基醚、甲苯等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
通过加入酸可以容易地脱去叔丁氧羰基和三苯甲基保护。酸的实例包括盐酸、硫酸、三氟乙酸等。根据需要，可以加入自由基清除剂如苯硫酚或三-异丙基硅烷。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代烃如二氯甲烷或氯仿、醇溶剂如甲醇或乙醇，以及茴香醚等。该反应温度是-20℃或溶剂的回流温度。通过加入碱可以容易地脱去叔丁氧羰基和对甲苯磺酰基保护基。碱的实例包括但不限于氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醇溶剂如甲醇或乙醇，醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度为室温或溶剂的回流温度。甲氧基甲基的脱保护一般通过酸处理来实现，但是，当用酸处理后缩醛胺的脱保护不彻底时，进行氨水处理以完成脱保护反应。
制备方法4 化合物(I)可以用下述方法制备通过用碱处理化合物9将与适当保护的氨基相邻的α-位金属化，随后与醛进行亲核加成得到醇，将醇氧化，随后将氨基脱保护得到氨基酮10；然后将氨基酮10重氮化和还原以便闭环为吡唑。
作为氨基的保护基，可以使用耐碱的任何基团，而此类保护基优选的实例包括但不限于叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧基甲基等。将化合物9转变为芳基金属化合物基本上以制备方法1描述的方式进行，但是，在此情况下需要2或大于2当量的碱。醇的氧化反应可以以制备方法1描述的方式完成。从氨基上脱去叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧基甲基等的反应可以容易地通过酸处理完成。所用酸与制备方法3的相同，而对于苄氧羰基等，例如，可以在催化还原等条件下脱保护。
在芳族醛难于获得而使化合物10不能直接由化合物9得到的情况下，将保护的氨基的邻位甲酰化得到11，将其与芳基金属化合物、卤代芳基金属化合物等进行亲核加成，接着将氨基脱保护而获得化合物10。甲酰化的条件如制备方法2所述。
通过用亚硝酸盐或酯如亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯在酸的存在下处理，将化合物10转变为重氮盐。作为反应溶剂，例如，使用醇溶剂如甲醇、乙醇，水等，作为酸，可以使用盐酸、硫酸、乙酸等。反应温度通常为约0℃。
重氮盐的还原反应及吲唑环的随后的闭环进行如下用氯化锡(II)、氯化铜(II)等还原剂在酸的存在下处理得到肼中间体，相应于起始物，它们的用量通常为1至10当量。总的来说，自发地闭环并伴随该系统内脱水的结果是得到化合物(I)。作为反应溶剂，例如，可以使用醇溶剂如甲醇或乙醇，并可以使用氢氯酸、硫酸、乙酸等。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
作为另一种方法，将氨基用适宜的卤原子取代得到化合物3，再用肼以制备方法1的方式将其成环得到化合物(I)。优选的卤原子的实例是但不限于氟原子。作为具体的方法，可以用Baltz-Schiemann反应，通过进行此反应，能够得到氟代酮3。以如下方式完成Baltz-Schiemann反应将亚硝酸盐或酯如亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯在四氟硼酸的存在下与化合物10反应，从而将化合物10转变为四氟硼酸重氮盐，接着进行热分解或光降解反应。用于重氮化的亚硝酸盐或亚硝酸酯通常以相应于该物质的1至2当量使用，反应温度优选并通常为0℃或更低。除了四氟硼酸，可以使用六氟磷酸、六氟硅酸、六氟锑酸等。分离该氮鎓盐后，通过在硫酸钡、氟化钡等中稀释可以完成热分解，或可以通过在有机溶剂如丙酮或己烷中加热来完成。对于重氮盐分离困难的情况，进行热分解时可以在此溶液中加入铜盐如氯化铜或铜粉。
制备方法5 或者，化合物13可以按照制备方法5描述的方式制备。此处，R1定义如上，但是，如氢原子一样，当R1是甲基时也可以完成。优选氨基或氨基甲酰基带有本文中所述的保护基，虽然这样的保护基可以不存在。即，由前体化合物13开始(其中氨基或其等同的官能团与活性甲基或活性亚甲基在芳环上彼此相邻)，用亚硝酸盐或亚硝酸酯通过如上所述的反应中间体将该氨基或其等同的官能团转变为亚硝基化合物，然后在反应体系中存在适当的酸或碱的条件下与相邻的活性甲基或亚甲基进行分子内脱水缩合，得到吡唑环化合物8。作为用于转变为亚硝基的试剂，其实例为亚硝酸盐或亚硝酸酯。亚硝酸酯的实例包括但不限于亚硝酸异戊酯和亚硝酸叔丁酯，而亚硝酸盐的实例包括亚硝酸钠、亚硝酸钾等。具体地讲，当使用亚硝酸盐时，可以一起使用相转移催化剂如冠醚。相应于该物质，亚硝酸盐或亚硝酸酯的用量为1至10当量。作为氨基或其等同的官能团，非限制性地优选氨基如乙酰胺，而在此情况下，将醋酸酐用作溶剂或在大多数一般情况下同时存在。缩合试剂和碱的一般性实例包括但不限于醋酸钠和醋酸钾，而用量通常为1至10当量。作为反应溶剂，除醋酸酐外，可以使用不参与反应的任何溶剂，但是，在例如但不限于烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯、卤代溶剂如氯仿或1，2-二氯乙烷、二噁烷、冰醋酸，以及酸性溶剂如盐酸或硫酸中，可以完成此缩合反应。该反应温度为0℃至溶剂的回流温度。
在下文中，给出了通式(II)表示的化合物的具体制备方法，包括侧链部分的制备方法，但是应注意该制备方法不限于此。
从制备方法6至制备方法12，Q表示氮原子，并且该含有Q的芳环上的原子中至少有一个除Q以外的原子表示-CH＝。在此情况下，Q通指上述通式(II)中的Q1至Q4并意味着从Q1至Q4中选择1、2或3个。
制备方法6 将用制备方法1等获得的芳基酮化合物14用过氧化物处理，得到N-氧化物15，用各种试剂与N-氧化物15反应，得到化合物16，其中，取代基被引入在其周围尚未被取代并因此一般具有优势取向的碳原子上。作为通过使用N-氧化物作为起始物可以引入的官能基，可以列举氰基、卤素、酰氧基、烷氧基等。按照制备方法1用肼使所得化合物16成环，从而制得化合物(II)-a。
在将化合物14转变为N-氧化物的方法中，例如，使用过氧化物如间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸或过氧化氢，而相应于该物质过氧化物的用量为1至10当量。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、烃溶剂如苯和甲苯、以及水、乙酸等。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
如J.Org.Chem.1983，48，1375所述，例如，使用N-氧化物将相邻碳原子氰基化的方法通过用氰基化试剂直接处理或通过在酰氯的存在下用氰基化试剂处理而完成。用于直接氰基化反应的试剂的实例包括氰化钠、氰化钾、三甲基甲硅烷基氰化物、二乙基氰基磷酸酯等，而碱如三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯可以一起存在于该反应系统中。上述反应也可以在酰氯的存在下用氰基化试剂进行，而此类酰氯的实例包括苯甲酰氯、N，N-二甲基氨基甲酰氯等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，其实例包括但不限于卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，和极性溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜、二甲基硫酸等。相应于该物质，氰基化试剂、碱和酰氯的用量为1至10当量。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
通过使用N-氧化物卤化相邻碳原子的试剂的实例包括磷酰氯、磷酰溴、苯甲酰氯、对甲苯磺酰氯、氯甲酸乙酯、三氟甲磺酰氯、亚磺酰氯等。此反应可以在存在或不存在溶剂的条件下进行，而作为此类溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、烃溶剂如苯或甲苯、醚溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。相应于该物质，溶剂的用量为1当量至溶剂量。当底物对酸不稳定时，在该反应系统中可以同时存在碱如三乙胺。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
作为将N-氧化物的相邻碳原子酰氧基化的试剂，通常使用羧酸酐。相应于该物质其用量为1当量至溶剂量。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
N-氧化物的相邻碳原子的烷氧基化，可以通过在醇中在碱的存在下用氯甲酸乙酯、对甲苯磺酰氯等处理来完成。相应于该物质，用量为1至10当量。作为碱，使用金属醇化物、三乙胺，而相应于该物质其用量为1至2当量。作为溶剂，没有特殊限制，可以使用不参与反应的任何溶剂，但是，一般在醇溶剂中进行此反应，该醇对应于要引入的烷氧基。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法7 用类似于制备方法6的方式引入官能团，该方法也可以应用于含有氮原子的稠合吡唑化合物17。即，通过保护化合物17的吡唑环并使过氧化物与化合物18反应，将所需的氮原子Q氧化并生成N-氧化物，然后，用各种试剂与N-氧化物反应以便在具有优势取向的相邻碳原子上引入取代基。然后进行脱保护反应制得化合物(II)-a。
含氮原子的稠合吡唑环的保护和脱保护以类似于制备方法3的方式完成。吡唑环的保护和脱保护过程可以从制备方法中去除，但是，考虑到产率和多功能性，优选采用该过程。
制备方法8 在制备方法6所述的N-氧化物和不同试剂之间的反应中，当由于反应试剂的取向，直接引入卤素以外的官能团到所需位置的碳原子上存在困难时，可以如制备方法8所述将此官能团间接地引入到所需位置。即，作为制备方法6的替代方法，先通过卤化N-氧化物制备其中优势取向位置的碳原子被卤素取代的化合物19，然后用类似于制备方法6描述的方法获得其中官能团引入到所需位置的化合物20，再通过还原反应将化合物20脱卤化，得到目的中间体16。然后，按照制备方法1使化合物16与肼成环，于是获得化合物(II)。作为卤素T3，可以列举易于离去的氯、溴、碘，优选氯和溴，可以使用市售的磷酰氯、磷酰溴等。
作为还原引入化合物20的卤素基团来制备化合物16的方法，例如，使用钯碳、氢化钯碳、氧化铂、阮内镍等催化剂，或使用锌-乙酸、铜-乙酸等条件。作为其它条件，肼、钯碳等的条件也是已知的。作为氢化反应用溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醇溶剂如甲醇、乙醇，卤代溶剂如二氯甲烷和氯仿、醚溶剂如四氢呋喃或乙醚，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲苯等。相应于该物质，氢化催化剂的用量为5％至20％重量。氢气压力通常为常压至5大气压。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。在催化还原反应中，在碱的存在下可以完成更温和的反应，碱为例如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。作为锌-乙酸、铜-乙酸等用的溶剂，使用冰醋酸或乙酸水溶液等，相应于该物质，金属的用量为3至10当量。反应温度通常为溶剂的回流温度。
制备方法9 以类似于制备方法8的方式，由于作用于N-氧化物的反应试剂的取向，当在所需位置的碳原子上直接引入卤素以外的官能团存在困难时，与制备方法8类似的方法一般可以应用于含氮原子的稠合吡唑环化合物。即，保护化合物17的吡唑的1-位的同时用过氧化物将化合物17氧化产生N-氧化物，然后将所述N-氧化物卤化，于是制备了优势取向的化合物21。接着，再用过氧化物处理化合物21，并与适当的试剂反应，以便在更需要的位置向碳原子上引入取代基、接着脱卤化并脱保护，于是制备了化合物(II)-a。化合物17的保护和脱保护可以以制备方法3描述的方式完成。
制备方法10 如制备方法8等所述，在让卤化试剂如磷酰氯与N-氧化物反应引入的卤原子的取代位置是在环氮原子的邻位或对位的情况下，通过与胺反应，可以容易地置换该卤原子获得苯胺22。苯胺22可以非限制性地转变为伯胺、仲胺或叔胺，并优选伯胺。为了引入伯胺，可以使用多种方法，例如，让偕氯代亚胺与该肼反应并进行催化还原反应得到胺的方法；用液氨或浓氨水引入胺的方法；或者用邻苯二甲酰亚胺钾处理并再用肼水解引入胺的方法，等等。用上述反应，可以将卤化物21转变为苯胺22。
用肼进行的反应可以使用如下溶剂，例如，醇溶剂如甲醇或乙醇，及多种溶剂如甲苯、苯、四氢呋喃或二噁烷。肼的用量通常由1至溶剂量。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。在催化反应方法中，一般并通常使用阮内镍。反应溶剂的例子为无水醇溶剂等。用氨进行的胺化反应可以通过用大大过量的氨进行处理容易地完成。该反应可以在用醇溶剂如甲醇或用水稀释后进行，或者液氨可以直接反应。在一些情况下，该反应可以在密闭的试管中进行。反应温度通常为-78℃至溶剂的回流温度。邻苯二甲酰亚胺钾的用量通常为1至2当量，而作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、吡啶、四氢呋喃、二噁烷等，以及醇如甲醇或乙醇。该反应系统可以包括碱，而此类碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。引入的邻苯二甲酰基的脱保护一般可以在强碱中或在还原反应条件下进行，而其实例包括肼、硫化钠、硼氢化钠等。优选该脱保护反应通过在乙醇中于室温下用肼来完成。相应于该物质其用量为1当量至溶剂量。
制备方法11 制备方法7等中制备的N-氧化物23通过如制备方法6所述的方法让酸酐作用于N-氧化物，接着进行酰氧基化，可以产生化合物24。在引入酰氧基的取代位置是环氮原子的邻位或对位的情况下，其容易地水解产生吡啶酮化合物(II)-b。作为水解试剂，可以列举盐酸、硫酸、对甲苯磺酸，以及碱如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾，且水解可以容易地在水溶液、含水醇溶剂等中完成。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法12 在通过制备方法11等引入羟基的取代位置是环氮原子的邻位或对位的情况下，在碱的存在下让多种卤化物作用于化合物25，可以得到化合物26，其中在氮原子上引入取代基。作为所用的碱，可以列举氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等，其用量通常为1至2当量。卤化物的实例包括但不限于溴化物和碘化物，相应于原料其用量通常为1至3当量。该卤化物可以是脂族或芳族卤化物，其任选地带有适当的官能团。对于芳族卤化物，特别优选碘化物，并且通过加入金属催化剂如碘化铜在碱的存在下，可以得到优异的结果。金属催化剂的用量通常为催化量至1当量。对于高反应性的芳烷基卤化物、烯丙基卤化物等，可以一起使用盐如碘化钠来代替碱。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、烃溶剂如苯或甲苯、醚溶剂如四氢呋喃，和极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
甲硅烷基化试剂如三甲基甲硅烷基氯与化合物25在碱的存在下反应，可以得到化合物27，其中羟基被甲硅烷基化。所用碱的实例包括但不限于正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、三乙胺、碳酸钾等，用量为1至2当量。甲硅烷基化试剂的实例包括三甲基甲硅烷基氯和三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯等，用量为1至2当量。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、烃溶剂如苯或甲苯，和醚溶剂如四氢呋喃。反应温度为-78℃至溶剂的回流温度。
通过引入三甲基甲硅烷基等，可以使化合物27作为亲核试剂。结果，化合物27在Lewis酸的存在下和各种试剂V发生亲核反应，形成相应的加成物26。可与具有此种性质的化合物27反应的试剂的实例包括但不限于Michael受体如环氧化物、醛、酮或共扼的烯酮，其相应于原料的用量为1至2当量。Lewis酸的实例包括但不限于氯化铝、三氟化硼-乙醚复合物等，用量为1至2当量。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、烃溶剂如苯或甲苯、和醚溶剂如四氢呋喃。反应温度为-78℃至溶剂的回流温度。
按照与制备方法3类似的方式进行化合物26中保护基的脱保护，得到相应的(II)-C。
通式(I)或(II)表示的化合物包括通过上述列举的制备方法以外的制备方法容易制备的化合物，这些方法能够形成稠合的吡唑环。现在，在制备方法13至制备方法19中列举用于制备具体杂环的制备方法。作为这些化合物的合成方法，无庸赘述这些化合物可以通过上述制备方法制备，而所述制备方法不限于下述制备方法。
制备方法13 在通式(II)的Q1至Q4中，其中仅Q4是-N＝的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶可以用上述方法合成，例如，用制备方法13。总的来说，按照已知方法(Synthesis.1987，1124)让丙二醛或其等价物作用于5-氨基-1H-吡唑28，可以形成1H-吡唑并[3，4-b]吡啶环29。在此缩合反应中，当丙二醛或其等价物带有适当的官能团时，可以通过缩合反应在此含氮吡唑环的5位直接引入取代基。作为具有适当的官能团丙二醛的等价物，优选但不限于2-氰基-3，3-二甲氧基-1-丙烯醇钠，用此物质，可以合成1H-吡唑并[3，4-b]吡啶环29，其中腈基引入5-位。类似地，通过使用2-硝基丙二醛钠，可以制备1H-吡唑并[3，4-b]吡啶环29，其中腈基引入5-位。作为缩合反应用的溶剂，可以使用不抑制此反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醇溶剂如甲醇或乙醇，水等。该反应可以在用于中和碱的某种酸的存在下进行或在酸性溶剂中进行，而作为反应溶剂，可以列举乙酸、盐酸、硫酸等。相应于原料，丙二醛或其等价物的用量通常为1至3当量，而反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
通过将化合物29脱保护，可以制备化合物30。作为保护基，可以使用不影响此反应的任何基团，此类基团的实例包括但不限于苄基、苄氧羰基、甲氧基甲基、叔丁氧羰基、三苯甲基等。
苄氧羰基、甲氧基甲基、叔丁氧羰基和三苯甲基的脱保护可以按照制备方法3完成。
苄基的脱保护可以，例如，通过Lewis酸作用的方法、酸性水解的方法以及用活性氢如催化还原的方法来完成。作为具体的实例，已知在盐酸吡啶中加热会脱保护。作为催化还原用催化剂，如制备方法8所述，使用钯碳、氧化铂等，但其它情况下使用氢化钠等作为活性氢类。作为Lewis酸，优选使用氯化铝，其用量为1至10当量。作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿、苯等。反应温度为室温至溶剂的回流温度。作为酸性脱保护使用的试剂，可以列举各种铬酸、高锰酸、硫酸铈铵、二氧化硒等，而各种铬酸和高锰酸一般在酸性溶剂中反应。作为反应溶剂，例如，可以单一地使用硫酸、乙酸、盐酸、水、乙腈、丙酮等。或者，通过使用相转移催化剂，该反应在双相系统中进行，该系统由有机溶剂如二氯甲烷或含有氧化剂的酸性溶液构成。相应于原料，该氧化剂的用量为1至5当量，而反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法14 在通式(II)的Q1至Q4中，可以以类似于制备方法14的方式合成1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪，其中Q1和Q4是-N＝。在将制备方法13中的5-氨基-1H-吡唑28转变为亚硝基化合物31后，与α位被取代的羰基化合物按照已知方法进行缩合(J.Chem.Thechnol.Biotechnol.1990，49(4)，311-320等)，形成1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪环32。具有适当取代基的该试剂的优选实例包括但不限于氰基乙酸或其酯、氰基乙醛、丙二酰卤半酯等。
通过化合物31和上述反应试剂的分子间脱水缩合反应，可以得到具有活性亚甲基的酰胺或亚胺。通过用适当的碱处理这些具有活性亚甲基的酰胺或亚胺，所形成的阴离子与分子中的亚硝基脱水缩合，结果得到化合物32。根据缩合用试剂和反应条件，有时分离出羟基化合物33，但是，通过羟基进行卤化反应并还原以除去该羟基，可以制得化合物32。
一般来说，亚硝基反应通过亚硝酸酯或亚硝酸盐在酸性溶剂中作用于底物来完成。作为反应溶剂，可以使用强酸如稀盐酸，及其与醇如乙醇的混合物。所用亚硝酸盐或亚硝酸酯的实例包括亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯等，而相应于原料其用量为1至3当量。反应温度为通常约0℃。
作为分子间缩合反应的溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醇溶剂如甲醇或乙醇，醚溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。根据需要，该溶剂中可以含有用来中和该系统中产生的酸的碱，或者通过含有过量的碱，分子间缩合反应可以一锅完成。
作为分子间缩合反应用的溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醇溶剂如甲醇或乙醇，醚溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、水等，其中含有碱。所用碱可以列举金属醇化物、醋酸钠、氢化钠、叔丁醇钾等，而相应于原料其用量为1至3当量。作为其它反应溶剂，该反应可以在碱性溶剂中进行，例如，吡啶、三乙胺、甲基吡啶等之一。
用于氰基乙酸酯、氰基乙醛的缩合反应的试剂的用量通常为1至3当量，而反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
作为化合物33所用的卤化试剂，可以列举磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、二氯苯基膦等。相应于原料其用量通常为1至5当量，而作为反应溶剂，使用烃溶剂如苯或甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等，但是，例如磷酰氯，可以不使用溶剂。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。接着，按照制备方法9等，该卤素基团被还原和脱保护，得到化合物32。
制备方法15 1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪环化合物32还可以按照制备方法15以及制备方法14来制备。即，制备方法14中描述的亚硝基化合物31还原为二胺34后，按照已知方法(Farmaco.Ed.Sci.1982，37，116等)在吡唑并吡嗪环的5位选择性引入取代基，优选使用乙二醛等价物，获得化合物35。可以按照制备方法7描述的方式将取代基引入化合物35。作为还原亚硝基的方法，例如，用钯碳、氢氧化钯-羰、氧化铂、阮内镍等作为催化剂进行氢化反应，或使用锌-乙酸、铜-乙酸等反应条件。其它条件如肼或钯碳也是已知的。作为氢化反应用的溶剂，可以使用不抑制此反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醇溶剂如甲醇或乙醇，卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿、醚溶剂如四氢呋喃或乙醚，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲苯等。相应于原料，氢化反应用催化剂的用量为5％至20％重量。氢气压力通常为常压至5大气压。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法16 按照制备方法16可以制备1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪环化合物32，同已知方法(J.Org.Chem.1993，58(22)，6155-6157)。用氯甲酸酯等处理化合物31后产生环状化合物36，和各种烯胺反应，获得吡唑并吡嗪环37，其中一个取代基被选择性地引入5-位。然后将化合物37按照制备方法3等脱保护，得到化合物32。
制备方法17 通过多种闭环反应可以合成1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶环41，但优选可以按照制备方法17合成。即，起始于通过已知方法(Farmaco，Ed.Sci 1984，39(7)，618)得到的4-氨基-1H-吡唑-2-基羧酸酯38，与甲酰胺以已知的方式(Chem.Pharm，Bull.1983，31，1228)反应，得到1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-醇39，然后除去该羟基并在5-位按照上述制备方法14的方式引入取代基。即，按照制备方法14将化合物39卤化后，按照制备方法3保护吡唑制备化合物40。然后按照制备方法7描述的方式将取代基引入5-位，接着通过还原反应脱卤化并脱保护，从而制备目的化合物41。作为与甲酰胺缩合反应用的溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醇溶剂如乙醇，醚溶剂如四氢呋喃或乙醚，烃类溶剂如苯或甲苯。相应于原料，甲酰胺的用量为1当量至溶剂量，而反应温度为室温至溶剂的回流温度。
制备方法18 作为1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶环化合物41的其它构建方法，可以选择不同的吡唑类似物作为制备方法18所述的起始物。作为类似于制备方法17中所示的4-氨基-1H-吡唑-2-基羧酸酯38的化合物，可以列举通过已知方法(Bioorg.Med.Chem，Lett.2000，17(10)，1983-1986)合成的化合物42等。
如制备方法18所示，化合物42是通过不同的环合反应来构建环的有利中间体。例如，通过已知方法(Phrmazie，1996，51(12)，983-984)借甲酸或原甲酸烷基酯的作用缩合化合物42，可以得到1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-醇衍生物43或化合物39。此外，由化合物39，通过依次进行卤化反应、保护、过氧化反应、用多种试剂对N-氧化物进行作用、还原反应和脱保护反应，按照上述制备方法17，可以制备化合物41，其中一个官能团被引入5-位。
按照已知方法(J.Med.Chem.1988，31，454)，由化合物42通过脱水易于获得的化合物44可以与适当的羧酸酐缩合，从而将官能团引入5-位。
类似地，化合物42可以和各种羧酸衍生物缩合制备环化合物43。作为作用于42的缩合试剂，优选使用酰氯和酸酐。根据所用试剂，环合反应通过中间体45分步进行。关于如上所述的缩合成环反应，细节可以参考已知方法(Heterocycles.2000，53(12)，2643-2652)。其可以通过将1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-醇43卤化并还原来制备，化合物43中的5位通过按照制备方法14进行的缩合反应被取代。
制备方法19 1H-吡唑并[4，3-e][1，2，4]三嗪环化合物50通过使用例如衍生物46作为起始物可以容易地构建(合成)。按照常规方法，将化合物46的氨基转变为二甲基氨基次甲基，生成甲酰基等价物如化合物47，然后将化合物47用肼按照已知方法(J.Het.Chem.1985，22(2)，409)处理，便构建了6-羟基三嗪环。接着，将所得化合物用制备方法1等的方法氧化，制备化合物48，其再用肼按照已知方法(Pharmazie，1984，39(7)，504)处理，便构建了1H-吡唑并[4，3-e][1，2，4]三嗪环化合物49。接着，按照描述于制备方法7等的方式引入侧链部分，制备化合物50。
下面是通式(I)-A表示的化合物的具体制备实例，包括侧链的制备方法，但是，应理解制备方法不限于此。在通式(I)表示的化合物中，通式(I)-A表示其中Cy是5-元杂芳基的化合物。在此通式中，U1至U3各自独立地表示-O-、-NV1-、-SV-、-CV＝、-N＝或-CO-，且U1至U3中至少有一个表示-O-、-NV1-、-SV-或-N＝而U表示-OH、-NH2或-SH。
制备方法20至22描述了其中在4-位的U1是杂原子的情况。
制备方法20 通式(I)-A中U1是杂原子而U2和U3至少一个是-CH＝的情况下，通过用取向方式进行的亲电取代反应保护化合物51的1位得到化合物52，将不同的官能团引入化合物52的相应于U2或U3的位置，接着脱保护，可以制备化合物(I)-A-1。作为可以通过亲电取代反应引入的官能团，可以列举卤素、磺基、硝基、酰基等。
可以按照制备方法3进行卤化反应。
作为磺化方法，采用在质子存在下如硫酸存在下的反应，用其中不存在质子的吡啶三氧化硫等条件。相应于原料，磺化试剂的用量为1.05至1.2当量。该反应可以在不存在溶剂的条件下或存在溶剂的条件下进行。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
作为硝基化方法，使用浓硝酸、发烟硝酸、硝酸和硫酸的混合物、硝酸钠或硝酸钾和硫酸的混合物、乙酰基硝酸酯、三氟乙酰基硝酸酯，以及硝鎓盐如三氟甲磺酸硝鎓或四氟硼酸硝鎓。相应于原料，硝基化试剂的用量为1.05当量至溶剂量。该反应可以在不存在溶剂的条件下或存在溶剂的条件下进行。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，烃如己烷或戊烷，当使用硝鎓盐时，可以使用环丁砜或乙腈。反应温度通常为-20℃至溶剂的回流温度。
作为酰基化方法，优选使用Friedel-Crafts反应。
在U1是NH基团的情况下，该基团可以用类似于保护1位的所述方法用适当的保护基保护，然后在最后步骤中脱保护。按照制备方法3描述的方式，可以完成1位的保护和脱保护。
制备方法21 其中一个取代基引入到相应于U2的位置的化合物(I)-A-2可以通过如下方式制备保护化合物53(其中U2是-CH＝)的吡唑的1-位得到化合物54并用烷基锂、氨基锂等将化合物54转变为芳基金属化合物，按照制备方法6引入取代基V，然后进行脱保护。作为可以引入的官能团，可以列举卤素、甲酰基、酰基、叠氮基、氨基等。
化合物(I)-A-2按照下面的方式制备。按照制备方法1将化合物54转变为芳基金属化合物后，将所得芳基金属化合物和各种试剂反应，接着脱保护。作为不同的试剂，可以列举下列试剂。卤化试剂的实例包括碘、N-碘琥珀酰亚胺、溴、N-溴琥珀酰亚胺等。甲酰化试剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、甲基苯基甲酰胺等。叠氮化试剂的实例包括叠氮基甲基三甲基硅烷、甲苯磺酰基叠氮化物等。
吡唑环的1-位的保护和脱保护以类似于制备方法3的方式完成。
制备方法22
制备方法20中，当U2和U3是-CH＝，而用对U3的取向方式通过亲电取代反应选择性地引入取代基存在困难时，先以类似于制备方法21所述的方式保护化合物55吡唑的1位，然后用烷基锂、氨基锂等转变为芳基金属化合物，然后通过卤化试剂的作用卤化得到其中U2被卤代的化合物56；然后通过亲电取代反应将一个取代基引入U3，接着通过顺序还原和脱保护反应，得到化合物(I)-A-3。
1-位的保护和脱保护以类似于制备方法3的方式完成。
制备方法23至24描述了其中5-位的U2是杂原子的情况。
制备方法23 在U2是杂原子，而U1和U3中至少有一个是-CH＝的情况下，按照描述于制备方法20方法，由化合物58可以制备化合物(I)-A-4，其在U1或U3具有取代基，化合物58通过保护化合物57的1-位得到。
制备方法24 在U1或U3具有取代基的化合物(I)-A-4也可以按照制备方法21描述的方式制备。
制备方法25至27描述了6-位U3是杂原子的情况。
制备方法25 在其中U3是杂原子而U1和U2中至少有一个是-CH＝的情况下，可以制备化合物(I)-A-5，其中以制备方法20描述的方式将取代基引入U1或U2。
制备方法26 按照制备方法21描述的方式可以制备化合物(I)-A-6，其中将一个取代基引入到相应于U2的位置。
制备方法27 在U1和U2是-CH＝、因此难以以制备方法24用取向方式通过亲电取代反应选择性地引入取代基到U1的情况下，以类似于制备方法22的方式，同时以制备方法25的方式保护化合物63中吡唑的1位，可以制备化合物(I)-A-7。
制备方法28 在吡唑环闭环前，一般也可以应用类似于制备方法20至27的方法。即，将取代基V引入化合物65后，用肼一水合物实现吡唑环的闭环，从而制备化合物(I)-A。可以按照制备方法1完成肼一水合物的环合反应。
制备方法29 在难以按照制备方法1进行制备方法28的情况中，先分离化合物67，然后通过Ullmann反应用铜试剂或通过偶联反应用钯催化剂环合，从而制备化合物(I)-A。
肼可以不进行保护就与化合物66反应，但是，优选使用用乙酰基等保护的酰肼。此反应可以在不存在溶剂或存在溶剂的条件下进行。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷、醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇，以及吡啶、二甲亚砜、苯、甲苯等。肼或酰肼的用量相对于原料为1至20当量。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
作为用于Ullmann反应的铜试剂，可以列举铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化铜。相应于原料其用量为催化量至2当量。所用碱的实例包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾、醋酸钠等。该反应可以在不存在溶剂的条件下或存在溶剂的条件下进行。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲苯、硝基苯、二苯基醚、二甲基甲酰胺、二噁烷等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
当通过偶联反应完成时，用于该反应的钯催化剂的实例包括但不限于三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯等。作为配体，可以使用2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-萘、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三(叔丁基)膦等，以催化剂的1至3当量的量使用。作为碱，叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯等是优选的。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲基醚、甲苯、二甲苯等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
吡唑的1位的保护和脱保护以类似于制备方法3的方式完成。
制备方法30 化合物(I)-A的合成也可以通过制备方法5的方法完成。即，用化合物69(其中氨基或其等同的官能团和活性甲基或活性亚甲基在芳环上彼此相邻)作为前体，用亚硝酸盐或亚硝酸酯将该氨基或其等同的官能团转变为亚硝基。然后，将此反应中间体与相邻的活性甲基或亚甲基在适当的酸或碱的存在下进行分子内脱水缩合反应，由此构建吡唑环。最后进行脱保护，制备化合物(I)-A。
吡唑的1位的保护和脱保护以类似于制备方法3的方式完成。
通式(I)-A的化合物包括用除上述列举的制备方法以外的制备方法容易制备的其它化合物，其特异地形成稠合的吡唑环。现在，用于制备特定杂环的制备方法列举于制备方法31至制备方法34。对于这些化合物的合成，无庸赘述这些化合物可以通过使用上述方法制备，但制备方法不限于下列制备方法。
制备方法31 化合物69可以用下述方法制备按照已知方法易于制备的化合物69(U＝羟基例如，J.Org.Chem.1992，57，5680-5686.，U＝硫醇基团例如，J.Heterocycle.Chem.1990，27，567.，U＝氨基例如，Synthesis 1987，1124.)在吡唑的4位进行碘化或溴化得到化合物70；通过Sonogashira偶联将三甲基甲硅烷基乙炔与该化合物70偶联，并脱三甲基甲硅烷基化得到化合物71；然后将化合物71芳基化并脱保护。
按照制备方法1将化合物69的4位卤化，可以制备化合物70。作为取代的卤原子，优选碘或溴。
用于Sonogashira偶联的三甲基甲硅烷基乙炔有市售。相应于原料，三甲基甲硅烷基乙炔的用量为1至3当量。所用催化剂的实例包括但不限于乙酸钯(II)、二氯双三苯基膦钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等。相应于原料，催化剂的用量为约0.1％(摩尔)。根据需要，可以加入1当量或两倍催化量的添加剂，例如，碘化铜(I)、三苯基膦等。所用碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基胺、哌啶等。作为溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲基醚、甲苯、二甲苯等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
用氟阴离子或酸可以容易地完成脱三甲基甲硅烷基化反应。作为氟阴离子，可以使用四丁基氟化铵、氟化氢、氟化钾、氟化硒等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代烃如二氯甲烷或氯仿、醇溶剂如甲醇或乙醇，以及水、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、甲苯等。反应温度为由-20℃至溶剂的回流温度。作为酸，可以使用盐酸、硫酸、三氟乙酸等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代烃如二氯甲烷或氯仿、醇溶剂如甲醇或乙醇，乙醚、四氢呋喃等。该反应温度是-20℃或溶剂的回流温度。
用与Sonogashira偶联类似的条件完成芳基化。
在U是氮原子的情况下，此氮原子可以用类似于保护1位的方法用适当的保护基保护，并最终脱保护。吡唑的1位和U的保护和脱保护以类似于制备方法3的方式完成。
制备方法32 化合物74，其在进行环合前已经在化合物72的U2引入了取代基，可以通过引入α位具有活性亚甲基的杂原子基团到化合物73的5位(3位)接着环合而容易地制备，按照已知方法可以容易地合成化合物73(例如，Synlett.2000，8，1115-1118.)。
作为给化合物73引入具有α活性亚甲基的杂原子的试剂，可以列举叔丁氧羰基甘氨酸、巯基乙酸或其酯、thioglyconitrile、乙醇酸或其酯、glyconitrile等。所用碱的实例包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、醇化钠、醇化钾等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于醇如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。反应温度为室温至溶剂的回流温度。
在U为氨基的情况下，该氨基可以以类似于1位的保护方式用适当的保护基保护并在最后步骤脱保护。吡唑的1位和U的保护和脱保护以类似于制备方法3的方式完成。
制备方法33 化合物77可以用下述方法制备将化合物75的吡唑的4-位通过Vilsmeier反应进行甲酰化生成化合物76；然后将化合物76进行芳基化和脱保护反应，其中化合物75按照文献中的已知方法(例如，J.Heterocycl.Chem.1982，19，117.)可容易地合成。
Vilsmeier反应通过磷酰氯和甲酰胺形成的亚甲基亚铵化合物完成，而作为甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺。相应于起始物，磷酰氯的用量为1至2当量，而相应于原料，N，N-二甲基甲酰胺的用量为1当量至溶剂量。作为溶剂，可以非特定限制地使用不参与反应的任何溶剂，并优选无溶剂或用作甲酰胺的N，N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
作为芳基化的方法，可以使用文献中已知的方法。例如，对于呋喃环使用Lewis酸如三氟化硼-乙醚复合物(例如，Synth.Commun.1999，29，729-747.)，可以根据杂原子的类型使用质子酸如三氟乙酸或对甲苯磺酸(例如，J.Org.Chem.1998，63，2909-2917.)等。对于噻吩环，可以采用通过Lawesson试剂将羟基转变为巯基的方法(例如，J.Org.Chem.1998，63，2909-2917.)、将羟基溴化后进行闭环的方法(例如，J.Heterocycl.Chem.1998，35，71-75.)等。羟基的溴化可以用三溴化磷、48％氢溴酸等完成。对于吡咯环，可以使用将羟基氧化为醛得到二醛并再闭环的方法(例如，Tetrahedron，1979，35，1433.)，及通过将甲酰基还原得到的二醇制备为二溴化物并再闭环的方法(例如，Synthesis，1975，252.)。用二氧化锰等可以将羟基氧化为醛。通过硼氢化钠等可以将甲酰基还原为醇，用三溴化磷、48％氢溴酸等可以将二醇二溴化。
吡唑的1位的保护和脱保护可以以制备方法3描述的方式进行。
制备方法34 化合物81可以用起始物化合物78制备，化合物78可以用已知方法容易地制备(U＝羟基例如，J.Chem.SOC.，Perkin Trans.，1985，81.，U＝氨基例如，J.Am.Chem.Soc.1950，72，2978.)。更具体地讲，用烷基锂、氨基锂等将化合物78的5(3)位转变为芳基金属化合物，接着进行碘化或溴化得到化合物79，通过Sonogashira偶联反应将其与三甲基甲硅烷基乙炔偶联。然后脱三甲基甲硅烷基化并将所得化合物80芳基化并脱保护，便制备了化合物81。对于U是巯基团的情况，用亚硝酸钠通过已知方法(Org.Synth.1955，III，809.)等将氨基转变为重氮离子后，将所得化合物用二硫代碳酸钾O-乙酯等处理，于是制备了化合物81。或者，可以用已知方法(J.Heterocycl.Chem.1991，28，41.)等制备化合物81，即，通过将吡唑的4位用N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺等卤化后引入巯基。
按照制备方法1，将化合物78转变为芳基金属化合物并随后进行碘化或溴化，按照制备方法31将化合物79转变为化合物80，即，Sonogashira偶联并随后脱三甲基甲硅烷基化。此外，吡唑的1位的保护和脱保护按照制备方法3描述的方式进行。
在以下制备方法35至制备方法44列举的总合成方法中，R1与通式(I)中式-(CO)h-(NRa)j-(CRb＝CRc)k-Ar中的定义相同。这些总合成方法详细描述了R1部分的转化，但本发明不限于所列举的制备方法。因此，在任何反应路线中可以包括V的引入和转化，且在所需的步骤中保护吡唑环不会影响该方法。
制备方法35
通式(I)中(h＝j＝0、k＝1)表示的化合物(I)-a可以按照如下方法制备，通过卤化化合物82的3位同时对1位进行保护将化合物82转变为化合物84，然后通过Heck反应或Suzuki反应，接着脱保护，得到化合物85。
化合物82的3-位按照制备方法3描述的方式进行卤化反应，得到化合物83。作为化合物83中吡唑的1位的保护基，非限制性地优选叔丁氧羰基、三苯甲基等，且按照制备方法3，化合物83可以转变为化合物84。
通过以制备方法3描述的方式在化合物84上进行Heck反应或Suzuki偶联，可以制备化合物85。
按照制备方法3通过用酸处理可以容易地进行化合物85的脱保护，于是制备了化合物(I)-a。
制备方法36 化合物(I)-b(其中与(I)-a不同的是Ar和吡唑之间的位置关系是“顺式”)可以用硼酸来制备，该硼酸相当于与制备方法35中所用硼酸不同的位置异构体。起始于化合物84并通过化合物86，按照制备方法35描述的方式可以制备(I)-b。
制备方法37 关于通式(I)中(h＝j＝0、k＝1、Rb＝Rc＝H)表示的(I)-c，可以按照制备方法35和36描述的方法逐步构建R1部分。即，向化合物84中引入乙烯基单元和乙烯基硼酸单元后，按照制备方法3进行芳环偶联和脱保护，于是制备了(I)-c。
例如，可以通过Stille反应、Negishi反应或Heck反应向化合物84中引入乙烯基。作为乙烯基化试剂，可以购买市售的试剂，没有市售的试剂可以按照常规方法制备。作为反应试剂，Stille反应可以使用乙烯基三烷基锡，Negishi反应可以使用乙烯基卤化锌，而Heck反应可以使用乙烯气体。作为其它试剂，可以列举乙烯基三烷氧基硅烷、乙烯基三烷基硅烷等。
其中引入了乙烯基硼酸或乙烯基硼酸酯单元的化合物88可以按照如下方法制备，例如，对化合物84进行Heck反应。作为反应试剂，非限制性地列举乙烯基硼酸频哪醇酯等。
对于化合物87，通过用芳基硼酸进行Suzuki偶联，通过用芳基卤化物进行Heck反应，通过用芳基三烷基锡进行Stille反应，可以引入芳环。对于化合物88，通过用芳基卤化物进行Suzuki偶联可以引入芳环。
作为用于这些偶联反应中的Pd催化剂，例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，非限制性地使用制备方法3中描述的试剂等，且如制备方法3所述可以共存适当的膦配体。完成偶联反应的条件同制备方法3。
此外，在其中引入乙烯基硼酸单元的化合物88的制备，也可以通过在铑或铱催化剂的存在下对化合物87的硼烷加成反应来完成。此试剂的实例包括但不限于(1，5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体和频哪醇硼烷。
制备方法38 通式(I)中(h＝j＝0、k＝1、Rb＝Rc＝H)表示的(I)-c和(I)-d，可以通过如下方法制备通过Sonogashira反应将化合物84转变为炔基化合物89，并将化合物89还原为烯烃。
用市售的芳基卤化物和三甲基甲硅烷基乙炔通过进行Sonogashira反应并用酸除去三甲基甲硅烷基，可以容易地制备Sonogashira反应所用的乙炔衍生物。由化合物84按照制备方法31描述的方式可以制备化合物89。
在炔化合物89还原为烯烃的过程中，可以通过选择不同的还原剂控制位置异构体的产生比率。如制备方法38所述，通过将化合物89用氢化锂铝、Lindlar催化剂等在不同条件下还原，作为相应条件下的主要产物，可以得到反式(I)-c和顺式(I)-d烯烃。按照制备方法3脱保护，得到(I)-c和(I)-d。
制备方法39 通式(I)中(h＝j＝0、k＝1、Rb＝H)表示的(I)-e可以通过如下方法制备将醛90转变为吡唑91，然后将3-位的甲基转变为甲基醇、再转变为甲酰基，然后进行Wittig反应。醛90转变为吡唑91的反应，可以通过如下步骤完成，例如，让甲基金属如甲基锂或甲基镁作用于醛90，按照制备方法1将所得醇氧化，然后与肼反应。化合物91转变为化合物92的反应，可以通过如下步骤完成，例如，引入卤素，接着用碱处理进行水解。可以按照制备方法3描述的方式引入卤素，而根据需要，可以保护吡唑。卤代化合物至醇92的转变可以直接进行，例如，用氢氧化钠、氢氧化钾等，但是，也可以先通过醋酸钠、醋酸钾等作用先转变为醋酸酯，然后用氢氧化钠、氢氧化钾等水解此醋酸酯，得到化合物92。此外，通过用适当的氧化剂将化合物91的吡唑的3位甲基氧化为醛可以制备化合物93。
由醇化合物92至醛93的氧化反应可以按照制备方法1进行。化合物93的Wittig反应可以通过化合物93和膦内鎓盐之间反应来完成。所述膦内鎓盐可以通过市售的烷基卤化物等与三苯基膦在醚溶剂中反应形成鏻盐来容易地合成，该鏻盐再用碱如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾或金属醇化物处理。作为化合物93的Wittig反应用反应溶剂，例如，使用醚溶剂如乙醚或四氢呋喃、卤代烃如二氯甲烷或氯仿、烃溶剂如苯或甲苯、醇溶剂如甲醇，以及N，N-二甲基甲酰胺等。相应于原料，碱的用量通常为1至3当量。反应温度为由0℃至溶剂的回流温度。
制备方法40 通式(I)中(h＝j＝0、k＝1)表示的化合物(I)-f按照如下方法制备将金属试剂如烷基锂或芳基锂与醛93反应，将其转变为醇，按照制备方法1将所得醇氧化为酮94，然后此酮94以类似于制备方法39描述的方式进行Wittig反应。
制备方法41 制备方法39、制备方法40等中合成用起始物化合物93可以按照如下方法制备例如，用正丁基锂或苯基锂将卤代化合物83的1位锂化，用仲丁基锂或叔丁基锂将3位卤素锂化，然后所得化合物与N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、甲基苯基甲酰胺等反应。相应于原料，正丁基锂或苯基锂的用量为1至2当量。相应于原料，仲丁基锂或叔丁基锂的用量为1至2当量。相应于原料，甲酰化试剂如N，N-二甲基甲酰胺的用量为1至5当量。反应溶剂优选醚溶剂如乙醚或四氢呋喃。反应温度为-78℃至室温。根据需要，该反应可以以类似于制备方法1描述的方式保护吡唑后进行。在此情况下，锂化试剂的用量为理论量至2当量。
甲酰基化合物93可以通过化合物82进行Vilsmeier反应，以类似于制备方法描述33的方式制备。
制备方法42 在上述式(I)中(h＝1、j＝k＝0)表示的化合物(I)-g可以通过如下方法制备将化合物93和芳基金属化合物或卤代芳基金属化合物按照制备方法1反应制备醇95，并按照制备方法1将此醇氧化为酮。
化合物(I)-g也可以通过引入适当的保护基至化合物93的1-位，进行上述制备方法，并进行脱保护来制备。
制备方法43 上述通式(I)中(h＝j＝1、k＝0)表示的化合物(I)-h可以通过保护化合物93的1-位，将甲酰基氧化转变为羧酸97，然后依次进行酰胺化和脱保护来制备。
化合物93的1-位的保护基的引入可以按照制备方法3进行。作为将化合物96氧化为羧酸97的氧化剂，可以列举Jones试剂、二铬酸吡啶、亚氯酸钠。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括卤代烃如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。反应温度为由0℃至溶剂的回流温度。
可以按照制备方法47来完成羧酸97的酰胺化。羧酸97的酰胺化也可以通过用亚磺酰氯、草酰氯等将羧酸97转变为酰氯，然后在碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等的存在下将酰氯与胺进行Schotten-Baumann反应。
将1-位保护基按照制备方法3脱保护得到(I)-h。
制备方法44 制备方法43制备的羧酸97也可以通过水解化合物98并在重氮化和还原反应后在1位引入保护基来制备。
为了水解化合物98，可以使用例如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液。转变为重氮盐的反应通过在酸的存在下与亚硝酸盐或酯如亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯反应来完成。作为反应溶剂，例如，使用醇溶剂如甲醇或乙醇，水等，而作为酸，可以使用盐酸、硫酸、乙酸等。反应温度为通常约0℃。
重氮盐的还原和随后吲唑环的闭环，可以使用还原试剂，如氯化锡(II)或氯化铜(II)，例如在酸的存在下来完成，而相应于原料这些试剂的用量通常由1至10当量。总的来说，闭环会在该反应系统中自动发生并伴随脱水，于是得到化合物99。作为反应溶剂，可以使用例如醇溶剂如甲醇或乙醇，以及氢氯酸、硫酸、乙酸等。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
化合物99的1位的保护基的引入可以按照制备方法3完成。化合物97也可以通过在常用条件下将羧酸转变为酯后在通常条件下将酯水解，并根据需要在1位引入保护基来制备。
下列制备方法为形成通式(I)、(II)和(III)表示的稠合吡唑环形成后典型功能基转变的具体描述。应注意在吡唑环成环前而非稠合吡唑环形成后下列方法也可以应用于制备步骤中，可以使用本身带有适当的功能基的市售的起始物和中间体。所引入的功能基的多样性不限于制备方法中列举的方法。
制备方法45
总的来说，芳基卤化物可以通过氰化试剂转变为氰基。作为卤原子T3，可以选用氯原子、溴原子和碘原子，优选溴原子或碘原子。在卤原子的取代位置相应于成芳环的氮原子的邻位或对位的情况下，此卤素可以是氯原子。虽然有时吡唑环不需要保护基，但通常优选带有保护基。作为作用于化合物100的氰化试剂的例子有氰化锌、氰化锂、氰化钠、氰化钾等，而氰化反应通过使用过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯基膦)钯、二醋酸钯等来完成，根据需要加入催化量的碘化铜或膦配体如三苯基膦和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁来促进该反应。作为所用的溶剂，优选二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙腈、乙腈等。反应温度优选80℃至150℃。此外，腈101也可以通过氰化铜和化合物100在溶剂如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中在140℃至200℃的温度下反应来制备。
制备方法46 通过化合物101等脱保护易于制备的腈化合物102的水解可以通过使用酸或碱来完成。作为酸，可以使用盐酸、无水硫酸等。虽然此反应可以在不存在溶剂的条件下进行，但当使用溶剂时，可以选用，例如，甲醇、乙醇、丙醇等醇溶剂，以及乙酸等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。作为碱，例如，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾等。作为溶剂，该反应可以仅在碱水中进行，但是，当使用溶剂时，例如，可以选用甲醇、乙醇、丙醇等醇溶剂，二噁烷等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。在此制备方法中，当化合物101带有叔丁氧羰基、三苯甲基等，例如，作为1位保护基时，其进行类似条件的水解、脱保护，一般产生103。
制备方法47 羧酸103的酰胺化可以通过混合胺和缩合试剂来完成。作为缩合试剂，例如，可以使用二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。根据需要，可以加入1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿、醚溶剂如乙醚或四氢呋喃，以及乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，甲苯等。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
化合物104可以通过引入适当的保护基到化合物103的1位，进行上述制备方法，然后进行脱保护来制备。
制备方法48 为了将化合物103的羧基转变为其它功能基如氨基，例如，通过Curtius重排，根据需要优选如制备方法48所述向吡唑环上引入保护基，由此转变为化合物105。可以使用制备方法3中描述的多种保护基，并优选三苯甲基等。可以使用任何碱，优选氢化钠等。用量为2至3当量。作为试剂，三苯甲基氯优选以1至2当量的量使用。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于醚溶剂如四氢呋喃或二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常为冰冷的温度至溶剂的回流温度。
制备方法49 通过Curtius重排将稠合吡唑环化合物105的羧基转变为氨基甲酸酯后，除去此氨基甲酸酯，便获得化合物106。化合物105的Curtius重排可以按照如下方法进行例如，用二苯基磷酰基叠氮化物和胺如三乙胺或二异丙基乙基胺制备异氰酸酯，并让所得异氰酸酯与醇反应；或用亚磺酰氯、草酰氯等制备酰氯，用叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾等将所得酰氯转变为异氰酸酯，并让所得异氰酸酯与醇反应。醇的优选实例包括但不限于苄基醇或叔丁醇。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，其实例包括但不限于甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷等。或者，此反应可以用溶剂量的醇如叔丁醇进行。通常反应温度为室温至溶剂的回流温度。氨基甲酸酯的脱保护，例如，叔丁氧羰基的脱保护通过酸按照制备方法3可以容易地完成。苄氧羰基的脱保护通过氢加成反应可以容易地完成。
胺106的酰胺化可以通过混合羧酸和缩合试剂来完成。缩合条件描述于制备方法47。
对于化合物106是含有氮原子的芳族胺的情况，具体地讲，化合物22等的酰胺化可以通过使用如上所述缩合试剂的方法来完成，并优选通过酰氯或酸酐在碱的存在下反应的方法来完成。碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿、醚溶剂如乙醚或四氢呋喃，以及乙酸乙酯、甲苯等。反应温度通常为-78℃至溶剂的回流温度。对于含有氮原子的芳族胺的酰胺化，也可以用三苯基膦和溴三氯甲烷脱水缩合。
制备方法50 总的来说，通过偶联反应可以用钯催化剂将芳基卤化物转变为氨基。化合物100中的卤原子T3表示溴原子和碘原子，优选具有高度反应性的溴或碘原子。卤原子的取代位置在成环氮原子的邻位或对位的芳环中，T3也可以是氯原子。此外，吡唑环的保护基有时并不需要，但是，通常优选带有保护基。
作为用于化合物100氨基化的钯催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、二醋酸钯等，使用2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-萘、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三(叔丁基)膦等作为膦配体，并使用叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯等作为碱。作为氨的等价物，非限制性地优选二苯酮亚胺。作为用于所得亚胺化合物水解的酸，可以非限制性地使用稀盐酸、稀硫酸等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等。通常反应温度为室温至120℃。结果，可以制备胺106。
制备方法51 总的来说，用Pd(0)通过偶联可以容易地向芳基卤化物中引入多种功能基。例如，如制备方法51所述，通过偶联可以引入酰基，从而获得相应的酰基化合物108。作为卤原子T3，选用氯原子、溴原子和碘原子，其中优选溴或碘原子。此外，在卤原子的取代位置在环氮原子的邻位或对位的芳环中，T3可以是氯原子。此外，吡唑环的保护基有时并不需要，但是，通常优选带有保护基。作为引入乙酰基的方法，可以采用使用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的Stille偶联。作为锡试剂，可以是市售的。相应于原料，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的用量为1至3当量。作为所用催化剂，例如，非限制性地优选四(三苯基膦)钯(0)等。相应于原料，催化剂的用量为约5％(摩尔)。作为溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲基醚、甲苯、二甲苯等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。作为中间体获得的乙烯基醚可以容易地用酸水解得到酮。作为这样的酸，非限制性地优选稀盐酸等。根据条件，脱保护可以如制备方法中所述进行。还可以用N-溴琥珀酰亚胺代替酸作用于乙烯基醚，从而引入溴甲基酮单元。
制备方法52 作为关于取代基V进行转变的另一种方式，例如，如制备方法52所述，化合物102的氰基可以被还原，从而转变为芳烷基胺109。虽然保护基不是特别需要的，但该反应可以由带有引入的取代基的化合物进行。
作为氰基的还原剂，例如，选用硼氢化钠、氢化锂铝、氢化铝等。根据需要，可以加入添加剂如三氯化铝、三氟化硼、氯化钴、阮内镍等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醇溶剂如甲醇或乙醇，醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等。反应温度通常为-78℃至溶剂的回流温度。
制备方法53 化合物111可以通过将化合物100进行Suzuki偶联或Stille偶联，接着脱保护来制备。此外，虽然吡唑环的保护基有时并不需要，但通常优选带有保护基。
用于Suzuki偶联的芳基硼酸或用于Stille偶联的芳基三烷基锡可以商购，或者如果没有市售产品则可以容易地按照按照制备方法3制备。相应于原料，用于偶联反应的芳基硼酸或芳基三烷基锡的用量为1至3当量。作为所用催化剂，例如，可以列举乙酸钯(II)、二氯双三苯基膦钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等。相应于原料，催化剂的用量为约5％(摩尔)。根据需要，可以加入两倍于催化剂(摩尔)的膦配体，例如，三-叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三苯基膦等。作为所用碱，可以采用碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾等。作为溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲基醚、甲苯等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
化合物110的脱保护按照制备方法3进行。
制备方法54 制备方法53得到的化合物110也可以通过将化合物100转变为硼酸并进行Suzuki偶联来制备。
硼酸112可以通过将化合物100转变为芳基锂、将此芳基锂与三烷基硼酸酯反应得到硼酸酯然后水解此硼酸酯来制备。作为将化合物100转变为芳基锂的烷基锂，例如，使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等并在需要时可以加入添加剂如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺或六甲基磷酰胺。芳基锂和三烷基硼酸酯相互反应制得硼酸酯后，通过加入水或用酸如盐酸或硫酸可以完成水解。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等乙醚溶剂。反应温度为-78℃至室温。
化合物110可以通过Suzuki偶联，按照制备方法53将硼酸112和芳基卤化物或芳基磺酸酯偶联来制备。
制备方法55 制备方法53得到的化合物110可以通过将化合物100转变为锡化合物113，然后进行Stille偶联来制备。
锡化合物113可以通过将化合物100按照制备方法54转变为芳基锂，然后该芳基锂与氯化三烷基锡或六烷基二锡反应来制备。
化合物110可以按照制备方法53通过锡化合物113和芳基卤化物或芳基磺酸酯之间的Stille偶联来制备。
制备方法56 化合物114可以通过将制备方法45制备的化合物101脱保护后与酰肼反应来制备。
化合物101的脱保护按照制备方法3进行。
用于与化合物102反应的酰肼如果有市售则可商购，或如果没有市售则可以容易地制备。化合物102也可以通过将羧酸和单保护的肼进行酰胺缩合，然后进行脱保护来制备。作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于乙醇，甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二苯基醚等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法57 通过制备方法56制备的化合物114也可以通过将化合物102转变为亚胺酸酯，然后将该亚胺酸酯与酰肼反应来制备。
作为用于将化合物102转变为亚胺酸酯115的酸，可以列举氯化氢、溴化氢、硫酸等。作为醇，非限制性地优选甲醇、乙醇等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，使用二氯甲烷、1，4-二噁烷、乙醚、甲苯等，或者参与反应的醇可以用作溶剂。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
由化合物115和酰肼，可以制备化合物114。如果需要，可以加入碱。作为所用碱，可以选用三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法58 制备方法56制备的化合物114也可以通过将化合物102转变为硫代亚胺酸酯，然后此硫代亚胺酸酯与酰肼反应来制备。
硫代亚胺酸酯116可以通过在酸催化剂的存在下将硫醇加入到化合物102中来制备。作为所用酸，可以选用氯化氢、溴化氢、硫酸等。作为所用硫醇，例如，非限制性地选用乙硫醇、丙硫醇、苯硫酚等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于乙醇、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
按照制备方法57，通过将化合物116与酰肼反应，可以制备化合物114。
制备方法59 制备方法56制备的化合物114可以通过将制备方法45制备的化合物101转变为硫代酰胺117，将硫代酰胺117与烷基卤化物反应产生硫代亚胺酸酯118，然后此硫代亚胺酸酯118与酰肼反应并进行脱保护来制备。
化合物101的硫代酰胺化用常规条件进行，例如，用硫化氢和碱。在此情况下，作为碱，使用三乙胺、二异丙基乙基胺等，而作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、吡啶等。反应温度为室温至溶剂的回流温度。
作为用于硫代酰胺117的硫代亚胺酸化的烷基卤化物，非限制性地优选甲基碘等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺等。反应温度为室温至溶剂的回流温度。
按照制备方法58，将硫代亚胺酸酯118和酰肼反应，接着按照制备方法3脱保护，从而制得化合物114。
制备方法60 制备方法59制备的化合物119可以通过将制备方法48制备的化合物105酯化，让所得酯与肼反应产生酰肼并让此酰肼与亚胺酸酯或硫代亚胺酸酯反应来制备。
用如下方法可以完成化合物105的酯化例如，通过用酸催化剂与醇通过脱水反应，用缩合试剂与醇通过脱水反应，及使用重氮甲烷的反应。例如，在硫酸用作酸催化剂的情况下，优选用甲醇、乙醇等作为醇。且溶剂优选为所用的醇。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。作为重氮甲烷的反应溶剂，例如，使用乙醚、甲醇、四氢呋喃等，而反应温度通常为0℃至室温。
作为酯120与肼反应用的溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于乙醇、1，4-二噁烷、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为室温至溶剂的回流温度。
作为酰肼121和亚胺酸酯或硫代亚胺酸酯反应用的溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于乙醇、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等，且如果需要还可以加入碱如三乙胺、碳酸钾等。反应温度为室温至溶剂的回流温度。所用亚胺酸酯如果有市售则可商购，或如果没有市售，则可以通过例如腈与醇如乙醇在酸如氯化氢的存在下反应来制备。所用硫代亚胺酸酯如果有市售则可商购，或如果没有市售，则可以通过例如在酸如氯化氢存在下将硫代酰胺与烷基卤化物反应或将腈与乙硫醇或苯硫酚反应来制备。
制备方法61 制备方法48制备的羧酸105也可以按照制备方法54描述的方式，将化合物100转变为芳基锂并让此芳基锂与二氧化碳反应来制备。
制备方法62 制备方法60制备的酰肼121也可以通过将制备方法48制备的羧酸105与单-保护的肼缩合成酰胺然后进行脱保护来制备。
羧酸105的酰胺化可以按照制备方法47通过混合单保护的肼和缩合试剂来完成。作为单保护肼的保护基，例如，可以选用叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
作为化合物122脱保护的条件，对于叔丁氧羰基、脱保护可以容易地通过使用酸按照制备方法3来完成。类似地，对于苄氧羰基，脱保护可以容易地通过催化氢化来完成。
制备方法63 制备方法59制备的化合物119也可以通过将制备方法48制备的羧酸105转变为酰氯，让此酰氯与硫氰酸盐反应，让所得化合物124与亲核试剂反应产生化合物125，然后让化合物125与肼反应来制备。
作为由羧酸105制备酰氯123的方法，使用常规的条件，例如，使用亚磺酰氯或草酰氯，并且如果需要，则加入小量的N，N-二甲基甲酰胺。作为溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于，二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷等。此反应也可以在不存在溶剂的条件下进行。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
作为由酰氯123和硫氰酸盐制备化合物124所用的溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲苯、乙腈、吡啶等。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
作为由化合物124制备化合物125所用亲核试剂，可以选用醇和胺、烷基锂、Grignard试剂等。当亲核试剂是醇或胺时，作为所用的溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲苯、乙腈、吡啶和四氢呋喃。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。此反应也可以在不存在溶剂的条件下进行。当亲核试剂是烷基锂或Grignard试剂时，作为所用的溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。反应温度通常为-78℃至室温。
作为化合物125与肼之间反应所用的溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于乙醇、甲醇、吡啶、甲苯、四氢呋喃等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法64 化合物127可以通过让α-氨基缩醛或α-氨基缩酮与制备方法57制备的亚胺酸酯115或制备方法58制备的硫代亚胺酸酯116反应产生126，并对126进行酸处理来制备。
作为由化合物115或116制备化合物126所用的溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、乙酸、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺等，且如果需要，则可以加入碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
作为用于处理化合物126的酸，例如，可以选用盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸等。作为反应溶剂，例如，可以选用甲醇、乙醇、乙酸、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法65
制备方法64制备的化合物127也可以通过引入保护基至化合物128(其中化合物127中的V1是氢原子的化合物)，将咪唑锂化并让亲电试剂作用于锂化的化合物，然后进行脱保护来制备。
作为引入化合物128的保护基，例如，可以选用对甲苯磺酰基、二甲基磺酰氨基、甲氧基甲基等。对甲苯磺酰基、二甲基磺酰氨基和甲氧基甲基的引入可以通过化合物128与对甲苯磺酰氯或二甲基氨磺酰氯或氯甲基甲基醚在碱的存在下反应来完成。优选的碱的实例包括但不限于三乙胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷、卤代烃如二氯甲烷或氯仿，以及吡啶、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯等。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
作为化合物129锂化用的烷基锂，例如，使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂以及苯基锂，且如果需要，可以加入添加剂如N，N，N‘，N’-四甲基乙二胺、六甲基磷酰胺等。作为氨基锂，例如，使用二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶化锂等。作为所用亲电试剂，例如，可以选用烷基卤化物、醛、异氰酸酯等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醚溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷、以及苯、甲苯等。反应温度为-78℃至室温。
对甲苯磺酰基和二甲基磺酰氨基的脱保护用碱可以容易地完成。作为碱，可以非限制性地选用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于醇溶剂如甲醇或乙醇，醚溶剂如乙醚、四氢呋喃或二噁烷、二甲氧基乙烷。反应温度为室温或溶剂的回流温度。甲氧基甲基的脱保护通过用酸处理后用氨水处理剩余缩醛胺可以容易地完成。用酸可以容易地完成二甲基磺酰氨基的脱保护。作为酸，可以选用盐酸、硫酸、氢溴酸、过氧化氢氯酸等。作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括甲醇、乙醇、水、二噁烷和二甲氧基乙烷。反应温度为室温或溶剂的回流温度。
制备方法66 制备方法64制备的化合物127也可以通过制备方法57制备的亚胺酸酯115或制备方法58制备的硫代亚胺酸酯116与氨反应产生脒131，然后让脒131与α-卤代酮反应来制备。
作为由化合物115或化合物116制备131所用的溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、水、二噁烷、二甲氧基乙烷和四氢呋喃。反应温度为室温或溶剂的回流温度。
通过脒131和α-卤代酮在碱的存在下反应，可以制备127。作为所用碱，例如，可以选用三乙胺、二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃、甲苯、吡啶和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法67
化合物134可以通过制备方法51制备的α-卤代酮132与脒反应，然后进行脱保护来制备。
通过化合物132和脒在碱的存在下互相反应，可以制备化合物133。作为所用碱，例如，可以选用三乙胺、二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃、甲苯、吡啶和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
化合物133的脱保护按照制备方法3进行。
制备方法68 化合物139可以通过将制备方法51中制备的中间体化合物135通过羟醛反应转变为二酮137，随后进行氧化反应，然后用肼构建吡唑环并进行脱保护来制备。
作为化合物135的羟醛反应中所用的碱，例如，可以选用氢氧化钠、甲醇钠、六甲基二甲硅烷基氨基钠、二异丙基氨基锂等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯和二噁烷。反应温度通常为0℃至溶剂的回流温度。
作为化合物136的氧化反应中使用的氧化试剂，例如，可以使用三氧化硫-吡啶复合物、N-甲基吗啉-N-氧化物、各种铬酸氧化试剂等，并也可以通过Swern氧化反应、Moffat氧化反应等来完成氧化反应。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括卤代烃如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等。反应温度通常为-78℃至溶剂的回流温度。
作为化合物137与肼反应所用的溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、吡啶和乙酸。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
化合物138的脱保护按照制备方法3进行。
制备方法69 制备方法68制备的化合物138也可以通过将制备方法51中制备的中间体化合物135转变为烯胺140，然后将此烯胺140与肼反应来制备。
烯胺140可以通过化合物135和二甲基酰胺-二甲基缩醛相互反应来制备。作为反应溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、甲苯和二甲基甲酰胺。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
作为用于烯胺140与肼反应中的反应溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、吡啶和乙酸。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法70 化合物142可以通过制备方法60制备的酰肼121与羰基二咪唑反应，然后进行脱保护来制备。
作为酰肼121与羰基二咪唑反应中使用的反应溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二甲基甲酰胺。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
化合物141的脱保护按照制备方法3进行。
制备方法71 化合物145可以通过将制备方法45制备的化合物101与盐酸羟铵在碱的存在下反应产生化合物143，让化合物143与羰基二咪唑反应并进行脱保护来制备。
作为化合物143制备中所用的碱，例如，可以选用三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、二噁烷和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为室温或溶剂的回流温度。
作为化合物143和羰基二咪唑之间反应所用的溶剂，可以使用不抑制反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二甲基甲酰胺。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
化合物144的脱保护按照制备方法3进行。
制备方法72 化合物149可以通过将化合物146脱保护后选择性地保护1-位得到化合物148，引入取代基至苯酚基团并除去保护基来制备。化合物146中的J优选甲基。
化合物146的脱保护通过用Lewis酸、硫醇的碱金属盐、酸等容易地完成。作为Lewis酸，使用三溴化硼、三氯化铝等，作为硫醇的碱金属盐，使用乙硫醇钠或苯硫酚钠等，而作为酸，使用三氟乙酸、氢溴酸等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等。该反应温度是-20℃或溶剂的回流温度。
对1位随后的选择性保护按照制备方法3描述的方法完成。向化合物148中引入烷基的反应可以通过与卤化物在碱的存在下反应来完成。作为所用碱，使用氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等，其用量通常为1至2当量。作为所用卤化物，非限制性地优选溴化物和碘化物，相应于原料，其用量通常为1至3当量。作为卤化物，可以使用脂族卤化物和芳族卤化物，且它们可以带有适当的功能基。对于芳族卤化物，碘化物是特别优选的，并通过加入金属催化剂如碘化铜在碱的存在下得到优异的结果。金属催化剂的用量通常为催化量至1当量。对于高反应性芳烷基卤化物或芳基卤化物，该反应可以通过使用盐如碘化钠代替碱来完成。作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、烃溶剂如苯或甲苯、醚溶剂如四氢呋喃，和极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
此外，化合物148通过与酰氯或酸酐在碱的存在下反应可以转变为酯。作为碱，可以非限制性地选用三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿、醚溶剂如乙醚或四氢呋喃，以及乙酸乙酯、甲苯等。反应温度通常为-78℃至溶剂的回流温度。此外，化合物148也可以通过将羧酸和缩合试剂混合进行酯化。作为缩合试剂，例如，可以选用二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。如果需要可以加入1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿、醚溶剂如乙醚或四氢呋喃，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲苯等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。此外，化合物148可以通过与羧酸在酸催化剂的条件下反应转变为酯。作为酸，列举盐酸、硫酸、三氟乙酸等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、烃溶剂如苯或甲苯、醚溶剂如四氢呋喃、及极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
通过按照制备方法3描述的方式对1-位进行脱保护，可以制备化合物149。
制备方法73
制备方法72得到的化合物148也可以通过将化合物146选择性脱保护来制备。
为了化合物146的选择性脱保护，例如，使用Lewis酸如三溴化硼或三氯化铝，碱金属盐如乙硫醇钠或苯硫酚钠，及酸如三氟乙酸或氢溴酸，而优选使用硫醇的碱金属盐。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于卤代烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等。该反应温度是-20℃或溶剂的回流温度。
制备方法74 化合物149也可以通过化合物147与卤化物、羧酸、酰氯或酸酐以类似于制备方法72描述的方式反应来制备。
制备方法75 化合物151可以通过制备方法71制备的化合物143与酰氯反应，脱水环合生成化合物150，然后进行脱保护来制备。
在由化合物143制备化合物的150过程中，可以加入碱。作为所用碱，例如，选用三乙胺、吡啶、氢化钠等。作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃、二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为室温或溶剂的回流温度。相应的酸酐或酯可以用来代替酰氯用于酰化反应。
化合物150的脱保护按照制备方法3进行。
制备方法76 化合物154可以通过化合物152与偕胺肟反应，脱水环合生成化合物153，然后进行脱保护来制备。
在由化合物152制备化合物153过程中，可以加入碱。作为所用碱，例如，可以选用三乙胺、吡啶、氢化钠等。作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃、二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为室温或溶剂的回流温度。
化合物153的脱保护按照制备方法3进行。
制备方法77 化合物156可以通过制备方法66制备的化合物131与化合物155反应来制备。
在脒131和化合物155的反应中，如果需要可以使用碱。作为碱，选用三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾等。作为溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于甲醇、乙醇、吡啶、乙酸、四氢呋喃、甲苯、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法78 化合物157可以通过制备方法57制备的亚胺酸酯115或制备方法58制备的硫代亚胺酸酯116与酰肼在不存在碱的条件下反应来制备。作为反应溶剂，可以使用不参与反应的任何溶剂，此类溶剂的优选实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、吡啶等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度。
制备方法79 化合物158可以通过制备方法57制备的亚胺酸酯115或制备方法58制备的硫代亚胺酸酯116与酰肼按照用于制备化合物114的制备方法57描述的方法进行反应来制备。
制备方法80 化合物159可以通过制备方法57制备的亚胺酸酯115或制备方法58制备的硫代亚胺酸酯116与酰肼按照用于制备化合物114的制备方法57描述的方法进行反应来制备。
“盐”在本文中指与本发明化合物形成的任何药用盐，并优选但不限于氢卤酸盐(例如，氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)，无机酸盐(例如，硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐，碳酸氢盐等)，有机酸盐(例如，乙酸盐，马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、桔橼酸盐等)，有机磺酸盐(例如，甲烷磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等)，氨基酸盐(例如，天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)，季铵盐，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(镁盐、钙盐等)等，并更优选盐酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐等。
按照本发明，上述式(I)至(III)表示的化合物或其盐或其水合物，可以按照常规方法配制，而优选的剂型实例包括片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片、胶囊剂、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、油膏、眼药膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等。在制备过程中，按照需要可以使用常规赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、以及稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、抗菌剂、抗氧剂等，且可以通过常规方法进行制备，而混合的组分一般用作药物制剂的原料。上述组分的实例包括(1)动物油和植物油如大豆油、牛油或合成甘油酯；(2)烃如液体石蜡、角鲨烷或固体石蜡；(3)酯油如肉豆蔻酸辛基十二醇酯或肉豆蔻酸异丙基酯；(4)高级醇如鲸蜡-硬脂基醇或二十二醇；(5)硅树脂；(6)硅油；(7)表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯基脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；(8)水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素；(9)低级醇如乙醇或异丙醇；(10)多元醇如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇或山梨醇；(11)糖如葡萄糖或蔗糖；(12)无机粉末如二氧化硅、硅酸镁铝或硅酸铝；及(13)纯水。
1)赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素、二氧化硅等；2)粘合剂的实例包括聚乙烯基醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇聚氧乙烯嵌段共聚物、葡甲胺、桔橼酸钙、糊精、果胶等；3)崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、桔橼酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素钙等；4)润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、固化植物油等；5)着色剂的实例包括药物可接受的那些；6)矫味剂的实例包括可可粉、薄荷醇、香粉、薄荷油、冰片、山扁豆皮等；而7)抗氧剂的实例包括药物可接受的抗坏血酸、α-生育酚等。
1)对于口服制剂，按照需要将本发明的化合物或其药用盐与赋形剂、以及粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等混合后，将此混合物制成散剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片、胶囊等。2)对于片剂和颗粒剂，如果需要可以用糖、明胶及其它物质适当地包衣。3)液体制剂如糖浆、注射剂或滴眼剂可以通过将本发明的化合物或其药用盐与pH调节剂、溶剂、等渗剂等混合，任选地与溶解助剂、稳定剂、缓冲剂、助悬剂、抗氧剂一起混合，并将所得混合物按照常规方法制备成制剂。这些液体制剂可以冻干，而注射剂可以通过皮下或肌肉内给药。助悬剂的优选实例包括甲基纤维素、土温80、羟甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等；助溶剂的优选实例包括聚氧乙烯硬化蓖麻油、土温80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等；稳定剂的优选实例包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、乙醚等；而优选防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲苯酚、氯甲苯酚等。4)对于外用制剂，可以非限制性地通过常规方法制备。作为基质，可以使用常用于药物、准药物、化妆品等中的多种物质。基质的特定实例包括动物油和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土和纯水。如果需要，可以进一步加入pH调节剂、抗氧剂、螯合剂、抗菌剂、杀真菌剂、着色剂、香料等。如果需要，可以进一步加入能够引起分化的组分、血流加速剂、杀菌剂、抗炎剂、细胞激活剂、维生素、氨基酸、湿润剂，角质软化剂等其它组分。
本发明的药物的剂量根据病症的严重性、年龄、性别、体重、剂型、盐的类型、药物的敏感性、疾病的特定类型等变化，但一般来说，这些化合物给成人使用的剂量为约30μg至1,000mg，优选100μg至500mg，并更优选100μg至100mg，每天一次或每天几次给药。对于注射给药，一般来说，给药剂量为约1μg/kg至3,000μg/kg，并优选约3μg/kg至1,000μg/kg。
按照本发明，提供了新的吲唑化合物。本发明的化合物(I)至(III)或其盐对c-Jun氨基末端激酶(JNK)、特别是对JNK 3具有优异的选择性抑制作用。因此，化合物(I)至(III)或其盐及其药物组合物可用作如下疾病的治疗剂或预防剂免疫性疾病、炎性疾病、代谢性疾病和/或神经变性疾病，并特别用作如下疾病的治疗剂或预防剂急性神经变性疾病(例如，脑血管障碍急性期、脑损伤、脊髓损伤、低氧引起的神经病、低血糖引起的神经病等)、慢性神经变性疾病(例如，早老性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、脊髓小脑退化等)、癫痫、肝性脑病、外周神经病、帕金森综合症、疹性麻痹、疼痛、神经痛、传染性脑脊髓炎、脑血管痴呆、痴呆或脑膜炎引起的神经官能症等。
实施例以下任何制备实施例、实施例和试验实施例仅仅是举例，而本发明的化合物不限于如下具体的实施例。本领域技术人员可以最大程度地实施本发明，同时根据本发明说明书以及以下提供的实施例在权利要求的范围内作出多种改变，而所有这些改变都在本发明的范围内。
制备实施例1(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-2-基)-甲醇在氮气氛下，将9.75g的二氮杂双环[2.2.0]辛烷的150mL脱水乙醚溶液冷却至-40℃，加入56mL 1.56M正丁基锂的己烷溶液并在-20℃下搅拌1小时。将此溶液冷却至-60℃，滴加6.9mL 3-氟吡啶并在-60℃下搅拌1小时，并加入9.2mL 3-氟苯甲醛。搅拌1小时后，依次加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将此混合物升温至室温。萃取有机层，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到12.6g的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，d，J＝6.8Hz)，5.98(1H，d，J＝6.8Hz)，6.95(1H，dt，J＝2.4，8.4Hz)，7.10(1H，bd，J＝9.8Hz)，7.20(1H，bd，J＝8.4Hz)，7.29(1H，dt，J＝5.5，8.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝4.9，8.8Hz)，8.39(1H，dt，J＝1.2，8.8Hz)，8.42(1H，d，J＝1.2，4.9Hz)。
制备实施例2(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-2-基)-甲酮向制备实施例1获得12.6g的(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-2-基)-甲醇在30mL二氯甲烷和30mL甲苯中的混合溶液中加入10.0g的活性二氧化锰并加热回流8小时。反应完全后，通过硅藻土滤除二氧化锰并蒸发溶剂，得到12.1g的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(1H，ddt，J＝1.4，2.8，7.9Hz)，7.47(1H，dt，J＝5.3，7.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.61(1H，dt，J＝1.4，9.0Hz)，7.66(1H，ddd，J＝1.4，2.8，9.2Hz)，7.72(1H，dt，J＝1.4，7.9Hz)，8.54(1H，dt，J＝1.4，4.5Hz)。
实施例33-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶将1.5g的(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-2-基)-甲酮溶解于5mL甲醇，加入1.0mL肼一水合物并在80℃下加热4小时。向此反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到240mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(1H，dt，J＝2.4，8.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝4.1，8.6Hz)，7.55(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.4，10.9Hz)，8.35(1H，d，J＝8.0Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.5，4.1Hz)，13.47-13.53(1H，bs)。
制备实施例4(3-氟-1-氧基吡啶-2-基)-(3-氟苯基)-甲酮将制备实施例2中得到的3.0g的(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-2-基)-甲酮溶解于30mL氯仿，冰浴冷却下加入3.6g的3-氯过苯甲酸，并将此反应溶液加热回流6小时。反应完全后，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)，得到2.1g的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(1H，ddd，J＝0.7，6.7，8.9Hz)，7.35(1H，ddt，J＝1.2，2.6，8.0Hz)，7.40(1H，dt，J＝6.7，8.9Hz)，7.49(1H，dt，J＝5.4，8.0Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.2，2.6，8.9Hz)，7.62(1H，dt，J＝1.2，8.0Hz)，8.14(1H，dt，J＝0.7，6.7Hz)。
制备实施例55-氟-6-(3-氟苯甲酰基)-吡啶-2-甲腈向制备实施例4获得的2.1g的(3-氟-1-氧基吡啶-2-基)-(3-氟苯基)-甲酮的20mL乙腈溶液中加入6.0mL氰化三甲基硅烷和1.7mL二甲基氨基甲酰氯并加热回流8小时。反应完全后加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)，得到1.0g的标题化合物粗品，为无色油状物。
实施例63-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈按照制备实施例3，由1.0g的粗品5-氟-6-(3-氟苯甲酰基)-吡啶-2-甲腈，得到280mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(1H，dt，J＝2.4，8.0Hz)，7.61(1H，dt，J＝6.4，8.0Hz)，7.98(1H，dt，J＝8.5Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.4，10.6Hz)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，d，J＝8.5Hz)，13.95-14.20(1H，bs)。
实施例73-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸将140mg的3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲腈加入到1mL水、1mL浓硫酸和1mL冰醋酸的混合溶液中并在100℃下加热3小时。向此反应溶液中加入25mL冰冷的水，用碳酸氢钠中和，并通过过滤收集沉淀的结晶。过滤收集的结晶用冷水洗涤并在减压下干燥，得到150mg的标题化合物粗品，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(1H，dt，J＝2.8，8.1Hz)，7.52(1H，dt，J＝6.8，8.1Hz)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝8.1Hz)，8.40(1H，bd，J＝11.3Hz)。
制备实施例8(3-氟吡啶-2-基)-(萘-2-基)-甲醇以制备实施例1所述的方式，使用5.2mL 3-氟吡啶和10.2g的2-萘甲醛作为起始物，得到3.8g的标题化合物，为淡黄色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.34(1H，d，J＝6.8Hz)，6.17(1H，d，J＝6.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝4.9，8.6Hz)，7.36(1H，dt，J＝1.0，8.6Hz)，7.42-7.50(3H，m)，7.77-7.84(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，s)，8.45(1H，dt，J＝1.0，4.9Hz)。
制备实施例9(3-氟吡啶-2-基)-(萘-2-基)-甲酮按照制备实施例2，由3.8g的(3-氟吡啶-2-基)-(萘-2-基)-甲醇，得到3.4g的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(1H，dt，J＝1.3，7.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝4.6，8.8Hz)，7.62(1H，dt，J＝1.3，8.8Hz)，7.64(1H，dt，J＝1.3，7.4Hz)，7.90(1H，bd，J＝7.4Hz)，7.91(1H，bd，J＝7.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.58(1H，dt，J＝1.3，4.6Hz)。
实施例103-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶以与制备实施例3相同的方式，由1.2g的(3-氟吡啶-2-基)-(萘-2-基)-甲酮，得到460mg的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(1H，dd，J＝4.1，8.8Hz)，7.53(1H，t，J＝8.5Hz)，7.55(1H，t，J＝8.5Hz)，7.84(1H，bd，J＝8.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，dd，J＝0.6，8.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，8.69(1H，dd，J＝0.6，4.1Hz)，9.17(1H，d，J＝1.8Hz)。
制备实施例11(3-氟-1-氧基吡啶-2-基)-萘-2-基-甲酮按照制备实施例4，由制备实施例9得到的1.5g的(3-氟吡啶-2-基)-(萘-2-基)-甲酮，得到0.8g的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(1H，ddd，J＝0.8，6.5，8.8Hz)，7.41(1H，dt，J＝6.5，8.8Hz)，7.55(1H，dt，J＝1.4，7.4Hz)，7.63(1H，dt，J＝1.4，7.4Hz)，7.89(1H，bd，J＝7.4Hz)，7.91(1H，bd，J＝7.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝1.5，8.8Hz)，8.18(1H，dt，J＝0.8，6.5Hz)，8.27(1H，d，J＝1.5Hz)。
制备实施例125-氟-6-(萘-2-羰基)-吡啶-2-甲腈由制备实施例11得到的780mg的(3-氟-1-氧基吡啶-2-基)-萘-2-基-甲酮，以与制备实施例5相同的方式，得到550mg的标题化合物粗品，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(1H，dd，J＝8.1，9.5Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝3.3，8.1Hz)，7.82-7.86(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89-7.93(1H，m)，8.13(1H，d，J＝2.0Hz)。
制备实施例133-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶按照制备实施例22，由440mg的3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，得到800mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(1H，dd，J＝1.1，8.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝4.2，8.8Hz)，7.25-7.34(15H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝2.3，7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.3，7.9Hz)，8.42(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝1.1，4.2Hz)，9.18(1H，d，J＝2.0Hz)。
制备实施例143-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-氧化物以与制备实施例4相同的方式，由800mg的3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，得到500mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.36(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.24(6H，bd，J＝6.9Hz)，7.30-7.40(9H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90-7.94(2H，m)，7.99(1H，dd，J＝1.9，8.6Hz)，8.13(1H，d，J＝5.8Hz)，8.60(1H，d，J＝1.9Hz)。
制备实施例153-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈以与制备实施例5相同的方式，由480mg的3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-氧化物，得到380mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.89(1H，d，J＝9.1Hz)，7.23-7.28(6H，m)，7.33-7.42(9H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.77(1H，d，J＝9.1Hz)，7.92-7.97(1H，m)，8.02-8.07(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.8，8.7Hz)，8.97(1H，d，J＝1.8Hz)。
实施例163-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈向含有制备实施例15得到的360mg的3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈的10mL二氯甲烷溶液中，室温下加入3mL三氟乙酸并搅拌2小时。向此反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)，得到180mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.60(2H，m)，7.94-7.99(1H，m)，8.00(1H，d，J＝8.6Hz)，8.05-8.10(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8.6Hz)，8.33(1H，d，J＝8.6Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.3，8.6Hz)，9.02(1H，d，J＝1.3Hz)，14.02-14.13(1H，bs)。
标题化合物也可以用如下描述的另外一种方法合成。
用制备实施例12得到的550mg的粗品5-氟-6-(萘-2-羰基)-吡啶-2-甲腈作为起始物，以类似于制备实施例3的方法，得到3mg的标题化合物。
实施例173-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸由实施例16得到的180mg的3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈，以与实施例7相同的方式，得到150mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.59(2H，m)，7.95(1H，bd，J＝7.9Hz)，8.03(1H，bd，J＝7.9Hz)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，d，J＝8.6Hz)，8.63(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，9.18(1H，d，J＝1.6Hz)，13.12-13.27(1H，bs)，13.81(1H，s)。
制备实施例18(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-4-基)-甲醇在氮气氛下，将6.1mL二异丙基胺的100mL脱水四氢呋喃溶液冷却至-70℃，加入28mL 1.56M正丁基锂的己烷溶液并在0℃下搅拌15分钟。冷却至-70℃后，滴加3.4mL 3-氟吡啶，在相同的温度下搅拌4小时，然后滴加4.8mL 3-氟苯甲醛。搅拌1小时后，依次加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将此反应溶液升温至室温。萃取有机层，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将所得残余物用二异丙基醚重结晶，得到7.1g的标题化合物，为无色立方体结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70-3.10(1H，bs)，6.13(1H，s)，7.00(1H，ddd，J＝0.9，1.7，8.3Hz)，7.13(1H，dt，J＝1.7，9.2Hz)，7.18(1H，dt，J＝0.9，8.3Hz)，7.32(1H，dt，J＝5.8，8.3Hz)，7.57(1H，t，J＝5.5Hz)，8.37(1H，d，J＝1.4Hz)，8.43(1H，d，J＝5.5Hz)。
制备实施例19(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-4-基)-甲酮按照制备实施例2，由3.5g的(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-4-基)-甲醇，得到3.5g的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(1H，bt，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝5.4Hz)，7.50(1H，dt，J＝5.4，7.8Hz)，7.54-7.60(2H，m)，8.62(1H，dd，J＝1.1，4.8Hz)，8.66(1H，d，J＝1.1Hz)。
制备实施例20(3-氟-1-氧基吡啶-4-基)-(3-氟苯基)-甲酮按照制备实施例4，由1.8g的(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-4-基)-甲酮，得到1.65g的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(1H，ddt，J＝1.2，2.5，8.1Hz)，7.48-7,59(4H，m)，8.13(1H，ddd，J＝1.0，1.5，6.8Hz)，8.20(1H，dt，J＝1.5，5.3Hz)。
实施例213-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶按照制备实施例3，由制备实施例19得到的2.0g的(3-氟苯基)-(3-氟吡啶-4-基)-甲酮，得到490mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(1H，dt，J＝2.6，8.2Hz)，7.58(1H，dt，J＝6.6，8.2Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.6，10.4Hz)，7.89(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，dd，J＝1.2，5.9Hz)，8.31(1H，d，J＝5.9Hz)，9.10(1H，d，J＝1.2Hz)。
制备实施例223-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶向制备实施例21制备的2.43g的3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的10mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入80mg的冰冷的60％氢化钠(油状)。搅拌30分钟后，加入500mg的氯代三苯基甲烷并在室温下搅拌1小时。向此反应溶液中加入水、用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并蒸发溶剂。残余物中加入二异丙基醚并过滤，得到560mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.24(6H，m)，7.26(1H，dt，J＝2.5，8.1Hz)，7.30-7.40(9H，m)，7.55(1H，dt，J＝6.4，8.1Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.4，2.5，10.0Hz)，7.74(1H，d，J＝1.4Hz)，7.78(1H，dt，J＝1.4，8.1Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.4，5.7Hz)，8.24(1H，d，J＝5.7Hz)。
制备实施例233-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-氧化物由300mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，以与制备实施例4相同的方式，得到285mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(1H，d，J＝1.4Hz)，7.18-7.24(6H，m)，7.28(1H，dt，J＝2.5，8.0Hz)，7.33-7.42(9H，m)，7.55(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.4，2.5，10.1Hz)，7.72(1H，dt，J＝1.4，8.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.4，7.1Hz)，8.14(1H，d，J＝7.1Hz)。
制备实施例243-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲腈按照制备实施例5，由200mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-氧化物，得到150mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.21(6H，m)，7.28-7.39(10H，m)，7.57(1H，dt，J＝6.4，8.0Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.3，2.5，10.7Hz)，7.72(1H，dt，J＝1.3，8.0Hz)，8.52(1H，d，J＝5.7Hz)，8.60(1H，d，J＝5.7Hz)。
制备实施例25(3-氟吡啶-4-基)-(萘-2-基)-甲醇用5.2mL 3-氟吡啶和10.2g的2-萘甲醛作为起始物，以与制备实施例18相同的方式，得到17.0g的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.89(1H，s)，6.27(1H，s)，7.44-7.51(3H，m)，7.64(1H，t，J＝5.7Hz)，7.80-7.85(3H，m)，7.87(1H，bs)，8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42(1H，dt，J＝1.0，4.9Hz)。
制备实施例26(3-氟吡啶-4-基)-(萘-2-基)-甲酮按照制备实施例2，由17.0g的(3-氟吡啶-4-基)-(萘-2-基)-甲醇，得到15.1g的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(1H，dd，J＝4.6，5.5Hz)，7.58(1H，dt，J＝1.3，7.4Hz)，7.66(1H，dt，J＝1.3，7.4Hz)，7.93(2H，bd，J＝7.4Hz)，7.97(1H，d，J＝8.9Hz)，8.01(1H，dd，J＝1.5，8.9Hz)，8.22(1H，bd，J＝1.5Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.3，4.6Hz)，8.68(1H，d，J＝1.3Hz)。
制备实施例27(3-氟-1-氧基吡啶-4-基)-(萘-2-基)-甲酮按照制备实施例4，由1.5g的(3-氟吡啶-4-基)-萘-2-基-甲酮，得到1.3g的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(1H，dd，J＝6.8，7.8Hz)，7.61(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.68(1H，dt，J＝1.5，7.5Hz)，7.93(1H，bd，J＝7.5Hz.)，7.95(1H，bd，J＝7.5Hz)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，ddd，J＝0.6，1.8，6.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.8，5.0Hz)，8.26(1H，s)。
制备实施例28(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-(萘-2-基)-甲酮将含有制备实施例27得到的1.4g的(3-氟-1-氧基吡啶-4-基)-(萘-2-基)-甲酮的10mL磷酰氯溶液，在氮气氛下在80℃下加热1.5小时。此反应溶液冷却至室温，并将过量的磷酰氯减压蒸除。所得残余物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝19∶1)，得到680mg无色针状结晶状的标题化合物，和550mg无色针状结晶状的下述制备实施例29所述的(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-萘-2-基-甲酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(1H，d，J＝4.6Hz)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.68(1H，t，J＝7.5Hz)，7.93(1H，d，J＝7.5Hz)，7.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝9.1Hz)，7.99(1H，d，J＝9.1Hz)，8.21(1H，bs)，8.45(1H，s)。
制备实施例29(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-(萘-2-基)-甲酮1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(1H，t，J＝4.6Hz)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.68(1H，t，J＝7.5Hz)，7.93(1H，d，J＝7.5Hz)，7.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，d，J＝9.1Hz)，7.99(1H，d，J＝9.1Hz)，8.21(1H，bs)，8.41(1H，d，J＝4.6Hz)。
制备实施例302-苄基-5-苯基-2H-吡唑-3-基胺将2.9g的α-氰基苯乙酮和3.9g的苄基肼二盐酸盐悬浮于50mL乙醇中。室温下向此反应溶液中加入6.0mL三乙胺并加热回流4小时。蒸发溶剂，并向残余物中加入水、用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到4.1g的标题化合物，为黄色针状粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.40(2H，bs)，5.28(2H，s)，5.92(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.37(2H，m)，7.38(2H，t，J＝8.0Hz)，7.77(2H，d，J＝8.0Hz)。
制备实施例311-苄基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈室温下，将1.65g的2-氰基-3，3-二甲氧基-1-丙烯醇钠悬浮于30mL甲醇中，并向此反应溶液中依次加入2.5g制备实施例30得到的2-苄基-5-苯基-2H-吡唑-3-基胺和1.5mL浓盐酸并加热回流3小时。向此反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)，得到0.8g的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.78(2H，s)，7.28-7.37(3H，m)，7.43(2H，bd，J＝7.2Hz)，7.47(2H，t，J＝7.2Hz)，7.54(2H，t，J＝7.2Hz)，7.91(2H，bd，J＝7.2Hz)，8.66(1H，d，J＝1.9Hz)，8.78(1H，d，J＝1.9Hz)。
制备实施例321-苄基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸用600mg的1-苄基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈作为起始物，以与实施例7相同的方式，得到500mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.78(2H，s)，7.24-7.30(5H，m)，7.47(1H，t，J＝8.6Hz)，7.56(2H，t，J＝8.6Hz)，8.01(2H，d，J＝8.6Hz)，8.97(1H，d，J＝2.0Hz)，9.12(1H，d，J＝2.0Hz)。
制备实施例331-苄基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸甲酯将100mg实施例32得到的1-苄基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺、加入60mg的碳酸钾和30μl的甲基碘并在室温下搅拌一整天。残余物中加入水、用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，用二异丙基醚结晶，得到100mg的标题化合物，为淡棕色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，5.80(2H，s)，7.25-7.34(3H，m)，7.41-7.48(3H，m)，7.53(2H，t，J＝7.6Hz)，7.98(2H，d，J＝7.6Hz)，9.01(1H，d，J＝1.8Hz)，9.22(1H，d，J＝1.8Hz)。
实施例34
3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸将100mg制备实施例33得到的1-苄基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸溶解于2mL硫酸/4mL乙酸/2mL水的混合溶剂中，并在冰浴冷却下加入300mg的铬酸。此反应溶液在70℃下加热1小时，冷却至室温，加入碳酸氢钠、用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，残余物中加入二异丙基醚、接着过滤，得到60mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56(2H，t，J＝7.6Hz)，8.02(2H，d，J＝7.6Hz)，8.94(1H，d，J＝2.0Hz)，9.06(1H，d，J＝2.0Hz)，13.20-13.35(1H，bs)，14.18(1H，s)。
制备实施例353-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶由220mg制备实施例3得到的3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，按照制备实施例22得到460mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.64(1H，dd，J＝1.8，8.7Hz)，6.93(1H，dd，J＝4.6，8.7Hz)，7.02(1H，dt，J＝2.5，8.0Hz)，7.21-7.26(6H，m)，7.27-7.33(9H，m)，7.40(1H，dt，J＝6.4，8.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.5，10.3Hz)，8.31(1H，d，J＝8.0Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.8，4.6Hz)。
制备实施例363-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-氧化物由480mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，以与制备实施例4相同的方式，得到250mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝6.2，8.8Hz)，7.17-7.24(6H，m)，7.29-7.39(10H，m)，7.42(1H，dt，J＝6.2，8.2Hz)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，bd，J＝11.3Hz)，8.13(1H，d，J＝6.2Hz)。
制备实施例37
3-(3-氟苯基)-5-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶以与制备实施例28相同的方式，向存在于甲苯中的100mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-氧化物中加入存在于甲苯中的磷酰氯，得到30mg无色粉末状的以下实施例38所述的3-(3-氟苯基)-5-氯-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，以及60mg无色粉末状的标题化合物粗品。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.54(1H，d，J＝8.9Hz)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.03(1H，dt，J＝2.5，8.1Hz)，7.17-7.23(6H，m)，7.24-7.35(9H，m)，7.40(1H，dt，J＝6.0，8.1Hz)，8.10(1H，ddd，J＝1.9，2.5，10.7Hz)，8.25(1H，bd，J＝8.1Hz)。
实施例383-(3-氟苯基)-5-氯-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(1H，ddt，J＝1.2，2.8，8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.7Hz)，8.20(1H，ddd，J＝1.5，2.8，10.4Hz)，8.31(1H，bd，J＝8.0Hz)，10.20-10.40(1H，bs)。
实施例391-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]乙酮将制备实施例37得到的50mg的粗品3-(3-氟苯基)-5-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和35μl的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺，加入10mg的四(三苯基膦)钯(0)并在100℃下加热15分钟。反应完全后，向此反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。残余物溶解于10mL THF-1mL水的混合溶剂中，加入0.5mL 5N盐酸并在90℃下加热10分钟。反应完全后，向此反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。残余物溶解于3mL二氯甲烷，加入0.5mL三氟乙酸并在室温下搅拌5分钟。向此反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)，得到7mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.78(3H，s)，7.27(1H，dt，J＝2.6，7.9Hz)，7.61(1H，dt，J＝6.3，7.9Hz)，8.04(1H，d，J＝8.9Hz)，8.20(1H，d，J＝8.9Hz)，8.33(1H，ddd，J＝1.3，2.6，10.4Hz)，8.40(1H，bd，J＝7.9Hz)，13.82-13.96(1H，bs)。
制备实施例40[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]乙酸酯将制备实施例36得到的50mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-氧化物悬浮于2mL醋酸酐，并将此反应溶液在80℃下加热15分钟。将此反应溶液冷却至室温，向减压蒸除过量的醋酸酐得到的残余物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将所得残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶17)，得到无色粉末状的标题化合物和[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基]乙酸酯的混合物，后者描述于制备实施例41，其与本标题化合物无法分离。产率比约6∶4，产量62mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(3H，s)，6.65(1H，d，J＝9.1Hz)，6.71(1H，d，J＝9.1Hz)，7.02(1H，dt，J＝2.7，8.0Hz)，7.20-7.28(6H，m)，7.28-7.34(9H，m)，7.38(1H，dt，J＝5.8，8.0Hz)，8.10(1H，ddd，J＝1.8，2.7，10.7Hz)，8.19(1H，bd，J＝8.0Hz)。
制备实施例41[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基]乙酸酯1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.23(3H，s)，6.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.03(1H，dt，J＝2.7，8.0Hz)，7.20-7.28(6H，m)，7.28-7.34(9H，m)，7.40(1H，dt，J＝5.8，8.0Hz)，8.14(1H，ddd，J＝1.8，2.7，10.7Hz)，8.26(1H，bd，J＝8.0Hz)，8.36(1H，d，J＝2.0Hz)。
实施例423-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-醇将制备实施例40得到的62mg的[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]乙酸酯和[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基]乙酸酯的混合物按照制备实施例16的方法处理，纯化，并通过硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1-1∶0)，得到10mg的标题化合物，其是高极性组分，为无色粉末，和10mg的[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基]乙酸酯，见下面的实施例43，其是低极性组分，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ6.60(1H，d，J＝9.6Hz)，7.15(1H，dt，J＝2.6，8.0Hz)，7.52(1H，dt，J＝5.9，8.0Hz)，7.56(1H，bd，J＝10.4Hz)，7.62(1H，bd，J＝8.0Hz)，7.88(1H，d，J＝9.6Hz)。
实施例43[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基]乙酸酯1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.38(3H，s)，7.12(1H，dt，J＝2.7，8.4Hz)，7.49(1H，dt，J＝6.1，8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，8.21(1H，ddd，J＝1.6，2.7，10.4Hz)，8.27(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.42(1H，d，J＝2.1Hz)。
实施例44将实施例34得到的300mg的3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺并倒入10只试管中，每只试管0.5mL。各试管中依次加入130μl 1N胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液、130μl 1N 1-羟基苯并三唑的N，N-二甲基甲酰胺溶液、48mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和90μl二异丙基乙基胺，进行声波振荡10分钟然后静置一整天。将各反应溶液通过LC-MS分离和纯化[展开剂0.1％三氟乙酸-乙腈溶液∶0.1％三氟乙酸水溶液＝1∶99-100∶0/20分钟循环，流速20mL/分钟YMCCombiprep ODS-AM，20mmφ×50mm(长)]，吹氮气，除去溶剂，得到下列被测化合物。
实施例453-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 279MH+实施例463-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 330MH+实施例473-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 323MH+实施例483-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 319MH+实施例493-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(1-甲氧基甲基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 325MH+实施例503-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 324MH+实施例513-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(2-甲基磺胺酰-乙基)-酰胺
MS(ESI)m/z 313MH+实施例523-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(1-羟基甲基-3-甲基磺胺酰-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 357MH+实施例533-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(1-氮杂-双环[2，2，2]辛-3-基)-酰胺MS(ESI)m/z 348MH+实施例543-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(反式-4-羟基环己基)-酰胺MS(ESI)m/z 337MH+实施例55以与实施例44相同的方式，将实施例7得到的3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸和各种胺缩合，得到下列被测化合物。
实施例563-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 297MH+实施例573-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 337MH+实施例583-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺
MS(ESI)m/z 340MH+实施例593-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(2-乙酰基氨基乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 342MH+实施例603-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 348MH+实施例613-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 343MH+实施例623-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(1-甲氧基甲基丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 343MH+实施例63以与实施例44相同的方式，将实施例17得到的3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸和各种胺缩合，得到下列被测化合物。
实施例643-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 329MH+实施例653-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺
MS(ESI)m/z 369MH+实施例663-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 373MH+实施例673-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(2-乙酰基氨基乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 374MH+实施例683-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 380MH+实施例693-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 375MH+实施例703-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(1-甲氧基甲基丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 375MH+制备实施例715-氟-4-(萘-2-羰基)吡啶-2-甲腈室温下向制备实施例27得到的300mg的(3-氟-1-氧基吡啶-4-基)萘-2-基-甲酮的3mL乙腈溶液中，加入0.30mL三甲基氰化物和0.51mL二甲基氨基甲酰氯并加热回流一天，此溶液中加入水、用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，得到11mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(1H，ddd，J＝0.8，7.2，8.0Hz)，7.68(1H，ddd，J＝0.8，7.2，8.0Hz)，7.88-8.00(5H，m)，8.15(1H，s)，8.75(1H，s)。
制备实施例723-氟-4-(萘-2-羰基)吡啶-2-甲腈由300mg的(3-氟-1-氧基吡啶-4-基)萘-2-基-甲酮，按照制备实施例71的方法，得到230mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(1H，ddd，J＝0.8，7.2，8.0Hz)，7.68(1H，ddd，J＝0.8，7.2，8.0Hz)，7.71(1H，t，J＝4.8Hz)，7.91(1H，s)，7.93(1H，d，J＝0.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88-8.00(5H，m)，8.15(1H，s)，8.73(1H，dd，0.8，4.8Hz)。
实施例735-氯-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶室温下，向制备实施例28得到的500mg的(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-(萘-2-基)-甲酮的5mL吡啶溶液中，加入0.26mL肼一水合物并加热回流一天。将此反应溶液蒸发并将所得结晶依次用水和乙酸乙酯洗涤，得到350mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(1H，td，J＝1.6，7.2Hz)，7.57(1H，td，J＝1.6，7.2Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，d，J＝8.4Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.42(1H，d，J＝1.6Hz)，8.61(1H，s)，8.95(1H，d，J＝1.6Hz)。
制备实施例745-氯-3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶室温下，向制备实施例73得到的320mg的5-氯-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入55mg的氢化钠并在此温度下搅拌15分钟。然后在此温度下向此溶液中加入335mg的三苯甲基-氯并在此温度下搅拌1小时。然后加入水并用乙酸乙酯稀释。将此乙酸乙酯悬浮液用饱和氯化铵溶液洗涤两次并用水洗涤一次后，过滤收集结晶。此结晶用乙酸乙酯洗涤，得到335mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.41(15H，m)，7.48(1H，s)，7.51-7.59(2H，m)，7.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝7.2Hz)，8.46(1H，s)，8.57(1H，s)。
实施例753-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈由制备实施例71得到的11mg的5-氟-4-(萘-2-羰基)吡啶-2-甲腈，按照制备实施例3的方法，得到9mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51-7.58(2H，m)，7.90-7.93(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04-8.07(1H，m)，8.15(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.51(1H，s)，8.79(1H，d，J＝1.6Hz)，9.12(1H，d，J＝1.6Hz)。
制备实施例76(2-氯噻吩-3-基)萘-2-基甲醇在氮气氛下，在-78℃下，向3.2mL 1.57M正丁基锂的己烷溶液的7mL乙醚溶液中，加入1.00g的3-溴-2-氯噻吩的8mL乙醚溶液并在此温度下搅拌1小时。在相同的温度下，加入0.87g的2-萘甲醛，搅拌3小时，同时升温至室温，加入水、用乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20-1∶5)，得到1.18g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.19(1H，d，J＝3.6Hz)，6.95(1H，d，J＝6.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝0.4，6.0Hz)，7.43-7.50(3H，m)，7.78-7.85(3H，m)，7.91(1H，d，J＝0.4Hz)。
制备实施例77(2-氯噻吩-3-基)-(萘-2-基)-甲酮室温下向1.18g的(2-氯噻吩-3-基)-(萘-2-基)-甲醇的12mL甲苯溶液中，加入1.12g的活性二氧化锰并在50℃下搅拌一天后，通过硅藻土滤除二氧化锰。蒸除溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)，得到0.61g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(1H，d，J＝6.0Hz)，7.20(1H，d，J＝6.0Hz)，7.55(1H，ddd，J＝1.6，7.2，8.0Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.6，7.2，8.0Hz)，7.88-7.95(3H，m)，7.96(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.28(1H，d，J＝0.8Hz)。
实施例783-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑室温下向0.61g的(2-氯噻吩-3-基)-(萘-2-基)-甲酮的6mL乙醇溶液中，加入0.12mL肼一水合物并加热回流2天。此反应溶液用乙酸乙酯稀释，有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶30-1∶5)，得到32mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(1H，d，J＝5.6Hz)，7.51(1H，td，J＝1.6，8.0Hz)，7.55(1H，td，J＝1.6，8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝5.6Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.98-8.09(3H，m)，8.42(1H，s)。
制备实施例791，5-二溴-2，4-二氟苯在冰浴冷却下，向25.35g的1-溴-2，4-二氟苯的100mL浓硫酸溶液中加入25.7g的N-溴琥珀酰亚胺并在此温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌2天。在冰上冷却后，此反应溶液中加入冰并用300mL乙醚萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(正己烷)，得到34.6g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(1H，t，J＝8.4Hz)，7.77(1H，t，J＝6.8Hz)制备实施例805-溴-2，4-二氟-苯甲醛在氮气氛下和在-78℃下，向制备实施例79得到的34.0g的1，5-二溴-2，4-二氟苯的250mL乙醚溶液中，加入83mL 1.58M正丁基锂的正己烷溶液并在此温度下搅拌30分钟。向此反应溶液中，滴加12mL N，N-二甲基甲酰胺并在此温度下搅拌30分钟。此反应溶液中依次加入20mL冰醋酸和300mL水并用乙醚萃取。有机层依次用0.2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(正己烷∶乙酸乙酯＝49∶1)，得到21.4g的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(1H，dd，J＝8.0，9.6Hz)，8.11(1H t，J＝7.2Hz)，10.24(1H，s)制备实施例812，4-二氟-5-甲酰基-苄腈向制备实施例80得到的21.4g的5-溴-2，4-二氟-苯甲醛的120mL N-甲基-2-吡咯烷酮溶液中，加入10.1g的氰化亚铜(I)并在175℃下搅拌4小时。该溶液冷却后，向反应溶液中加入水和乙醚，并通过硅藻土滤除杂质。有机层依次用水(x3)和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到9.87g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(1H，dd，J＝8.4，9.6Hz)，8.25(1H t，J＝7.2Hz)，10.27(1H，s)
制备实施例826-氟-1H-吲唑-5-甲腈将制备实施例81得到的2.50g的2，4-二氟-5-甲酰基-苄腈溶解于15mL吡啶，加入4.0mL肼一水合物并在室温下搅拌2小时。蒸除吡啶后，残余物溶解于200mL乙酸乙酯和40mL四氢呋喃中，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。使有机层通过硅胶垫(4cm的直径×3cm)后，蒸发溶剂，得到1.63g的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.66(1H，d，J＝10.0Hz)，8.28(1H，s)，8.51(1H，d，J＝6.0Hz)，13.68(1H，s)制备实施例833-溴-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈室温下，向含有制备实施例82得到的1.25g的6-氟-1H-吲唑-5-甲腈的12mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入1.52g的N-溴琥珀酰亚胺并在此温度下搅拌过夜。此反应溶液加入到120mL乙酸乙酯中，依次用半饱和碳酸氢钠水溶液、水(两次)和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将所得残余物溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺。在冰浴冷却下，依次加入2.16g三苯甲基-氯和310mg的60％氢化钠并在此温度下搅拌10分钟，然后进一步在室温下搅拌20分钟。加入冰后，此反应溶液用120mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(两次)和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。使有机层通过硅胶垫(4cm的直径×3cm)后，减压蒸除溶剂，并将所得粗品结晶用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到1.55g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.17(1H，d，J＝10.8Hz)，7.13-7.22(6H，m)，7.32-7.42(9H，m)，8.44(1H，d，J＝6.4Hz)制备实施例842，4-二氟-3-甲酰基-苄腈在氮气氛下和冰浴冷却下，向11.1g的N，N-二异丙基胺的100mL四氢呋喃溶液中，加入66mL 1.6M正丁基锂的正己烷溶液并在此温度下搅拌20分钟。冷却至-78℃后，滴加15mL含有13.9g的2，4-二氟苄腈的四氢呋喃溶液。在此温度下搅拌10分钟后，滴加8.6mL N，N-二甲基甲酰胺并在此温度下搅拌15分钟。向此反应溶液中加入20mL冰醋酸，接着加入200mL水并用乙醚萃取两次。有机层依次用0.2N盐酸和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将所得粗品结晶用乙醚-正己烷研磨，得到8.61g的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.53(1H，t，J＝8.8Hz)，8.33(1H，ddd，J＝6.0，7.2，8.8Hz)，10.17(1H，s)制备实施例854-氟-1H-吲唑-5-甲腈将制备实施例84得到的8.55g的2，4-二氟-3-甲酰基-苄腈溶解于40mL四氢呋喃和40mL甲醇中，加入5.1mL肼一水合物，在室温下搅拌3天，在50℃下搅拌3小时并在70℃下搅拌3小时。向此反应溶液中加入150mL冰水、再加入300mL乙酸乙酯和100mL四氢呋喃，并将不需要的物质滤除。有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9-1∶4)，得到509mg的标题化合物，为亮黄色结晶。然后将含有杂质的合并级份再次通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4-1∶0)纯化，得到1.80g的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.0，8.8Hz)，8.45(1H，s)，13.94(1H，s)制备实施例864-氟-1H-吲唑-5-甲酸甲酯向制备实施例85得到的1.65g的4-氟-1H-吲唑-5-甲腈中，加入8mL冰醋酸、8mL水和16mL浓硫酸并在110℃下搅拌4小时。此反应溶液冷却后，加入150mL冰水，并过滤收集沉淀的羧酸。在冰浴冷却下，向所得羧酸的N，N-二甲基甲酰胺12mL-四氢呋喃40mL溶液中，加入含有过量的重氮甲烷的乙醚溶液并在此温度下搅拌45分钟。减压蒸除溶剂后，残余物溶解于100mL乙酸乙酯、依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到1.98g的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.87(3H，s)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)，8.36(1H，s)，13.70(1H，s)制备实施例873-溴-4-氟-1H-吲唑-5-甲酸甲酯室温下，向制备实施例86得到的2.2g的4-氟-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2.12g的N-溴琥珀酰亚胺并在此温度下搅拌1小时。蒸除溶剂后，残余物中加入120mL乙酸乙酯，并依次用半饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到3.0g的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.88(3H，s)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，14.00(1H，s)制备实施例883-溴-4-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯在冰浴冷却下，向制备实施例87得到的2.99g的3-溴-4-氟-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的30mL四氢呋喃溶液中，加入526mg的60％氢化钠，搅拌25分钟，加入3.21g的三苯甲基氯并在此温度下搅拌15分钟，室温下搅拌45分钟。此反应溶液在冰上再次冷却，加入半饱和碳酸氢钠水溶液并用100mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(两次)和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)，所得粗品结晶用二异丙基醚重结晶，得到1.73g的标题化合物，为白色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.83(3H，s)，6.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.20(6H，m)，7.30-7.40(9H，m)，7.55(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)
制备实施例891-溴-4-氟-2-甲氧基苯冷却下，将10g的2-溴-5-氟苯酚溶解于105mL N，N-二甲基甲酰胺，并加入10.9g的碳酸钾和4.9mL碘代甲烷，在室温下搅拌3小时。向此反应溶液中加入水、用乙醚萃取，并将所得有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到9.75g的标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(3H，s)，6.59(1H，td，J＝8.4，2.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝10.4，2.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4，6.0Hz)制备实施例905-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛将制备实施例89得到的8.4g的1-溴-4-氟-2-甲氧基苯溶解于200mL二氯甲烷，在氮气氛下，在0℃下加入21mL四氯化钛和5.6mL二氯甲基甲基醚并在室温下搅拌4小时30分钟。此反应溶液缓慢倒入到冰水中并用乙醚萃取两次。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到9.44g的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(3H，s)，6.67(1H，d，J＝12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝7.6Hz)，10.15(1H，s)制备实施例914-氟-5-甲酰基-2-甲氧基苄腈将制备实施例90得到的5.33g的5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛溶解于73mL1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入2.46g的氰化铜并在180℃下搅拌5小时30分钟。冷却后，此反应溶液中加入水和乙醚，并通过硅藻土滤掉不溶物。有机层用水和饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到0.983g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03(3H，s)，6.76(1H，d，J＝12.0Hz)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz)，10.17(1H，s)制备实施例926-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈将制备实施例91得到的0.983g的4-氟-5-甲酰基-2-甲氧基苄腈溶解于15mL吡啶，并加入2.66mL肼一水合物。在50℃下搅拌2小时后，此溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取两次。将所得有机层用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到0.915g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.99(3H，s)，7.10(1H，s)，8.06(1H，s)，8.15(1H，s)制备实施例933-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈向制备实施例92得到的0.915g的6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈的7.5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入0.986g的N-溴琥珀酰亚胺并在此温度下搅拌1小时30分钟。向此反应溶液中加入乙酸乙酯、依次用半饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到1.2g的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.00(3H，s)，7.10(1H，s)，7.97(1H，s)制备实施例943-溴-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈向制备实施例93得到的1.2g的3-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈的50mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中，在冰浴冷却下加入171mg的氢化钠和1.6g的三苯基甲基氯并在此温度下搅拌1小时30分钟。向此反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到2.41g的标题化合物，为棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.36(3H，s)，5.60(1H，s)，7.14-7.17(5H，m)，7.24-7.32(10H，m)，7.81(1H，s)制备实施例954-氟-2-甲氧基苄腈将制备实施例89得到的15g的1-溴-4-氟-2-甲氧基苯溶解于150mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，加入9.9g的氰化铜(I)并在180℃下搅拌5小时。冷却后，此反应溶液倒入到500mL 14％氨水溶液中，搅拌45分钟，再加入150mL乙醚，并再搅拌10分钟。通过硅藻土滤掉不溶物后，此溶液用乙醚萃取。有机层用稀氨水、5N盐酸、水和饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到10.1g的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(3H，s)，6.67-6.74(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.0，8.4Hz)制备实施例964-氟-3-甲酰基-2-甲氧基苄腈在氮气氛下和-78℃下，向10.7g的N，N-二异丙基胺的150mL四氢呋喃溶液中，加入40mL 2.66M正丁基锂的正己烷溶液，在此温度下搅拌1小时15分钟，并滴加制备实施例95得到的14.5g的4-氟-2-甲氧基苄腈的50mL四氢呋喃溶液。在此温度下搅拌后2小时，加入11.94g的N-甲酰基哌啶。在此温度下搅拌40分钟后，在此温度下向此溶液中加入20mL乙酸，室温下加入水并用乙醚萃取3次。有机层依次用0.2N盐酸、水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到6.4g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(3H，s)，6.99(1H，t，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，10.34(1H，s)。
制备实施例97
4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈由6.4g的4-氟-3-甲酰基-2-甲氧基苄腈，按照制备实施例92的方法，得到6.03g的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.37(3H，s)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，s)，13.61(1H，bs)制备实施例983-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈由72mg的4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，按照制备实施例93的方法，得到69mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.15(3H，s)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，13.94(1H，bs)制备实施例993-溴-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈由69mg的3-溴-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，按照制备实施例94的方法，得到150mg的标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.29(3H，s)，6.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.32(15H，m)实施例1006-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈向制备实施例83得到的1.35g的3-溴-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈的9mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，依次加入685mg的3-氟-苯乙烯、167mg的2-(二叔丁基膦基)联苯、63mg的乙酸钯(II)和1.95mL三乙胺并在80℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，得到2.75g的粗品偶联化合物。将所得粗品偶联化合物悬浮于9mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸和0.5mL三异丙基硅烷并在室温下搅拌4小时。将此反应溶液倒入到100mL饱和碳酸氢钠水溶液/90mL乙酸乙酯/10mL四氢呋喃的搅拌的混合溶液中。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶19-1∶9)，得到645mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3-OD)δ7.08(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，7.44(1H，dt，J＝5.6，7.6Hz)，7.48(1H，d，J＝9.6Hz)，7.48-7.54(2H，m)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，8.71(1H，d，J＝6.0Hz)实施例1016-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸向实施例100得到的544mg的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈的2mL乙酸和3mL水的悬浮液中，加入6mL浓硫酸并在110℃下搅拌12小时。冷却后，向此反应溶液中加入冰并用200mL乙酸乙酯和50mL四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到491mg的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.12(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，7.41(1H，d，J＝11.2Hz)，7.42(1H，dt，J＝5.6，7.6Hz)，7.53(1H，d，J＝16.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝10.8Hz)，7.76(1H，d，J＝16.8Hz)，8.75(1H，d，J＝，6.8Hz)，13.02(1H，br s)，13.50(1H，s)。
实施例102-h至107-h的化合物按照如下合成方法合成。
将实施例101合成的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸溶解于N，N-二甲基甲酰胺并分装到试管中。各试管中依次加入预先制备的1.5当量的不同种类的胺的1M二甲基甲酰胺溶液、2当量的1-羟基苯并三唑一水合物的1M二甲基甲酰胺溶液和2当量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(＝WSC·HCl)并在室温下搅拌过夜。将所得反应溶液通过LC-MS纯化和分离[展开剂0.1％三氟乙酸乙腈溶液∶0.1％三氟乙酸水溶液＝20∶80-80∶20，10分钟循环，流速30mL/分钟，柱Wakopak Combi ODs，20mmφ×50mm(长)]，得到下列实施例的化合物。
实施例1026-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 340MH+实施例1036-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 380MH+实施例1046-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 384MH+实施例1056-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 386MH+实施例1066-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 391MH+实施例1076-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 763 2M+Na+
制备实施例1086-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸在冰浴冷却下，向实施例101得到的350mg的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸的6mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入103mg的60％氢化钠，搅拌30分钟，再加入390mg的三苯甲基氯并在此温度下搅拌20分钟，室温下搅拌1小时。向此反应溶液中加入水并用80mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9)，得到370mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ5.95(1H，d，J＝12.4Hz)，7.05-7.40(18H，m)，7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.66(1H，d，J＝10.4Hz)，7.68(1H，d，J＝16.4Hz)，8.72(1H，d，J＝7.2Hz)，13.16(1H，br s)制备实施例109{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯向制备实施例108得到的369mg的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸的6mL甲苯悬浮液中，加入69mg的三乙胺，、0.15mL 2-甲基-2-丙醇和187mg的二苯基磷酰基叠氮化物并在80℃下搅拌7.5小时。向此反应溶液中加入10mL乙酸乙酯后，有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(正己烷∶甲苯＝1∶1)，得到102mg的标题化合物，为白色非晶体粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.44(9H，s)，5.99(1H，d，J＝11.6Hz)，7.11(1H，dt，J＝2.0，8.0Hz)，7.16-7.45(17H，m)，7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.56(1H，d，J＝16.8Hz)，7.63(1H，d，J＝10.4Hz)，8.21(1H，d，J＝7.6Hz)，8.86(1H，s)
实施例1106-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基胺将制备实施例109得到的96mg的{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}氨基甲酸的溶解于1mL 95％三氟乙酸的叔丁酯溶液在室温下搅拌1小时20分钟。向此反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用20mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶1)，得到28mg的标题化合物，为亮黄色非晶体粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.92(2H，s)，7.07(1H，dt，J＝2.0，8.0Hz)，7.22(1H，d，J＝11.2Hz)，7.28(1H，d，J＝16.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝16.8Hz)，7.51(1H，d，J＝10.4Hz)，12.86(1H，s)实施例111-114的化合物以如下合成方法合成。
将实施例110合成的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基胺溶解于N，N-二甲基甲酰胺并分装到试管中。各试管中依次加入预先制备的1.2当量的不同种类的羧酸的1M二甲基甲酰胺溶液、1.6当量的1-羟基苯并三唑一水合物的1M二甲基甲酰胺溶液和1.6当量的1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(＝WSC·HCl)并在室温下搅拌3天。将所得反应溶液通过LC-MS纯化和分离[展开剂0.1％三氟乙酸乙腈溶液∶0.1％三氟乙酸水溶液＝20∶80-80∶20，10分钟循环，流速30mL/分钟，柱Wako WakopakCombi ODS，20mmφ×50mm(长)]，得到下列实施例的化合物。
实施例111环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 340MH+实施例112
(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383MH+实施例113N-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 396MH+实施例114呋喃-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 366MH+实施例1156-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸酰胺向实施例100得到的89mg的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈的0.4mL乙酸和0.4mL水悬浮液中，加入1.2mL浓硫酸并在110℃下搅拌50分钟。冷却后，加入冰并用20mL乙酸乙酯和10mL四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。使有机层通过氧化铝垫(2.5直径×2cm)后，蒸发溶剂，得到76mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.12(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝10.8Hz)，7.41(1H，dt，J＝6.0，8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝16.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，s)，7.66(1H，d，J＝10.8Hz)，7.70(1H，d，J＝16.8Hz)，7.74(1H，s)，8.50(1H，d，J＝，6.8Hz)，13.40(1H，s)制备实施例116(6-溴-2，3-二氟苯基)三甲基硅烷在氮气氛下，向18.2mL N，N-二异丙基胺的200mL四氢呋喃溶液中，在0℃下加入66.0mL 1.57M正丁基锂的己烷溶液并在此温度下搅拌10分钟。冷却至-78℃后，滴加含有20.0g的1-溴-3，4-二氟苯的100mL四氢呋喃溶液并在此温度下搅拌30分钟，滴加32.9mL三甲基氯硅烷并将此反应溶液逐渐升温至室温，并搅拌一天。用水和乙酸乙酯稀释后，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(正己烷)，得到20.3g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.47(9H，s)，6.99(1H，dt，J＝9.6，8.8Hz)，7.27(1H，ddd，J＝2.0，4.0，8.8Hz)。
制备实施例1175-溴-2，3-二氟-4-三甲基硅烷基苯甲醛在氮气氛下，向含有6.34mL N，N-二异丙基胺的100mL四氢呋喃溶液中，在0℃下加入26.4mL 1.57M正丁基锂的己烷溶液并在此温度下搅拌10分钟。冷却至-78℃后，滴加含有10.0g的(6-溴-2，3-二氟苯基)三甲基硅烷的100mL四氢呋喃溶液，在此温度下搅拌1小时，然后滴加2.92mL N，N-二甲基甲酰胺，逐步升温至室温并搅拌3小时。用水和乙酸乙酯稀释后，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(正己烷)，得到9.70g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.50(9H，s)，7.77(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，10.27(1H，s)。
制备实施例1185-溴-2，3-二氟苯甲醛向18.0g的5-溴-2，3-二氟-4-三甲基硅烷基苯甲醛的20mL N，N-二甲基甲酰胺和2mL水溶液中，室温下加入1.63g的氟化铯并在此温度下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释后，有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到10.26g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(1H，ddd，J＝9.2，6.8，2.4Hz)，7.76(1H，ddd，J＝4.8，2.4，2.0Hz)，10.27(1H，s)。
制备实施例1193，4-二氟-5-甲酰基苄腈向10.0g的5-溴-2，3-二氟苯甲醛的40.0mL 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中，室温下加入4.26g的氰化铜(I)并在170℃搅拌8小时。加入乙酸乙酯和水，搅拌此溶液，并通过硅藻土滤掉不溶物。滤液的有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)，得到2.64g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(1H，ddd，J＝9.2，6.8，2.0Hz)，7.98(1H，dt，J＝5.6，2.0Hz)，10.32(1H，s)。
制备实施例1207-氟-1H-吲唑-5-甲腈由2.60g的3，4-二氟-5-甲酰基苄腈，按照制备实施例92的方法，得到2.46g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(1H，dd，J＝11.2，0.8Hz)，8.27(1H，d，J＝0.8Hz)，8.37(1H，d，J＝3.2Hz)。
制备实施例1213-溴-7-氟-1H-吲唑-5-甲腈由2.40g的7-氟-1H-吲唑-5-甲腈，按照制备实施例93的方法，得到2.91g的标题化合物，为暗红色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(1H，dd，J＝10.8，0.8Hz)，8.13(1H，d，J＝0.8Hz)。
制备实施例122
3-溴-7-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈由2.91g的3-溴-7-氟-1H-吲唑-5-甲腈，按照制备实施例94的方法，得到2.08g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(1H，dd，J＝10.8，0.8Hz)，7.09-7.32(15H，m)，7.82(1H，d，J＝0.8Hz)。
制备实施例1237-氟-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲腈在氮气氛下，将3.32g的3-溴-7-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈溶解于100mL甲苯，加入398mg的四(三苯基膦)钯(0)和2.50mL乙烯基三丁基锡并在100℃下搅拌95分钟。冷却至室温后，加入10g的硅胶，蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱纯化，得到2.59g的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.55(1H，dd，J＝0.8，11.2Hz)，6.00(1H，dd，J＝0.8，18.0Hz)，6.86-6.97(2H，m)，7.10-7.30(15H，m)，8.07(1H，d，J＝1.2Hz)。
制备实施例1247-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈在氮气氛下，将2.59g的7-氟-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲腈溶解于50mL乙腈，加入10mL三乙胺、271mg的乙酸钯(II)、450mg的2-(二叔丁基膦基)联苯和726μl的3-溴吡啶并回流过夜。将此溶液冷却至室温，加入10g的硅胶，蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱纯化，得到2.00g的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09(6H，d，J＝6.4Hz)，7.27-7.33(9H，m)，7.40(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝16.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝1.2，13.2Hz)，7.62(1H，d，J＝16.8Hz)，8.17(1H，m)，8.48(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.84(1H，d，J＝1.2Hz)，8.87(1H，d，J＝1.6Hz)。
制备实施例1257-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸将3.60g的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈溶解于500mL乙醇，加入154g的氢氧化钾并在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用5N盐酸将此溶液调节至pH 3并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。所得粗品通过硅胶柱色谱纯化，并将所得暗棕色固体用10mL乙醚洗涤，得到3.58g的标题化合物，为暗棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(6H，d，J＝7.2Hz)，7.26-7.35(9H，m)，7.40(1H，d，J＝16.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝1.2，12.4Hz)，7.63(1H，m)，7.85(1H，d，J＝16.8Hz)，8.47(1H，m)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，8.68(1H，d，J＝1.2Hz)，9.00(1H，bs)。
实施例1267-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸以类似于实施例16描述的方式，通过处理1.00g的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸，得到741mg的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(1H，m)，7.60(1H，d，J＝16.8Hz)，7.67(1H，d，J＝12.4Hz)，7.91(1H，d，J＝16.4Hz)，8.39(1H，m)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)，8.66(1H，s)，8.99(1H，s)。
实施例1277-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺将376mg的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺，并加入903μl的N，N-二异丙基乙基胺、244mg的1-羟基苯并三唑一水合物和147μl的糠基胺并在室温下搅拌10分钟。将此溶液冷却至0℃，加入509mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐并在室温下搅拌过夜。用水和乙酸乙酯稀释后，有机相用水和饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化，得到159mg的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，6.32(1H，d，J＝2.8Hz)，6.41(1H，dd，J＝2.0，3.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝4.8，7.2Hz)，7.58(1H，d，J＝16.8Hz)，7.59(1H，s)，7.71(1H，d，J＝12.0)，7.72(1H，d，J＝16.8Hz)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，8.49(1H，d，J＝4.8Hz)，8.56(1H，s)，8.88(1H，d，J＝2.4Hz)，9.07(1H，bs)。
实施例1287-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺按照实施例127，通过处理实施例126得到的200mg的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和94.5μl L-valinol，得到102mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(6H，t，J＝6.4Hz)，1.96(1H，m)，3.56(2H，t，J＝5.6Hz)，4.10(1H，t，J＝4.8Hz)，4.63(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝4.8，7.2Hz)，7.51-7.68(2H，m)，7.74(1H，d，J＝16.8Hz)，8.05(1H，m)，8.16(1H，m)，8.46(1H，s)，8.48(1H，s)，8.86(1H，s)。
MS(ESI)m/z 369MH+实施例1297-氟-3-[(EZ)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺按照实施例127，通过处理实施例126得到的200mg的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和106mg的(2S)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，得到132mg的标题化合物，为E/Z＝3/1的混合物。
(E)化合物1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(3H，d，J＝7.2Hz)，4.46(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝16.8Hz)，7.70(1H，d，J＝12.4Hz)，7.74(1H，d，J＝16.4Hz)，8.18(1H，d，J＝7.6Hz)，8.48(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，8.51(1H，s)，8.87(1H，s)。
(Z)化合物1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，d，J＝7.2Hz)，4.26(1H，m)，6.84(1H，m)，7.06(1H，d，J＝12.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，8.06(1H，s)，8.08(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝1.9，5.1Hz)，8.77(1H，s)。
MS(ESI)m/z 354MH+实施例130由实施例126得到的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例131-132的化合物。
实施例1317-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 403MH+实施例1327-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 323MH+制备实施例133{7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯在氮气氛下，将制备实施例125得到的200mg的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸溶解于甲苯，加入79.6μl的三乙胺和81.8μl的二苯基磷酰基叠氮化物并在室温下搅拌30分钟。加入1mL叔丁醇后，此反应溶液加热至120℃并搅拌95分钟。冷却至室温后，加入1g硅胶，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化，得到121mg的标题化合物，为黄色固体溶液。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(9H，s)，7.10(6H，d，J＝6.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.33(10H，m)，7.39(1H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝16.8Hz)，8.03(1H，s)，8.13(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，8.75(1H，d，J＝2.0)，9.44(1H，bs)。
实施例1347-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基胺按照实施例16的方法，通过处理655mg的{7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯，得到153mg的标题化合物，为暗棕色固体溶液。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.11(2H，bs)，6.65(1H，d，J＝13.6Hz)，6.98(1H，s)，7.29(1H，d，J＝17.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝16.8Hz)，8.10(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.79(1H，s)，13.3(1H，bs)。
制备实施例135呋喃-2-甲酸{7-氟-1-(呋喃-2-羰基)-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺按照实施例的方法127，用217mg的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基胺和286mg的2-呋喃甲酸通过酰胺化反应，用LC-MS进行纯化，得到143mg的标题化合物，为黄色结晶。
MS(ESI)m/z 443MH+实施例136呋喃-2-甲酸[7-氟-3-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺将208mg的呋喃-2-甲酸{7-氟-1-(呋喃-2-羰基)-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺悬浮于20mL乙醇，加入5mL浓氨水并在室温下搅拌过夜。向此反应溶液中加入饱和盐水、用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，通过LC-MS纯化并将所得结晶悬浮于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，有机相用水和饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到96.2mg的标题化合物，为黄色结晶。
MS(ESI)m/z 349MH+制备实施例1372-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷向11mg的氯(1，5-环辛二烯)-铑(I)二聚体和0.61mL 4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷的15mL甲苯溶液中，滴加1.0mL 3-氟苯乙烯并在室温下搅拌4小时。向此反应溶液中加入水并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙醚∶正己烷＝1∶19)，得到311mg的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25(12H，s)，6.22(1H，d，J＝18.8Hz)，7.16(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝18.8Hz)，7.37-7.52(3H，m)。
制备实施例138{4-[(E)-2-(4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯由0.921g的(4-乙烯基苯基)-氨基甲酸叔丁酯，按照制备实施例137的方法，得到0.41g的标题化合物，为白色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(12H，s)，1.51(9H，s)，6.04(1H，d，J＝17.6Hz)，6.52(1H，bs)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝17.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)。
制备实施例139
2-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷由5g的1-氟-2-乙烯基苯，按照制备实施例137的方法，得到4.22g的标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(12H，s)，6.23(1H，d，J＝18.0Hz)，6.97-7.07(1H，m)，7.07-7.14(1H，m)，7.18-7.29(1H，m)，7.55(1H，dt，J＝2.0，8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝18.0Hz)。
制备实施例1406-氟-1H-吲唑-5-甲酸甲酯由制备实施例82得到的1.22g的6-氟-1H-吲唑-5-甲腈，按照制备实施例86的方法，得到1.11g的标题化合物，为黄褐色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.86(3H，s)，7.43(1H，d，J＝11.6Hz)，8.26(1H，s)，8.44(1H，d，J＝7.2Hz)，13.43(1H，s)。
制备实施例1413-溴-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯由1.11g的6-氟-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，按照制备实施例87和制备实施例88，得到1.38g的标题化合物，为暗红色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，6.04(1H，d，J＝12.0Hz)，7.12-7.23(6H，m)，7.30-7.44(9H，m)，8.12(1H，d，J＝6.8Hz)。
实施例1426-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯按照实施例100的方法，由800mg的3-溴-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和350mg的2-乙烯基噻吩，得到211mg的标题(E)-化合物，为亮黄色结晶和85mg的实施例143的(Z)-化合物，为亮黄色结晶。
(E)化合物1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，7.11(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.32(1H，d，J＝16.4Hz)，7.41(1H，d，J＝3.6Hz)，7.44(1H，d，J＝11.2Hz)，7.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.71(1H，d，J＝16.4Hz)，8.70(1H，d，J＝6.8Hz)，13.51(1H，s)。
实施例1436-氟-3-[(Z)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(Z)化合物1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，6.82(1H，d，J＝12.0Hz)，7.03(1H，d，J＝12.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.44(1H，d，J＝11.6Hz)，7.50(1H，d，J＝5.2Hz)，7.63(1H，d，J＝3.6Hz)，8.34(1H，d，J＝6.8Hz)，13.63(1H，s)。
实施例1446-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸向实施例142得到的60mg的6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯在2mL四氢呋喃/0.5mL甲醇混合物中的混合溶液中，加入0.5mL 5N氢氧化钠水溶液并在50℃-55℃下搅拌6小时。此反应溶液用1N盐酸调至酸性并用15mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到53mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(1H，dd，J＝3.2，5.2Hz)，7.31(1H，d，J＝16.0Hz)，7.39(1H，d，J＝11.2Hz)，7.41(1H，d，J＝3.2Hz)，7.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.69(1H，d，J＝16.0Hz)，8.67(1H，d，J＝7.2Hz)，13.07(1H，bs)，13.46(1H，s)。
实施例145按照实施例102的方法，由6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，得到实施例146-151的化合物。
实施例1466-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺
MS(ESI)m/z 328MH+实施例1476-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 368MH+实施例1486-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 408MH+实施例1496-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 374MH+实施例1506-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 379MH+实施例1516-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(1-氨基甲酰基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 359MH+制备实施例1526-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸以与制备实施例22相同的方式，将实施例142得到的151mg的6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯三苯甲基化，接着以与实施例144相同的方式进行水解，得到320mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.99(1H，d，J＝12.0Hz)，7.11(1H，dd，J＝3.2，5.2Hz)，7.14-7.48(17H，m)，7.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.59(1H，d，J＝16.4Hz)，8.66(1H，d，J＝6.8Hz)，13.18(1H，bs)。
制备实施例153{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯由320mg的6-氟-3-[(E)-2-噻吩-2-基-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸，用与制备实施例109所述类似的方法，得到66mg的标题化合物，为橙色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.44(9H，s)，6.00(1H，d，J＝11.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.8，5.6Hz)，7.14-7.55(19H，m)，8.15(1H，d，J＝7.6Hz)，8.85(1H，s)。
实施例1546-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基胺由90mg的{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯，用与实施例110所述类似的方法，得到22mg的标题化合物，为暗棕色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.94(2H，s)，7.09(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.12(1H，d，J＝16.4Hz)，7.22(2H，d，J＝10.8Hz)，7.25(1H，d，J＝3.6Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝16.4Hz)，7.47(1H，d，J＝5.2Hz)，12.83(1H，s)。
实施例155按照实施例111的方法，由6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基胺和不同的羧酸，得到实施例156-159的化合物。
实施例156环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 328MH+实施例157(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 371MH+实施例158N-{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 384MH+实施例159呋喃-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 354MH+实施例1606-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈由1.0g制备实施例83得到的3-溴-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和674mg的2-乙烯基萘，按照实施例100的方法，得到590mg的标题化合物，为黄褐色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.58(2H，m)，7.67(1H，d，J＝10.0Hz)，7.72(1H，d，J＝16.8Hz)，7.83(1H，d，J＝16.4Hz)，7.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，8.20(1H，s)，9.06(1H，d，J＝6.4Hz)，13.76(1H，s)。
实施例1616-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸向588mg的6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈的3mL乙酸和1mL水的悬浮液中，加入3mL浓硫酸并在110℃下搅拌1小时。冷却后，向此反应溶液中加入冰并用30mL乙酸乙酯/15mL四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品溶解于6mL 1，4-二噁烷、加入6mL 4N氢氧化锂并在120℃下搅拌15小时。将此反应溶液用5N盐酸调节为酸性，然后用30mL乙酸乙酯/20mL四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到477mg的标题化合物，为黄褐色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(1H，d，J＝11.6Hz)，7.48-7.57(2H，m)，7.70(1H，d，J＝16.4Hz)，7.82(1H，d，J＝16.4Hz)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，8.79(1H，d，J＝7.2Hz)，13.08(1H，bs)，13.49(1H，s)。
实施例162由6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例163-166的化合物。
实施例1636-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 372MH+实施例1646-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 412MH+
实施例1656-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 423MH+实施例1666-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(1-氨基甲酰基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 403MH+制备实施例1676-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸由实施例161得到的350mg的6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸，按照制备实施例108，得到188mg的标题化合物，为亮黄色非晶体粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.00(1H，d，J＝12.4Hz)，7.10-7.44(15H，m)，7.48-7.56(2H，m)，7.58(1H，d，J＝16.4Hz)，7.75(1H，d，J＝16.4Hz)，7.88-7.98(3H，m)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，s)，8.79(1H，d，J＝7.2Hz)，13.19(1H，bs)。
制备实施例168{6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯由182mg的6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸，用与制备实施例109所述类似的方法，得到42mg的标题化合物，为黄色粘稠油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(9H，s)，6.02(1H，d，J＝11.2Hz)，7.10-7.58(18H，m)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，7.85-7.95(3H，m)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，s)，8.26(1H，d，J＝7.2Hz)，8.88(1H，s)。
实施例1696-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基胺由42mg的{6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯，用与实施例110所述类似的方法，得到14mg的标题化合物，为黄褐色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.96(2H，s)，4.23(1H，d，J＝10.0Hz)，7.40-7.56(4H，m)，7.57(1H，d，J＝16.8Hz)，7.85-7.97(4H，m)，8.04(1H，s)，12.86(1H，s)。
实施例170由6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基胺和不同的羧酸，按照实施例111的方法，得到实施例171-173的化合物。
实施例171环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 372MH+实施例172(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 415MH+实施例173N-{6-氟-3-[(E)-2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 428MH+制备实施例174
6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺向制备实施例108得到的2.95g的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸的55mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入1.58g的碳酸钾和1.50g的二苯基磷酰基叠氮化物并在室温下搅拌30分钟，接着在40-50℃搅拌2.5小时。加入水后，将此反应溶液冷却至室温并用200mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(正己烷∶甲苯＝1∶1-1∶2)，得到1.57g的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.00(2H，s)，5.91(1H，d，J＝12.4Hz)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.14-7.48(19H，m)，7.54(1H，d，J＝10.4Hz)。
实施例175N-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺按照实施例127，将525mg的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和80μl冰醋酸进行脱水缩合，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到150mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11(3H，s)，7.15(1H，dt，J＝2.4，8.0Hz)，7.38-7.48(3H，m)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58-7.66(2H，m)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，9.72(1H，s)，13.26(1H，s)。
制备实施例176N-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙酰胺向5g的5-氟-2-甲基苯胺的30mL吡啶溶液中，加入4.6mL醋酸酐并在室温下搅拌4小时。减压蒸除吡啶后，将残余物溶解于250mL乙酸乙酯，并依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将此溶液用无水硫酸镁干燥，通过硅胶垫，然后蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到5.34g的标题化合物，为白色针状结晶。母液进一步浓缩并用乙醚研磨，得到907mg的标题化合物，为紫色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，6.76(1H，ddd，J＝2.0，7.2，8.0Hz)，7.00(1H，bs)，7.11(1H，t，J＝7.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.0，6.8Hz)。
制备实施例177N-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-乙酰胺向5.01g的N-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙酰胺的30mL浓硫酸溶液中，滴加2.74g的70％硝酸(d＝1.42)，同时保持内部温度在3℃。在此温度下搅拌40分钟后，搅拌下将此反应溶液滴加到冰水中。过滤收集沉淀的粉末后，将该粉末溶解于100mL乙酸乙酯、依次用饱和碳酸氢钠水溶液(两次)和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂。残余物用乙醇结晶，得到3.68g的标题化合物，为黄色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.32(3H，s)，7.17(1H，bs)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，d，J＝13.6Hz)。
制备实施例1785-氟-2-甲基-4-硝基-苯基胺将3.5g的N-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-乙酰胺的5N盐酸的悬浮液加热回流1小时。冷却后，此溶液用碳酸钾中和并用80mL乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，通过硅胶垫，然后减压蒸除溶剂，得到2.69g的标题化合物，为黄褐色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(3H，s)，4.39(2H，bs)，6.39(1H，d，J＝12.8Hz)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)。
制备实施例1796-氟-5-硝基-1H-吲唑向2g的5-氟-2-甲基-4-硝基-苯基胺的50mL冰醋酸的悬浮液中，加入812mg亚硫酸钠的水溶液并在室温下搅拌过夜。向此反应溶液中加入100mL水、滤出沉淀的粉末，而滤液浓缩至50mL。用100mL乙酸乙酯萃取后，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。所得粗品结晶用甲苯研磨，得到589mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(1H，d，J＝11.6Hz)，8.39(1H，s)，8.79(1H，d，J＝7.2Hz)，13.76(1H，s)。
制备实施例1803-溴-6-氟-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑按照制备实施例87和制备实施例88，由500mg的6-氟-5-硝基-1H-吲唑，得到651mg的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.20(1H，d，J＝12.4Hz)，7.15-7.23(6H，m)，7.33-7.43(9H，m)，8.47(1H，d，J＝7.2Hz)。
制备实施例1816-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑向600mg的3-溴-6-氟-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的6mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，依次加入292mg的4-氟苯乙烯、71mg的2-(二叔丁基膦基)联苯、27mg的乙酸钯(II)和0.85mL三乙胺并在80℃下搅拌6.5小时。蒸发溶剂，并将所得残余物溶解于25mL乙酸乙酯。有机层依次用水(两次)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。所得粗品结晶用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到304mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.12(1H，d，J＝12.8Hz)，7.15-7.30(8H，m)，7.32-7.46(9H，m)，7.47(1H，d，J＝16.4Hz)，7.63(1H，d，J＝16.4Hz)，7.81(1H，dd，J＝5.6，8.4Hz)，9.16(1H，d，J＝6.8Hz)。
制备实施例1826-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺向290mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑在5mL N，N-二甲基甲酰胺/9mL甲醇/1mL水混合物中的溶液中，加入30mg的氯化铵和150mg的铁粉并在80℃下搅拌8小时。通过硅藻土滤掉不溶物后，蒸发溶剂，并将所得残余物溶解于15mL乙酸乙酯。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，得到252mg的标题化合物，为淡棕色非晶体粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，5.91(1H，d，J＝12.0Hz)，7.14-7.24(8H，m)，7.25-7.37(11H，m)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝5.6，8.8Hz)。
实施例183将制备实施例182合成的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺溶解于N，N-二甲基甲酰胺并分装到试管中。各试管依次加入预先制备的1.5当量的不同种类的羧酸的1M二甲基甲酰胺溶液、1.5当量的1-羟基苯并三唑一水合物的1M二甲基甲酰胺溶液和1.5当量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(＝WSC·HCl)并在室温下搅拌6天。加入半饱和碳酸氢钠至各试管中后，将溶液用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残余物溶解于10％三氟乙酸/2％三丙基硅烷/二氯甲烷并搅拌6.5小时。加入5％水/甲醇至各试管中后，蒸除溶剂。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺，并通过LC-MS纯化和分离[展开剂0.1％三氟乙酸乙腈溶液∶0.1％三氟乙酸水溶液＝20∶80-80∶20，10分钟循环，流速30mL/分钟，柱WakoWakopak Combi ODS，20mmΦ×50mm(长)]，得到实施例184-188的化合物。
实施例184环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 340MH+实施例185
N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 396 MH+实施例186N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 314MH+实施例187N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺MS(ESI)m/z 372MH+实施例188N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-2-苯基-丙酰胺MS(ESI)m/z 420MH+实施例189C-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-甲基胺向5mg的氢化锂铝的1mL四氢呋喃悬浮液中，加入13mg的氯化铝(III)，接着加入实施例100得到的9mg的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈并在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液后，向此反应溶液中加入15mL乙酸乙酯。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(两次)和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(甲醇∶氯仿＝1∶9)，得到3mg的标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(2H，s)，7.12(1H，t，J＝8.4Hz)，7.29(1H，d，J＝10.0Hz)，7.44(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝16.8Hz)，7，54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝16.8Hz)，7.61(1H，d，J＝10.8Hz)，8.22(1H，d，J＝7.2Hz)，13.19(1H，s)。
实施例190N-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基甲基}-2-甲氧基-苯甲酰胺由2.9mg的C-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-甲基胺，按照实施例111的方法，得到1.42mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 420MH+制备实施例1916-氟-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯将制备实施例141得到的0.77g的3-溴-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯用制备实施例123的方法处理，得到600mg的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(3H，s)，5.52(1H，d，J＝11.5Hz)，6.05(1H，d，J＝12.4Hz)，6.08(1H，d，J＝18.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝12.4，18.2Hz)，7.14-7.22(6H，m)，7.24-7.32(9H，m)，8.51(1H，d，J＝6.9Hz)。
制备实施例1926-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯将600mg的6-氟-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和190μl的3-溴吡啶以与实施例124相同的方式处理，得到75mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(3H，s)，6.11(1H，d，J＝11.9Hz)，7.15-7.25(6H，m)，7.25-7.42(12H，m)，7.89(1H，dt，J＝1.8，8.3Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.8，4.7Hz)，8.59(1H，d，J＝6.8Hz)，8.76(1H，d，J＝1.8Hz)。
实施例193N-[6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基]-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺将75mg的6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯以与实施例144相同的方式进行碱性水解，得到70mg的6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸，为无色粉末。然后以与实施例174相同的方式，得到30mg的6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺。接着，以与实施例175相同的方式，将该化合物与10mg的2-噻吩乙酸进行脱水缩合，接着脱保护，得到8mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.02(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝3.5，4.7Hz)，7.06(1H，dd，J＝1.0，3.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.0，4.7Hz)，7.34(1H，d，J＝11.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝4.7，8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝16.3Hz)，7.56(1H，d，J＝16.3Hz)，8.15(1H，dt，J＝1.8，8.0Hz)，8.43(1H，dd，J＝1.8，4.7Hz)，8.57(1H，d，J＝6.8Hz)，8.76(1H，d，J＝1.8Hz)。
实施例1944-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯向制备实施例88得到的150mg的3-溴-4-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的6mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，依次加入制备实施例137得到的200mg的2-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷、24mg的2-(二叔丁基膦基)联苯、9mg的乙酸钯(II)、117mg的氟化钾和0.6mL水并在80℃搅拌1.5小时。向此反应溶液中加入30mL乙酸乙酯、将有机层依次用水、半饱和盐水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到260mg的粗品偶联化合物。然后将此粗品偶联化合物以实施例6所述的方式脱保护，得到32mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，7.15(1H，dt，J＝2.4，8.4Hz)，7.42-7.62(6H，m)，7.84(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，13.81(1H，s)。
实施例1954-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸由35mg的4-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，按照实施例144的方法，得到31mg的标题化合物，为黄褐色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(1H，dt，J＝2.4，8.4Hz)，7.38-7.60(6H，m)，7.83(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，13.08(1H，bs)，13.76(1H，s)。
实施例196由4-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例197-202的化合物。
实施例1974-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 340MH+实施例1984-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 380MH+实施例1994-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 396MH+实施例2004-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 386MH+实施例2014-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 763 2M+Na+实施例2024-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 429MH+制备实施例2034-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸由实施例194得到的72mg的4-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，按照制备实施例152的方法，得到45mg的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.60(22H，m)，13.14(1H，bs)。
制备实施例2044-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺由45mg的4-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸，按照制备实施例174的方法，得到4mg的标题化合物，为暗棕色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.90(2H，s)，5.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63(1H，t，J＝8.4Hz)，7.06-7.48(21H，m)。
实施例205N-{4-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺由4mg 4-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和2-噻吩乙酸，按照实施例183的方法，得到0.83mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 396MH+制备实施例2064-氟-3-碘-1H-吲唑-5-甲腈向制备实施例85得到的161mg的4-氟-1H-吲唑-5-甲腈的4mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入285mg的N-碘琥珀酰亚胺并在75℃下搅拌4小时。向此反应溶液中加入40mL乙酸乙酯，然后依次用半饱和碳酸氢钠水溶液、水、半饱和盐水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9)，得到273mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝6.0，8.4Hz)，14.23(1H，s)。
制备实施例2074-氟-3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈由250mg的4-氟-3-碘-1H-吲唑-5-甲腈，按照制备实施例88的方法，得到247mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.16(6H，m)，7.30-7.39(9H，m)，8.47(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)。
实施例2084-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈按照实施例100的方法，由235mg的4-氟-3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和98mg的2-乙烯基噻吩，得到11mg实施例209描述的(Z)-化合物，为亮黄色结晶，还得到79mg的标题(E)-化合物，为亮黄色结晶。
(E)化合物1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.14(1H，d，J＝16.4Hz)，7.38(1H，d，J＝3.6Hz)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.70(1H，d，J＝16.4Hz)，7.71 1H，dd，J＝6.0，8.8Hz)，13.99(1H，s)。
实施例2094-氟-3-[(Z)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈(Z)化合物1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.71(1H，d，J＝12.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝4.0，5.2Hz)，7.10(1H，d，J＝12.0Hz)，7.51(1H，d，J＝5.2Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝4.0Hz)，7.71(1H，dd，J＝6.0，8.8Hz)，14.09(1H，s)。
实施例2104-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸将25mg的4-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈的2mL4N氢氧化锂悬浮液加热回流9小时。冷却后，加入2N盐酸使反应液变为酸性并用15mL乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥并通过硅胶垫后，蒸发溶剂，得到10mg的标题化合物，为暗棕色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(1H，dd，J＝3.2，4.8Hz)，7.20(1H，d，J＝16.4Hz)，7.35(1H，d，J＝3.2Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝4.8Hz)，7.69(1H，d，J＝16.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)，13.07(1H，bs)，13.71(1H，s)。
实施例211由4-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例212-213的化合物。
实施例2124-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 328MH+
实施例2134-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 368MH+实施例2144-甲氧基-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲腈将制备实施例99得到的161.5mg的3-溴-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和82.3mg的(E)-2-苯基乙烯基硼酸以与实施例194相同的方式偶联，接着脱保护，得到35mg的标题化合物，为棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.29(3H，s)，7.28-7.41(3H，m)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝16.8Hz)，7.56-7.61(2H，m)，7.61(1H，d，J＝16.8Hz)。
实施例2154-甲氧基-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸酰胺将35mg的4-甲氧基-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲腈溶解于2mL浓硫酸/1mL水的混合溶剂中并在110℃下搅拌1小时15分钟。该反应混合物在冰上冷却后，在冰浴冷却下缓慢地倒入水，通过过滤收集沉淀的结晶并用水洗涤。减压下干燥后，得到22mg的标题化合物，为棕色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.01(3H，s)，7.20-7.78(7H，m)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例2164-甲氧基-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸将22mg的4-甲氧基-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸酰胺加入到3mL4N氢氧化锂水溶液中并在110℃下搅拌4小时。在冰上冷却后，在冰浴冷却下将此反应溶液用2N盐酸中和，通过过滤收集沉淀的结晶并用水洗涤。再在减压下干燥，得到20mg的标题化合物，为棕色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.0(3H，s)，7.22-7.75(7H，m)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 293(M-H)-实施例217由4-甲氧基-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例218-222的化合物。
实施例2184-甲氧基-3-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 380MH+实施例2194-甲氧基-3-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 334MH+实施例2204-甲氧基-3-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 374MH+实施例2214-甲氧基-3-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 414MH+实施例2224-甲氧基-3-苯乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 365MH+
实施例2233-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈将制备实施例99得到的180.3mg的3-溴-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和制备实施例137得到的154mg的2-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷按照实施例194的方法偶联，接着脱保护，得到30.8mg的标题化合物，为棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.30(3H，s)，6.99-7.51(4H，m)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.61(1H，d，J＝16.4Hz)。
实施例2243-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸酰胺由30.8mg的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，按照实施例215的方法，得到22mg的标题化合物，为棕色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.00(3H，s)，7.00-7.05(1H，m)，7.21-7.43(3H，m)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(1H，d，J＝16.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例2253-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸由22mg的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸酰胺，按照实施例216的方法，得到19mg的标题化合物，为棕色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.05(3H，s)，6.99-7.04(1H，m)，7.22-7.41(3H，m)，7.55(1H，d，J＝16.4Hz)，7.69(1H，d，J＝16.4Hz)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)。
MS(ESI)m/z 311(M-H)-实施例226
由3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例227-231的化合物。
实施例2273-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 398MH+实施例2283-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 352MH+实施例2293-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 392MH+实施例2303-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 432MH+实施例2313-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 383MH+实施例232
3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈由制备实施例99得到的420mg的3-溴-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和241mg的(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基硼酸，按照实施例214的方法，得到66.2mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.23(3H，s)，7.24(2H，t，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝16.4Hz)，7.55(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.72(2H，dd，J＝5.8，8.8Hz)，13.68(1H，s)。
实施例2333-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸酰胺由66.2mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，按照实施例215的方法，得到61.1mg的标题化合物，为淡黄色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.00(3H，s)，7.08-7.15(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝16.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.4Hz)，7.58-7.68(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.6Hz)。
实施例2343-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸由61.1mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸酰胺，按照实施例216的方法，得到85.2mg的标题化合物，为淡黄色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.04(3H，s)，7.10-7.16(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，d，J＝16.8Hz)，7.61(1H，d，J＝16.8Hz)，7.60-7.65(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)。
MS(ESI)m/z 311(M-H)-实施例235由3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例236-241的化合物。
实施例2363-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d，J＝6.6Hz)，1.08(3H，d，J＝6.6Hz)，2.02-2.12(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝4.4，11.2Hz)，3.78(1H，dd，J＝5.2，11.2Hz)，3.97-4.03(1H，m)，4.02(3H，s)，7.11-7.16(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝16.6Hz)，7.59(1H，d，J＝16.6Hz)，7.63-7.66(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 398MH+实施例2373-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 352MH+实施例2383-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.89(3H，s)，4.64(2H，s)，6.36(1H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，6.39(1H，dd，J＝1.8，3.2Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝0.8，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝16.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.4Hz)，7.59-7.66(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 392MH+实施例2393-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.88(1H，dd，J＝6.6，11.4Hz)，3.94(1H，dd，J＝4.8，11.4Hz)，3.97(3H，s)，5.22-5.25(1H，m)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，7.26-7.39(4H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.55(1H，d，J＝16.4Hz)，7.60(1H，d，J＝16.4Hz)，7.63-7.67(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 432MH+实施例2403-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.52(3H，d，J＝7.0Hz)，4.01(3H，s)，4.69(1H，q，J＝7.0Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.35(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，d，J＝16.2Hz)，7.60(1H，d，J＝16.2Hz)，7.64-7.67(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)。
MS(ESI)m/z 383MH+实施例2413-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 396MH+实施例2424-甲氧基-3-[(E)-2-(对甲苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈由制备实施例99得到的160mg的3-溴-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和89mg的(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基硼酸，按照实施例214的方法，得到46.7mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.23(3H，s)，4.14(3H，s)，6.09-7.42(5H，m)，7.06-7.09(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)。
实施例243
4-甲氧基-3-[(E)-2-(对甲苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸按照实施例216的方法，通过处理46.7mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(对甲苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈，得到30.8mg的标题化合物，为无色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.37(3H，s)，4.04(3H，s)，7.21(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝16.4Hz)，7.61(1H，d，J＝16.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 309MH+实施例244由4-甲氧基-3-[(E)-2-(对甲苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例245-249的化合物。
实施例2454-甲氧基-3-[(E)-2-(对甲苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 394MH+实施例2464-甲氧基-3-[(E)-2-(对甲苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 348MH+实施例2474-甲氧基-3-[(E)-2-(对甲苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 388MH+实施例2484-甲氧基-3-[(E)-2-(对甲苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 428MH+实施例2494-甲氧基-3-[(E)-2-(对甲苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 379MH+实施例2503-[(E)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将制备实施例99得到的160mg的3-溴-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和100.3mg的(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸按照实施例214的方法反应，然后按照实施例216的方法进行碱性水解，得到64.8mg的标题化合物，为橙色粗品结晶。
MS(ESI)m/z 327(M-H)-实施例251由3-[(E)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102-h的方法，得到实施例252-256的化合物。
实施例2523-[(E)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 415MH+实施例2533-[(E)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 369MH+
实施例2543-[(E)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 409MH+实施例2553-[(E)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 449MH+实施例2563-[(E)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 400MH+实施例2573-[(E)-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将制备实施例99得到的180mg的3-溴-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和制备实施例138得到的185.5mg的{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯，按照实施例214的方法偶联，接着按照实施例216的方法进行碱性水解，得到30mg的标题化合物，为棕色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.03(3H，s)，6.72(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，d，J＝16.6Hz)，7.46(1H，d，J＝16.6Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)。
MS(ESI)m/z 308(M-H)-
实施例258由3-[(E)-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例10的方法，得到实施例259-263的化合物。
实施例2593-[(E)-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 395MH+实施例2603-[(E)-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 349MH+实施例2613-[(E)-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 389MH+实施例2623-[(E)-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 429MH+实施例2633-[(E)-2-(4-氨基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 380MH+
实施例2643-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈将制备实施例99得到的208mg的3-溴-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和制备实施例139得到的177mg的2-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷，按照实施例214的方法进行偶联，接着脱保护，得到31mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.35(3H，s)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.29(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.65(1H，m)，7.65(1H，d，J＝16.6Hz)，7.78(1H，d，J＝16.6Hz)。
实施例2653-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸由31mg的3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，按照实施例216的方法，得到20mg的标题化合物，为黄色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.03(3H，s)，7.12-7.17(1H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70-7.75(1H，m)，7.73(1H，d，J＝15.6Hz)，7.77(1H，d，J＝15.6Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例266由3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例267-271的化合物。
实施例2673-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 398MH+实施例268
3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 352MH+实施例2693-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 392MH+实施例2703-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 432MH+实施例2713-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 383MH+制备实施例2724-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸酰胺用与实施例215相同的方法，通过处理制备实施例97得到的4.7g的4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，得到15g的标题化合物粗品，为棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.28(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，bs)，7.60(1H，bs)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，s)。
制备实施例2734-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸以实施例216所述的方式，通过处理15g的4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸酰胺，得到4.5g的标题化合物，为棕色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.31(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，s)。
制备实施例2744-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将2g的4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸加入到40mL乙醇/2.2mL浓硫酸的混合溶剂中并在95℃下搅拌11小时。在冰上将此反应溶液冷却后，在冰浴冷却下缓慢加入水，通过过滤收集沉淀的结晶并用水洗涤。此后，将此结晶减压下干燥，得到1.52g的标题化合物，为淡棕色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，4.26(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，s)。
制备实施例2753-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯向1.33g的4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯的15mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入1.95g的碘和0.85g的氢氧化钾，在室温下搅拌1小时40分钟，再加入0.8g的碘，并搅拌3小时20分钟。此后，加入10％亚硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，将有机层用饱和盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到1.68g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.07(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，7.24(1H，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，10.36(1H，bs)。
制备实施例2763-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯由1.68g的3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，按照制备实施例94的方法，得到3.21g的标题化合物，为无色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.05(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，6.14(1H，d，J＝9.0Hz)，7.14-7.17(5H，m)，7.25-7.30(10H，m)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)。
制备实施例2773-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯由560mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和3-乙酰基苯乙烯，按照制备实施例181的方法，得到150mg的标题化合物，为淡黄色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，2.63(3H，s)，4.05(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.5Hz)，6.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.25(6H，m)，7.25-7.32(9H，m)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，t，J＝7.7Hz)，7.53(1H，d，J＝16.3Hz)，7.69(1H，d，J＝16.3Hz)，7.74(1H，d，J＝7.7Hz)，7.84(1H，d，J＝7.7Hz)，8.08(1H，bs)。
实施例2783-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例16所述类似的方法，通过处理150mg的3-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到70mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，4.05(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.5Hz)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，t，J＝7.7Hz)，7.71(1H，d，J＝16.8Hz)，7.74(1H，d，J＝16.8Hz)，7.80(1H，bd，J＝7.7Hz)，7.89(1H，bd，J＝7.7Hz)，7.91(1H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，bs)。
实施例279
3-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸用与实施例144所述类似的方法，通过处理70mg的3-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到65mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.63(3H，s)，3.96(3H，s)，7.30(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，t，J＝7.7Hz)，7.63(1H，d，J＝16.4Hz)，7.68(1H，d，J＝16.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.87(1H，bd，J＝7.7Hz)，7.93(1H，bd，J＝7.7Hz)，8.15(1H，bs)，12.60-12.75(1H，bs)，13.49(1H，bs)。
实施例280由3-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例281-287的化合物。
实施例2813-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 376MH+实施例2823-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 416MH+实施例2833-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 422MH+实施例284
3-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 432MH+实施例2853-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 483MH+实施例2863-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 423MH+实施例2873-[(E)-2-(3-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 407MH+制备实施例2883-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与制备实施例181所述类似的方法，通过处理制备实施例276得到的560mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和4-乙酰基苯乙烯，得到100mg的标题化合物，为淡黄色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，2.61(3H，s)，4.06(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.5Hz)，6.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18-7.25(6H，m)，7.25-7.32(9H，m)，7.45(1H，d，J＝9.3Hz)，7.49(1H，d，J＝16.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝16.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)。
实施例2893-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例16所述类似的方法，通过处理100mg的3-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到50mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，2.63(3H，s)，4.07(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，7.24(1H，d，J＝9.1Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝16.2Hz)，7.79(1H，d，J＝16.2Hz)，7.92(1H，bd，J＝9.1Hz)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例2903-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸用与实施例144所述类似的方法，通过处理50mg的3-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到45mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.58(3H，s)，3.96(3H，s)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，7.73(1H，d，J＝16.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，12.60-12.75(1H，bs)，13.54(1H，bs)。
实施例291由3-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例292-298的化合物。
实施例2923-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺
MS(ESI)m/z 376MH+实施例2933-[(E)-2-4-乙酰基苯基]-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 416MH+实施例2943-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 422MH+实施例2953-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 432MH+实施例2963-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 483MH+实施例2973-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 423MH+实施例298
3-[(E)-2-(4-乙酰基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 407MH+制备实施例2994-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与制备实施例181所述类似的方法，通过处理制备实施例276得到的560mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和160μl的4-乙烯基吡啶，得到300mg的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，4.04(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.5Hz)，6.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.23(6H，m)，7.26-7.32(9H，m)，7.17(2H，d，J＝6.0Hz)，7.18(1H，d，J＝16.4Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝16.4Hz)，8.57(2H，d，J＝6.0Hz)。
实施例3004-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例16所述类似的方法，通过处理300mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到150mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，3.97(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，d，J＝16.4Hz)，7.63(2H，d，J＝5.7Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.84(1H，d，J＝16.4Hz)，8.58(2H，d，J＝5.7Hz)。
实施例3014-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸将150mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯溶解于3mL四氢呋喃/1mL甲醇的混合溶剂中，加入0.5mL 5N氢氧化钠水溶液并在50℃下加热搅拌4小时。此反应溶液用乙酸中和并在减压蒸除溶剂，得到500mg的粗品标题化合物，为与醋酸钠的混合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(3H，s)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49(1H，d，J＝16.4Hz)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝6.3Hz)，7.87(1H，d，J＝16.4Hz)，8.56(2H，d，J＝6.3Hz)。
实施例302由4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例303-309的化合物。
实施例3034-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 335MH+实施例3044-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 375MH+实施例3054-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 381MH+实施例3064-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 391MH+
实施例3074-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 442MH+实施例3084-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 382MH+实施例3094-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 366MH+制备实施例3104-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与制备实施例181所述类似的方法，通过处理制备实施例276得到的560mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和500mg的粗品2-甲氧基-5-乙烯基吡啶，得到70mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，3.96(3H，s)，4.03(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.5Hz)，6.11(1H，d，J＝8.5Hz)，6.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.24(6H，m)，7.24-7.36(10H，m)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝16.3Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，8.24(1H，d，J＝2.2Hz)。
实施例311
4-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例16所述类似的方法，通过处理70mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到35mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.42(3H，t，J＝7.5Hz)，3.94(3H，s)，4.01(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.5Hz)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝16.6Hz)，7.57(1H，d，J＝16.6Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz)。
实施例3124-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸用与实施例144所述类似的方法，通过处理35mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到30mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，3.97(3H，s)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，d，J＝16.4Hz)，7.54(1H，d，J＝16.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，8.39(1H，d，J＝2.2Hz)。
实施例313由4-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102-h的方法，得到实施例314-320的化合物。
实施例3144-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 365MH+
实施例3154-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 405MH+实施例3164-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 411MH+实施例3174-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 421MH+实施例3184-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 472MH+实施例3194-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 412MH+实施例3204-甲氧基-3-[(E)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺
MS(ESI)m/z 396MH+制备实施例3213-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈由制备实施例97得到的28.4g的4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，按照制备实施例275的方法，得到52.8g的标题化合物，为黄色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.14(3H，s)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，13.96(1H，s)。
制备实施例3223-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例94的方法，由52.8g的3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，得到104.5g的标题化合物，为棕色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.31(3H，s)，6.13(1H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.18(5H，m)，7.22-7.37(10H，m)。
制备实施例3233-乙烯基-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈用制备实施例123的方法，通过处理1.02g的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈，得到700mg的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.27(3H，s)，5.35(1H，d，J＝2.0，11.0Hz)，6.05(1H，d，J＝8.7Hz)，6.08(1H，dd，J＝2.0，17.9Hz)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，7.12-7.18(6H，m)，7.14(1H，d，J＝11.0，17.9Hz)，7.25-7.34(9H，m)。
制备实施例3244-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈将300mg的3-乙烯基-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和180μl的3-溴吡啶溶解于1mL三乙胺/5mL乙腈的混合溶剂中，加入40mg的三-对甲苯基膦和27mg的乙酸钯(II)并在110℃加热24小时。向此反应溶液中加入硅胶，蒸发溶剂，并将所得残余物通过柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到120mg的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.35(3H，s)，6.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.16-7.22(6H，m)，7.26-7.34(10H，m)，7.41(1H，d，J＝16.1Hz)，7.60(1H，d，J＝16.1Hz)，7.83(1H，dt，J＝2.2，8.3Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.2，5.3Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz)。
实施例3254-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈用与实施例16所述类似的方法，通过处理120mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈，得到76mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.24(3H，s)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝4.8，8.2Hz)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，d，J＝16.6Hz)，7.66(1H，d，J＝16.6Hz)，8.14(1H，dt，J＝1.9，8.2Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.9，4.8Hz)，8.84(1H，d，J＝1.9Hz)，13.77(1H，bs)。
实施例3264-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸用与实施例243所述类似的方法，将70mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈进行碱性水解，得到42mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝4.5，7.7Hz)，7.59(1H，d，J＝16.4Hz)，7.70(1H，d，J＝16.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，dt，J＝1.8，7.7Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.8，4.5Hz)，8.72(1H，d，J＝1.8Hz)，13.53(1H，bs).
实施例327由4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例328-334的化合物。
实施例3284-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 375MH+实施例3294-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 379MH+实施例3304-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 380MH+实施例3314-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 381MH+实施例3324-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 415MH+
实施例3334-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 391MH+实施例3344-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 335MH+实施例3354-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈将2-乙烯基噻吩和制备实施例322得到的500mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈按照实施例100反应，得到110mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.21(3H，s)，7.11(1H，dd，J＝3.7，5.3Hz)，7.27(1H，d，J＝16.3Hz)，7.34(1H，bd，J＝3.7Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，bd，J＝5.3Hz)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝16.3Hz)。
实施例3364-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸用与实施例243所述类似的方法，将110mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈进行碱性水解，得到40mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.94(3H，s)，7.11(1H，dd，J＝3.6，5.1Hz)，7.31(1H，d，J＝5.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35(1H，d，J＝16.1Hz)，7.52(1H，bd，J＝3.6Hz)，7.72(1H，d，J＝16.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)。
实施例337由4-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例338-342的化合物。
实施例3384-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 340MH+实施例3394-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 380MH+实施例3404-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 386MH+实施例3414-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 420MH+实施例3424-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 396MH+
实施例3434-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈由2-乙烯基吡啶和制备实施例322得到的500mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈，按照实施例100，得到110mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.23(3H，s)，7.30(1H，ddd，J＝1.1，4.6，7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，d，J＝16.0Hz)，7.82(1H，dt，J＝1.8，7.6Hz)，8.05(1H，d，J＝16.0Hz)，8.64(1H，ddd，J＝1.1，1.8，4.6Hz)，13.73-13.85(1H，bs)。
实施例3444-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸用与实施例243所述类似的方法，将110mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈进行碱性水解，得到40mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.95(3H，s)，7.27(1H，dd，J＝5.0，7.7Hz)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，dt，J＝1.7，7.7Hz)，8.06(1H，d，J＝16.1Hz)，8.61(1H，bd，J＝5.0Hz)，13.53(1H，bs)。
实施例3453-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯向制备实施例276得到的5.05g的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯的70mL 1，2-二甲氧基乙烷溶液中，依次加入1.57g的(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基硼酸、含有2.16g的碳酸氢钠的34mL水溶液和496.9mg的四(三苯基膦)钯(0)并在氮气氛下在110℃下搅拌21小时。将此反应溶液冷却至室温，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，并将所得有机层用水和饱和盐水各洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗品偶联产物。所得粗品溶解于85mL二氯甲烷、在冰浴冷却下加入21.5mL三溴化硼1M二氯甲烷溶液并在氮气氛室温下搅拌19小时。此后，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1的混合溶剂萃取两次，将所得有机层用饱和盐水洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，而所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到608mg的标题化合物，为橙色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(3H，t，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，t，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝16.8Hz)，7.64(1H，d，J＝16.8Hz)，7.64-7.72(3H，m)，12.21(1H，s)，13.47(1H，s)。
制备实施例3463-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯向553mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯的15mL四氢呋喃溶液中，加入257.5mg的二碳酸二叔丁酯和41.5mg的4-(二甲基氨基)吡啶并在冰浴冷却下搅拌1小时15分钟。然后向此反应溶液中加入水、用乙醚萃取两次，将所得有机层用水和饱和盐水各洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到431.2mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，1.74(9H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.61(1H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d，J＝16.2Hz)，7.87(1H，d，J＝16.2Hz)，7.94(1H，bs)，12.15(1H，s)。
制备实施例3473-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯向200mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯的13mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入196.5mg的2-(2-溴乙氧基)-四氢吡喃和306.3mg的碳酸铯，室温下搅拌1小时30分钟，在50℃下搅拌17小时，加入196.5mg的2-(2-溴乙氧基)-四氢吡喃和306.3mg的碳酸铯，室温下搅拌3小时，在50℃下搅拌2小时，加入554mg的2-(2-溴乙氧基)-四氢吡喃，并再在50℃下搅拌4小时。然后，向此反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，将所得有机层用饱和盐水洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到147mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.79(6H，m)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，1.75(9H，s)，3.40-3.56(1H，m)，3.74-3.84(1H，m)，3.85-3.94(1H，m)，4.09-4.16(1H，m)，4.28-4.47(2H，m)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，4.57-4.61(1H，m)，7.02-7.10(2H，m)，7.60-7.66(2H，m)，7.70(1H，d，J＝16.4Hz)，7.81(1H，d，J＝16.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)。
制备实施例3483-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯向147mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯的1.5mL四氢呋喃溶液中，加入1.5mL 2N盐酸并在室温下搅拌19小时。此后，向此反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取两次，将所得有机层用饱和盐水洗涤一次并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到87.1mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝6.8Hz)，1.75(9H，s)，3.42-3.45(1H，m)，3.96-4.00(2H，m)，4.24-4.26(2H，m)，4.43(2H，q，J＝6.8Hz)，7.05-7.12(2H，m)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.57-7.63(2H，m)，7.80(1H，d，J＝16.2Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例349
3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例16所述类似的方法，通过处理87.1mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯，得到31.3mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝6.8Hz)，3.99(2H，t，J＝4.0Hz)，4.29(2H，t，J＝4.0Hz)，4.41(2H，q，J＝6.8Hz)，7.01-7.10(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.58(2H，m)，7.53(1H，d，J＝16.4Hz)，7.60(1H，d，J＝16.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 371MH+实施例3503-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸向实施例349-j得到的31.3mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯的0.7mL四氢呋喃溶液中，加入0.3mL乙醇和0.2mL 5N氢氧化钠水溶液并在70℃下搅拌1小时20分钟。在冰上冷却后，在冰浴冷却下将此溶液用2N盐酸中和，通过过滤收集沉淀的结晶并在减压下干燥，得到25mg的标题化合物，为黄色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.98(2H，t，J＝4.4Hz)，4.25(2H，t，J＝4.4Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝16.6Hz)，7.68-7.74(2H，m)，7.86(1H，d，J＝16.6Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)。
ESI-MSm/z＝341(M-H)-实施例351由3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例352-356的化合物。
实施例3523-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 428MH+实施例3533-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 382MH+实施例3543-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.82(2H，t，J＝4.4Hz)，4.08(2H，t，J＝4.4Hz)，4.62(2H，s)，6.35(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.38(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64-7.72(2H，m)，7.74(1H，d，J＝16.6Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 422MH+实施例3553-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 462MH+实施例3563-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.52(3H，d，J＝6.8Hz)，3.94-4.06(2H，m)，4.15-4.25(2H，m)，4.60-4.67(1H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝16.2Hz)，7.66-7.74(2H，m)，7.75(1H，d，J＝16.2Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 413MH+实施例3573-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸按照实施例216的方法，通过处理实施例345得到的51.6mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到61.8mg的标题化合物，为棕色粗品结晶。
MS(ESI)m/z 297MH-实施例358由3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺，按照实施例102的方法，得到实施例359-363的化合物。
实施例3593-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 385MH+实施例3603-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 338MH+实施例3613-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.58(2H，s)，6.30-6.33(1H，m)，6.35-6.38(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.42-7.45(1H，m)，7.56-7.68(2H，m)，7.62(1H，d，J＝16.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝16.8Hz)。
MS(ESI)m/z 378MH+实施例3623-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 418MH+实施例3633-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.51(3H，d，J＝7.2Hz)，4.62(1H，q)，6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.46-7.72(4H，m)，7.77(1H，d，J＝9.2Hz)。
MS(ESI)m/z 369MH+制备实施例364乙酸2-(N’-苄氧基羰基-肼基)-2-氧代-乙酯向2.04g的肼甲酸苄基酯的40mL二氯甲烷溶液中，加入2.57mL三乙胺。在冰浴冷却下，在25分钟内滴加1.32mL乙酰氧基乙酰氯的20mL二氯甲烷溶液并在室温下搅拌1小时。向此反应溶液中加入水、用乙酸乙酯萃取，并将所得有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得固体产物用乙醚洗涤并通过过滤收集，得到1.92g的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，4.52(2H，s)，5.07(2H，s)，7.26-7.40(5H，m)，9.25(1H，bs)，9.95(1H，bs)。
制备实施例365
乙酸肼基羰基乙酯将1.92g的乙酸2-(N’-苄氧基羰基-肼基)-2-氧代-乙酯溶解于20mL乙醇，并加入900mg的10％钯碳。室温下，将此溶液在1atm氢气氛下搅拌5小时，通过硅藻土过滤并蒸发滤液，得到0.96g的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.07(3H，s)，4.27(2H，bs)，4.42(2H，s)，9.20(1H，bs)。
制备实施例366N’-[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-肼甲酸苄基酯将6.95g的2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸、6.1g的肼甲酸苄基酯、6.18g的1-羟基苯并三唑一水合物和19.2mL N，N-二异丙基乙基胺溶解于120mLN，N-二甲基甲酰胺并在室温搅拌下加入10.6g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。室温下搅拌17小时后，向此反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取，将所得有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到10.9g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.46(9H，m)，2.68-2.86(3H，m)，3.80(2H，d，J＝16.8Hz)，5.07(2H，s)，7.25-7.46(5H，m)，9.21(1H，bs)，9.76(1H，bs)。
制备实施例367肼羰基甲基-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照制备实施例365，由10.9g的N’-[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-肼甲酸苄基酯，得到6.64g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(9H，d，J＝19.6Hz)，2.77(3H，d，J＝14.8Hz)，3.69(2H，d，J＝10.0Hz)，4.18(2H，bs)，8.98(1H，d，J＝11.6Hz)。
制备实施例3683-碘-7-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈用与制备实施例206所述类似的方法，通过处理制备实施例120得到的12.8g的7-氟-1H-吲唑-5-甲腈，接着用与制备实施例22类似的方法处理，得到21.2g的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(1H，dd，J＝10.4，1.2Hz)，7.07-7.38(15H，m)，7.72(1H，d，J＝1.2Hz)。
实施例3697-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈用与实施例100所述类似的方法，通过处理1.03g的3-溴-7-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈，得到348mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14(1H，t，J＝9.2 Hz)，7.14-7.47(1H，m)，7.56-7.71(4H，m)，7.77(1H，d，J＝10.4Hz)。
实施例3707-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐将4.88g的7-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈溶解于100mL乙醇，在搅拌下和冰浴冷却下，向其中通入氯化氢20分钟。室温下搅拌后19小时，蒸发溶剂，产生的结晶用乙醚洗涤并通过过滤收集，得到2.86g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.68(3H，t，J＝6.8Hz)，4.69(2H，q，J＝6.8Hz)，7.07(1H，dt，J＝1.2，8.0Hz)，7.38-7.52(3H，m)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.68(1H，d，J＝16.4Hz)，7.77(1h，dd，J＝1.2，7.2Hz)，8.81(1H，s)。
实施例371将7-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐、3当量的市售的酰肼或3当量的制备实施例365得到的酰肼和3当量的三乙胺溶解于乙醇并在80℃下搅拌18小时。蒸除溶剂后，通过LC-MS进行纯化得到实施例372-374的化合物。
实施例3727-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 338MH+实施例373(5-{7-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇MS(ESI)m/z 354MH+实施例374(5-{7-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-二甲基胺MS(ESI)m/z 381MH+实施例375(5-{7-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-甲基胺将实施例370得到的7-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐、3当量的制备实施例367得到的酰肼和3当量的三乙胺溶解于乙醇并在80℃下搅拌18小时。蒸除溶剂后，用三氟乙酸处理并通过LC-MS进行纯化得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 367MH+实施例3766-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐由实施例100得到的100mg的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈，按照实施例370的方法，得到120mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(3H，t，J＝6.8Hz)，4.66(2H，q，J＝6.8Hz)，7.10-7.22(1H，m)，7.41-7.48(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60-7.69(4H，m)，8.83(1H，d，J＝6.8Hz)。
实施例377按照实施例371或375的方法，由6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐，得到实施例378-381的化合物。
实施例3786-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 338MH+实施例379(5-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇MS(ESI)m/z 354MH+实施例380(5-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-二甲基胺MS(ESI)m/z 381MH+实施例381(5-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-甲基胺MS(ESI)m/z 367MH+
实施例3827-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈由制备实施例368得到的5.15g的3-碘-7-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和4-氟-苯乙烯，以与实施例100类似的方法，得到1.68g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(2H，t，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝16.8Hz)，7.64(1H，d，J＝16.8Hz)，7.74(1H，d，J＝10.8Hz)，7.81(2H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，8.76(1H，s)。
实施例3837-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐由1.68g的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈，按照实施例370，得到1.81g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52(3H，t，J＝7.2Hz)，4.64(2H，q，J＝7.2Hz)，7.25(2H，t，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝16.8Hz)，7.82-7.93(4H，m)，9.20(1H，s)。
实施例384按照实施例371或375的方法，由7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐，得到实施例385-387的化合物。
实施例3857-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 338MH+实施例386(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇MS(ESI)m/z 354MH+
实施例387(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-甲基胺MS(ESI)m/z 367MH+制备实施例3883-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯按照实施例194的方法，通过偶联制备实施例276得到的3.21g的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和制备实施例137得到的2.3g的2-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷，得到1.72g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.4Hz)，4.04(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.4Hz)，6.11(1H，d，J＝9.0Hz)，6.91-6.96(1H，m)，7.14-7.46(19H，m)，7.43(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝16.4Hz)。
制备实施例3893-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸按照实施例350的方法，通过水解1.61g的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到1.64g的标题化合物，为橙色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.04(3H，s)，6.19(1H，d，J＝9.2Hz)，6.97-7.01(1H，m)，7.17-7.41(20H，m)，7.66(1H，d，J＝16.4Hz)。
制备实施例390N’-{3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羰基}-肼甲酸叔丁酯以实施例127所述的方式，将94mg的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸和34.4mg的肼甲酸叔丁酯进行缩合，得到126.9mg的标题化合物，为暗黄色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，4.09(3H，s)，6.22(1H，d，J＝9.0Hz)，6.75(1H，bs)，6.92-6.98(1H，m)，7.15-7.33(18H，m)，7.40(1H，d，J＝16.2Hz)，7.50(1H，d，J＝16.2Hz)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)，9.40(1H，bs)。
实施例3913-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸酰肼以实施例16所述的方式，将113.7mg的N’-{3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羰基}-肼甲酸叔丁酯进行脱保护，得到38mg的标题化合物，为无色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.96(3H，s)，7.10-7.14(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.52(3H，m)，7.54(1H，d，J＝16.4Hz)，7.59(1H，d，J＝16.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，10.55(1H，s)，13.49(1H，bs)。
实施例3923-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-5-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑向19mg的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸酰肼的4mL乙醇悬浮液中，加入50mg的O-甲基亚氨基乙酸酯盐酸盐和0.19mL三乙胺并在密封的试管中在150℃搅拌17.5小时。将此反应溶液冷却至室温，蒸发溶剂，将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离，并进一步通过LC-MS纯化和分离，得到1.17mg的标题化合物，为黄色无定形物质。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.62(3H，s)，3.89(3H，s)，7.02-7.08(1H，m)，7.37-7.44(3H，m)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，7.67(1H，d，J＝16.4Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 392MH+
制备实施例3936-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯按照制备实施例181的方法，将制备实施例141得到的576mg的3-溴-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和235mg的3-乙烯基吡啶进行反应，得到312mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(3H，s)，6.01(1H，d，J＝12.4Hz)，7.16-7.25(6H，m)，7.32-7.46(11H，m)，7.76(1H，d，J＝16.8Hz)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.2，8.8Hz)，8.77(1H，d，J＝6.8Hz)，8.88(1H，d，J＝1.2Hz)。
制备实施例3946-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸由187mg的6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，按照实施例144的方法，得到187mg的标题化合物，为黄褐色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.99(1H，d，J＝12.0Hz)，7.16-7.25(6H，m)，7.30-7.46(11H，m)，7.74(1H，d，J＝16.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)，8.75(1H，d，J＝7.2Hz)，8.88(1H，s)，13.20(1H，bs)。
制备实施例3956-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸酰肼按照实施例127描述的方法，将110mg的6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸和210mg的肼一水合物进行缩合，得到29mg的标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.50(2H，s)，6.01(1H，d，J＝11.6Hz)，7.16-7.26(6H，m)，7.28-7.46(10H，m)，7.48(1H，d，J＝16.8Hz)，7.74(1H，d，J＝16.8Hz)，8.20(1H，d，J＝7.6Hz)，8.42(1H，d，J＝7.2Hz)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)，8.87(1H，s)，9.57(1H，s)。
制备实施例3966-氟-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑向28mg的三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸酰肼的2mL甲醇溶液中，加入11mg的S-甲基硫代亚氨基乙酸酯氢碘酸盐并在室温下搅拌20分钟。然后向此反应溶液中加入50μl的三乙胺并在60-75℃下搅拌过夜。向此反应溶液中加入15mL乙酸乙酯、将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(甲醇∶氯仿＝1∶49)，得到16mg的标题化合物，为白色非晶体粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.40(3H，s)，6.07(1H，d，J＝12.0Hz)，7.16-7.26(6H，m)，7.28-7.46(11H，m)，7.73(1H，d，J＝16.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，d，J＝4.8Hz)，8.67(1H，d，J＝7.2Hz)，8.87(1H，s)，13.80(1H，bs)。
实施例3976-氟-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑将16mg的6-氟-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑按照实施例16进行脱保护，然后通过LC-MS纯化和分离，得到4.7mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 321MH+实施例3987-氟-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑将制备实施例124得到的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈，用与实施例16所述类似的方法进行脱保护，接着按照实施例370和372进行反应，并通过LC-MS纯化和分离，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，7.41(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.52(1H，d，J＝16.4Hz)，7.74(1H，d，J＝12.4Hz)，7.81(1H，d，J＝16.4Hz)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，8.47(1H，d，J＝4.8Hz)，8.53(1H，s)，8.89(1H，s)。
实施例399(5-{7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)二甲基胺按照实施例16的方法，由制备实施例124得到的7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈除去三苯甲基后，按照实施例370和374所述进行反应，并接着通过LC-MS分离并纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.25(6H，s)，3.62(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.0，4.4Hz)，7.54(1H，d，J＝16.8Hz)，7.78(1H，d，J＝12.0Hz)，7.83(1H，d，J＝16.8Hz)，8.24(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)，8.56(1H，s)，8.90(1H，d，J＝1.6Hz)。
实施例4004-甲氧基-5-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑按照制备实施例390和391，由制备实施例326得到的4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸得到酰肼。向30mg的酰肼的5mL乙醇悬浮液中，加入32mg的S-甲基硫代亚氨基乙酸酯氢碘酸盐并在室温下搅拌1小时。然后向此反应溶液中加入0.069mL三乙胺并在150℃下在微波辐射下反应30分钟。此反应混合物通过LC-MS纯化和分离，得到2.04mg的标题化合物和1.44mg的如下实施例401所述的4-甲氧基-5-(5-甲基-2H-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.60(3H，s)，3.88(3H，s)，7.43-7.73(1H，m)，7.70-7.77(2H，m)，7.86-7.96(4H，m)，8.61-8.71(2H，m)，8.95-8.99(1H，m)。
MS(ESI)m/z 333MH+实施例4014-甲氧基-5-(5-甲基-2H-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.67(3H，s)，4.00(3H，s)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90-7.99(4H，m)，8.66(1H，bs)，8.76(1H，d，J＝8.4Hz)，9.01(1H，d，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z 334MH+实施例4023-(3-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶将制备实施例37得到的35mg的3-(3-氟苯基)-5-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶溶解于2mL甲醇，加入20μl的三乙胺和15μl的氯甲酸乙酯并加热回流16小时。此反应溶液冷却至室温，蒸发溶剂，将残余物溶解于3mL二氯甲烷。加入0.5mL三氟乙酸并在室温下搅拌30分钟，此反应溶液在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)，得到7.25mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.08(3H，s)，6.88(1H，d，J＝9.1Hz)，7.08(1H，dt，J＝2.5，8.1Hz)，7.46(1H，dt，J＝6.2，8.1Hz)，7.71(1H，d，J＝9.1Hz)，8.29(1H，bd，J＝8.1Hz)，8.32(1H，bd，J＝11.0Hz)。
实施例4033-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸由实施例75得到的40mg的3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈，按照实施例7的方法，得到33mg的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.63(2H，m)，7.93-8.23(4H，m)，8.59(1H，s)，8.88(1H，s)，9.20(1H，s)。
制备实施例4041-苄基-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈由3-(萘-2-基)-3-氧代丙腈和苄基肼，以与制备实施例30类似的方法得到的900mg的2-苄基-5-(2-萘基)-2H-吡唑-3-基胺，将其进行与制备实施例31类似的反应，得到770mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.81(2H，s)，7.25-7.36(5H，m)，7.54-7.62(2H，m)，7.94-7.99(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.13-8.18(1H，m)，8.19(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，8.70(1H，d，J＝2.0Hz)，9.03(1H，d，J＝2.0Hz)，9.53(1H，d，J＝2.0Hz)。
实施例4053-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸用与实施例437所述类似的方法，处理制备实施例404得到的500mg的1-苄基-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈，得到230mg的标题化合物，为淡棕色粉末，其已进行了脱保护和水解，以及描述于实施例406的20mg的3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈，为淡棕色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.60(2H，m)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14-8.19(1H，m)，8.18(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，8.59(1H，s)，9.09(1H，d，J＝1.5Hz)，9.12(1H，d，J＝1.5Hz)，13.25-13.40(1H，bs)，14.25(1H，bs)。
实施例4063-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(1H，bt，J＝8.4Hz)，7.58(1H，bt，J＝8.4Hz)，7.96(1H，bd，J＝8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.15(1H，bd，J＝8.4Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，8.69(1H，d，J＝2.1Hz)，8.93(1H，d，J＝2.1Hz)，9.47(1H，d，J＝2.1Hz)，14.35-14.60(1H，bs)。
制备实施例407N-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺在氮气氛下，将47.6g的2-氯-3-硝基吡啶溶解于500mL四氢呋喃，并加入150mL 2M甲基氯化锌的四氢呋喃溶液和6.9g的四(三苯基膦)钯(0)，并将此反应溶液在70℃搅拌2小时。此反应溶液倒入冷水、用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将残余物进行柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到35.4g的2-甲基-3-硝基吡啶，为无色油状物。然后将35.4g的2-甲基-3-硝基吡啶溶解于300mL甲醇/5mL三乙胺的混合溶液，加入5g的10％钯碳并在氢气氛和常温常压下搅拌6小时。此反应溶液通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到33.0g的粗品2-甲基-3-氨基吡啶，为为暗棕色油状物。接着，向65g的粗品3-氨基-2-甲基吡啶的100mL二氯甲烷溶液中，室温下加入60mL吡啶和71mL醋酸酐并搅拌3小时。向此反应溶液中加入约150mL硅胶粉末，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶3)，得到74g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(3H，s)，2.53(3H，s)，7.00(1H，bs)，7.18(1H，dd，J＝4.6，8.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，8.30(1H，d，J＝4.6Hz)。
制备实施例4081-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮向制备实施例407得到的74g的N-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺的甲苯溶液中，室温下加入106mL亚硫酸异戊基酯、140mL醋酸酐和57.6g的醋酸钾，并将此反应溶液在80℃下加热2小时。将该反应溶液在水和乙酸乙酯之间进行分配，萃取有机层并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到20g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.83(3H，s)，7.48(1H，dd，J＝4.7，8.3Hz)，8.37(1H，s)，8.72(1H，bd，J＝8.3Hz)，8.73(1H，d，J＝4.7Hz)。
制备实施例4091H-吡唑并[4，3-b]吡啶将制备实施例408得到的20g的1-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基-乙酮溶解于20mL甲醇/80mL四氢呋喃的混合溶液中，室温下加入10mL 2N氢氧化钠水溶液并搅拌0.5小时。此反应溶液通过加入2mL 5N盐酸中和，加入约50mL硅胶粉末并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶2)，得到14.6g的标题化合物，为淡黄色立方体结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(1H，dd，J＝4.3，8.6Hz)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，8.36(1H，bs)，8.64(1H，dd，J＝1.5，4.3Hz)。
制备实施例4103-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶用与制备实施例87所述类似的方法，将750mg的N-溴琥珀酰亚胺与0.5g的1H-吡唑并[4，3-b]吡啶反应，得到570mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(1H，dd，J＝4.3，8.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.4，8.6Hz)，8.59(1H，dd，J＝1.4，4.3Hz)，13.68(1H，bs)。
制备实施例4113-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶用与制备实施例22所述类似的方法，通过处理制备实施例410得到的570mg的3-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，得到860mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14-7.19(6H，m)，7.20(1H，dd，J＝4.1，8.8Hz)，7.28-7.38(9H，m)，8.51(1H，dd，J＝4.1Hz)。
制备实施例4123-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶4-氧化物用与制备实施例4所述类似的方法，通过处理110mg的3-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，得到70mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，7.12-7.17(6H，m)，7.28-7.38(9H，m)，8.08(1H，d，J＝6.4Hz)。
制备实施例4133-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈以与制备实施例5相同的方式，通过处理300mg的3-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶4-氧化物，得到240mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.14-7.18(6H，m)，7.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29-7.35(9H，m)。
制备实施例4143-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈用与实施例194所述类似的方法，通过处理制备实施例413得到的180mg的3-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈，得到180mg的标题化合物粗品，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(1H，d，J＝8.5Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.13-7.22(7H，m)，7.23-7.40(12H，m)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(1H，d，J＝16.6Hz)，8.19(1H，d，J＝16.6Hz)。
实施例4153-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲腈用与实施例16所述类似的方法，通过处理制备实施例414得到的180mg的粗品3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈，得到60mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.06(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.47(1H，d，J＝16.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，d，J＝8.5Hz)，8.25(1H，d，J＝16.9Hz)。
实施例4163-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸用与实施例7所述类似的方法，通过处理60mg的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈，得到36mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14(1H，bt，8.5Hz)，7.44(1H，dt，6.2，7.7Hz)，7.50(1H，bd，7.7Hz)，7.57(1H，bd，8.5Hz)，7.61(1H，d，J＝16.6Hz)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝16.6Hz)，13.07(1H，bs)，13.68(1H，bs)。
制备实施例4173-碘-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶以与制备实施例206类似的方法，将9.5g的N-碘琥珀酰亚胺与5g的1H-吡唑并[4，3-b]吡啶反应，得到5.9g的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(1H，dd，J＝4.2，8.2Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.3，8.2Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.3，4.2Hz)，13.64-13.83(1H，bs)。
制备实施例4183-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶用与制备实施例22所述类似的方法，通过处理制备实施例417得到的5.9g的3-碘-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，得到10.7g的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.56(1H，dd，J＝1.2，8.7Hz)，6.96(1H，dd，J＝4.3，8.7Hz)，7.15-7.22(6H，m)，7.25-7.35(9H，m)，8.53(1H，dd，J＝1.2，4.3Hz)。
制备实施例4193-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶以类似于制备实施例194的方式，通过处理实施例418得到的731mg的3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和340mg的2-萘硼酸，得到210mg的标题化合物，为无色粉末。
仪器参数与制备实施例13的完全相同。
实施例4205-氯-3-萘-2-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶用与制备实施例4所述类似的方法，处理制备实施例419得到的210mg的3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶后，向2mL残余物的甲苯溶液中于室温下加入190μl的磷酰氯并用与制备实施例28所述类似的方法处理，得到60mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(1H，d，J＝8.9Hz)，7.48-7.55(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.9Hz)，7.85-7.90(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8.9Hz)，8.01-8.06(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝1.8，8.9Hz)，9.08(1H，d，J＝1.8Hz)。
制备实施例4215-氯-3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶用与制备实施例22所述类似的方法，通过处理实施例420得到的170mg5-氯-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，得到340mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(1H，d，J＝8.7Hz)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22-7.28(6H，m)，7.28-7.36(9H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.81-7.85(1H，m)，7.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.97-8.03(1H，m)，8.38(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，9.08(1H，d，J＝2.0Hz)。
制备实施例4223-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺将280mg的5-氯-3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶溶解于8mL甲苯，加入73mg叔丁醇钠、180μl的二苯酮亚胺、100mg的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和56mg的三(二亚苄基丙酮)双钯并在100℃下搅拌1.5小时。将此反应溶液冷却至室温，蒸发溶剂，并向残余物中加入5mL四氢呋喃和0.3mL 5N盐酸并在室温下搅拌1小时。向所得反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到220mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.47-4.63(2H，bs)，6.25(1H，d，J＝9.1Hz)，6.43(1H，d，J＝9.1Hz)，7.24-7.33(15H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.78-7.82(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92-7.96(1H，m)，8.36(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，9.06(1H，d，J＝1.6Hz)。
制备实施例423环丙烷甲酸[3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]酰胺将20mg的3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺溶解于3mL甲苯并在室温下加入20μl的三乙胺和10μl的环丙基羰基氯，搅拌一整天。向此反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到20mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88-0.95(2H，m)，1.03-1.12(2H，m)，1.57-1.65(1H，m)，6.64(1H，d，J＝9.4Hz)，7.23-7.33(15H，m)，7.42-7.51(2H，m)，7.80-7.86(1H，m)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92-7.98(1H，m)，7.96(1H，d，J＝9.4Hz)，8.35(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.45(1H，bs)，9.01(1H，d，J＝1.8Hz)。
实施例424环丙烷甲酸[3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]酰胺将制备实施例423得到的20mg的环丙烷甲酸(3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)酰胺，通过用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到9.1mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ0.89-0.95(2H，m)，1.00-1.15(2H，m)，1.96-2.04(1H，m)，7.45-7.54(2H，m)，7.84-7.90(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，7.97(1H，d，J＝9.2Hz)，7.97-8.03(1H，m)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.9，8.9Hz)，9.11(1H，s)。
制备实施例4252-碘-4-甲基-5-硝基吡啶向1.0g的2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶的10mL二碘代甲烷溶液中，室温下加入1.8mL亚硫酸异戊基酯，在此温度下搅拌30分钟，然后升温至80℃并将此溶液搅拌2小时。蒸发二碘代甲烷并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)，得到897mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.58(3H，s)，7.77(1H，s)，8.90(1H，s)。
制备实施例4266-碘-4-甲基吡啶-3-基胺向1.76g的2-碘-4-甲基-5-硝基吡啶的7.0mL浓盐酸和7.0mL乙醚溶液中，室温下加入6.32g的氯化锡(II)并在100℃下搅拌4小时。冷却此溶液至室温后，加入5N氢氧化钠水溶液使此溶液变为碱性。然后此溶液用二氯甲烷稀释并通过硅藻土滤掉不溶物。滤液的有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到897mg的标题化合物，为橙色-棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(3H，s)，3.61(2H，bs)，7.33(1H，s)，7.80(1H，s)。
制备实施例427N-(6-碘-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺用与制备实施例176所述类似的方法，通过处理制备实施例426得到的1.55g的6-碘-4-甲基吡啶-3-基胺，得到1.68g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.22(3H，s)，6.89(1H，bs)，7.56(1H，s)，8.62(1H，s)。
制备实施例4281-(5-碘-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)乙酮用与制备实施例408所述类似的方法，通过处理1.68g的N-(6-碘-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺，得到1.58g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.80(3H，s)，8.10(2H，d，J＝0.8Hz)，9.56(1H，t，J＝0.8Hz)。
制备实施例4291H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈将制备实施例428得到的6.40g的1-(5-碘-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)乙酮、5.24g的氰化锌和2.58g的四(三苯基膦)钯(0)的70mL N，N-二甲基甲酰胺悬浮液在40℃搅拌2天。此悬浮液用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土滤掉不溶物。滤液依次用饱和氯化铵和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10-1∶1)，得到2.78g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(1H，d，J＝0.8Hz)，8.38(1H，d，J＝0.8Hz)，9.09(1H，t，J＝0.8Hz)。
制备实施例4303-碘-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈按照制备实施例206的方法，由2.78g的1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈，得到5.89g的标题化合物(仍残留N，N-二甲基甲酰胺)，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(1H，d，J＝0.8Hz)，9.05(1H，t，J＝0.8Hz)。
制备实施例4313-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈向5.8g的3-碘-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈的70mL二氯甲烷溶液中，室温下加入13.1mL二异丙基乙基胺、2.4g的四正丁基碘化铵和12.0g的三苯甲基氯并在此温度下搅拌一天。将此溶液蒸发，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，得到5.2g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.15(6H，m)，7.27-7.36(9H，m)，7.60(1H，d，J＝1.2Hz)，7.84(1H，d，J＝1.2Hz)。
制备实施例4323-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈由1.0g的3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈，按照实施例194的方法，得到326mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-7.04(1H，m)，7.15-7.36(20H，m)，7.73(1H，d，J＝1.2Hz)，8.30(1H，d，J＝1.2Hz)。
实施例4333-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸由制备实施例432得到的87mg的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈，按照实施例16对三苯甲基进行脱保护，接着按照实施例7的方法处理，由此得到55mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(1H，td，J＝8.0，2.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝14.4，8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，d，16.4Hz)，7.69(1H，d，J＝10.4Hz)，7.79(1H，d，J＝14.4Hz)，8.89(1H，d，J＝1.2Hz)，9.07(1H，s)。
制备实施例4342-苄基-5-(萘-2-基)-4-亚硝基-2H-吡唑-3-基胺将作为制备实施例404中间体得到的600mg的2-苄基-5-(2-萘基)-2H-吡唑-3-基胺溶解于15mL乙醇/0.5mL浓盐酸的混合溶剂中并在冰浴冷却下滴加340μl的亚硫酸异戊基酯。将此反应溶液在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，萃取有机层并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)，得到440mg的标题化合物，为红-棕色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.24(2H，s)，7.26-7.31(3H，m)，7.33-7.38(2H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.92-7.96(1H，m)，7.97-8.01(1H，m)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，8.57(2H，bs)，8.88(1H，s)。
制备实施例4352-苄基-5-(萘-2-基)-2H-吡唑-3，4-二胺将制备实施例434得到的200mg的2-苄基-5-(萘-2-基)-4-亚硝基-2H-吡唑-3-基胺溶解于甲醇/四氢呋喃的混合溶剂，加入100mg的钯碳并在氢气氛下在常温常压下搅拌2小时。此反应溶液通过硅藻土过滤并蒸发溶剂，得到190mg的标题化合物，为黄-棕色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45(2H，bs)，4.77(2H，bs)，5.16(2H，s)，7.19(2H，d，J＝7.1Hz)，7.22(1H，t，J＝7.1Hz)，7.30(2H，t，J＝7.1Hz)，7.41(1H，bt，J＝7.9Hz)，7.45(1H，bt，J＝7.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝7.9Hz)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，8.38(1H，dd，J＝1.6Hz)。
制备实施例4361-苄基-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪将190mg的2-苄基-5-(萘-2-基)-2H-吡唑-3，4-二胺溶解于10mL甲醇，加入100μl的40％乙二醛水溶液并在室温下搅拌5小时。将该反应溶液在水和乙酸乙酯之间进行分配，萃取有机层并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到180mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.80(2H，s)，7.2 6-7.36(3H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.48-7.55(2H，m)，7.85-7.90(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99-8.04(1H，m)，8.53(1H，d，J＝2.1Hz)，8.55(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，8.70(1H，d，J＝2.1Hz)，9.08(1H，s)。
实施例4373-萘-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪将制备实施例436得到的50mg的1-苄基-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪和1.0g的吡啶盐酸盐的混合物在200℃加热24小时。将此反应溶液冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间进行分配，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)，得到21mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.59(2H，m)，7.93-7.98(1H，m)，8.02-8.07(1H，m)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.4，9.0Hz)，8.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.78(1H，d，J＝2.0Hz)，9.06(1H，s)，14.27(1H，bs)。
制备实施例438N-[2-苄基-5-(萘-2-基)-4-亚硝基-2H-吡唑-3-基氨基]-maronamic酸乙酯将制备实施例434得到的200mg的2-苄基-5-(萘-2-基)-4-亚硝基-2H-吡唑-3-基胺溶解于10mL四氢呋喃，加入300μl的三乙胺和270μl的氯羰基乙基乙酸酯并在室温下搅拌一整天。将该反应溶液在水和乙酸乙酯之间进行分配、萃取有机层并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)，得到2100mg的标题化合物，为绿色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，3.61(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，5.32(2H，s)，7.27-7.38(5H，m)，7.53-7.61(2H，m)，7.95-8.00(1H，m)，8.02-8.06(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝1.4，8.7Hz)，8.72(1H，bs)，11.02(1H，bs)。
制备实施例4391-苄基-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-甲酸将制备实施例438得到的50mg的N-[2-苄基-5-(萘-2-基)-4-亚硝基-2H-吡唑-3-基氨基]-maronamic酸乙酯溶解于5mL四氢呋喃，加入30mg甲醇钠(28％)的甲醇溶液并在50℃下搅拌10分钟。将此反应溶液在稀盐酸和乙酸乙酯之间进行分配，萃取有机层并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到22mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.38(2H，s)，7.24-7.31(3H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.90-7.95(1H，m)，7.99-8.04(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，bs)，8.39(1H，dd，J＝1.4，8.8Hz)，8.91(1H，d，J＝1.4Hz)。
制备实施例4401-苄基-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-甲酸甲酯将20mg的1-苄基-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-甲酸溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺，加入10mg的碳酸钾和20μl甲基碘并在室温下搅拌3小时。将该反应溶液在水和乙酸乙酯之间进行分配、萃取有机层并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到20mg标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.07(3H，s)，5.65(2H，s)，7.25-7.36(3H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.82-7.87(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96-8.01(1H，m)，8.27(1H，s)，8.48(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，8.97(1H，s)。
实施例4413-萘-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-甲酸用与实施例437所述类似的方法，通过处理制备实施例440得到的150mg的1-苄基-3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-甲酸甲酯，得到54mg的标题化合物，为淡棕色粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.58(2H，m)，7.88-7.93(1H，m)，7.93-7.99(1H，m)，7.98(1H，s)，8.00(1H，d，J＝9.1Hz)，8.24(1H，d，J＝9.1Hz)，8.72(1H，bs)。
实施例442用与实施例44所述类似的方法，将实施例7得到的3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸和不同的胺进行缩合，得到实施例443-446的化合物。
实施例4433-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 314MH+实施例4443-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(3H，d，J＝7.5Hz)，4.99(1H，dq，J＝7.5Hz)，7.28(1H，dt，J＝2.4，7.9Hz)，7.27(1H，bs)，7.59(1H，dt，J＝6.0，7.9Hz)，7.64(1H，bs)，8.13(1H，bd，J＝9.0Hz)，8.25(1H，bd，J＝9.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.4，10.5Hz)，8.39(1H，bd，J＝7.9Hz)，8.83(1H，d，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z 328MH+
实施例4453-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.95(1H，dd，J＝4.7，11.2Hz)，4.05(1H，dd，J＝4.4，11.2Hz)，4.66(1H，bt，J＝4.7Hz)，7.14(1H，dt，J＝2.6，8.6Hz)，7.56(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，bd，J＝10.5Hz)，8.47(1H，bd，J＝8.6Hz)。
MS(ESI)m/z 344MH+实施例4463-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.15(1H，dd，J＝8.4，13.9Hz)，3.22(1H，dd，J＝5.5，13.9Hz)，4.66(1H，dt，J＝5.5，8.4Hz)，7.16(1H，bt，J＝7.4Hz)，7.23(2H，bt，J＝7.4Hz)，7.23(1H，bs)，7.30(1H，dt，J＝2.8，7.9Hz)，7.38(2H，d，J＝7.4Hz)，7.60(1H，dt，J＝6.2，7.9Hz)，7.66(1H，bs)，8.04(1H，bd，J＝9.0Hz)，8.20(1H，bd，J＝9.0Hz)，8.29(1H，bd，J＝10.5Hz)，8.36(1H，bd，J＝7.9Hz)，8.63(1H，d，J＝8.4Hz)。
MS(ESI)m/z 404MH+实施例447用与实施例44所述类似的方法，将实施例403得到的3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸和不同的胺进行缩合，得到实施例448-451的化合物。
实施例4483-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸环丙基酰胺
MS(ESI)m/z 329MH+实施例4493-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 369MH+实施例4503-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]酰胺MS(ESI)m/z 375MH+实施例4513-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]酰胺MS(ESI)m/z 409MH+实施例452用与实施例44所述类似的方法，将实施例416得到的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸和不同的胺进行缩合，得到实施例453-463的化合物。
实施例4533-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 323MH+实施例4543-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 363MH+
实施例4553-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 367MH+实施例4563-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 368MH+实施例4573-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 369MH+实施例4583-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 403MH+实施例4593-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 374MH+实施例4603-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 379MH+实施例4613-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 430MH+实施例4623-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 370MH+实施例4633-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]-吡啶-5-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 354MH+实施例464用与实施例44所述类似的方法，将实施例433得到的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]-吡啶-5-甲酸和不同的胺进行缩合，得到实施例465-469的化合物。
实施例4653-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]-吡啶-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 323MH+实施例466
3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]]-1H-吡唑并[3，4-c]-吡啶-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 363MH+实施例4673-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]-吡啶-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]]酰胺MS(ESI)m/z 369MH+实施例4683-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]-吡啶-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]酰胺MS(ESI)m/z 403MH+实施例4693-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]-吡啶-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]酰胺MS(ESI)m/z 354MH+实施例470用与实施例44所述类似的方法，将实施例405得到的3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸和不同的胺进行缩合，得到实施例471-477的化合物。
实施例4713-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 329MH+
实施例4723-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 369MH+实施例4733-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 373MH+实施例4743-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 374MH+实施例4753-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 380MH+实施例4763-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 375MH+实施例4773-(萘-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 385MH+实施例478呋喃-2-甲酸[3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]酰胺用与制备实施例423所述类似的方法，将制备实施例422得到的20mg的3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺和呋喃-2-甲酰氯反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到10.3mg的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ6.69(1H，dd，J＝1.9，3.5Hz)，7.39(1H，dd，J＝0.8，3.5Hz)，7.46-7.54(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝0.8，1.9Hz)，7.86-7.90(1H，m)，7.95(1H，d，J＝8.5Hz)，8.02-8.05(1H，m)，8.05(1H，d，J＝9.5Hz)，8.34(1H，d，J＝9.5Hz)，8.47(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，9.10(1H，s)。
实施例479N-[3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]乙酰胺由20mg的3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺和乙酰氯，用与实施例478所述类似的方法，得到9.4mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.24(3H，bs)，7.45-7.53(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.96-8.00(1H，m)，7.98(1H，d，J＝9.1Hz)，8.27(1H，bd，J＝9.1Hz)，8.48(1H，dd，J＝1.6，8.7Hz)，9.10(1H，s)。
实施例480N-[3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-2-(噻吩-2-基)乙酰胺由20mg的3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺和2-噻吩乙酰氯，用与实施例478所述类似的方法，得到11.6mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.06(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝3.6，5.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，7.46-7.54(2H，m)，7.86-7.90(1H，m)，7.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97-8.03(1H，m)，7.99(1H，d，J＝9.1Hz)，8.28(1H，d，J＝9.1Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，9.11(1H，s)。
实施例481
3-(萘-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺将制备实施例422得到的15mg的3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺用与实施例16所述类似的方法进行脱保护，得到7.1mg的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ6.79(1H，d，J＝9.1Hz)，7.44-7.52(2H，m)，7.74(1H，d，J＝9.1Hz)，7.84-7.88(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93-7.97(1H，m)，8.32(1H，d，J＝8.7Hz)，8.86(1H，bs)。
制备实施例4823-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶将制备实施例418得到的1.95g的3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和制备实施例137得到的1.0g的2-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷，以实施例194所述的方式反应，得到730mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.62(1H，dd，J＝1.0，9.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.04(2H，t，J＝8.7Hz)，7.21-7.32(15H，m)，7.38(1H，d，J＝16.7Hz)，7.57(2H，dd，J＝5.2，8.7Hz)，8.15(1H，d，J＝16.7Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.0，4.5Hz)。
制备实施例4833-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-氧化物将制备实施例482得到的470mg的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和216mg的间氯过苯甲酸，以类似于制备实施例4的方式反应，得到210mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.21(1H，d，J＝8.7Hz)，6.76(1H，dd，J＝6.0，8.7Hz)，7.02(2H，t，J＝8.8Hz)，7.16-7.23(6H，m)，7.28-7.35(9H，m)，7.46(1H，d，J＝16.5Hz)，7.53(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝16.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝6.0Hz)。
实施例4845-氯-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶将制备实施例483得到的210mg的3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-氧化物溶解于5mL甲苯，室温下加入240μl的磷酰氯并搅拌4天。向此反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到75mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(2H，t，J＝8.7Hz)，7.36(1H，d，J＝8.9Hz)，7.37(1H，d，J＝16.4Hz)，7.62(2H，dd，J＝6.0，8.7Hz)，7.80(1H，d，J＝8.9Hz)，8.10(1H，d，J＝16.4Hz)。
制备实施例4853-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺将60mg的5-氯-3-[(2E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(其通过将实施例484得到的5-氯-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶按照制备实施例22进行三苯甲基化制备)用与制备实施例422所述类似的方法，用二苯酮亚胺处理，得到40mg的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.53(2H，bs)，6.21(1H，d，J＝9.0Hz)，6.40(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，t，J＝8.6Hz)，7.19-7.25(6H，m)，7.25-7.32(10H，m)，7.53(2H，dd，J＝5.0，8.6Hz)，7.98(1H，d，J＝16.5Hz)。
制备实施例4863-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺将制备实施例37得到的1.1g的3-(3-氟苯基)-5-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶，用与制备实施例422所述类似的方法用二苯酮亚胺处理，得到690mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.40-4.65(2H，bs)，6.22(1H，d，J＝9.0Hz)，6.40(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18-7.25(6H，m)，7.26-7.32(9H，m)，7.35(1H，dt，J＝6.2，8.2Hz)，8.15(1H，bd，J＝11.2Hz)，8.18(1H，d，J＝8.2Hz)。
实施例4873-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺将3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺，以类似于实施例16的方法，用三氟乙酸处理，接着通过LC-MS纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 229MH+实施例488将制备实施例486得到的各25mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺倒入若干试管中，加入0.5mL四氢呋喃、再加入0.07mmol的不同的酰氯和0.07mmol的三乙胺并在室温下放置一整天。向此反应溶液中加入2mL水、用4mL乙酸乙酯萃取，并通过向其中吹入氮气蒸除溶剂。向所得残余物中加入0.5mL 70％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温下声波振动15分钟，并通过向其中吹入氮气蒸除溶剂。将残余物溶解于0.25mL N，N-二甲基甲酰胺，并通过LC-MS纯化，得到实施例489-492的化合物。
实施例489环丙烷甲酸[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-酰胺MS(ESI)m/z 297MH+实施例490呋喃-2-甲酸[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-酰胺MS(ESI)m/z 323MH+
实施例491N-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-乙酰胺MS(ESI)m/z 271MH+实施例492N-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 353MH+实施例493用与实施例488所述类似的方法，将制备实施例485得到的3-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基胺和各种酰氯反应，接着脱保护并进行LC-MS纯化，得到实施例494-497的化合物。
实施例494环丙烷甲酸{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 323MH+实施例495呋喃-2-甲酸{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 349MH+实施例496N-{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 297MH+实施例497N-{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺
MS(ESI)m/z 379MH+制备实施例4983-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈将制备实施例36得到的13.3g的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-4-氧化物按照制备实施例5氰基化，得到11.9g的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.25(6H，m)，7.31(1H，dt，J＝2.8，8.6Hz)，7.34-7.43(9H，m)，7.61(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，ddd，J＝1.6，2.8，10.4Hz)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)。
制备实施例4993-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲亚胺酸乙酯在氮气氛下，将100mg的金属钠加入到10mL干燥的甲醇中，金属反应完毕后，加入制备实施例498得到的480mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈和5mL干燥的四氢呋喃并在室温下搅拌2天。产物通过过滤收集并用乙醚洗涤，得到440mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.23(6H，m)，7.26(1H，dt，J＝3.0，8.0Hz)，7.32-7.40(9H，m)，7.58(1H，dt，J＝5.5，8.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，bd，J＝10.5Hz)，8.29(1H，bd，J＝8.0Hz)，9.27(1H，s)。
制备实施例5003-(3-氟苯基)-5-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶将制备实施例499得到的100mg的[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲亚胺酸乙酯和44mg的乙酰肼溶解于3mL吡啶并在130℃加热2.5天。向此反应溶液中加入硅胶，蒸发溶剂，并将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶6)，得到60mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，6.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，dt，J＝2.9，8.1Hz)，7.18-7.25(6H，m)，7.27-7.32(9H，m)，7.37(1H，dt，J＝5.8，8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，8.13(1H，bd，J＝10.4Hz)，8.23(1H，bd，J＝8.1Hz)。
实施例5013-(3-氟苯基)-5-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶将30mg的3-(3-氟苯基)-5-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶用类似于制备实施例16的方法进行脱保护，并将所得残余物通过LC-MS纯化，得到16mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.46(3H，s)，7.24(1H，bt，J＝8.4Hz)，7.57(1H，bdt，J＝6.7，8.4Hz)，8.13(1H，d，J＝8.7Hz)，8.19(1H，d，J＝8.7Hz)，8.40(1H，bd，J＝10.4Hz)，8.51(1H，bd，J＝8.4Hz)，13.70(1H，bs)，13.80-14.00(1H，bs)。
MS(ESI)m/z 295MH+制备实施例502{5-[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯将制备实施例499得到的100mg的[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲亚胺酸乙酯和制备实施例367制备的80mg的肼基羰基甲基-甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL甲醇-3mL吡啶的混合溶剂中并在110℃加热3天。向此反应溶液中加入硅胶，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到74mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.97(3H，s)，4.60(2H，bs)，6.73(1H，bd，J＝8.8Hz)，7.06(1H，dt，J＝7.6Hz)，7.20-7.28(6H，m)，7.28-7.35(9H，m)，7.42(1H，dt，J＝5.8，7.6Hz)，7.84(1H，bd，J＝8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝10.8Hz)，8.22-8.32(1H，m)。
实施例503{5-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基}-甲基胺用类似于制备实施例16的方法，将30mg的{5-[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯进行脱保护，并将所得残余物通过LC-MS纯化，得到15mg的标题化合物，为无色粉末。
MS(ESI)m/z 324MH+制备实施例504(2-氯噻吩-3-基)甲醇室温下向3.0g噻吩-2-甲醇的26mL二甲基甲酰胺溶液中加入3.5g的N-氯琥珀酰亚胺并在此温度下搅拌一天。加入10mL 10％硫代硫酸钠，并将所得溶液用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到3.0g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.64(2H，d，J＝6.0Hz)，7.01(1H，d，J＝6.0Hz)，7.09(1H，d，J＝6.0Hz)。
制备实施例505(5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲醇室温下向3.0g的(2-氯噻吩-3-基)甲醇的60mL二甲基甲酰胺溶液中，加入3.59g的N-溴琥珀酰亚胺并在此温度下搅拌2小时。加入10mL 10％硫代硫酸钠，并将所得溶液用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到3.7g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.58(2H，d，J＝6.0Hz)，7.01(1H，s)。
制备实施例5065-氯-4-羟基甲基噻吩-2-甲腈向25.0g(5-溴-2-氯噻吩-3-基)甲醇的330mL二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入25.8g的氰化锌(I)和12.7g四(三苯基膦)钯(0)并在100℃下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释，有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10-1∶5)，得到16.0g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.65(2H，s)，7.57(1H，s)。
制备实施例5075-氯-4-甲酰基噻吩-2-甲腈向3.0g的5-氯-4-羟基甲基噻吩-2-甲腈的34mL二氯甲烷溶液中，室温下加入8.06g的Dess-Martin试剂并在此温度下搅拌一天。用二氯甲烷稀释后，依次用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到4.5g的标题化合物粗品，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(1H，s)，10.00(1H，s)。
制备实施例508乙酸(2-氯-5-氰基噻吩-3-基亚甲基)酰肼向4.5g的5-氯-4-甲酰基噻吩-2-甲腈的乙醇悬浮液中，室温下加入2.56g的乙酰基酰肼并加热回流2小时。冷却至室温后，过滤收集结晶，用乙醇洗涤，得到2.53g的标题化合物(E型∶Z型＝5∶2的非对映异构体混合物)，为淡黄色结晶。
(E)化合物1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，7.97(1H，s)，8.22(1H，s)，11.39(1H，bs)。
(Z)化合物1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(3H，s)，8.09(1H，s)，8.20(1H，s)，11.55(1H，bs)。
制备实施例5091-乙酰基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲腈向2.53g的乙酸(2-氯-5-氰基噻吩-3-基亚甲基)酰肼的22mL二苯基醚溶液中，室温下加入酮粉和醋酸钾并在200℃下搅拌6小时。通过硅藻土过滤后，滤液依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10-1∶5)，得到215mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，8.17(1H，s)，8.40(1H，s)。
制备实施例5101H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲腈向215mg的1-乙酰基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲腈的8mL乙醇悬浮液中，室温下加入1mL 5N氢氧化钠水溶液并在此温度下搅拌10分钟。然后将此溶液用5N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到168mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(1H，s)，8.34(1H，s)。
制备实施例5113-溴-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲腈向168mg的1H-噻吩并[2，3-c]吡唑5-甲腈的5mL二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入200mg的N-溴琥珀酰亚胺并在此温度下搅拌2小时。加入1mL10％硫代硫酸钠水溶液后，将此溶液用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。这样得到3.7g的标题化合物，为无色油状物。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，得到220mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(1H，s)。
实施例5125-碘-3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑向实施例78得到的70mg的3-萘-2-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑的3.0mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入63mg的N-碘琥珀酰亚胺并在40℃下搅拌一天。然后向此溶液中加入1.0mL 10％硫代硫酸钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，得到75mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.57(2H，m)，7.90-7.94(1H，m)，7.98-8.07(3H，m)，8.01(1H，s)，8.43(1H，s)。
制备实施例5135-碘-3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑向75mg的5-碘-3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑的1mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入12mg的氢化钠，搅拌15分钟，再加入56mg的三苯甲基氯并在此温度下搅拌一天。向此溶液中加入水并用乙酸乙酯稀释，将有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶30)，得到93mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.38(15H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.57(1H，s)，7.80-7.89(3H，m)，8.03(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.25(1H，d，J＝0.8Hz)。
实施例5143-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲腈向通过以类似于制备实施例506的方式处理制备实施例513得到的93mg的5-碘-3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑所得到的粗品(没有通过硅胶柱纯化)的2mL二氯甲烷溶液中，室温下加入1mL三氟乙酸并在此温度下搅拌30分钟。将此反应溶液倒入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，得到33mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.61(2H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.01-8.11(2H，m)，8.05(1H，s)，8.53(1H，d，J＝0.8Hz)，8.70(1H，s)。
实施例5153-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸向33mg的3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲腈的1.0mL乙酸和0.3mL水的溶液中，室温下加入0.3mL浓硫酸并在110℃下搅拌一天。将此溶液冷却至室温后，加入10mL冰水，通过过滤收集沉淀的结晶并用水洗涤，得到33mg的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.60(2H，m)，7.91-8.15(4H，m)，8.34(1H，s)，8.54(1H，s)。
制备实施例5163-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸以制备实施例513描述的方式，通过处理56mg的3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸，得到61mg的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.27(6H，m)，7.39-7.45(9H，m)，7.50-7.57(2H，m)，7.90-7.93(1H，m)，7.96(1H，d，J＝9.2Hz)，8.03(1H，dd，J＝9.2，1.6Hz)，8.14-8.18(1H，m)，8.28(1H，s)，8.53(1H，s)。
制备实施例5173-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲腈以类似于制备实施例506的方式，通过处理制备实施例513得到的310mg的5-碘-3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑，得到167mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.42(15H，m)，7.47-7.54(2H，m)，7.83-7.92(3H，m)，7.90(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝0.8Hz)。
制备实施例518c-[3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基]甲基胺在氮气氛下，在0℃下，向51.2mg的氢化锂铝的1.0mL四氢呋喃悬浮液中，加入180mg的氯化铝并在室温下搅拌20分钟。加入167mg的3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲腈的2.0mL四氢呋喃溶液并在此温度下搅拌3小时。在冰浴冷却下，缓慢加入10mL罗谢尔盐水溶液，接着通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。粗品通过NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到86mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(2H，s)，7.17(1H，t，J＝1.2Hz)，7.27-7.35(15H，m)，7.45(2H，ttd，6.8，6.8，1.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.29(1H，d，J＝1.2Hz)。
实施例519将制备实施例516得到的3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸和不同的胺按照实施例44进行脱水-缩合反应，按照实施例183的脱保护条件脱保护并通过LC-MS纯化，得到实施例520-523的化合物。
实施例5203-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸环丙基酰胺
MS(ESI)m/z 334MH+实施例5213-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 374MH+实施例5223-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸(2-羟基-1-苯基乙基)酰胺MS(ESI)m/z 414MH+实施例5233-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基乙基)酰胺MS(ESI)m/z 365MH+实施例524将制备实施例518得到的c-[3-(萘-2-基)-1-三苯甲基-1H-噻吩并[2，3-c]-吡唑-5-基]甲基胺和不同的羧酸按照实施例183酰胺化，脱保护并通过LC-MS纯化，得到实施例525-532的化合物。
实施例525N-[3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基甲基]乙酰胺MS(ESI)m/z 322MH+实施例526环丙烷甲酸[3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基甲基]酰胺MS(ESI)m/z 348MH+实施例527
噻吩-2-甲酸[3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基甲基]酰胺MS(ESI)m/z 390MH+实施例528呋喃-2-甲酸[3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基甲基]酰胺MS(ESI)m/z 374MH+实施例529(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸[3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基甲基]酰胺MS(ESI)m/z 391MH+实施例5302-甲氧基-N-[3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基甲基]苯甲酰胺MS(ESI)m/z 414MH+实施例5313-甲氧基-N-[3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基甲基]苯甲酰胺MS(ESI)m/z 414MH+实施例532吡啶-2-甲酸[3-(萘-2-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基甲基]酰胺MS(ESI)m/z 385MH+制备实施例5332，2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-丙酰胺向20.0g的4-氨基吡啶的100mL二氯甲烷溶液中，在0℃下加入32.6mL三乙胺，接着加入27.5mL新戊酰氯并在此温度下搅拌1小时。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，通过过滤收集沉淀的结晶，用乙醚和正己烷的混合溶剂洗涤。滤液用乙醇稀释，在室温下用5N氢氧化钠处理，从而水解共同存在的二新戊酰基化合物为单新戊酰基化合物。用5N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，通过过滤收集沉淀的结晶，用乙醚和正己烷的混合溶剂洗涤。再与前面得到的结晶合并，得到25.1g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(9H，s)，7.47(1H，bs)，7.49(2H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.48(2H，dd，J＝4.8，1.6Hz)。
制备实施例5342，2-二甲基-N-(3-甲基吡啶-4-基)丙酰胺由20.0g的2，2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-丙酰胺，以文献J.Org.Chem.，1983，48，3401.)描述的方法，得到19.9g的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(9H，s)，7.40(1H，bs)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.34(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.6Hz)。
制备实施例535N-(3-甲基吡啶-4-基)乙酰胺向17.5g的2，2-二甲基-N-(3-甲基吡啶-4-基)丙酰胺中，加入70mL 5N盐酸水溶液并在90℃搅拌一天。在冰浴冷却下，此溶液用5N氢氧化钠水溶液中和并蒸发溶剂。结晶用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶液洗涤，并将滤液中的溶剂蒸发。向所得粗品的100mL吡啶溶液中，室温下加入17.2mL醋酸酐并在此温度下搅拌6小时。蒸发溶剂，并通过NH硅胶柱色谱纯化和分离残余物(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到12.1g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(3H，s)，2.25(3H，s)，7.10(1H，bs)，8.12(1H，d，J＝5.6Hz)，8.35(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.6Hz)。
制备实施例5361-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基-乙酮以类似于制备实施例408的方式，通过处理12.1g的N-(3-甲基吡啶-4-基)乙酰胺，得到6.44g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.81(3H，s)，8.25(1H，d，J＝0.8Hz)，8.28(1H，dt，J＝6.0，0.8Hz)，8.66(1H，d，J＝6.0Hz)，9.13(1H，d，J＝0.8Hz)。
制备实施例5371H-吡唑并[4，3-c]吡啶向6.44g的1-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基-乙酮的120mL乙醇溶液中，于室温下加入10mL 5N氢氧化钠水溶液并在此温度下搅拌30分钟。用5N盐酸中和后，蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯洗涤并将滤液中的溶剂蒸发，得到3.88g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(1H，dt，J＝6.0，0.8Hz)，8.24(1H，d，J＝0.8Hz)，8.46(1H，d，J＝6.0Hz)，9.17(1H，d，J＝0.8Hz)。
制备实施例5383-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶向3.85g的1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的50mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，于室温下加入6.04g的N-溴琥珀酰亚胺并在此温度下搅拌2小时。加入10mL10％硫代硫酸钠水溶液，将此溶液用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到4.69g的标题化合物，为暗红-棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.95(1H，s)，13.81(1H，bs)。
制备实施例5393-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶向4.69g的3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的72mL-二甲基甲酰胺溶液中，于室温下加入1.42g的氢化钠并搅拌15分钟，然后加入6.6g的三苯甲基氯并在此温度下搅拌一天。将此溶液用二氯甲烷稀释，将有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。沉淀的结晶用乙酸乙酯洗涤，蒸发滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10-1∶3)，将所得产物与上述结晶合并，得到5.28g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.22(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，7.13-7.40(15H，m)，8.15(1H，d，J＝6.4Hz)，8.93(1H，d，J＝1.2Hz)。
制备实施例5403-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶将500mg的3-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、131mg的3-氟苯基硼酸、四(三苯基膦)钯(0)和537mg的氢氧化钡八水合物的18mL二甲氧基乙烷和3mL水的混合溶液在80℃下搅拌2小时。将此溶液用乙酸乙酯和水稀释，接着通过硅藻土过滤。滤液的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10-1∶3-二氯甲烷∶正己烷＝1∶2-1∶1-二氯甲烷∶甲醇100∶1)，得到399mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20(1H，dt，J＝6.0，0.8Hz)，7.08(1H，td，J＝8.0，0.8Hz)，7.17-7.32(15H，m)，7.43(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.61(1H，ddd，J＝10.0，2.0，1.6Hz)，7.73(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，8.05(1H，d，6.4Hz)，9.35(1H，d，J＝0.8Hz)。
实施例5413-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶向12mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的2mL二氯甲烷溶液中，于室温下加入1mL三氟乙酸并在此温度下搅拌10分钟。将此反应溶液倒入到碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10-1∶3)，得到4mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(1H，tdd，J＝8.0，2.4，0.8Hz)，7.57(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝6.0，1.2Hz)，7.75(1H，ddd，J＝10.4，2.8，1.6Hz)，7.86(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，8.37(1H，d，6.0Hz)，9.33(1H，d，J＝0.8Hz)。
制备实施例5423-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-醇以类似于制备实施例4的方式，通过处理制备实施例540得到的380mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，得到341mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，td，J＝8.0，0.8Hz)，7.16-7.34(15H，m)，7.42(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.48(1H，dt，J＝10.0，1.6Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，7.74(1H，dd，8.0，1.6Hz)，8.96(1H，d，J＝0.8Hz)。
制备实施例5433-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1，5-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮将340mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-醇的醋酸酐溶液在80℃搅拌一天，在100℃搅拌12小时。减压蒸除过量的醋酸酐，室温下向残余物的5mL乙醇溶液中加入1mL 5N氢氧化钠水溶液并搅拌1小时。将此溶液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3-1∶0)，得到195mg的标题化合物，为无色结晶，以及下面的实施例544描述的45mg的3-(3-氟苯基)-1，5-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮，其部分进行了脱三苯甲基化，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.23(1H，d，J＝7.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.2，6.0Hz)，7.10-7.42(17H，m)，8.01(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，8.22(1H，ddd，J＝11.2，2.4，1.2Hz)，11.19(1H，d，J＝6.0Hz)。
实施例5443-(3-氟苯基)-1，5-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.45(1H，d，J＝7.2Hz)，7.17(2H，m)，7.45(1H，td，J＝8.0，2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.37(1H，ddd，J＝7.6，2.4，1.2Hz)，11.04(1H，d，J＝4.8Hz)。
实施例5453-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1，5-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮向制备实施例543得到的10mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1，5-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的0.5mL二甲基甲酰胺溶液中，于室温下加入2mg的氢化钠，搅拌5分钟，然后加入25μl 2-溴乙基甲基醚(1.0M的二甲基甲酰胺溶液)并在此温度下搅拌一天。加入氯化铵水溶液后，此溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层浓缩。残余物溶解于二氯甲烷，室温下加入0.5mL三氟乙酸并搅拌10分钟。浓缩后，通过LC-MS进行分离和纯化，得到0.89mg的标题化合物，为无色结晶。
MS(ESI)m/z 288MH+实施例5463-(3-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸乙基酰胺向制备实施例543得到的10mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1，5-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的0.5mL氯仿溶液中，于室温下加入25μl的异氰酸乙酯(1.0M的氯仿溶液)并在相同的温度下搅拌一天。在相同的温度下，加入0.5mL三氟乙酸并搅拌10分钟。浓缩后，残余物通过LC-MS分离和纯化，得到1.57mg的标题化合物，为无色结晶。
MS(ESI)m/z 301MH+实施例5473-(3-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸苄基酰胺由制备实施例543得到的10mg的3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1，5-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮和25μl的异氰酸苄基酯(1.0M的氯仿溶液)，按照实施例546，得到1.16mg的标题化合物，为无色结晶。
MS(ESI)m/z 363MH+制备实施例5485-溴-2-氯-4-甲基嘧啶将5g的5-溴-2，4-二氯嘧啶溶解于70mL四氢呋喃并在室温搅拌下加入存在于15％正己烷中的15.8g的三甲基铝和1.77g的四(三苯基)膦并在80℃下在氮气氛下搅拌7小时。在冰浴冷却下，逐步加入70mL水、接着加入46g的酒石酸钠钾四水合物并在室温下搅拌1小时。然后此溶液用乙酸乙酯萃取两次，并将所得有机层用饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶8)，得到1.6g的标题化合物，为淡黄色糖浆状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.63(3H，s)，8.57(1H，s)制备实施例5492-氯-4-甲基吡啶-5-基胺将308mg的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶溶解于6mL甲苯，加入680mg碳酸铯、0.3mL二苯酮亚胺、42mg的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和46mg的三(二亚苄基丙酮)双钯并在氮气氛下在110℃下搅拌15小时。将此反应溶液冷却至室温，加入饱和盐水、用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。残余物中加入10mL四氢呋喃和10mL 5N盐酸并在室温下搅拌1小时。向此反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到56mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.67(2H，brs)，7.96(1H，s)制备实施例550N-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)-乙酰胺将1.36g的2-氯-4-甲基嘧啶-5-基胺溶解于20mL二氯甲烷并在冰上搅拌下，加入1.53mL吡啶、2.7mL醋酸酐和1.16g的4-二甲基氨基吡啶。室温下搅拌后1小时，加入水、用乙酸乙酯萃取，将所得有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)，得到178mg的标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26(3H，s)，2.50(3H，s)，7.07(1H，brs)，9.01(1H，s)制备实施例5511-(5-氯-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)-乙酮由110mg的N-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)-乙酰胺，以制备实施例408描述的方式，得到27mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.83(3H，s)，8.33(1H，s)，9.71(1H，s)制备实施例5525-氯-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶将27mg的1-(5-氯-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)-乙酮溶解于1.5mL乙腈，加入1.5mL 5N氢氧化钠水溶液并搅拌2小时。加入2N盐酸使此反应溶液变为酸性后，将此溶液用乙酸乙酯萃取，并将所得有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到16mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(1H，s)，9.14(1H，s)
制备实施例5535-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶由58mg的5-氯-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，以制备实施例206描述的方式，接着以制备实施例22描述的方式，得到160mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.36(16H，m)制备实施例5545-氯-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶由43mg的5-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，按照制备实施例181，得到29mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(2H，t，J＝8.8Hz)，7.10-7.37(17H，m)，7.52-7.58(2H，m)，8.01(1H，d，J＝16.8Hz)实施例5555-氯-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶由制备实施例554得到的15mg的5-氯-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，按照制备实施例16，得到0.61mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝16.8Hz)，7.66(2H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，8.04(1H，d，J＝16.8Hz)，9.13(1H，s)制备实施例5566-氟-3-碘-1H-吲唑-5-甲腈由制备实施例82得到的6.01g的6-氟-1H-吲唑-5-甲腈，按照制备实施例206的方法，得到11.6g的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，10.8(1H，brs)
制备实施例5576-氟-3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈由制备实施例556得到的11.6g的6-氟-3-碘-1H-吲唑-5-甲腈，按照制备实施例22的方法，得到14.9g的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.07(1H，d，J＝10.4Hz)，7.10-7.17(6H，m)，7.25-7.33(9H，m)，7.78(1H，d，J＝6.0Hz)实施例5586-氟-3-{(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基}-1H-吲唑-5-甲腈用与实施例100所述类似的方法，通过处理制备实施例557得到的4g的6-氟-3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈，得到1.37g的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(2H，t，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝16.8Hz)，7.62(1H，d，J＝16.8Hz)，7.63(1H，d，J＝9.6Hz)，7.79(2H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，8.95(1H，d，J＝6.0Hz)实施例5596-氟-3-{(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基}-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐由实施例558得到的1.37g的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈，按照实施例370，得到1.78g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(3H，t，J＝7.2Hz)4.66(2H，q，J＝7.2Hz)7.25(2H，t，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝16.8Hz)，7.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.68(1H，d，J＝16.8Hz)，7.77-7.84(2H，m)，8.85(1H，d，J＝6.4Hz)制备实施例560N-甲酰基-N-甲基肼将5g的甲基肼溶解于50mL四氢呋喃并在搅拌下于室温下加入8.8mL甲酸乙酯并搅拌14小时。通过蒸发溶剂，得到8.42g的标题化合物的初步纯化的产物，为淡黄色糖浆状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.91(3H，s)，4.80(2H，brs)，8.01(1H，s)制备实施例561N-乙酰基-N-甲基肼将5.2g的甲基肼溶解于50mL四氢呋喃并在冰上搅拌下，加入10.6mL醋酸酐并在室温下搅拌7小时。通过减压下蒸发溶剂，得到17.8g的标题化合物的初步纯化的产物，为无色糖浆状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.01(3H，s)，2.97(3H，s)，4.71(2H，brs)实施例562按照描述于实施例371或375的方法，由实施例383得到的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐和实施例559得到的6-氟-3-{(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基}-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐，制备实施例563-598的化合物。用于实施例563-591、597、598的肼按照制备实施例366-367制备，除非它们能够购买到。在实施例592和594中，使用制备实施例560制备的N-甲酰基-N-甲基肼，而在实施例593中，使用制备实施例561制备的N-乙酰基-N-甲基肼。
实施例5631-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇MS(ESI)m/z 368MH+实施例5643-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙-1-醇MS(ESI)m/z 382MH+
实施例5651-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙醇MS(ESI)m/z 368MH+实施例5663-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙-1-醇MS(ESI)m/z 382MH+实施例5676-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 324MH+实施例5687-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 324MH+实施例5696-氟-3-{(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基}-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 338MH+实施例570(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇MS(ESI)m/z 354MH+
实施例571(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-甲基胺MS(ESI)m/z 367MH+实施例572(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-二甲基胺MS(ESI)m/z 381MH+实施例573C-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲基胺MS(ESI)m/z 353MH+实施例574(1S)-1-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙基胺MS(ESI)m/z 395MH+实施例575(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-二甲基胺MS(ESI)m/z 381MH+实施例576C-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲基胺
MS(ESI)m/z 353MH+实施例577(1S)-1-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙基胺MS(ESI)m/z 395MH+实施例5782-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙-2-醇MS(ESI)m/z 382MH+实施例5792-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙-2-醇MS(ESI)m/z 382MH+实施例5801-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-乙基胺MS(ESI)m/z 382MH+实施例5811-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-乙基胺MS(ESI)m/z 382MH+实施例582 -1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙基]-甲基胺MS(ESI)m/z 409MH+实施例5831-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-环丙基胺MS(ESI)m/z 379MH+实施例5841-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-环丙基胺MS(ESI)m/z 379MH+实施例5856-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-[5-(噻吩-2-基)甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 379MH+实施例5865-(5-苄基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 379MH+实施例587(1S)-1-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-苯基-乙基胺MS(ESI)m/z 443MH+
实施例588[2-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-二甲基-乙基胺MS(ESI)m/z 395MH+实施例589[2-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-二甲基-乙基胺MS(ESI)m/z 395MH+实施例5905-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 379MH+实施例5915-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 379MH+实施例5926-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 338MH+实施例5935-(1，5-二甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 352MH+
实施例5947-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 338MH+实施例5952-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺将实施例559得到的15mg的6-氟-3-{(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基}-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐和18mg的肼基羰基乙酸乙酯按照实施例371反应后，将此反应溶液在5mL 2N氨-乙醇溶液中在70℃下搅拌10小时。蒸除溶剂后，通过LC-MS进行纯化，得到4.62mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 381MH+实施例5962-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺由实施例383得到的15mg的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐，按照实施例595，得到1.42mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 381MH+实施例597[1-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-甲基-乙基]-甲基胺将实施例559制备的15mg的6-氟-3-{(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基}-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐和19mg的(1-肼基羰基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解于1mL吡啶并在110℃下搅拌12小时。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取两次，然后蒸除溶剂。所得残余物中加入1mL 4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌4小时，然后蒸除溶剂，接着通过LC-MS纯化，得到0.36mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 396MH+实施例598(S)-1-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-甲基-丙基胺将实施例383得到的15mg的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐和19mg的((1S)-1-肼基羰基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯溶解于1mL 1，4-二噁烷并在85℃下搅拌12小时。蒸除溶剂后，加入1mL 4N盐酸-乙酸乙酯溶液并在室温下搅拌3小时。蒸除溶剂后，通过LC-MS进行纯化，得到6.05mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 396MH+实施例5996-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲脒盐酸盐将实施例559制备的400mg的6-氟-3-{(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基}-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐溶解于20mL 2N氨-乙醇溶液中并在50℃下搅拌6小时。冷却至室温后，加入饱和盐水、用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1的混合溶剂萃取，用硫酸镁干燥并蒸发。加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液到残余物中后，蒸发溶剂，并将所得固体用乙醚洗涤，接着过滤，得到351mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
MS(ESI)m/z 299MH+实施例6006-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲唑将实施例599得到的36mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲脒盐酸盐和15μl的3-二甲基氨基丙烯醛溶解于1mL吡啶并在120℃下搅拌7小时。蒸除溶剂后，通过LC-MS进行纯化，得到0.61mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 335MH+实施例6016-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(4-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲唑由实施例599得到的20mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲脒盐酸盐和14mg的4-二甲基氨基-3-丁烯-2-酮，按照实施例600，得到1.94mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.66(3H，s)，7.12(2H，t，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝10.8Hz)，7.39(1H，d，J＝4.8Hz)，7.42(1H，d，J＝16.4Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，8.62(1H，d，J＝6.8Hz)，8.75(1H，d，J＝4.8Hz)实施例6026-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(5-甲基-嘧啶-2-基)-1H-吲唑由实施例599得到的20mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲脒盐酸盐和14mg的(E)-3-二甲基氨基-2-丁烯醛，按照实施例600，得到8.43mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.43(3H，s)，7.12(2H，t，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝11.2Hz)，7.40(1H，d，J＝16.8Hz)，7.56(1H，d，J＝16.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，8.64(1H，d，J＝6.8Hz)，8.78(2H，s)实施例6037-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑将实施例383得到的108mg的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐悬浮于2mL乙醇后，加入206μl的三乙胺和50μl的氨基乙醛乙基缩醛并在70℃下搅拌5小时。冷却至室温后，加入水、用乙酸乙酯萃取，将所得有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将所得粗品溶解于5mL四氢呋喃，加入5mL 5N盐酸并在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠中和后，将此反应混合物用乙酸乙酯萃取并用水和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将所得粗品通过制备TLC纯化，得到36.5mg的标题化合物，为黄色结晶。
MS(ESI)m/z 323MH+制备实施例6045-(1-二甲基氨磺酰-1H-咪唑-2-基)-7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-吲唑-1-磺酸二甲基酰胺将实施例603得到的36.5mg的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴冷却下加入14mg的氢化钠(含有60％)并搅拌10分钟。滴加30.3μl的N，N-二甲基氨磺酰氯，将此溶液升温至室温并搅拌过夜。通过加入水停止反应后，此溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂。粗品通过制备TLC纯化，得到14.2mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(6H，s)，3.17(6H，s)，7.09(2H，t，J＝8.4Hz)，7.17(1H，d，J＝1.6Hz)，7.24(1H，d，J＝16.8Hz)，7.51(1H，d，J＝1.6Hz)，7.53-7.59(2H，m)，7.60(1H，d，J＝16.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝11.6，1.2Hz)，8.26(1H，d，J＝1.6Hz)实施例605(2-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3H-咪唑-4-基)-甲醇将制备实施例604得到的14.2mg的5-(1-二甲基氨磺酰-1H-咪唑-2-基)-7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-吲唑-1-磺酸二甲基酰胺溶解于1mL四氢呋喃，在-78℃下加入20.1μl的1.58M正丁基锂的己烷溶液，在此温度下搅拌10分钟，加入5μl的苄基氯甲基醚，升温至室温并搅拌20分钟。通过加入水停止反应后，此溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将所得粗品溶解于2mL溴化氢水溶液并在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，此反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，通过LC-MS进行纯化，得到0.58mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 353MH+实施例6066-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑用与实施例603所述类似的方法，通过处理实施例559得到的108mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐，得到34.4mg的标题化合物，为白色结晶。
MS(ESI)m/z 323MH+制备实施例6075-(1-二甲基氨磺酰-1H-咪唑-2-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-吲唑-1-磺酸二甲基酰胺将实施例606得到的34.4mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑用类似于制备实施例604的方法处理，得到29.5mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.71(6H，s)，3.03(6H，s)，7.06-7.12(2H，m)，7.24(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝1.2Hz)，7.53-7.63(3H，m)，7.69(1H，d，J＝16.4Hz)实施例608(2-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3H-咪唑-4-基)-甲醇将制备实施例607得到的29.5mg的5-(1-二甲基氨磺酰-1H-咪唑-2-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-吲唑-1-磺酸二甲基酰胺用与实施例605所述类似的方法处理，得到0.54mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 353MH+实施例6095-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-醇将实施例383得到的20mg的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐溶解于3mL吡啶，加入6.1mg的氨基脲盐酸盐并回流8小时。冷却至室温后，减压蒸除溶剂，接着通过LC-MS纯化，得到1.66mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(2H，t，J＝8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝16.8Hz)，7.62(1H，d，J＝16.8Hz)，7.66(1H，d，J＝12.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.0，8.8Hz)，8.32(1H，s)MS(ESI)m/z 340MH+实施例6105-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺将实施例383得到的20mg的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐溶解于3mL吡啶，加入6.1mg的氨基胍盐酸盐并回流8小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，接着通过LC-MS纯化，得到0.72mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(2H，t，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝16.8Hz)，7.61(1H，d，J＝16.4Hz)，7.67-7.73(3H，m)，8.44(1H，d，J＝1.2Hz)MS(ESI)m/z 339MH+实施例6114-氨基-5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮将实施例383得到的20mg的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐溶解于5mL乙醇，加入5.5mg的碳酰肼并回流过夜。蒸发溶剂，接着通过LC-MS纯化，得到1.47mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ5.49(2H，s)，7.24(2H，t，J＝8.8Hz)，7.53(2H，s)，7.72-7.80(3H，m)，8.68(1H，s)，11.9(1H，s)MS(ESI)m/z 355MH+实施例6125-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺将实施例559得到的20mg 6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐按照实施例610处理，得到0.64mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝17.2Hz)，7.44(1H，d，J＝10.8Hz)，7.58(1H，d，J＝16.8)，7.69(1H，dd，J＝5.4，8.4Hz)，8.62(1H，d，J＝6.4Hz)MS(ESI)m/z 339MH+实施例6135-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-醇将实施例559得到的20mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐按照实施例609处理，接着通过制备TLC纯化，得到1.55mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.24(2H，t，J＝8.8Hz)，7.47-7.54(3H，m)，7.76-7.80(2H，m)，8.48(1H，d，J＝6.4Hz)MS(ESI)m/z 340MH+实施例6144-氨基-5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮将实施例559得到的20mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐，用与实施例611所述类似的方法处理，接着通过制备TLC纯化，得到2.19mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ5.27(2H，s)，7.24(2H，t，J＝8.7Hz)，7.47(1H，d，J＝10.8Hz)，7.52(2H，s)，7.77-7.80(2H，m)，8.43(1H，d，J＝6.0Hz)MS(ESI)m/z 355MH+实施例6155-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑向实施例559得到的10mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐的0.5mL乙酸溶液中，于室温下加入85μl的苯二胺(1M的乙酸溶液)并在120℃搅拌一天。加入水并用乙酸乙酯萃取后，将有机层浓缩。残余物通过LC-MS分离和纯化，得到10.08mg的标题化合物，为无色结晶。
MS(ESI)m/z 373MH+实施例616实施例617-623的化合物由6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐和市售的取代的苯二胺按照实施例615的方法合成。
实施例6176-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 387MH+实施例6186-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 387MH+
实施例6195-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 407M+实施例6206-氟-5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 391MH+实施例6216-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-(6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 418MH+实施例6225-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 441M+实施例6235-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 425M+制备实施例6245-溴-1H-吲唑-3-甲酸将15g的5-溴靛红、34mL水和2.79g的氢氧化钠在50℃下搅拌5分钟，然后在冰上搅拌，加入含有4.58g的亚硫酸钠的16mL水溶液。在冰上冷却下，将此反应混合物滴加到6.72mL浓硫酸/133mL水的混合溶液中，滴加速度不要导致反应溶液温度超过4℃。在冰浴冷却下搅拌15分钟后，滴加含有30.2g的氯化锡(II)的56mL浓盐酸溶液，滴加速度不要导致反应溶液温度超过4℃，接着在冰上搅拌1小时。然后向此反应混合物中加入水并用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1的混合溶剂萃取，将所得有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，产生的结晶用乙醚洗涤并过滤，得到4.64g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)制备实施例6255-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯将3g的5-溴-1H-吲唑-3-甲酸溶解于60mL乙醇，加入0.6mL浓硫酸并加热回流8小时。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到2.7g的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(3H，t，J＝7.2Hz)，4.54(2H，q，J＝7.2Hz)，7.54(2H，d，J＝1.2Hz)，8.37(1H，t，J＝1.2Hz)制备实施例6265-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲酸将2.19g的5-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯溶解于40mL二甲基甲酰胺，加入391mg的60％氢化钠(油基质)和2.38g的三苯甲基氯并在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液后，此反应溶液用乙酸乙酯萃取，并将所得有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将所得残余物溶解于20mL乙醇、20mL四氢呋喃和15mL 5N氢氧化钠水溶液中并在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，此反应溶液通过加入1N盐酸中和，用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1的混合溶剂萃取，将所得有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，产生的结晶用乙醚洗涤并过滤得到3.3g的标题化合物，为淡黄色结晶。
MS(ESI)m/z 481，483(M-H)-
制备实施例6275-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺由1g的5-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲酸和0.23mL苯胺，按照实施例127，得到755mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.28(1H，d，J＝8.8Hz)，6.65-6.70(1H，m)，6.75(1H，t，J＝6.8Hz)，7.06-7.39(17H，m)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，8.55(1H，brs)，8.62(1h，d，J＝2.0Hz)制备实施例6285-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺由318mg的5-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺，按照制备实施例422，得到258mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20(1H，d，J＝8.8Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.02-7.82(21H，m)，8.59(1H，brs)制备实施例6293-苯基氨基甲酰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸将制备实施例627得到的470mg的5-溴-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺溶解于8.4mL四氢呋喃并在-70℃搅拌下加入1.58mL 1.6M正丁基锂己烷溶液。在-70℃下搅拌15分钟，除去干冰-乙醇浴，并向反应液中吹入二氧化碳25分钟。加入饱和氯化铵水溶液后，此反应溶液用乙酸乙酯萃取，将所得有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，产生的结晶用己烷∶乙醚＝2∶1的混合溶剂洗涤并过滤，得到230mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.46(1H，d，J＝9.2Hz)，6.98-7.45(18H，m)，7.54-7.64(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，8.58(1H，s)，9.25(1H，s)实施例630
用与实施例183所述类似的方法处理制备实施例628制备的5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺和不同的羧酸，得到实施例631-635的化合物。
实施例6315-乙酰基氨基-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺MS(ESI)m/z 295MH+实施例6325-环丙基羰基氨基-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺MS(ESI)m/z 321MH+实施例6335-[((2S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基)-氨基]-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺MS(ESI)m/z 364MH+实施例6345-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺MS(ESI)m/z 347MH+实施例6355-[2-(噻吩-2-基)-乙酰基氨基]-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺MS(ESI)m/z 377MH+实施例6365-甲烷磺酰基氨基-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺将制备实施例628得到的10mg的5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲酸苯基酰胺溶解于二氯甲烷，加入6μl三乙胺和4mg的甲磺酰氯并在室温下搅拌3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取后，蒸发溶剂得到残余物，向其中加入0.5mL二氯甲烷和0.5mL三氟乙酸并在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，通过LC-MS进行纯化，得到0.22mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 331MH+实施例637用与实施例44所述类似的方法，将制备实施例629制备的3-苯基氨基甲酰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺酰胺化，接着按照实施例183的脱保护条件脱保护，并通过LC-MS纯化，得到实施例638-640的化合物。
实施例6383-苯基氨基甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 367MH+实施例6393-苯基氨基甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 401MH+实施例6403-苯基氨基甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 352MH+实施例6413-苯基氨基甲酰基-1H-吲唑-5-甲酸将制备实施例629制备的10mg的3-苯基氨基甲酰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸溶解于0.5mL二氯甲烷和0.5mL三氟乙酸中并在室温下搅拌3小时，接着通过LC-MS纯化，得到0.72mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 282MH+
制备实施例6426-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑由制备实施例180得到的2.0g 3-溴-6-氟-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和1.46g的2-氟苯乙烯，按照实施例181的方法，得到1.15g的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.13(1H，d，J＝12.8Hz)，7.17-7.45(18H，m)，7.54(1H，d，J＝16.8Hz)，7.81(1H，d，J＝16.8Hz)，8.01(1H，t，J＝7.6Hz)，9.15(1H，d，J＝7.2Hz)制备实施例6436-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺由制备实施例642得到的1.14g的6-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑，按照实施例182的方法，得到1.07g的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ5.09(2H，br s)，5.92(1H，d，J＝12.4Hz)，7.16-7.38(20H，m)，7.41(1H，d，J＝16.8Hz)，7.87(1H，t，J＝7.6Hz)制备实施例6446-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑按照实施例181的方法，由制备实施例180得到的1.5g的3-溴-6-氟-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和730mg的3-氟苯乙烯，得到872mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.12(1H，d，J＝12.8Hz)，7.15(1H，dt，J＝2.0，8.8Hz)，7.20-7.45(16H，m)，7.48(1H，d，J＝16.4Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝10.8Hz)，7.77(1H，d，J＝16.4Hz)，9.19(1H，d，J＝7.2Hz)
制备实施例6456-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺按照实施例182的方法，由制备实施例644得到的870mg的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑，得到707mg的标题化合物，为亮黄色结晶。仪器参数与制备实施例174的完全相同。
制备实施例6466-氟-5-硝基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑按照实施例181的方法，由制备实施例180得到的1.0g的3-溴-6-氟-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和314mg的3-乙烯基吡啶，得到588mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.14(1H，d，J＝12.8Hz)，7.10-7.45(16H，m)，7.50(1H，d，J＝16.8Hz)，7.81(1H，d，J＝16.8Hz)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.90(1H，d，J＝2.0Hz)，9.19(1H，d，J＝7.2Hz)制备实施例6476-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺按照实施例182的方法，由制备实施例646得到的587mg的6-氟-5-硝基-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑，得到465mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.99(2H，br s)，5.90(1H，d，J＝12.4Hz)，7.13-7.45(18H，m)，7.46(1H，d，J＝16.8Hz)，8.11(1H，d，J＝7.6Hz)，8.43(1H，d，J＝2.0，4.4Hz)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)制备实施例6486-氟-5-硝基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑按照实施例181的方法，由制备实施例180得到的2.0g的3-溴-6-氟-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和1.10g的2-乙烯基噻吩，得到684mg的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.14(1H，d，J＝12.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝3，6，4.8Hz)，7.17-7.45(17H，m)，7.57(1H，d，J＝4.8Hz)，7.67(1H，d，J＝16.4Hz)，9.15(1H，d，J＝7.2Hz)制备实施例6496-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺按照实施例182的方法，由制备实施例648得到的647mg的6-氟-5-硝基-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑，得到623mg的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ5.00(2H，br s)，5.90(1H，d，J＝12.0Hz)，7.01(1H，d，J＝16.4Hz)，7.08(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.16-7.44(18H，m)，7.49(1H，d，J＝5.2Hz)制备实施例6501-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-环丙烷甲酸乙酯向500mg的1-叔丁氧羰基氨基-环丙烷甲酸乙酯(其由1，1-环丙烷二甲酸二乙酯按照文献描述的方法(Journal of Medicinal Chemistry，31，2004(1988))制备)的5mL二甲基甲酰胺溶液中，加入0.2mL甲基碘和88mg的60％氢化钠并在室温下搅拌1小时。加入水后，此反应溶液用乙醚萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶19)，得到59mg的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22(2H，br s)，1.36，1.40(11H，各s)，2.76，2.81(3H，各s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)制备实施例651
1-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-环丙烷甲酸向48mg的1-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-环丙烷甲酸乙酯的0.4mL甲醇溶液中，加入0.1mL 5N氢氧化钠水溶液并在室温下搅拌过夜。加入水后，此反应溶液用乙醚洗涤。水层中加入0.7mL 1N盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到36mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.18-1.46(4H，m)，1.36，1.39(9H，各s)，2.76，2.80(3H，各s)，12.50(1H，br s)制备实施例6521-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙烷甲酸乙酯向700mg的1-羟基甲基-环丙烷甲酸乙酯(其由1，1-环丙烷二甲酸二乙酯按照文献中描述的方法(Tetrahedron Letters，40，5467(1988))制备)的7mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入430mg的咪唑和916mg的叔丁基二甲基氯硅烷并在室温下搅拌过夜。向此反应溶液中加入正己烷后，有机层依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到1.13g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.03(6H，s)，0.85(11H，S)，1.13(2H，dd，J＝4.0，6.8Hz)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)3.74(2H，s)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)制备实施例6531-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙烷甲酸将1.10g的1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙烷甲酸乙酯以制备方法651描述的方式水解，得到781mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.03(6H，s)，0.81(2H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，0.85(9H，S)，0.99(2H，dd，J＝3.6，6.8Hz)3.74(2H，s)，12.18(1H，br s)制备实施例654
(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯向2.5g的4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯(其由反式-4-羟基-L-脯氨酸按照JP-A 62-155279的方法制备)的25mL甲醇溶液中加入250mg的20％氢氧化钯并在常压下在氮气氛下搅拌过夜。滤掉催化剂后，蒸发溶剂，得到1.64g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.78-1.93(2H，m)，2.60(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，3.03(1H，dd，J＝5.2，11.2Hz)，3.61(3H，s)，3.79(1H，t，J＝8.0Hz)，4.32-4.39(1H，m)制备实施例655(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯向800mg的(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的8mL甲醇溶液中，加入0.35mL 37％甲醛水溶液和80mg的10％钯碳并在4大气压氢气压下搅拌10小时。滤掉催化剂后，蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离并纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)，得到489mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.80-1.90(1H，ddd，4.0，8.0，12.0Hz)，2.08(1H，td，J＝4.0，12.0Hz)，2.20(1H，dd，J＝5.6，9.2Hz)，2.27(3H，s)，3.15-3.24(2H，m)，3.62(3H，s)，4.32-4.39(1H，m)制备实施例656(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸由488mg的(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯，以制备方法651描述的方法，得到625mg的标题化合物，为白色非晶体粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.80-1.90(1H，ddd，4.0，8.0，12.0Hz)，2.08(1H，td，J＝4.0，12.0Hz)，2.20(1H，dd，J＝5.6，9.2Hz)，2.27(3H，s)，3.15-3.24(2H，m)，3.62(3H，s)，4.32-4.39(1H，m)
制备实施例657(2S，4R)-1-乙酰基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-2-甲酸向制备实施例654得到的800mg的(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的10mL吡啶溶液中，加入0.35mL醋酸酐并在室温下搅拌1.5小时。向此反应溶液中加入乙酸乙酯后，有机层依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，得到粗品(2S，4R)-1-乙酰基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯。然后该酯以类似于制备实施例651的方式水解，得到337mg的标题化合物，为淡红色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.07(6H，s)，0.85(9H，s)，1.92-2.13(2H，m)，1，95(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝5.2，10.8Hz)，4.20(1H，t，J＝8.0Hz)，4.46-4.53(1H，m)，12.45(1H，br s)实施例658将制备实施例182、制备实施例643、制备实施例645、制备实施例647和制备实施例649得到的不同的胺，与制备实施例651、制备实施例653、制备实施例656和制备实施例657得到的不同的羧酸或市售的羧酸以实施例183所述的方式酰胺化，接着脱保护(带有叔丁基二甲基硅烷基的化合物用95％三氟乙酸脱保护)并通过LC-MC纯化，得到实施例659-688的化合物。
实施例659环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 340MH+实施例660N-{6-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 314MH+
实施例661N-{6-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺MS(ESI)m/z 372MH+实施例662N-{6-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-3-甲基-丁基酰胺MS(ESI)m/z 372MH+实施例663N-{6-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-丙酰胺MS(ESI)m/z 344MH+实施例664N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-3-甲基-丁基酰胺MS(ESI)m/z 372MH+实施例665N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-丙酰胺MS(ESI)m/z 344MH+实施例666N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-丁基酰胺MS(ESI)m/z 358MH+
实施例667N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-(3R)-3-羟基-3-苯基-丙酰胺MS(ESI)m/z 420MH+实施例668环丙烷-1，1-二甲酸酰胺{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383MH+实施例669N-{6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺MS(ESI)m/z 355MH+实施例670N-{6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-羟基-3-甲基-丁基酰胺MS(ESI)m/z 355MH+实施例6711-羟基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 339MH+实施例672环丙烷-1，1-二甲酸酰胺{6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 366MH+
实施例673环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 323MH+实施例674N-{6-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 297MH+实施例675顺-2-羟基-环戊烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 384MH+实施例6761-羟基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 356MH+实施例677(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 385MH+实施例6781-羟基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 320MH+
实施例6791-羟基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 370MH+实施例6801-羟基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 358MH+实施例6811-甲基氨基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 369MH+实施例6821-甲基氨基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 369MH+实施例6831-甲基氨基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 357MH+实施例6841-羟基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 356MH+
实施例6851-羟基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 344MH+实施例6862-环丙基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 354MH+实施例687(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 399MH+实施例688(2S，4R)-1-乙酰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 427MH+制备实施例6891-(6-氟-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-乙酮向制备实施例177得到的10g的N-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-乙酰胺、40mL冰醋酸和13.4mL醋酸酐的混合溶液中，滴加10.1mL亚硝酸异戊酯，同时加热至80℃，滴加完毕后，此混合物在90℃搅拌3小时。蒸发溶剂，并通过过滤收集沉淀的结晶，得到1.71g的标题化合物，为亮黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.76(3H，s)，8.27(1H，d，J＝11.6Hz)，8.68(1H，s)，8.88(1H，d，J＝7.6Hz)
制备实施例6906-氟-5-硝基-1H-吲唑将1.6g的1-(6-氟-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-乙酮，按照制备实施例409的方法水解，得到1.26g的标题化合物，为淡红色结晶。仪器参数与制备实施例179完全相同。
实施例691用与实施例183所述类似的方法，处理制备实施例182合成的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和不同的羧酸，得到实施例692-730的化合物。
实施例6922-氨基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-甲基-丁基酰胺MS(ESI)m/z 371MH+实施例693N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁基酰胺MS(ESI)m/z 385MH+实施例694N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-苯甲酰胺MS(ESI)m/z 376MH+实施例695吡啶-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 377MH+
实施例696N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-烟酰胺MS(ESI)m/z 377MH+实施例697N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-异烟酰胺MS(ESI)m/z 377MH+实施例698嘧啶-5-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 378MH+实施例699吡嗪-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 378MH+实施例700噻吩-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 382MH+实施例7011-甲基-1H-吡咯-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 379MH+实施例7021H-吡咯-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺
MS(ESI)m/z 365MH+实施例7035-甲基-异噁唑-4-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 381MH+实施例7043，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 395MH+实施例705N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2，6-二甲氧基-烟酰胺MS(ESI)m/z 437MH+实施例7066-羟基-吡啶-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 393MH+实施例707N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-甲氧基-烟酰胺MS(ESI)m/z 407MH+实施例708N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-羟基-烟酰胺MS(ESI)m/z 393MH+
实施例709N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-6-羟基-烟酰胺MS(ESI)m/z 393MH+实施例710环丁烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 354MH+实施例7111-氰基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 365MH+实施例712N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2，2-二甲基丙酰胺MS(ESI)m/z 356MH+实施例7131-甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 354MH+实施例7142-甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 354MH+实施例715噻唑-5-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383MH+
实施例7162-乙基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-丁基酰胺MS(ESI)m/z 370MH+实施例7172，2-二氟-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 350MH+实施例718噻吩-3-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 382MH+实施例719N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 391MH+实施例720N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-3-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 391MH+实施例721N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-4-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 391MH+实施例722N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-3-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 396MH+
实施例7232-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 434MH+实施例7242-氨基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 329MH+实施例725N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-甲基氨基-乙酰胺MS(ESI)m/z 343MH+实施例7262-二甲基氨基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 357MH+实施例7272-乙酰基氨基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 371MH+实施例728N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-甲氧基-乙酰胺MS(ESI)m/z 344MH+实施例7292-氰基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 339MH+
实施例730呋喃-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 366MH+制备实施例7315-甲酰基呋喃-2-甲酸苄基酯将500mg的5-甲酰基呋喃-2-甲酸溶解于10mL四氢呋喃，加入990μl的三乙胺，冷却至0℃，然后加入374μl的氯甲酸乙酯。在此温度下搅拌30分钟后，加入406μl的苄醇并在室温下搅拌过夜。加入水停止反应，此溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化，得到508mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ5.38(2H，s)，7.31-7.49(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)制备实施例732呋喃-2，5-二甲酸单苄基酯将490mg的5-甲酰基呋喃-2-甲酸苄基酯溶解于10mL乙腈并加入含有413mg的氨基磺酸的5mL水溶液。冷却至0℃后，滴加含有202mg的亚氯酸钠和232mg的磷酸二氢钾的5mL水溶液。在此温度下冷却30分钟后，在0℃下加入硫代硫酸钠水溶液停止反应并用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到520mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.36(2H，s)，7.32-7.48(7H，m)制备实施例7335-氨基甲酰基呋喃-2-甲酸苄基酯将170mg的呋喃-2，5-二甲酸单苄基酯溶解于5mL四氢呋喃并加入144μl的三乙胺。冷却至0℃后，滴加72.3μl的氯甲酸乙酯并在此温度下搅拌30分钟。加入1mL浓氨水并在室温下搅拌10分钟，然后加入氯化铵水溶液停止反应。用乙酸乙酯萃取水相后，有机相用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到185mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.35(2H，s)，7.25(1H，d，J＝1.2Hz)，7.35-7.47(6H，m)，7.67(1H，bs)，8.04(1H，bs)制备实施例7345-甲基氨基甲酰基呋喃-2-甲酸苄基酯将制备实施例732得到的170mg的呋喃-2，5-二甲酸单苄基酯溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺，向此溶液中加入470μl的二异丙基乙基胺、127mg的羟基苯并三唑和414μl的2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液并在室温下搅拌10分钟。加入265mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐并搅拌过夜，加入冰停止反应。水相用乙酸乙酯萃取，而有机相用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到128mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.76(3H，d，J＝4.8Hz)，5.36(2H，s)，7.20(1H，d，J＝3.6Hz)，7.31-7.47(6H，m)，8.57(1H，d，J＝4.8Hz)制备实施例7355-二甲基氨基甲酰基呋喃-2-甲酸苄基酯按照制备实施例734，由制备实施例732得到的170mg的呋喃-2，5-二甲酸单苄基酯和414μl的2.0M二甲基胺的四氢呋喃溶液，得到139mg的标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.98(3H，bs)，3.18(3H，bs)，5.35(2H，s)，7.12(1H，dd，J＝0.8，4.0Hz)，7.31-7.47(6H，m)制备实施例736
5-氨基甲酰基呋喃-2-甲酸将制备实施例733得到的90mg的5-氨基甲酰基呋喃-2-甲酸苄基酯悬浮于2mL乙醇，加入9mg的钯碳并室温下在氢气氛下搅拌过夜。滤掉不溶物并蒸发滤液，将所得白色固体用500μl的乙醚洗涤，得到48mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12-7.17(2H，m)，7.54(1H，bs)，7.89(1H，bs)制备实施例7375-甲基氨基甲酰基呋喃-2-甲酸按照制备实施例736的方法，由制备实施例734得到的60mg的5-甲基氨基甲酰基呋喃-2-甲酸苄基酯，得到48mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.75(3H，d，J＝4.8Hz)，7.03(1H，bs)，7.07(1H，bs)，8.39(1H，bs)制备实施例7385-二甲基氨基甲酰基呋喃-2-甲酸按照制备实施例736的方法，由制备实施例735得到的56mg的5-二甲基氨基甲酰基呋喃-2-甲酸苄基酯，得到34mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.99(3H，bs)，3.20(3H，bs)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(1H，d，J＝3.6Hz)实施例739按照实施例183的方法，由制备实施例182和制备实施例649得到的胺与制备实施例736-738得到的羧酸，得到实施例740-745的化合物。
实施例740呋喃-2，5-二甲酸2-酰胺5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺
MS(ESI)m/z 409MH+实施例741呋喃-2，5-二甲酸2-({6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺)5-甲基酰胺MS(ESI)m/z 423MH+实施例742呋喃-2，5-二甲酸2-二甲基酰胺5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 437MH+实施例743呋喃-2，5-二甲酸2-酰胺5-{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 397MH+实施例744呋喃-2，5-二甲酸2-{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺5-甲基酰胺MS(ESI)m/z 411MH+实施例745呋喃-2，5-二甲酸2-二甲基酰胺5-{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 425MH+制备实施例746
6-氟-3-碘-5-硝基-1H-吲唑按照制备实施例206的方法，由制备实施例179得到的5.57g的6-氟-5-硝基-1H-吲唑和7.97g的N-碘琥珀酰亚胺，得到9.24g的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.78(1H，d，J＝11.6Hz)，8.29(1H，d，J＝6.8Hz)，14.16(1H，br s)制备实施例7476-氟-3-碘-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑将制备实施例746得到的4.0g的6-氟-3-碘-5-硝基-1H-吲唑溶解于150mL N，N-二甲基甲酰胺，在0℃下加入782mg的氢化钠(含有60％)并在此温度下搅拌10分钟。加入4.35g的三苯甲基氯并在室温下搅拌5小时30分钟后，加入冰停止反应。通过玻璃过滤器收集通过加入水沉淀的固体并用水和50％乙醚的己烷溶液洗涤。蒸发溶剂，得到5.9g的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.18(1H，d，J＝12.8Hz)，7.16-7.19(6H，m)，7.35-7.40(9H，m)，8.28(1H，d，J＝7.2Hz)制备实施例7483-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-6-氟-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑在氮气氛下，将1g的6-氟-3-碘-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑溶解于10mL乙腈，依次加入1.35g的5-乙烯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、81.7mg的乙酸钯(II)、162mg的2-(二叔丁基膦基)联苯和2mL三乙胺并在100℃下搅拌5小时。冷却至室温后，加入5g的硅胶，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化，得到468mg的粗品，为黄色结晶。粗品用50％乙醚的己烷溶液洗涤并蒸发溶剂，得到143mg的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.06(2H，s)，6.09(1H，d，J＝12.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02-7.23(6H，m)，7.35-7.39(10H，m)，7.51(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.4)，9.14(1H，d，J＝7.2Hz)制备实施例7493-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺用类似于制备实施例182的方法处理123mg的3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-6-氟-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑，得到95mg的标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.97(2H，s)，6.03(1H，d，J＝12.0Hz)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，7.07(1H，d，J＝0.8Hz)，7.16-7.33(16H，m)实施例750按照实施例183，由制备实施例749得到的3-[(E)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基]-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和不同的羧酸，得到实施例751-756的化合物。
实施例751N-{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 340MH+实施例752环丙烷甲酸{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 366MH+
实施例753呋喃-2-甲酸{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 392MH+实施例754N-{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 422MH+实施例7551-羟基-环丙烷甲酸{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 382MH+实施例756(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸{3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 411MH+制备实施例7571-氨基甲基-环丙烷甲酸向500mg的1-氰基环丙烷甲酸的50mL乙酸溶液中，加入50mg的二氧化铂，在室温下在4大气压氢气氛下搅拌4小时，然后滤掉二氧化铂。蒸发溶剂，得到518mg的标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.58-0.64(2H，m)，0.93(2H，dd，J＝3.6，6.4 Hz)，2.78(2H，s)。
实施例7581-氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺将制备实施例757得到的518mg的1-氨基甲基-环丙烷甲酸溶解于9mL1，4-二噁烷/4.5mL水的混合溶剂中，加入4.5mL 1N氢氧化钠水溶液，在冰浴冷却下搅拌10分钟，在冰浴冷却下加入1.08g的叔丁基二碳酸酯，并进一步在室温下搅拌21小时。然后蒸发溶剂，在冰浴冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-环丙烷甲酸，为无色油状物。
向制备实施例182得到的200mg 6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，依次加入126mg的1-(叔丁氧羰基氨基甲基)-环丙烷甲酸、151mg的二异丙基乙基胺、89.4mg的1-羟基苯并三唑一水合物和112mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(＝WSC·HCl)，在室温下搅拌46小时，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到(1-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基}-环丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯。将其溶解于2mL二氯甲烷，加入几滴三异丙基硅烷，接着加入2mL三氟乙酸并在室温下搅拌4.5小时。此后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，将有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将所得粗品通过LC-MS纯化和分离，得到46.64mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.24(2H，dd，J＝5.2，6.8Hz)，1.60(2H，dd，J＝5.2，6.8Hz)，3.19(2H，s)，7.08-7.18(2H，m)，7.31(1H，d，J＝10.4Hz)，7.35(1H，d，J＝16.8Hz)，7.46(1H，d，J＝16.8Hz)，7.60-7.68(2H，m)，8.14(1H，d，J＝6.8Hz)。
MS(ESI)m/z 369MH+
实施例7591-(乙酰基氨基-甲基)-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺向实施例758得到的10mg的1-氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺的0.3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入2.9mg的醋酸酐，室温下在氮气氛下搅拌38小时，并通过LC-MS分离并纯化，得到3.66mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ0.98(2H，dd，J＝4.4，7.2Hz)，1.32(2H，dd，J＝4.4，7.2Hz)，2.03(3H，s)，3.60(2H，s)，7.06-7.16(2H，m)，7.30(1H，d，J＝10.0Hz)，7.35(1H，d，J＝16.8Hz)，7.46(1H，d，J＝16.8Hz)，7.60-7.69(2H，m)，8.30(1H，d，J＝7.2Hz)。
MS(ESI)m/z 411MH+制备实施例7603-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯按照制备实施例347的方法，由制备实施例346得到的200mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯和1.05g的2-(3-溴丙氧基)-四氢吡喃，得到267mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-2.33(8H，m)，1.44(3H，t，J＝6.8Hz)，1.75(9H，s)，3.36-3.44(1H，m)，3.52-3.60(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，3.85-3.91(1H，m)，4.18-4.29(2H，m)，4.43(2H，q，J＝6.8Hz)，4.49(1H，t，J＝4.0Hz)，7.05-7.12(2H，m)，7.52-7.62(3H，m)，7.80(1H，d，J＝16.4Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例761
3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(3-羟基丙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸按照实施例16和实施例350的方法，由制备实施例760得到的267mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯，得到83.1mg的标题化合物，为肉色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.06-2.18(2H，m)，3.82(2H，t，J＝6.0Hz)，4.26(2H，t，J＝6.4Hz)，7.10-7.17(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝16.0Hz)，7.59-7.67(2H，m)，7.63(1H，d，J＝16.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)。
MS(ESI)m/z 355(M-H)-制备实施例7624-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯按照制备实施例347的方法，由制备实施例346得到的120mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯和427.1mg的3-溴丙酰胺，得到110mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，1.75(9H，s)，2.84(2H，t，J＝5.6Hz)，4.37(2H，t，J＝5.6Hz)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，7.06-7.15(2H，m)，7.50(1H，d，J＝16.4Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.80(1H，d，J＝16.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例7634-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯按照实施例16的方法，由制备实施例762得到的110mg的4-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯，得到78mg的标题化合物，为无色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.42(3H，t，J＝6.8Hz)，2.83(2H，t，J＝6.0Hz)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，7.09-7.18(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝16.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，7.66-7.74(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 396(M-H)-实施例7644-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸将实施例763得到的85.3mg的4-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯溶解于3mL浓硫酸，在35℃搅拌16小时，然后在冰浴冷却下加入冰。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，然后在减压下干燥，得到43.7mg的标题化合物，为黄色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.85(2H，t，J＝6.0Hz)，4.41(2H，t，J＝6.0Hz)，7.06-7.18(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.76(2H，m)，7.51(1H，d，J＝16.4Hz)，7.60(1H，d，J＝16.4Hz)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 370 MH+制备实施例7654-(2-溴乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯按照制备实施例347的方法，由制备实施例346得到的3.34g的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-羟基-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯和14.7g的1，2-二溴乙烷，得到3.20g的标题化合物，为无色泡沫状物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，1.75(9H，s)，3.78(2H，t，J＝5.6Hz)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，4.46(2H，t，J＝5.6Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.56-7.68(2H，m)，7.64(1H，d，J＝16.4Hz)，7.81(1H，d，J＝16.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例7663-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例765得到的100mg的4-(2-溴乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺，加入40.8mg的吗啉并在室温下搅拌14小时30分钟，接着在50℃下搅拌3小时，并再在80℃搅拌1小时。然后加入水并用乙酸乙酯萃取两次，有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到81.9mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.45(4H，bs)，2.86(2H，t，J＝6.0Hz)，3.45-3.70(4H，m)，4.27(2H，t，J＝6.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07-7.18(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝16.8Hz)，7.58-7.70(3H，m)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)。
实施例7673-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-甲酸按照实施例350的方法，由实施例766得到的81.9mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到64.1mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 412MH+实施例7683-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1H-吡咯-2-基)-甲基]-酰胺向1H-吡咯-2-甲醛的31.5mL甲醇溶液中，加入8.1g醋酸铵和462mg的氰基硼氢化钠并在氮气氛下在室温下搅拌27小时。然后，加入浓盐酸直到pH降低至不超过2，蒸发溶剂。将残余物溶于水后，此溶液用乙醚萃取两次。然后，水相中加入氢氧化钾直到pH达到不小于10，用乙酸乙酯萃取两次并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，接着通过NH硅胶柱色谱纯化和分离，得到475mg的C-(1H-吡咯-2-基)-甲基胺，为棕色油状物。
按照实施例102的方法，由实施例234得到的10mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和9.2mg的C-(1H-吡咯-2-基)-甲基胺，得到0.98mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.84(3H，s)，4.58(2H，s)，6.03(1H，dd，J＝2.8，5.6Hz)，6.09-6.13(1H，m)，6.67-6.72(1H，m)，7.06-7.18(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝16.4Hz)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.56-7.66(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)。
MS(ESI)m/z 391MH+制备实施例769[噁唑-2-基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯将300mg的噁唑2-甲醛溶解于3mL甲醇和6mL水的混合溶剂中，依次加入363mg的氨基甲酸叔丁酯、552mg的对甲苯基磺酸钠和0.76mL甲酸并在室温下搅拌16小时30分钟。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤并在减压下干燥，得到247mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(9H，s)，2.40(3H，s)，6.12(1H，d，J＝10.0Hz)，7.35(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.6Hz)，7.71(2H，d，J＝7.6Hz)，8.28(1H，s)，8.86(1H，d，J＝10.0Hz)。
制备实施例770噁唑-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯向4mL四氢呋喃中加入51.4mg的硼氢化钠，然后在室温及搅拌下在13分钟内加入制备实施例769得到的240mg的[噁唑-2-基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯。此后，此溶液在室温下再搅拌2小时30分钟，在冰浴冷却下加入饱和氯化铵水溶液并在冰浴冷却下再搅拌30分钟。此后，加入水、用乙醚萃取两次并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到72.3mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，4.44(1H，d，J＝5.6Hz)，7.51(1H，s)，7.61(1H，t，J＝5.6Hz)，8.38(1H，s)。
实施例7713-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噁唑-2-基甲基)-酰胺按照实施例16的方法，由制备实施例770得到的36mg噁唑-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯，得到C-(噁唑-2-基)-甲基胺，为透明油状物。由该化合物和实施例234得到的10mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸，按照实施例102的方法，得到3.82mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.00(3H，s)，4.78(2H，s)，7.09-7.19(2H，m)，7.16(1H，d，J＝0.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝16.4Hz)，7.60(1H，d，J＝16.4Hz)，7.59-7.68(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝0.8Hz)。
MS(ESI)m/z 393MH+制备实施例772乙酸5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-呋喃-2-基甲基酯按照制备实施例769和制备实施例770的方法，由1g的乙酸5-甲酰基-呋喃-2-基甲基酯，得到443mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，2.00(3H，s)，4.07(2H，d，J＝5.2Hz)，4.95(2H，s)，6.13(1H，d，J＝2.8Hz)，6.40(1H，d，J＝2.8Hz)，7.32(1H，bs)。
制备实施例773(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯将416mg的乙酸5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-呋喃-2-基甲酯溶解于8mL甲醇和8mL水的混合溶剂中，加入639mg的碳酸钾并在室温下搅拌30分钟。然后，向此溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到363mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，4.05(2H，d，J＝5.6Hz)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，5.13(1H，t，J＝5.6Hz)，6.06(1H，d，J＝2.8Hz)，6.15(1H，d，J＝2.8Hz)，7.28(1H，t，J＝5.6Hz)。
制备实施例774(5-叠氮基甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯将99.4mg的(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯加入到4.5mL甲苯中，依次加入83.7mg的1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯和151.6mg的二苯基磷酰基叠氮化物并在室温下在氮气氛下搅拌1小时45分钟。然后蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱纯化和分离，得到88.6mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，4.07(2H，d，J＝5.2Hz)，4.39(2H，s)，6.14(1H，t，J＝2.8Hz)，6.38(1H，d，J＝2.8Hz)，7.32(1H，t，J＝5.2Hz)。
制备实施例775(5-氨基甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯向88.6mg的(5-叠氮基甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的3mL乙醇溶液中，加入30mg的Lindlar催化剂，室温下在氢气氛下搅拌15小时，滤掉催化剂并蒸发溶剂，得到81mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.43(9H，s)，3.71(2H，s)，4.15(2H，s)，6.05-6.20(2H，m)。
MS(ESI)m/z 225(M-H)-实施例7763-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(5-氨基甲基-呋喃-2-基甲基)-酰胺按照实施例102和实施例16的方法，由制备实施例775得到的19mg(5-氨基甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯和实施例234得到的17.5mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸，得到4.26mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.92(3H，s)，4.15(2H，s)，4.65(2H，s)，6.40(1H，d，J＝3.6Hz)，6.51(1H，d，J＝3.6Hz)，7.08-7.18(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝16.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.4Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)。
MS(ESI)m/z 421MH+实施例7773-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(5-甲基氨基甲基-呋喃-2-基甲基)-酰胺向制备实施例772得到的15mg的乙酸5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-呋喃-2-基甲基酯的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在冰浴冷却下加入31.8mg的碘甲烷和2.5mg的氢化钠，在冰浴冷却下再搅拌2小时。然后在冰浴冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取两次，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到乙酸5-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-呋喃-2-基甲基酯。将其再进行与制备实施例773、制备实施例774和制备实施例775类似的反应，得到(5-氨基甲基-呋喃-2-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
将其再与实施例234得到的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸按照实施例102和实施例16的方法反应，接着通过LC-MS分离和纯化，得到0.58mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.70(3H，s)，3.93(3H，s)，4.24(2H，s)，4.66(2H，s)，6.43(1H，d，J＝3.2Hz)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝16.4Hz)，7.59(1H，d，J＝16.4Hz)，7.60-7.68(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 435MH+
实施例7783-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基甲基)-酰胺将实施例776得到的10mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(5-氨基甲基-呋喃-2-基甲基)-酰胺溶解于0.25mL甲醇/0.25mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入7.2mg的37％甲醛水溶液、6μl的乙酸和3.8mg的氰基硼氢化钠并在室温下在氮气氛下搅拌18小时。然后蒸发溶剂，接着通过LC-MS分离和纯化，得到0.60mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.87(6H，s)，3.94(3H，s)，4.38(2H，s)，4.67(2H，bs)，6.47(1H，d，J＝2.8Hz)，6.69(1H，d，J＝2.8Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝16.8Hz)，7.59(1H，d，J＝16.8Hz)，7.60-7.68(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 450 MH+实施例7793-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-酰胺按照实施例16的方法，由制备实施例772得到的乙酸5-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-呋喃-2-基甲基酯，得到乙酸5-氨基甲基-呋喃-2-基甲基酯。
该化合物和实施例234得到的17.5mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸按照实施例102酰胺化，接着按照制备实施例773的方法进行乙酸酯水解。然后将所得产物分离并通过LC-MS纯化，得到1.95mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.91(3H，s)，4.49(2H，s)，4.63(2H，s)，6.27(1H，d，J＝3.2Hz)，6.31(1H，d，J＝3.2Hz)，7.08-7.18(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝16.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.4Hz)，7.59-7.67(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS(ESI)m/z 422MH+实施例780(S)-({3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基)-苯基-乙酸按照实施例102和实施例16的方法，由实施例234得到的40mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和(S)-氨基-苯基-乙酸叔丁酯，得到110mg的标题化合物，为黄色油状物。
MS(ESI)m/z 446MH+实施例781由实施例761、实施例764、实施例234和实施例780得到的羧酸和各种胺，按照实施例102的方法，得到实施例782-794的化合物。
实施例7823-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(3-羟基丙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 443MH+实施例7833-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(3-羟基丙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 396MH+实施例7843-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(3-羟基丙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 436MH+
实施例7853-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(3-羟基丙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 477 MH+实施例7863-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-(3-羟基丙氧基)-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 427 MH+实施例7874-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 456 MH+实施例7884-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 409 MH+实施例7894-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 449 MH+实施例7904-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺
MS(ESI)m/z 490 MH+实施例7914-(2-氨基甲酰基乙氧基)-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 440 MH+实施例7923-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 366 MH+实施例7933-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(3R)-2-氧代-四氢呋喃-3-基]-酰胺MS(ESI)m/z 396 MH+实施例7943-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(S)-环丙基氨基甲酰基-苯基-甲基]-酰胺MS(ESI)m/z 486 MH+实施例795向实施例767、实施例234或实施例780得到的羧酸的1.5mL四氢呋喃溶液中，在冰浴冷却下依次加入6当量的三乙胺和2.5当量的氯甲酸乙酯并在冰浴冷却下搅拌1小时。然后加入过量的不同的胺并在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，并将所得残余物通过LC-MS分离和纯化，得到实施例796-799的化合物。
实施例7963-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-甲酸酰胺MS(ESI)m/z 411 MH+实施例7973-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-甲酸甲基酰胺MS(ESI)m/z 425 MH+实施例7983-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲基酰胺MS(ESI)m/z 326 MH+实施例7993-[2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(S)-二甲基氨基甲酰基-苯基-甲基]-酰胺MS(ESI)m/z 474 MH+制备实施例8001-苄氧基甲基-环丙基胺标题化合物按照已知的方法制备(J.Org.Chem.2002，67，3965.)。
制备实施例8011-(2-苄氧基-乙基)-环丙基胺标题化合物按照已知的方法制备(J.Org.Chem.2002，67，3965.)。
制备实施例8021-叠氮基-2-甲基-丙-2-醇将3.6g的1，1-二甲基环氧乙烷溶解于100mL水，加入18.2g的十六烷基三甲基溴化铵和16.3g的叠氮化钠并在30℃下搅拌过夜。将此溶液用50％四氢呋喃的乙酸乙酯溶液萃取，有机相用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱纯化并室温下蒸发溶剂，得到6.44g的标题化合物，为与乙酸乙酯的混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(6H，s)，2.04(2H，s)制备实施例8031-氨基-2-甲基-丙-2-醇将制备实施例802得到的3.22g的1-叠氮基-2-甲基-丙-2-醇溶解于50mL乙醇，加入30mg的钯碳并室温下在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土滤掉不溶物并蒸发溶剂，得到1.5g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.16(6H，s)，2.71(2H，dd，J＝6，11.6Hz)制备实施例8041-氨基-3-甲基-丁-3-醇盐酸盐向3g的3-羟基-3-甲基丁腈中，加入10mL乙醇、5mL浓盐酸和100mg的二氧化铂，在5大气压氢气氛下，将此溶液在室温下搅拌5小时。通过硅藻土滤掉不溶物，蒸发溶剂，得到3.5g的标题化合物，为暗棕色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.12(6H，s)，1.65(2H，t，J＝8.0Hz)，2.82-2.87(2H，m)制备实施例8052-氨基-N，N-二甲基-乙酰胺将10g的甘氨酸乙酯盐酸盐悬浮于200mL二氯甲烷，加入22mL三乙胺，冷却至0℃并加入11.3mL氯甲酸苄酯。将此悬浮液升温至室温，搅拌4天，并加入水停止反应。用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将12.2g的所得白色结晶悬浮于200mL乙醇中，加入100mL 1N氢氧化钠水溶液并室温下搅拌过夜。蒸发有机溶剂，残余的水相用100mL乙醚洗涤两次。水相用5N盐酸调节至pH 2并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到4.82g的白色结晶。将497mg的此白色结晶溶解于20mL DMF，加入1.62mL二异丙基乙基胺、1.4mL二甲基胺的2.0M四氢呋喃溶液和437mg的羟基苯并三唑并在室温下搅拌10分钟。冷却至0℃后，加入912mg的WSC盐酸盐并室温下搅拌过夜。加入水停止反应，将此溶液用乙酸乙酯萃取，而有机相用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱纯化，得到402mg的无色油状物。将其再溶解于5mL乙醇，加入40mg的钯碳，并室温下在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土滤掉不溶物并蒸发滤液，得到113mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.95(3H，s)，2.97(3H，s)，3.44(2H，s)制备实施例806按照制备实施例805的方法，制备制备实施例807至制备实施例811的化合物。
制备实施例8073-氨基-N-甲基-丙酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.39(2H，t，J＝6.8Hz)，2.71(3H，s)，3.46(2H，t，J＝6.4Hz)制备实施例8083-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.60(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(3H，s)，3.03(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.8Hz)制备实施例809
4-氨基-丁基酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.24(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)制备实施例8104-氨基-N-甲基-丁基酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.79(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.21(2H，t，J＝7.2Hz)，2.71(3H，s)，3.23(2H，t，J＝7.2Hz)制备实施例8114-氨基-N，N-二甲基-丁基酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.79(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，2.92(3H，s)，3.05(3H，s)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)实施例812按照实施例102的方法，由实施例234得到的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸与市售的胺，或制备实施例800、801、803、804、805、807-811得到的不同的胺，得到实施例813-887的化合物。
实施例8133-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-苄氧基甲基-环丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 472 MH+实施例8143-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[1-(2-苄氧基乙基)-环丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 486 MH+
实施例8153-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-羟基甲基-环戊基)-酰胺MS(ESI)m/z 410 MH+实施例8163-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 384 MH+实施例8173-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 398 MH+实施例8183-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 432 MH+实施例8193-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-羟基-1-(吡啶-3-基)-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 433 MH+实施例8203-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-羟基乙基)-酰胺
MS(ESI)m/z 356 MH+实施例8213-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 384 MH+实施例8223-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(3-羟基-3-甲基-丁基)-酰胺MS(ESI)m/z 398 MH+实施例8233-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(2S)-2-羟基-2-苯基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 432 MH+实施例8243-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(2R)-2-羟基-2-苯基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 432 MH+实施例8253-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(2S)-2-羟基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 370 MH+实施例826
3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(2R)-2-羟基丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 370 MH+实施例8273-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 369 MH+实施例8283-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(3-甲基氨基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例8293-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(3-乙基氨基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例8303-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例8313-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 437 MH+
实施例8323-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 439 MH+实施例8333-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[3-(1H-咪唑-1-基)-丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 420 MH+实施例8343-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 406 MH+实施例8353-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺MS(ESI)m/z 409 MH+实施例8363-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(3R)-吡咯烷-3-基]-酰胺MS(ESI)m/z 381 MH+实施例8373-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(3S)-吡咯烷-3-基]-酰胺
MS(ESI)m/z 381 MH+实施例8383-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 409 MH+实施例8393-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(哌啶-4-基)-酰胺MS(ESI)m/z 395 MH+实施例8403-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 369 MH+实施例8413-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例8423-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例8433-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例8453-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例8463-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 411 MH+实施例8473-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(3-氨基甲酰基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例8483-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(3-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 411 MH+实施例8493-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 425 MH+
实施例8503-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-1-甲基氨基甲酰基-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例8513-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺MS(ESI)m/z 423 MH+实施例8523-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 403 MH+实施例8533-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 403 MH+实施例8543-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 403 MH+实施例8553-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸苄基酰胺MS(ESI)m/z 402 MH+
实施例8563-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-(吡啶-2-基)乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 417 MH+实施例8573-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-(吡啶-3-基)乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 417 MH+实施例8583-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-(吡啶-4-基)乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 417 MH+实施例8593-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 404 MH+实施例8603-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-(噻吩-2-基)-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 422 MH+实施例8613-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 408 MH+实施例8623-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丁基酰胺MS(ESI)m/z 366 MH+实施例8633-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环戊基酰胺MS(ESI)m/z 380 MH+实施例8643-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸烯丙基酰胺MS(ESI)m/z 352 MH+实施例8653-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸丙-2-炔基酰胺MS(ESI)m/z 352 MH+实施例8663-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 351 MH+实施例8673-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 408 MH+
实施例8683-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 406 MH+实施例8693-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸2-氟-苄基酰胺MS(ESI)m/z 420 MH+实施例8703-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸3-氟-苄基酰胺MS(ESI)m/z 420 MH+实施例8713-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸4-氟-苄基酰胺MS(ESI)m/z 420 MH+实施例8723-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸2-甲氧基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 432 MH+实施例8733-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸3-甲氧基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 432 MH+实施例8743-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸4-甲氧基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 432 MH+
实施例8753-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸3，4-二甲氧基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 462 MH+实施例8763-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 462 MH+实施例8773-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸3，5-二甲氧基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 462 MH+实施例8783-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 446 MH+实施例8793-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸3，4，5-三甲氧基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 492 MH+实施例8803-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸2，4，6-三甲氧基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 492 MH+实施例8813-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸2-三氟甲基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 470 MH+实施例8823-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸3-三氟甲基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 470 MH+实施例8833-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸4-三氟甲基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 470 MH+实施例8843-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸3-氯-苄基酰胺MS(ESI)m/z 436 MH+实施例8853-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸4-甲烷磺酰基-苄基酰胺MS(ESI)m/z 480 MH+实施例886
3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-氰基-乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 365 MH+实施例8873-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(4-氨基-2H-吡唑-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 407 MH+实施例8883-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[1-(2-羟基乙基)-环丙基]-酰胺将实施例814得到的20mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-苄氧基乙基-环丙基)-酰胺溶解于1mL二氯甲烷，在0℃下在氮气氛下加入6.4μl的三甲基硅烷基碘并在此温度下搅拌2小时。向此反应溶液中加入甲醇停止反应并浓缩溶剂，接着通过LC-MS纯化，得到1.7mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 396 MH+制备实施例8893-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸按照实施例216的方法，由制备实施例321得到的14.5g的3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，得到5.4g的标题化合物，为米色粗品结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.04(3H，s)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)。
制备实施例8903-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯将制备实施例889得到的3.1g的粗品3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸在甲醇中以类似于制备实施例274的方式酯化，并以类似于制备实施例94的方式进一步三苯甲基化，得到2.0g的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.80(3H，s)，3.94(3H，s)，6.22(1H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.15(6H，m)，7.28-7.37(9H，m)，7.42(1H，d，J＝8.9Hz)。
实施例8914-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯将制备实施例890得到的550mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和160mg的2-乙烯基吡啶用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到150mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，3.95(3H，s)，7.29(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，7.36(1H，d，J＝9.2Hz)，7.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.61(1H，d，J＝15.9Hz)，7.74(1H，d，J＝9.2Hz)，7.81(1H，dt，J＝1.9，7.7Hz)，8.08(1H，d，J＝15.9Hz)，8.63(1H，dd，J＝1.9，4.8Hz)，13.61(1H，bs)。
实施例8924-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸将150mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到120mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.96(3H，s)，7.29(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(1H，d，J＝7.7Hz)，7.61(1H，d，J＝16.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(1H，dt，J＝1.7，7.7Hz)，8.09(1H，d，J＝16.0Hz)，8.63(1H，bd，J＝4.8Hz)，12.65-12.80(1H，bs)，13.55(1H，bs)。
实施例893以与实施例44类似的方法，将制备实施例892得到的4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例894-898的化合物。
实施例8944-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 335 MH+实施例8954-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 375 MH+实施例8964-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 391 MH+实施例8974-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 442 MH+实施例8984-甲氧基-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 381 MH+实施例899
3-[(E)-2-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯将制备实施例890得到的550mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和270mg的2-叔丁氧基-5-乙烯基吡啶用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到120mg的标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，3.94(3H，s)，6.50(1H，bd，J＝9.1Hz)，6.58(1H，bd，J＝7.0Hz)，7.30(1H，d，J＝16.1Hz)，7.35(1H，d，J＝9.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.0，9.1Hz)，7.74(1H，d，J＝9.1Hz)，7.83(1H，d，J＝16.1Hz)。
实施例9003-[(E)-2-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将实施例899得到的120mg的3-[(E)-2-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到95mg的标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.95(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.2Hz)，6.64(1H，bd，J＝7.1Hz)，7.33(1H，d，J＝16.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.1，9.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝16.8Hz)。
实施例901将3-[(E)-2-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺用与实施例44所述类似的方法进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例902-906的化合物。
实施例9023-[(E)-2-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 351 MH+
实施例9033-[(E)-2-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 391 MH+实施例9043-[(E)-2-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 407 MH+实施例9053-[(E)-2-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 458 MH+实施例9063-[(E)-2-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例9073-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯将制备实施例890得到的400mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和160mg的1-(5-乙烯基吡啶-2-基)乙酮用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到50mg的标题化合物，为橙色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.66(3H，s)，3.87(3H，s)，3.99(3H，s)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝16.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝16.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.2Hz)，8.32(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，8.98(1H，d，J＝2.2Hz)，13.70(1H，bs)。
实施例9083-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将50mg的3-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到50mg的标题化合物，为橙色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.66(3H，s)，3.99(3H，s)，7.33(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，d，J＝16.6Hz)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.84(1H，d，J＝16.6Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.1，8.1Hz)，8.98(1H，d，J＝2.1Hz)，13.63(1H，bs)。
实施例909将3-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺用与实施例44所述类似的方法进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例910-916的化合物。
实施例9103-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 377 MH+实施例9113-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 417 MH+
实施例9123-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 433 MH+实施例9133-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 484 MH+实施例9143-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 423 MH+实施例9153-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 395 MH+实施例9163-[(E)-2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-乙酰基氨基乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 422 MH+实施例9173-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯将制备实施例890得到的400mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和160mg的5-乙烯基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到150mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(3H，s)，4.04(3H，s)，6.01(2H，s)，6.83(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.15(1H，d，J＝1.6Hz)，7.21(1H，d，J＝8.9Hz)，7.48(1H，d，J＝16.6Hz)，7.58(1H，d，J＝16.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)。
实施例9183-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将150mg的3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到130mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.94(3H，s)，6.06(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝1.6Hz)，7.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.47(1H，d，J＝16.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，12.65(1H，bs)，13.25(1H，bs)。
实施例919将3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺用与实施例44所述类似的方法进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例920-930的化合物。
实施例9203-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺
MS(ESI)m/z 378 MH+实施例9213-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(3H，s)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，6.01(2H，s)，6.34(1H，d，J＝3.9Hz)，6.38(1H，d，J＝3.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝1.6Hz)，7.30(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，d，J＝16.4Hz)，7.42(1H，s)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，8.18(1H，bt，J＝6.0Hz)。
MS(ESI)m/z 418 MH+实施例9223-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 434 MH+实施例9233-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 485 MH+实施例9243-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 424 MH+实施例925
3-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 396 MH+实施例9263-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-乙酰基氨基乙基)-酰胺MS(ESI)m/z 423 MH+实施例9273-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 430 MH+实施例9283-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 392 MH+实施例9293-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸苄基酰胺MS(ESI)m/z 428 MH+实施例9303-[(E)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 429 MH+
实施例9314-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的1.12g的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和160mg的2-乙烯基吡嗪用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到440mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.08(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝16.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝16.0Hz)，8.45(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，dd，J＝1.6，2.4Hz)，8.71(1H，d，J＝1.6Hz)。
实施例9324-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸将440mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到340mg的标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝16.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝16.0Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.2，2.4Hz)，8.85(1H，d，J＝1.2Hz)，12.70-12.90(1H，bs)，13.67(1H，bs)。
实施例933将4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺用与实施例44所述类似的方法进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例934-940的化合物。
实施例934
4-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 388 MH+实施例9354-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 376 MH+实施例9364-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 350 MH+实施例9374-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 392 MH+实施例9384-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 336 MH+实施例9394-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸苄基酰胺MS(ESI)m/z 386 MH+实施例9404-甲氧基-3-[(E)-2-(吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 387 MH+实施例9413-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的550mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和300mg的3-氟-4-甲氧基苯乙烯用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到170mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，3.93(3H，s)，4.04(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97(1H，t，J＝8.6Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝2.2，12.6Hz)，7.52(1H，d，J＝16.4Hz)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例9423-[(e)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将170mg的3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到150mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，7.20(1H，t，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，bd，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.50(1H，d，J＝16.1Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.2，12.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，12.60(1H，bs)，13.42(1H，s)。
实施例943将3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺用与实施例44所述类似的方法进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例944-953的化合物。
实施例9443-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 434 MH+实施例9453-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 422 MH+实施例9463-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基酰胺MS(ESI)m/z 396 MH+实施例9473-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 438 MH+实施例9483-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 382 MH+实施例9493-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸苄基酰胺
MS(ESI)m/z 432 MH+实施例9503-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 433 MH+实施例9513-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 433 MH+实施例9523-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 438 MH+实施例9533-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噁唑-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 423 MH+实施例9543-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的550mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和300mg的4-氟-3-甲氧基苯乙烯用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到160mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，3.94(3H，s)，4.06(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.06-7.17(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.61(1H，d，J＝16.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例9553-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将160mg的3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到140mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，7.22-7.28(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，7.54(1H，d，J＝16.3Hz)，7.55(1H，d，J＝16.3Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，12.60-12.80(1H，bs)，13.46(1H，bs)。
实施例956将3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺用与实施例44所述类似的方法进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例957-966的化合物。
实施例9573-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 434 MH+实施例9583-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺
MS(ESI)m/z 422 MH+实施例9593-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基酰胺MS(ESI)m/z 396 MH+实施例9603-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 438 MH+实施例9613-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 382 MH+实施例9623-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸苄基酰胺MS(ESI)m/z 432 MH+实施例9633-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 433 MH+实施例9643-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 433 MH+实施例9653-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 438 MH+实施例9663-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噁唑-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 423 MH+实施例9673-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的410mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和300mg的3，4-二氟苯乙烯用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到110mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.05(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，7.17(1H，dt，J＝8.1，9.8Hz)，7.23(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.31(1H，m)，7.40(1H，ddd，J＝2.1，8.1，11.4Hz)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.4Hz)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)。
实施例9683-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将110mg的3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到100mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.97(3H，s)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，dt，J＝8.4，10.4Hz)，7.49-7.55(1H，m)，7.54(1H，d，J＝16.4Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，ddd，J＝1.9，8.4，12.1Hz)，12.75(1H，bs)，13.51(1H，bs)。
实施例969将3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺用与实施例44所述类似的方法进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例970-979的化合物。
实施例9703-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 422 MH+实施例9713-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 410 MH+实施例9723-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基酰胺MS(ESI)m/z 384 MH+实施例9733-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺
MS(ESI)m/z 426 MH+实施例9743-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 370 MH+实施例9753-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸苄基酰胺MS(ESI)m/z 420 MH+实施例9763-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 421 MH+实施例9773-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 421 MH+实施例9783-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 426 MH+实施例9793-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噁唑-2-基甲基)酰胺
MS(ESI)m/z 411 MH+实施例9803-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的410mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和300mg的2，4-二氟苯乙烯用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到50mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.05(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，6.87(1H，ddd，J＝2.6，8.4，11.2Hz)，6.93(1H，dt，J＝2.7，8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，dt，J＝6.4，8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝16.4Hz)，7.75(1H，d，J＝16.4Hz)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例9813-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将50mg的3-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到40mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.95(3H，s)，7.17(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.30-7.38(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝16.4Hz)，7.67(1H，d，J＝16.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dt，J＝6.8，8.8Hz)，12.68-12.82(1H，bs)，13.52(1H，bs)。
实施例982将3-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和不同的胺用与实施例44所述类似的方法进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例983-992的化合物。
实施例9833-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 422 MH+实施例9843-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 410 MH+实施例9853-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基酰胺MS(ESI)m/z 384 MH+实施例9863-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 426 MH+实施例9873-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 370 MH+实施例9883-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸苄基酰胺MS(ESI)m/z 420 MH+实施例989
3-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 421 MH+实施例9903-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 421 MH+实施例9913-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 426 MH+实施例9923-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噁唑-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 411 MH+制备实施例9936-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑将制备实施例747得到的505mg的6-氟-3-碘-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和304mg的3-甲氧基-4-氟苯乙烯用类似于制备实施例181的方法反应，得到145mg的标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.93(3H，s)，6.16(1H，d，J＝12.4Hz)，7.21-7.30(6H，m)，7.30-7.45(11H，m)，7.46(1H，d，J＝16.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.0，8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，9.12(1H，d，J＝7.6Hz)。
制备实施例9946-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺将制备实施例993得到的145mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑用类似于制备实施例182的方法进行还原，得到130mg的标题化合物，为淡棕色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(3H，s)，6.16(1H，d，J＝11.9Hz)，7.00-7.26(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，7.20-7.35(18H，m)。
实施例995以与实施例183类似的方法，由6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和不同的羧酸，得到实施例996-1004的化合物。
实施例996环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 370 MH+实施例9971-羟基环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 386 MH+实施例9981-乙酰基哌啶-4-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 455 MH+实施例999
四氢呋喃-3-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 400 MH+实施例10001-甲基氨基环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基)酰胺MS(ESI)m/z 399 MH+实施例1001N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)乙酰胺MS(ESI)m/z 426 MH+实施例1002呋喃-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 396 MH+实施例10032-环丙基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}乙酰胺MS(ESI)m/z 384 MH+实施例1004(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 415 MH+
制备实施例10056-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑将制备实施例747得到的505mg的6-氟-3-碘-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和304mg的4-甲氧基-3-氟苯乙烯用类似于制备实施例181的方法反应，得到160mg的标题化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，6.11(1H，d，J＝12.4Hz)，7.18(1H，t，J＝8.8Hz)，7.18-7.27(6H，m)，7.31-7.44(11H，m)，7.60(1H，d，J＝16.4Hz)，7.75(1H，d，J＝2.0，13.2Hz)，9.15(1H，d，J＝7.6Hz)。
制备实施例10066-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺将制备实施例1005得到的160mg的6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑用类似于制备实施例182的方法进行还原，得到140mg的标题化合物，为淡棕色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(3H，s)，6.15(1H，d，J＝12.6Hz)，6.92(1H，t，J＝8.8Hz)，7.15-7.38(20H，m)。
实施例1007以与实施例183类似的方法，由6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和不同的羧酸，得到实施例1008-1016的化合物。
实施例1008环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 370 MH+实施例1009
1-羟基环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 386 MH+实施例10101-乙酰基哌啶-4-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 455 MH+实施例1011四氢呋喃-3-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 400 MH+实施例10121-甲基氨基环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 399 MH+实施例1013N-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)乙酰胺MS(ESI)m/z 426 MH+实施例1014呋喃-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 396 MH+
实施例10152-环丙基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}乙酰胺MS(ESI)m/z 384 MH+实施例1016(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 415 MH+实施例1017准备商标为TRANSTEMTM的96片聚苯乙烯(SynPhase PolystyreneD-Seriese，TritylTM)并在20mL乙酰氯的130mL二氯甲烷溶液中放置3小时。除去溶液后，树脂片用二氯甲烷洗涤三次，在减压下干燥，并将树脂在80℃下在4.7g制备实施例890制备的中间体3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和2.2mL二异丙基乙基胺的100mL N-甲基吡咯烷酮溶液中加热4小时。除去溶液后，树脂依次用N-甲基吡咯烷酮、乙醇、水、甲醇和四氢呋喃洗涤并在减压下干燥。
按照标签将所得树脂片分为若干组，每组由10片组成，并将各树脂片加入到10mL预先制备的几种0.5M苯乙烯化合物的N-甲基吡咯烷酮-三乙胺(7.5∶2.5)的混合溶液中。向各反应溶液中加入150mg的0.5M 2-(二叔丁基膦基)联苯和110mg的乙酸钯(II)并在100℃下加热8小时。除去溶液后，树脂按照上述操作洗涤并在减压下干燥。
将所得树脂在乙醇(2mL)、二噁烷(0.7mL)、5N氢氧化钠水溶液(2mL)的混合溶液中加热回流12小时，按照上述操作的类似方式洗涤并在减压下干燥。
然后将树脂片按照标签分为若干组，并将各树脂片加入到15mL预先制备的不同的0.5M胺的N-甲基吡咯烷酮溶液中。向各容器中，依次加入1.15g的1-羟基苯并三唑一水合物、1.2mL 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(＝WSC)和2.0mL二异丙基乙基胺，声波振动1小时，然后室温下放置过夜。除去溶液后，树脂按照上述操作方式洗涤并在减压下干燥。按照树脂的标签，将它们放置在96孔圆底板中。
将树脂浸入到预先加入到96孔板中的0.5mL三氟乙酸/0.1mL三异丙基硅烷/0.5mL二氯甲烷的混合溶液中，声波振动10分钟后，放置30分钟。此操作重复两次，然后将树脂用1mL N，N-二甲基甲酰胺洗涤。接着，向酸处理的孔中吹入氮气，并将所得残余物溶解于洗涤操作中得到的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，接着通过LC-MS纯化和分离，得到实施例1018-1029的化合物。
实施例10184-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 416 MH+实施例10194-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 404 MH+实施例10204-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 420 MH+实施例1021
4-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸苄基酰胺MS(ESI)m/z 414 MH+实施例10224-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 415 MH+实施例10233-[(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 446 MH+实施例10243-[(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 434 MH+实施例10253-[(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 408 MH+实施例10263-[(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 450 MH+
实施例10273-[(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 394 MH+实施例10283-[(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸苄基酰胺MS(ESI)m/z 444 MH+实施例10293-[(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 445 MH+实施例1030将制备实施例182得到的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和不同的羧酸用与实施例183所述类似的方法处理，得到实施例1031-1053的化合物。
实施例10313-氧代-环戊烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 382 MH+实施例10321-(4-甲氧基-苯基)-环戊甲羧酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 474 MH+
实施例10332，2-二甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 412 MH+实施例1034(4S)-2-氧代-噻唑烷-4-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 401 MH+实施例10355-氧代-四氢呋喃-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 384 MH+实施例1036(2S)-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 369 MH+实施例1037(2R)-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 369 MH+实施例1038(4S)-噻唑烷-4-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 387 MH+实施例1039
1-氨基-环戊烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例1040四氢呋喃-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 370 MH+实施例1041四氢呋喃-3-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 370 MH+实施例1042(2R)-2-氨基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 411 MH+实施例10435-氧代-1-(噻吩-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 479 MH+实施例10441-(呋喃-2-基甲基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 463 MH+实施例1045哌啶-3-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺
MS(ESI)m/z 383 MH+实施例1046哌啶-4-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例1047哌啶-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例10481-乙酰基-哌啶-4-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 425 MH+实施例10491-氨基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 355 MH+实施例10502-氧代-咪唑烷-4-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 384 MH+实施例1051N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(吗啉-4-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 399 MH+
实施例1052(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例10532-氨基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-3-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 406 MH+实施例10541-乙基-3-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-脲将制备实施例182得到的10mg的6-氟-3-[2-(4-氟苯基)-乙烯基]-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和3μl的异氰酸乙酯溶解于5mL氯仿并加热回流2小时。将此反应溶液冷却至室温，加入0.5mL三氟乙酸，在室温下搅拌30分钟，将此反应混合物通过LC-MS纯化和分离，得到0.67mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z 343 MH+实施例1055将制备实施例182得到的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和不同的异氰酸酯用与实施例1054所述类似的方法处理，得到实施例1056-1060的化合物。
实施例10561-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-丙基-脲MS(ESI)m/z 357MH+
实施例10571-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-异丙基-脲MS(ESI)m/z 357 MH+实施例10581-叔丁基-3-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-脲MS(ESI)m/z 371 MH+实施例10591-环己基-3-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-脲MS(ESI)m/z 397 MH+实施例10601-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-3-苯基-脲MS(ESI)m/z 391 MH+实施例1061将制备实施例323得到的3-乙烯基-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和不同的芳基卤化物按照制备实施例324进行Heck反应，并按照实施例16脱保护，接着通过LC-MS分离和纯化，得到实施例1062-1065的化合物。
实施例10624-甲氧基-3-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈MS(ESI)m/z 344 MH+实施例10634-甲氧基-3-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈MS(ESI)m/z 344 MH+
实施例10643-[(E)-2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈MS(ESI)m/z 307 MH+实施例10654-甲氧基-3-[(E)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲腈MS(ESI)m/z 344 MH+制备实施例10664-甲氧基-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯按照制备实施例123，由制备实施例276得到的2.80g的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到1.87g的标题化合物，为黄褐色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)，4.35(3H，q，J＝6.8Hz)，5.36(1H，d，J＝16.0Hz)，6.07-6.14(2H，m)，7.18-7.23(17H，m)制备实施例10674-甲氧基-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸按照制备实施例350，由1.87g的4-甲氧基-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，得到1.07g的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.89(3H，s)，5.37(1H，d，J＝11.2Hz)，5.91(1H，d，J＝17.6Hz)，6.07(1H，d，8.8Hz)，7.08-7.15(7H，m)，7.26-7.35(10H，m)制备实施例10684-甲氧基-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺按照制备实施例127，由400mg的4-甲氧基-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸和环丙基胺，得到464mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.48-0.52(2H，m)，0.63-0.66(2H，m)，2.79-2.82(1H，m)，3.84(3H，s)，5.37(1H，d，J＝11.2Hz)，5.92(1H，d，J＝17.6Hz)，6.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.16(6H，m)，7.28-7.36(10H，m)，8.26(1H，d，J＝4.8Hz)制备实施例10694-甲氧基-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺按照制备实施例127，由制备实施例1067得到的310mg的4-甲氧基-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸和(2S)-2-氨基-2-苯基-乙醇，得到270mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.60-3.63(2H，m)，3.81(3H，s)，4.92(1H，t，J＝6.8Hz)，5.10(1H，br s)，5,37(1H，d，J＝11.2Hz)，5.92(1H，d，J＝17.6Hz)，6.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.36(22H，m)，8.65(1H，d，J＝8.4Hz)制备实施例10704-甲氧基-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺按照制备实施例127，由制备实施例1067得到的542mg的4-甲氧基-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸和呋喃-2-基甲基胺，得到329mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(3H，s)，4.65(2H，d，J＝5.2Hz)，5.37(1H，d，J＝11.2Hz)，6.07(1H，d，17.6Hz)，6.18(1H，d，J＝8.8Hz)，6.30(1H，d，J＝16.8Hz)，7.06-7.27(18H，m)，7.63(1H，d，J＝9.6Hz)，8.05(1H，br s)制备实施例10713-溴-7-氟-1H-吲唑-5-甲酸按照制备实施例7，由制备实施例122得到的10.00g的3-溴-7-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈，得到3.80g的标题化合物，为黄褐色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.25-7.39(1H，br s)，7.75(1H，d，J＝11.6Hz)，8.03(1H，s)制备实施例10727-氟-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸由3.80g的3-溴-7-氟-1H-吲唑-5-甲酸，按照制备实施例274得到一种酯化合物，然后将该酯按照制备实施例22三苯甲基化，并按照制备实施例123引入乙烯基。进一步按照制备实施例350水解该酯，得到410mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.53(1H，d，J＝11.2Hz)，6.19(1H，d，J＝17.6Hz)，7.10-7.38(16H，m)，7.45(1H，d，J＝11.2Hz)，8.53(1H，s)制备实施例10737-氟-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺按照制备实施例127，由120mg的7-氟-1-三苯甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-5-甲酸和环丙基胺，得到73mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.58-0.62(2H，m)，0.84-0.91(2H，m)，2.81-2.94(1H，m)，5.51(1H，d，J＝11.2Hz)，6.04(1H，d，J＝18.0Hz)，6.21(1H，br s)，6.93(1H，dd，J＝18.0，18.0Hz)，7.10-7.16(6H，m)，7.22-7.32(10H，m)，8.09(1H，s)实施例1074将制备实施例1068-1070和1073得到的乙烯基化合物和各种芳基卤化物按照制备实施例324进行Heck反应，并按照实施例16脱保护，接着通过LC-MS分离和纯化，得到实施例1075-1125的化合物。
实施例1075
3-[(E)-2-(2-羟基甲基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 364 MH+实施例10763-[(E)-2-(3-羟基甲基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 364 MH+实施例10777-氟-3-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 470 MH+实施例10784-甲氧基-3-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 364 MH+实施例10794-甲氧基-3-[(E)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 364 MH+实施例10804-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 364 MH+实施例10813-[(E)-2-(4-羟基甲基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 364 MH+
实施例10823-{(E)-2-[4-(2-羟基乙基)-苯基]-乙烯基}-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 378 MH+实施例10833-[(E)-2-(4-氰基甲基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 373 MH+实施例10843-[(E)-2-(4-乙酰基氨基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 471 MH+实施例10853-[(E)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 457 MH+实施例10863-[(E)-2-(3-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 457 MH+实施例10874-甲氧基-3-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 444 MH+
实施例10884-甲氧基-3-[(E)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 444 MH+实施例10894-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 444 MH+实施例10903-[(E)-2-(3-羟基甲基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 444 MH+实施例10914-甲氧基-3-[(E)-2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 458 MH+实施例10923-[(E)-2-(3-氨基甲基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 443 MH+实施例10933-{(E)-2-[3-(乙酰基氨基-甲基)-苯基]-乙烯基}-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸 -酰胺MS(ESI)m/z 485 MH+实施例10943-[(E)-2-(4-羟基甲基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 444 MH+实施例10954-甲氧基-3-[(S)-2-(4-甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 458 MH+实施例10963-[(E)-2-(4-氨基甲基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 443 MH+实施例10973-{(E)-2-[4-(乙酰基氨基-甲基)-苯基]-乙烯基}-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 485 MH+实施例10984-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 340 MH+实施例1099
4-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 420 MH+实施例11004-甲氧基-3-[(E)-2-(噻吩-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 380 MH+实施例11014-甲氧基-3-[(E)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 354 MH+实施例11024-甲氧基-3-[(E)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 434 MH+实施例11034-甲氧基-3-[(E)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 394 MH+实施例11043-[(E)-2-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 382 MH+
实施例11053-[(E)-2-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 462 MH+实施例11063-[(E)-2-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 422 MH+实施例11073-[(E)-2-(呋喃-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 324 MH+实施例11083-[(E)-2-(呋喃-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 404 MH+实施例11093-[(E)-2-(呋喃-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 364 MH+实施例11104-甲氧基-3-[(E)-2-(噻唑-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 341 MH+
实施例11114-甲氧基-3-[(E)-2-(噻唑-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 381 MH+实施例11123-[(E)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 353 MH+实施例11133-[(E)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(1S)-(2-羟基-1-苯基-乙基)]-酰胺MS(ESI)m/z 433 MH+实施例11143-[(E)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 393 MH+实施例1115环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 340 MH+实施例1116环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 340 MH+实施例1117
环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 340 MH+实施例1118环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-苯乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 322 MH+实施例1119环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 328 MH+实施例1120环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(噻吩-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 328 MH+实施例1121环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 323 MH+实施例1122环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 323 MH+实施例1123环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 323 MH+实施例1124
环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 353 MH+实施例1125环丙烷甲酸{7-氟-3-[(E)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 353 MH+制备实施例11263-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸向制备实施例431得到的3.0g的3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲腈的20mL的乙醇悬浮液中，室温下加入20mL 4N氢氧化锂水溶液并加热回流一天。冷却至室温后，此溶液用5N盐酸水溶液中和，并通过过滤收集沉淀的结晶。结晶依次用水和乙醚洗涤，得到3.0g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.18(6H，m)，7.33-7.39(9H，m)，7.57(1H，d，J＝1.2Hz)，8.07(1H，d，J＝1.2Hz)。
制备实施例1127(3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯向1.0g的3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸的叔丁醇悬浮液中，室温下加入0.57g的二苯基磷酰基叠氮化物和0.31mL三乙胺并加热回流6小时。将此溶液用乙酸乙酯稀释，有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，得到455mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(9H，s)，7.07(1H，bs)，7.15-7.19(6H，m)，7.21(1H，d，J＝1.2Hz)，7.25-7.29(9H，m)，7.84(1H，bs)。
制备实施例1128{3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯向400mg的(3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯和162mg的4-氟苯乙烯的2.0mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入15mg的乙酸钯、40mg的2-(二叔丁基膦基)联苯和0.46mL三乙胺并在80℃下搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释后，有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并将粗品通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10-二氯甲烷∶正己烷＝1∶1-乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)。将所得结晶用乙醚洗涤，得到270mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(9H，s)，7.04(2H，t，J＝8.4Hz)，7.08(1H，bs)，7.20-7.30(m，16H)，7.31(1H，d，J＝1.6Hz)，7.37(1H，d，J＝16.4Hz)，7.51(2H，dd，J＝8.4，5.6Hz)，8.32(1H，bs)实施例11293-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基胺向10mg的{3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯的0.5mL二氯甲烷溶液中，室温下加入0.2mL三氟乙酸并在此温度下搅拌10分钟。通过吹入氮气浓缩后，残余物通过LC-MS分离和纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 255 MH+实施例1130N-{3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基}乙酰胺向制备实施例1128得到的10mg的{3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯的0.2mL二氯甲烷溶液中，室温下依次加入7μl的二异丙基乙基胺和3μl的乙酰氯并在此温度下搅拌一天。在此温度下向此反应溶液中加入0.1mL三氟乙酸并搅拌10分钟。通过吹入氮气浓缩后，残余物通过LC-MS分离和纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 297 MH+实施例1131实施例1132和1133的化合物由{3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯和市售的酰氯，按照实施例1130的方法合成。
实施例1132环丙烷甲酸{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 323 MH+实施例1133呋喃-2-甲酸{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基}酰胺MS(ESI)m/z 349 MH+实施例1134按照实施例598的方法，由实施例383得到的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐或实施例559得到的6-氟-3-{(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基}-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐和各种酰肼，得到实施例1135-1138的化合物。
实施例1135(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-甲基胺MS(ESI)m/z 368 MH+
实施例11361-(5-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-环丙基胺MS(ESI)m/z 380 MH+实施例1137(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-甲基胺MS(ESI)m/z 368 MH+实施例11381-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-环丙基胺MS(ESI)m/z 380 MH+制备实施例1139哌啶-1-基-乙酸酰肼将3.86g的哌啶-1-基-乙酸乙酯溶解于40mL乙醇，加入3.39mL肼一水合物并在70℃下搅拌5小时。该溶液冷却至室温后，蒸发溶剂，得到3.8g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.48(2H，m)，1.51-1.63(4H，m)，2.42(4H，brs)，3.02(2H，s)，3.84(2H，brs)，8.22(1H，brs)制备实施例1140吡啶-3-基-乙酸酰肼按照制备实施例1139，由5.37g的吡啶-3-基-乙酸乙酯，得到6.0g的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.22(2H，brs)，7.32(1H，ddd，J＝7.6，4.8，0.8Hz)，7.64-7.68(1H，m)，8.42-8.46(2H，m)，9.29(1H，brs)实施例1141按照实施例371或375的方法，由实施例383得到的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐，与制备实施例1140得到的酰肼或按照制备实施例366-367制备的不同的酰肼，得到实施例1142-1145的化合物。
实施例11427-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-[5-(哌啶-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 407 MH+实施例11437-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-[5-(吡啶-3-基)甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 415 MH+实施例11441-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-环戊基胺MS(ESI)m/z 407 MH+实施例11457-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-[5-(哌啶-4-基)甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 421 MH+
实施例11467-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-[5-(哌啶-1-基)甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1H-吲唑将制备实施例1139制备的13mg哌啶-1-基-乙酸酰肼和实施例383得到的15mg的7-氟-3-{2-(4-氟苯基)-乙烯基}-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐溶解于1mL丁醇，并加入30μl的三乙胺。在105℃搅拌8小时后，此溶液通过LC-MS纯化，得到2.08mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 421 MH+实施例1147[(1S)-1-(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙基]-甲基胺将20.2mg的[(1S)-1-肼基羰基-2-甲基-丙基]-甲基氨基甲酸叔丁酯和实施例383得到的15mg的7-氟-3-{(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基}-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐按照实施例1146反应，蒸除溶剂，用1mL 4N氯化氢-乙酸乙酯处理3小时，然后通过LC-MS纯化，得到5.31mg的标题化合物。
MS(ESI)m/z 409 MH+制备实施例1148N-甲基-肼甲酸叔丁酯将10mL甲基肼溶解于90mL乙醇并在搅拌下在冰浴冷却下在45分钟内滴加41g的二叔丁基二碳酸酯的90mL乙醇溶液。室温下搅拌7小时后，蒸发溶剂，得到24.7g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.05(3H，s)，4.05(2H，brs)制备实施例1149N’-苄氧羰基-N-甲基-肼甲酸叔丁酯将13.5g的N-甲基-肼甲酸叔丁酯溶解于90mL氯仿，加入90mL 1N氢氧化钠水溶液和28mL氯甲酸苄酯并在室温下搅拌6天。加入水、用氯仿萃取，并将所得有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，接着通过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到17.7g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，3.14(3H，brs)，5.17(2H，s)，7.28-7.42(5H，m)制备实施例1150N’-甲基-肼甲酸苄基酯盐酸盐17.7g的N’-苄氧羰基-N-甲基-肼甲酸叔丁酯溶解于20mL乙酸乙酯，加入70mL 4N氯化氢-乙酸乙酯溶液并在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂并将所得结晶用乙醚洗涤并过滤，得到11.4g的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，5.19(2H，s)，7.32-7.44(5H，m)制备实施例1151甲基-(N-甲基-肼基羰基甲基)-氨基甲酸叔丁酯2.1g的(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸溶解于150mL四氢呋喃并在搅拌下在冰浴冷却下加入4.64mL三乙胺和1.51mL氯甲酸异丁酯。室温下搅拌10分钟后，加入N’-甲基-肼甲酸苄基酯盐酸盐并在室温下搅拌50分钟。向此反应溶液中加入水、用乙酸乙酯萃取，将所得有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到3.2g的N’-[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-N’-甲基-肼甲酸苄基酯。接着，按照制备实施例365通过进行催化氢化还原反应，得到1.9g的标题化合物。
MS(ESI)m/z 240 MNa+实施例1152(5-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-甲基胺按照实施例1147，由甲基-(N-甲基-肼基羰基甲基)-氨基甲酸叔丁酯和实施例383得到的7-氟-3-{(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基}-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 381 MH+实施例11535-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑向实施例559得到的10mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐的0.5mL乙醇悬浮液中，室温下加入30μl(1摩尔的乙醇)的1，2-乙二胺并加热回流2天。滤出不溶物后，残余物通过LC-MS分离和纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 325 MH+实施例1154按照实施例1153的方法，由实施例559得到的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐或实施例383得到的7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐，与市售的被取代的1，2-乙二胺或被取代的1，3-二氨基丙烷，合成实施例1155-1165的化合物。
实施例11556-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 339 MH+实施例11566-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 339 MH+实施例11576-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 439 M+实施例11586-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 353 MH+实施例11592-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-醇MS(ESI)m/z 355 MH+实施例11605-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 325 MH+实施例11617-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 339 MH+实施例11627-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 339 MH+
实施例11637-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 339 MH+实施例11647-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)-1H-吲唑MS(ESI)m/z 353 MH+实施例11652-{7-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-1，4，5，6-四氢嘧啶-5-醇MS(ESI)m/z 355 MH+实施例11663-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-氧代丙基)酰胺将实施例825得到的100mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-羟基丙基)酰胺和300μl的三乙胺溶解于4mL二氯甲烷/1mL二甲亚砜的混合溶剂，在冰浴冷却下加入260mg的吡啶三氧化硫复合物的1mL二甲亚砜溶液，并将此反应溶液在40℃下加热3小时。此反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶3)，然后用乙酸乙酯和二异丙基醚结晶，得到80mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，3.98(3H，s)，4.22(2H，d，J＝5.5Hz)，7.25(2H，t，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝16.4Hz)，7.51(1H，d，J＝16.4Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.72(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，8.64(1H，bt，J＝5.5Hz)，13.48(1H，bs)。
实施例11673-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺将实施例234得到的100mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和130mg的1-氨基-3-(吗啉-4-基)丙烷-2-醇，用与实施例44所述类似的方法进行缩合，得到66mg的标题化合物，为无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.51(2H，d，J＝6.4Hz)，2.53-2.62(4H，m)，3.44(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，3.68(1H，dd，J＝4.4，13.6Hz)，3.71(4H，t，J＝4.6Hz)，4.00(3H，s)，4.00-4.07(1H，m)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝16.4Hz)，7.59(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例11683-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的410mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和300mg的5-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃，用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到50mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，3.26(2H，t，J＝8.7Hz)，4.05(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，4.62(2H，t，J＝8.7Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，bd，J＝8.4Hz)，7.48(1H，bs)，7.50(1H，d，J＝16.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.6Hz)。
实施例11693-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将50mg的3-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到35mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.25(2H，t，J＝8.8Hz)，4.02(3H，s)，4.58(2H，t，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝16.4Hz)，7.51(1H，bs)，7.52(1H，d，J＝16.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.6Hz)。
实施例11704-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的470mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和300mg的4-甲氧基苯乙烯用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到130mg的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，3.85(3H，s)，4.05(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝16.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例11714-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸将50mg的4-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到40mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.80(3H，s)，3.96(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，d，J＝16.4Hz)，7.51(1H，d，J＝16.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，13.38(1H，bs)。
实施例11723-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的470mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和300mg的3，4-二甲氧基苯乙烯用类似于制备实施例181的方法反应，接着用与实施例16所述类似的方法脱保护，得到120mg的标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，4.05(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，7.16(1H，bs)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝16.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz).
实施例11733-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将50mg的3-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯用与实施例144所述类似的方法处理，得到40mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，3.85(3H，s)，3.96(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝2.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝16.4Hz)，7.51(1H，d，J＝16.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，13.39(1H，bs)。
实施例1174将实施例942、955、968、1169、1171和1173得到的不同的羧酸，和各种胺以与实施例44类似的方法缩合后，通过LC-MS进行纯化，得到实施例1175-1195的化合物。
实施例11754-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基酰胺MS(ESI)m/z 378 MH+
实施例11764-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噁唑-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 405 MH+实施例11773-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基酰胺MS(ESI)m/z 363 MH+实施例11783-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸烯丙基酰胺MS(ESI)m/z 364 MH+实施例11794-甲氧基-3-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(噁唑-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 435 MH+实施例11803-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基酰胺MS(ESI)m/z 393 MH+实施例11813-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸烯丙基酰胺MS(ESI)m/z 394 MH+
实施例11823-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 416 MH+实施例11833-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基酰胺MS(ESI)m/z 390 MH+实施例11843-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 432 MH+实施例11853-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 376 MH+实施例11863-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 427 MH+实施例11873-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噁唑-2-基甲基)酰胺
MS(ESI)m/z 417 MH+实施例11883-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基酰胺MS(ESI)m/z 375 MH+实施例11893-[(E)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸烯丙基酰胺MS(ESI)m/z 376 MH+实施例11903-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基酰胺MS(ESI)m/z 381 MH+实施例11913-[(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸烯丙基酰胺MS(ESI)m/z 382 MH+实施例11923-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基酰胺MS(ESI)m/z 381 MH+实施例1193
3-[(E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸烯丙基酰胺MS(ESI)m/z 382 MH+实施例11943-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基酰胺MS(ESI)m/z 369 MH+实施例11953-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸烯丙基酰胺MS(ESI)m/z 370 MH+制备实施例1196乙酸5-(吗啉-4-基)甲基-呋喃-2-基甲基酯在氮气氛下，向2.0g的5-乙酰氧基甲基-2-呋喃甲醛和1.1mL吗啉的35mL 1，2-二氯乙烷溶液中，室温下加入4.0g的三乙酰氧基硼氢化钠并在此温度下搅拌3小时。此反应溶液用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱纯化和分离残余物，得到2.3g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(3H，s)，2.49(4H，m)，3.53(2H，s)，3.73(4H，m)，5.02(2H，s)，6.19(1H，d，J＝3.2Hz)，6.34(1H，d，J＝3.2Hz)。
制备实施例1197[5-(吗啉-4-基)甲基-呋喃-2-基]-甲醇按照制备实施例773的方法，由2.2g的乙酸5-(吗啉-4-基)甲基-呋喃-2-基甲基酯，得到1.4g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(4H，m)，3.52(2H，s)，3.72(4H，m)，4.59(2H，s)，6.17(1H，d，J＝3.2Hz)，6.23(1H，d，J＝3.2Hz)。
制备实施例11984-(5-叠氮基甲基-呋喃-2-基甲基)-吗啉按照制备实施例774的方法，由1.0g的[5-(吗啉-4-基)甲基-呋喃-2-基]-甲醇，得到1.07g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(4H，m)，3.54(2H，s)，3.73(4H，m)，4.29(2H，s)，6.20(1H，d，J＝3.2Hz)，6.30(1H，d，J＝3.2Hz)。
制备实施例1199C-[5-(吗啉-4-基)甲基-呋喃-2-基]-甲基胺按照制备实施例775的方法，由1.07g的4-(5-叠氮基甲基-呋喃-2-基甲基)-吗啉，得到900mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(4H，m)，3.50(2H，s)，3.74(4H，m)，3.80(2H，s)，6.06(1H，d，J＝3.2Hz)，6.13(1H，d，J＝3.2Hz)。
制备实施例1200乙酸5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基甲基酯按照制备实施例1196的方法，由1.44mL 1-甲基哌嗪，得到2.1g的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(3H，s)，2.29(3H，s)，2.49(8H，m)，3.55(2H，s)，5.02(2H，s)，6.18(1H，d，J＝3.2Hz)，6.33(1H，d，J＝3.2Hz)。
制备实施例1201[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基]-甲醇按照制备实施例773的方法，由2.1g的乙酸5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基甲基酯，得到1.26g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.51(8H，bs)，3.54(2H，s)，4.57(2H，s)，6.16(1H，d，J＝3.2Hz)，6.22(1H，d，J＝3.2Hz)。
制备实施例12021-(5-叠氮基甲基-呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪按照制备实施例774的方法，由1.26g的[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基]-甲醇，得到1.0g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.49(8H，bs)，3.55(2H，s)，4.28(2H，s)，6.19(1H，d，J＝3.2Hz)，6.29(1H，d，J＝3.2Hz)。
制备实施例1203C-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基]-甲基胺按照制备实施例775的方法，由1.0g的1-(5-叠氮基甲基-呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪，得到920mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.49(8H，bs)，3.52(2H，s)，3.79(2H，s)，6.05(1H，d，J＝3.2Hz)，6.12(1H，d，J＝3.2Hz)。
实施例1204将实施例234得到的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸与制备实施例1199和1203得到的胺按照实施例44的方法进行缩合，接着通过LC-MS纯化，得到实施例1205-1206的化合物。
实施例12053-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-基甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 505 MH+实施例12063-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[5-(吗啉-4-基甲基)-呋喃-2-基甲基]-酰胺
MS(ESI)m/z 492 MH+实施例1207{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基乙酸叔丁酯将实施例234得到的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和258mg的甘氨酸叔丁酯盐酸盐溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺，加入0.871mL二异丙基乙基胺和235mg的1-羟基苯并三唑并在室温下搅拌10分钟。冷却至0℃后，加入491mg的WSC盐酸盐并在室温下搅拌过夜。加入冰水停止反应后，此溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到547mg的标题化合物，为淡绿色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.45(9H，s)，3.98(5H，s)，7.25(2H，t，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝16.4Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.68-7.72(3H，m)，8.63(1H，t，J＝6.0Hz)实施例1208{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基乙酸将472mg的{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基乙酸叔丁酯溶解于5mL二氯甲烷，加入2.5mL三氟乙酸并在室温下搅拌过夜。向此反应溶液中加入水并用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1的混合溶液萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到384mg的标题化合物，为暗黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.98(3H，s)，4.02(2H，d，J＝6.0Hz)，7.25(2H，t，J＝8.4Hz)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝16.0Hz)，7.57(1H，d，J＝16.0Hz)，7.70-7.72(3H，m)，8.62(1H，t，J＝5.6Hz)实施例1209按照实施例102的方法，由实施例1208得到的{3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基乙酸和不同的胺，得到实施例1210-1224的化合物。
实施例12103-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(环己基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-酰胺MS(ESI)m/z 465 MH+实施例12113-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(苄基氨基甲酰基-甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 459 MH+实施例12123-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 423 MH+实施例12133-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-氧代-2-(哌啶-1-基)-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 437 MH+实施例12143-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-(吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 439 MH+
实施例12154-[2-({3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯MS(ESI)m/z 538 MH+实施例12163-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 452 MH+实施例12173-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸二乙基氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 425 MH+实施例12183-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环己基氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 451 MH+实施例12193-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环戊基氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 437 MH+实施例12203-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丁基氨基甲酰基甲基-酰胺
MS(ESI)m/z 423 MH+实施例12213-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 409 MH+实施例12223-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙基氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例12233-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸丙基氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 411 MH+实施例12243-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸丁基氨基甲酰基甲基-酰胺MS(ESI)m/z 425 MH+实施例12253-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺将实施例1215得到的4-[2-({3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于1mL二氯甲烷、加入1mL三氟乙酸并在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，接着通过LC-MS纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 438 MH+实施例12263-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(3-羟基异噁唑-5-基甲基)-酰胺按照实施例102的方法，由实施例234得到的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和5-氨基甲基-异噁唑-3-醇，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 409 MH+制备实施例12271-甲烷磺酰基氧基甲基-环丙烷甲酸乙酯按照文献中描述的方法(Tetrahedron Letters，40，5467(1988))，向由1，1-环丙烷二甲酸二乙酯得到的720mg的1-羟基甲基-环丙烷甲酸乙酯的10mL二氯甲烷溶液中，在冰浴冷却下加入1.05mL三乙胺和0.5mL甲磺酰氯并在此温度下搅拌2小时。加入水后，此反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N盐酸、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到1.04g的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.11(2H，dd，J＝4.0，6.8Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2 Hz)，1.24(2H，dd，J＝4.0，6.8Hz)，3.18(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，4.32(2H，s)制备实施例12281-二甲基氨基甲基-环丙烷甲酸乙酯向222mg的1-甲烷磺酰基氧基甲基-环丙烷甲酸乙酯的5mL四氢呋喃溶液中，加入3mL 2M二甲基胺的四氢呋喃溶液并在室温下搅拌3天。蒸除溶剂，向残余物中加入2mL 1N盐酸并用乙醚洗涤。水层中加入10％碳酸钾水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到56mg的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.79(2H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，1.07(2H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13(6H，s)，2.46(2H，s)4.03(2H，q，J＝7.2Hz)制备实施例12291-二甲基氨基甲基-环丙烷甲酸向222mg的1-二甲基氨基甲基-环丙烷甲酸乙酯的0.4mL乙醇溶液中，加入0.1mL 5N氢氧化钠水溶液并在室温下搅拌过夜。向此反应溶液中加入0.5mL 1N盐酸并蒸发溶剂和水，得到78mg的标题化合物和氯化钠的混合物，为白色粉末。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ0.83(2H，br s)，1.20(2H，br s)，2.86(6H，s)，3.16(2H，s)制备实施例12301-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-环丙烷甲酸乙酯向制备实施例1227得到的222mg的1-甲烷磺酰基氧基甲基-环丙烷甲酸乙酯的2mL四氢呋喃溶液中，加入3mL 2M甲基胺的四氢呋喃溶液并在室温下搅拌2天。向此反应溶液中加入1.5mL 2N盐酸，然后用乙醚洗涤。水层中加入10％碳酸钾水溶液，蒸除水并用乙酸乙酯萃取。萃取层加入114mg的二叔丁基二碳酸酯，并搅拌1小时。此反应溶液依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到105mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.91(2H，br s)，1.11(2H，br s)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39(9H，s)，2.80(3H，br s)，3.50(2H，s)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)制备实施例1231
1-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-环丙烷甲酸按照制备实施例651的方法，由105mg的1-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-环丙烷甲酸乙酯，得到50mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.85(2H，br s)，1.09(2H，br s)，1.38(9H，s)，2.78，2.82(3H，各s)，3.48(2H，s)，12.30(1H，br s)实施例1232制备实施例182、643、645和649得到的各种胺，与制备实施例1229和1231得到的各种羧酸按照实施例183描述的方式酰胺化，脱保护，并通过LC-MS纯化[1％-100％梯度]，得到实施例1233-1240的化合物。
实施例12331-二甲基氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例12341-二甲基氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例12351-二甲基氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例12361-二甲基氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 385 MH+实施例12371-甲基氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例12381-甲基氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例12391-甲基氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例12401-甲基氨基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(噻吩-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 371 MH+制备实施例12416-氟-3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑将制备实施例747得到的600mg的6-氟-3-碘-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和305mg的1，2-二氟-4-乙烯基苯溶解于10mL 1，4-二噁烷。向所得溶液中加入56mg的双(三-叔丁基膦)钯(0)和408μl的二异丙基乙基胺并在氮气氛下回流过夜。冷却至室温后，此反应混合物中加入硅胶并蒸发溶剂，接着通过柱色谱纯化，得到513mg的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.13(1H，d，J＝12.4Hz)，7.22(6H，d，J＝7.6Hz)，7.34-7.49(11H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝16.8Hz)，7.95(1H，t，J＝10.4Hz)，9.16(1H，d，J＝7.2Hz)制备实施例12426-氟-3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺按照制备实施例182的方法，由513mg的6-氟-3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑，得到150mg的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.98(2H，bs)，5.91(1H，d，J＝11.6Hz)，7.18-7.45(20H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.4，14.0Hz)实施例1243将制备实施例1242得到的6-氟-3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和各种羧酸，用与实施例183所述类似的方法处理，得到实施例1244-1256的化合物。
实施例1244环丙烷甲酸{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 358 MH+实施例12451-羟基环丙烷甲酸{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 374 MH+
实施例12461-乙酰基-哌啶-4-甲酸{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 443 MH+实施例1247四氢呋喃-3-甲酸{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 388 MH+实施例12481-甲基氨基环丙烷甲酸{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 387 MH+实施例1249N-{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 414 MH+实施例1250呋喃-2-甲酸{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 384 MH+实施例12512-环丙基-N-{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 372 MH+
实施例1252(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 403 MH+实施例1253N-{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-2-(吗啉-4-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 417 MH+实施例1254哌啶-4-甲酸{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 401 MH+实施例1255(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 401 MH+实施例1256(2S)-2-氨基-N-{3-[(E)-2-(3，4-二氟苯基)-乙烯基]-6-氟-1H-吲唑-5-基}-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 429 MH+实施例1257将制备实施例182合成的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和各种羧酸，用与实施例183所述类似的方法处理，得到实施例1258-1260的化合物。
实施例1258N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 426 MH+实施例1259氮杂环丁烷-3-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 355 MH+实施例1260N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(哌嗪-1-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 398 MH+制备实施例12614-溴-5-氟-2-甲基苯基胺向49.0g的5-氟-邻甲苯胺的600mL二氯甲烷溶液中，在0℃下加入69.7g的N-溴琥珀酰亚胺并在此温度下搅拌1小时。然后加入硫代硫酸钠水溶液，将此反应溶液蒸发并用乙酸乙酯稀释。有机层依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。然后蒸发溶剂，沉淀的结晶用乙醚∶正己烷＝1∶10洗涤，得到81.6g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.09(3H，s)，3.69(2H，bs)，6.44(1H，d，J＝10.4 Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)。
制备实施例1262N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺室温下，向73.6mL醋酸酐中加入80.0g的4-溴-5-氟-2-甲基苯基胺并在此温度下搅拌10分钟。减压蒸除过量的醋酸酐，沉淀的结晶用水洗涤，得到77.6g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.21(6H，s)，6.92(1H，bs)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝10.4Hz)。
制备实施例12631-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)乙酮向77.0g的N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺的930mL甲苯溶液中，室温下加入93.0mL醋酸酐和37.0g的醋酸钾，并将所得溶液在90℃下加热，缓慢滴加67.0mL亚硝酸异戊酯并在此温度下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释后，依次用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂。沉淀的结晶用乙醚洗涤∶正己烷＝1∶10，浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝0∶100-1∶5)，最后与先前的结晶合并，得到22.5g的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.78(3H，s)，7.93(1H，d，J＝6.4Hz)，8.05(1H，d，J＝0.8Hz)，8.23(1H，dd，J＝4.8，0.8Hz)。
制备实施例12645-溴-6-氟-1H-吲唑向22.5g的1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)乙酮的250mL乙醇溶液中，室温下加入20.0mL 5N氢氧化钠水溶液并在此温度下搅拌5分钟。用5N盐酸水溶液中和后，此溶液用乙酸乙酯稀释。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，得到16.7g的标题化合物，为淡棕色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.27(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.01(1H，d，J＝0.8Hz)，10.26(1H，bs)。
制备实施例12655-溴-6-氟-3-碘-1H-吲唑向10.0g的5-溴-6-氟-1H-吲唑的150mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入10.5g的N-碘琥珀酰亚胺并在70℃下搅拌2天。然后将此溶液用乙酸乙酯稀释，依次用氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。通过过滤收集通过向残余物中加入乙醚沉淀的结晶。滤液进一步浓缩并通过硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10-1∶5)，与前面的结晶合并，得到14.5g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(1H，d，J＝9.2Hz)，7.75(1H，d，J＝6.4 Hz)，13.75(1H，bs)。
制备实施例12665-溴-6-氟-3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑向3.0g的5-溴-6-氟-3-碘-1H-吲唑的N，N-二甲基甲酰胺的150mL溶液中，室温下加入0.42g的氢化钠，并将所得溶液搅拌15分钟，加入2.45g的三苯甲基-氯并在此温度下搅拌1小时。加入水后用乙酸乙酯稀释，依次用氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶30-1∶5)并在所得产物中加入正己烷。然后将沉淀的结晶用乙醚∶正己烷＝1∶10洗涤，得到3.79g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.07(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14-7.20(6H，m)，7.26-7.31(9H，m)，7.64(1H，d，J＝6.4Hz)。
制备实施例12675-溴-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑将3.0g的5-溴-6-氟-3-碘-1-三苯甲基-1H-吲唑、628mg的4-氟苯乙烯、115mg的乙酸钯、307mg的2-(二-叔丁基膦基)联苯和3.60mL三乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在70℃搅拌一天。用乙酸乙酯稀释后，依次用氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶100)，得到2.2g的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.14(1H，d，J＝10.0Hz)，7.06(2H，t，J＝8.8Hz)，7.18-7.24(17H，m)，7.51(2H，dd，J＝8.8，6.4Hz)，8.13(1H，d，J＝6.8Hz)。
制备实施例12681-{5-(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑-1-基}乙酮将40mg的5-溴-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑、29.4mg的1-三苯甲基吡唑-4-硼酸、4mg的四(三苯基膦)钯(0)和32.8mg的氢氧化钡八水合物在二甲氧基乙烷∶水＝0.6mL∶0.1mL的混合物中的溶液，在80℃搅拌一天。将此溶液用乙酸乙酯和水稀释，将有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。然后蒸发溶剂。向粗品的1mL二氯甲烷溶液中，室温下加入0.2mL三氟乙酸并在此温度下搅拌1小时。此反应溶液倒入到碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。向粗品在1mL四氢呋喃和0.5mL二异丙基乙基胺的溶液中，室温下加入0.1mL醋酸酐并在此温度下搅拌一天。将此反应溶液蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3-1∶1)，得到13mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.78(3H，s)，2.82(3H，s)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝16.4Hz)，7.61-7.66(3H，m)，8.05(1H，d，J＝6.8Hz)，8.14(1H，s)，8.29(1H，d，J＝11.2Hz)，8.67(1H，s)。
实施例12696-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑室温下，向13mg的1-{5-(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑-1-基}乙酮的1mL乙醇溶液中加入0.2mL 5N氢氧化钠水溶液并在此温度下搅拌10分钟。将此溶液用5N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3-1∶1)，得到7.09mg的标题化合物，为无色结晶。
MS(ESI)m/z 323 MH+实施例1270按照实施例1146的方法，由实施例559得到的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐与制备实施例1139和1140得到的酰肼，得到实施例1271和1272的化合物。
实施例12716-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-[5-(哌啶-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 421 MH+实施例12726-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-[5-(吡啶-3-基)甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 415 MH+实施例1273按照实施例1147的方法，由实施例559得到的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐与按照制备实施例366和367合成的酰肼，得到实施例1274和1275的化合物。
实施例12746-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-[5-(哌啶-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1H-吲唑
MS(ESI)m/z 407 MH+实施例12756-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-5-[5-(哌啶-4-基)甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-1H-吲唑MS(ESI)m/z 421 MH+制备实施例12762-氯-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺将制备实施例182合成的400mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺溶解于20mL氯仿，在0℃下向其中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和124μl的氯乙酰氯，然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂，得到495mg的标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.35(2H，s)，6.05(1H，d，J＝12.0Hz)，7.19-7.23(8H，m)，7.28-7.39(10H，m)，7.44(1H，d，J＝16.8Hz)，7.75(2H，dd，J＝5.6，9.2Hz)，8.49(1H，d，J＝7.6Hz)实施例1277向制备实施例1276得到的10mg的2-氯-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺的1mL乙腈悬浮液中，加入预先制备的各种胺的85μl的1.0M N，N-二甲基甲酰胺溶液，接着在60℃搅拌5小时。用氮气流除去溶剂，并将所得固体溶解于1mL二氯甲烷中，然后向其中加入1mL三氟乙酸，并将此溶液室温下搅拌2小时。用氮气流蒸发溶剂，并将所得粗品产物通过LC-MS纯化，得到实施例1278至1287的化合物。
实施例1278N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 412 MH+实施例12792-(氮杂环丁烷-1-基)-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 369 MH+实施例1280N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(吡咯烷-1-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 383 MH+实施例1281N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(哌啶-1-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 397 MH+实施例12822-环丙基氨基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 369 MH+实施例1283N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(咪唑-1-基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 380 MH+实施例1284
2-苄基氨基-N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-乙酰胺MS(ESI)m/z 419 MH+实施例1285N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-2-基氨基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 406 MH+实施例1286N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-3-基氨基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 406 MH+实施例1287N-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-4-基氨基)-乙酰胺MS(ESI)m/z 406 MH+制备实施例12881-羟基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-酰胺将制备实施例182得到的513mg的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和制备实施例653得到的345mg的1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙烷甲酸按照制备实施例183的方法酰胺化。接着，用2mL 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液处理以除去叔丁基-二甲基-甲硅烷基。接着，将通过用0.5mL 5N氢氧化钠水溶液处理所得到的结晶用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到400mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.76(2H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，1.07(2H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，3.61(2H，d，J＝5.2Hz)，5.74(1H，t，J＝5.2Hz)，6.05(1H，d，J＝12.0Hz)，7.16-7.24(8H，m)，7.26-7.44(11H，m)，7.73(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝7.6Hz)，9.80(1H，s)制备实施例12891-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基}-环丙基甲基甲磺酸酯将100mg的1-羟基甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-酰胺按照制备实施例1227的方法甲磺酰基化，得到98mg的标题化合物，为淡黄色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07(2H，dd，J＝4.4，6.8Hz)，1.33(2H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，3.18(3H，s)，4.44(2H，s)，6.04(1H，d，J＝11.6Hz)，7.16-7.24(8H，m)，7.28-7.40(10H，m)，7.44(1H，d，J＝16.8Hz)，7.76(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝7.2Hz)，9.16(1H，s)实施例1290将1-{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-氨基甲酰基}-环丙基甲基甲磺酸酯的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液分装到试管中，向其中加入5当量的各种胺，接着在室温下搅拌4天。向此反应混合物中加入0.1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取并蒸发溶剂。然后，残余物在实施例183的脱保护条件下进行脱保护，并通过LC-MS纯化(1％至100％梯度)，得到实施例1291至1296的化合物。
实施例12911-(吗啉-4-基)甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 439 MH+
实施例12921-(哌啶-1-基)甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 437 MH+实施例12931-(吡咯烷-1-基)甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 423 MH+实施例12941-(4-羟基-哌啶-1-基)甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 453 MH+实施例12951-(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 452 MH+实施例12961-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)甲基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 480 MH+制备实施例1297(2S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲基酯将4.97g的市售的1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲基酯按照制备实施例652的方法进行甲硅烷基醚化，得到5.37g的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.01，0.03(6H，各s)，0.82，0.84(9H，各s)，1.34，1.40(9H，各s)，1.85-1.92(1H，m)，2.26-2.42(1H，m)，3.07-3.14(1H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.59，3.62(3H，各s)，4.24-4.33(1H，m)，4.36-4.44(1H，m)制备实施例1298(2S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯将1.07g的(2S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲基酯按照制备实施例651的方法水解，得到352mg的标题化合物，为白色结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.03(6H，s)，0.83(9H，s)，1.34，1.40(9H，各s)，1.80-1.88(1H，m)，2.28-2.42(1H，m)，3.03-3.10(1H，m)，3.49-3.58(1H，m)，4.10-4.19(1H，m)，4.33-4.44(1H，m)，12.38(1H，br s)制备实施例12991-乙酰基-环丙烷甲酸将由乙酰乙酸甲酯用已知方法(Synthetic Commun.，26，525(1996))得到的426mg的1-乙酰基-环丙烷甲酸甲酯，按照制备实施例651的方法水解，得到337mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.35(4H，m)，2.36(3H，s)，12.88(1H，br s)实施例1300将制备实施例182得到的6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺与制备实施例1298和1299得到的两种羧酸酰胺化并按照实施例183的方法脱保护，然后将此产物通过LC-MS纯化(1％至100％梯度)，得到实施例1301和1302的化合物。
实施例1301(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 385 MH+实施例13021-乙酰基-环丙烷甲酸{6-氟-3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺MS(ESI)m/z 382 MH+制备实施例1303氨基-苯基乙腈向46mg的氰化钠和55mg的氯化铵的0.3mL水溶液中，加入100mg的苯甲醛的0.3mL甲醇溶液，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。向此反应混合物中加入氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取两次。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。然后，粗品通过LC-MS纯化和分离，得到44.2mg的标题化合物，为无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ5.80(1H，s)，7.52-7.59(3H，m)，7.61-7.67(2H，m)。
制备实施例1304氨基-吡啶-2-基-乙腈由100.7mg的2-吡啶甲醛按照制备实施例1303的方法得到2.3mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ5.92(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝4.4，7.6Hz)，7.70(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，ddd，J＝1.6，7.6，7.6Hz)，8.71(1H，d，J＝4.4Hz)。
制备实施例13053-溴-哌啶-2-酮根据文献中公开的方法(J.Med.Chem.，1988，Vol.31，p.422)，由10g的哌啶-2-酮得到10.2g的含有标题化合物的粗品化合物，为黄色固体形式。此混合物通过硅胶色谱纯化，得到2.0g的标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.74(1H，m)，1.84-1.95(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.23-2.31(1H，m)，3.19(2H，m)，4.59(1H，t，J＝4.8Hz)，7.77(1H，bs)制备实施例13063-叠氮基-哌啶-2-酮向2.0g的3-溴哌啶-2-酮的30mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入5.9g的叠氮化钠，接着在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，向此反应混合物中加入水，然后将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到890mg的标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.58(1H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.93-2.00(1H，m)，3.09-3.12(2H，m)，4.13(1H，dd，J＝6.0，9.6Hz)，7.82(1H，bs)制备实施例13073-氨基-哌啶-2-酮向890mg的3-叠氮基-哌啶-2-酮的10mL乙醇溶液中，加入89mg的10％钯碳，接着在氢气氛下室温下搅拌过夜。通过硅藻土滤掉催化剂并蒸发滤液，得到700mg的标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.83(2H，m)，1.92-1.97(1H，m)，2.50(1H，t，J＝3.6Hz)，3.08-3.12(2H，m)，7.40(1H，bs)实施例1308将实施例234得到的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸按照类似于的实施例44的方法与制备实施例1303、1304或1307得到的胺，或与市售的胺缩合，然后通过LC-MS纯化，得到实施例1309至1316的化合物。
实施例13093-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺MS(ESI)m/z 427 MH+实施例13103-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[氰基-(吡啶-2-基)-甲基]-酰胺MS(ESI)m/z 428 MH+实施例13113-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(乙基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-酰胺MS(ESI)m/z 411 MH+实施例13123-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-酰胺MS(ESI)m/z 425 MH+
实施例13133-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-酰胺MS(ESI)m/z 439 MH+实施例13143-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-酰胺MS(ESI)m/z 422 MH+实施例13153-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺MS(ESI)m/z 409 MH+实施例13163-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺MS(ESI)m/z 409 MH+实施例13171-({3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基)-环丙烷甲酸甲酯按照实施例1207的方法，由实施例234得到的400mg的3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和233mg的1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐，得到536mg的标题化合物，为棕色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(2H，dd，J＝4.0，7.2Hz)，1.47(2H，dd，J＝4.8，8.0)，3.64 (3H，s)，3.96(3H，s)，7.25 (2H，t，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝16.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝5.2，8.8Hz)，8.83(1H，s)实施例13181-({3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基)-环丙烷甲酸向实施例1317得到的200mg的1-({3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基)-环丙烷甲酸甲酯的5mL四氢呋喃和2mL甲醇的混合溶液中，加入2mL 1N氢氧化钠水溶液，接着室温下搅拌过夜。将此反应混合物用水稀释，水层用乙醚洗涤。加入1N盐酸将水层调节至pH 2，通过玻璃过滤器过滤收集沉淀的固体。此固体用水洗涤并在减压下干燥，得到151mg的标题化合物，为棕色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(2H，dd，J＝4.4，7.6Hz)，1.43(2H，dd，J＝4.8，7.6)，3.96(3H，s)，7.25(2H，t，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝16.8Hz)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，8.73(1H，s)实施例1319按照实施例102的方法，由不同的胺与实施例1318得到的1-({3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基}-氨基)-环丙烷甲酸，得到实施例1320至1332的化合物。
实施例13203-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-氨基甲酰基-环丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 395 MH+实施例1321
3-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-甲基氨基甲酰基-环丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 409 MH+实施例13223-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-二甲基氨基甲酰基-环丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 423 MH+实施例13233-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[1-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 437 MH+实施例13243-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[1-(异丙基-甲基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 451 MH+实施例13253-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸[1-(异丁基-甲基氨基甲酰基)-环丙基]-酰胺MS(ESI)m/z 465 MH+实施例13263-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(1-二乙基氨基甲酰基-环丙基)-酰胺MS(ESI)m/z 451 MH+
实施例13273-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸{1-[(氮杂环丁烷-1-基)羰基]-环丙基}-酰胺MS(ESI)m/z 435 MH+实施例13283-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸{1-[(吡咯烷-1-基)羰基]-环丙基}-酰胺MS(ESI)m/z 449 MH+实施例13293-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸{1-[(哌啶-1-基)羰基]-环丙基}-酰胺MS(ESI)m/z 463 MH+实施例13303-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸{1-[(吗啉-4-基)羰基]-环丙基}-酰胺MS(ESI)m/z 465 MH+实施例13313-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(反式-2-羟基-环戊基)-酰胺MS(ESI)m/z 396 MH+实施例13323-[(E)-2-(4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(反式-2-羟基-环己基)-酰胺MS(ESI)m/z 410 MH+实施例13333-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的590mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和250mg的6-乙烯基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯按照与制备实施例181类似的方法进行反应，然后将该产物按照与实施例16类似的方法进行脱保护，得到150mg的标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.04(3H，s)，4.30(4H，s)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝2.0Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝16.4Hz)，7.55(1H，d，J＝16.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例13343-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将150mg的3-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯按照与实施例144类似的方法进行处理，得到140mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.95(3H，s)，4.27(4H，s)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝16.4Hz)，7.44(1H，d，J＝16.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，13.39(1H，bs)。
实施例13353-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的590mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和430mg的粗品5-乙烯基苯并呋喃按照与制备实施例181类似的方法反应，然后将产物按照与实施例16类似的方法进行脱保护，得到125mg的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.07(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，6.80(1H，d，J＝2.0Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝16.6Hz)，7.76(1H，d，J＝16.6Hz)，7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例13363-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将125mg的3-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯按照与实施例144类似的方法处理，得到120mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝16.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，bs)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz)，13.41(1H，bs)。
实施例13373-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯将制备实施例276得到的580mg的3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯和210mg的1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙酮按照与制备实施例181类似的方法反应，然后将产物按照与实施例16类似的方法进行脱保护，得到120mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，2.69(3H，d，J＝4.8Hz)，4.05(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝16.4Hz)，7.65(1H，d，J＝16.4Hz)，7.70(1H，ddd，J＝2.4，4.8，8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)。
实施例13383-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸将120mg的3-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸乙酯按照与实施例144类似的方法处理，得到110mg的标题化合物，为无色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.63(3H，d，J＝4.0Hz)，3.96(3H，s)，7.32(1H，bd，J＝8.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.7，10.6Hz)，7.59(1H，d，J＝16.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.4Hz)，7.75(1H，bd，J＝8.8Hz)，7.95-8.01(1H，m)，8.02(1H，bd，J＝7.2Hz)，13.52(1H，bs)。
实施例1339按照与实施例44类似的方法，将实施例1334、1336和1338得到的羧酸和各种胺进行缩合反应，接着进行LC-MS纯化，得到实施例1340至1363的化合物。
实施例13403-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 444 MH+实施例13413-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 432 MH+
实施例13423-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基酰胺MS(ESI)m/z 406 MH+实施例13433-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 448 MH+实施例13443-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 392 MH+实施例13453-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 443 MH+实施例13463-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基酰胺MS(ESI)m/z 391 MH+实施例13473-[(E)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-羟基丙基)酰胺
MS(ESI)m/z 410 MH+实施例13483-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 446 MH+实施例13493-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 434 MH+实施例13503-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基酰胺MS(ESI)m/z 408 MH+实施例13513-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 450 MH+实施例13523-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 394 MH+实施例1353
3-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 445 MH+实施例13543-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基酰胺MS(ESI)m/z 393 MH+实施例13553-[(E)-2-(3-乙酰基-4-氟苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-羟基丙基)酰胺MS(ESI)m/z 412 MH+实施例13563-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡嗪-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 426 MH+实施例13573-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 414 MH+实施例13583-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基甲基酰胺MS(ESI)m/z 388 MH+
实施例13593-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(噻吩-2-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 430 MH+实施例13603-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸环丙基酰胺MS(ESI)m/z 374 MH+实施例13613-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺MS(ESI)m/z 425 MH+实施例13623-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸氰基甲基酰胺MS(ESI)m/z 373 MH+实施例13633-[(E)-2-(苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(2-羟基丙基)酰胺MS(ESI)m/z 392 MH+本发明的化合物(I)至(III)或其盐在确定JNK抑制作用的试验中表现出了优异的作用。例如，对JNK3的抑制作用如下所示。
试验实施例1
JNK 3抑制作用的检测人JNK 3在大肠杆菌中表达为与谷胱甘肽S-转移酶(GST)的融合蛋白(GST-JNK 3)并用谷胱甘肽Sepharose 4B珠纯化。在大肠杆菌中制备C-Jun的氨基酸序列1-169与GST的融合蛋白(GST-c-Jun)，用谷胱甘肽Sepharose 4B珠纯化并用作底物。将被测化合物溶解于100％二甲亚砜，浓度为10mM，并进一步用10％二甲亚砜水溶液稀释得到倍比稀释系列。在96孔OPTI板(由ParkinElmer Life Sciences提供)中，将20μl稀释后的化合物、30μl底物溶液(1.2μg GST-c-Jun，0.2μCi[γ-33P]ATP，25mMHEPES pH＝7.5，10mM醋酸镁，3.33μM ATP)和50μl酶溶液(0.04μgGST-JNK3，25mM HEPES pH＝7.5，10mM醋酸镁)在每孔中混合，调至100μl，并反应30分钟。通过加入100μl的反应终止剂(80mM ATP，50mg/ml谷胱甘肽SPA珠(由Amersham Pharmacia Biotech提供))终止反应，将反应混合物摇动30分钟。室温下将该混合物以1000xg离心5分钟并用TopCountTM发光仪(由ParkinElmer Life Sciences提供)测定发光强度。活性表示为对JNK酶活性的50％抑制浓度，即IC50(nM)。
结果本发明的化合物(I)至(III)及其盐表现出优异的JNK3抑制作用。下面给出了一些IC50值的实例。


试验实施例2ERK2抑制的检测ELISA专用板用1μg/孔髓鞘碱性蛋白(由Upstate Biotech提供)包被1小时，该蛋白用作反应底物。用PBS-吐温洗涤后，用1％BSA-PBS进行3小时封闭。用PBS-吐温洗涤后，加入25μl的反应溶液(20mM MOPS，25mMβ-甘油磷酸酯，5mM EGTA，1mM原钒酸，1mM二硫苏糖醇)、5μl的化合物某稀释度的样品(用1％DMSO-1％BSA溶液制备倍比稀释系列)、10μl的0.5μg/ml ERK2(由Upstate Bioech提供)、10μl的500μM ATP，并使体积至50μl，室温下反应30分钟。加入100μl的200mM EDTA(pH 8.0)停止反应，将其再用PBS-吐温洗涤。再加入小鼠抗-磷酸-髓鞘碱性蛋白抗体(由UsptateBiotech提供)，反应1小时并用PBS-吐温洗涤，此后，加入结合了辣根过氧化酶的抗小鼠IgG抗体(由ICN提供)，反应1小时，用PBS-吐温洗涤。接着加入100μl的TMB过氧化酶底物溶液(由KPL提供)，进行10分钟着色反应，然后在OD 450nm进行检测。活性表示为ERK2酶活性抑制到50％的浓度，即IC50(nM)。
结果本发明的化合物表现出优异的选择性。

参考实施例1的化合物，3-[(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-5-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，参照WO02-10137(A2)合成。
MS(ESI)m/z 362 MH+如上所述，本发明的化合物具有优异的JNK3抑制作用，在下列试验中也获得了所需的结果。
试验实施例3在小鼠小脑颗粒神经元原代培养物中接触低K+引起的细胞死亡从7-8天大的ICR小鼠(CHARLES RIVER JAPAN，INC.)中摘除小脑，并通过用酶处理或物理处理手段分离小脑颗粒神经元。将小脑颗粒神经元接种于96孔板中，密度为3×105-4×105个细胞/cm2并在培养基A(基础Eagle培养基+10％FBS，20mM K+)中培养1周。然后将培养基A替换为K+浓度低的培养基B，即基础Eagle培养基。将被测化合物溶解于100％DMSO至浓度10mM，用培养基B稀释为目标浓度，并在替换培养基时加入。培养基替换24小时后，用MTT试验测定小脑颗粒细胞的存活。
试验实施例4大鼠中脑多巴胺能神经元的原代培养物中由MPP+引起的细胞死亡由14天大的胎儿Wistar大鼠(CHARLES RIVER JAPAN，INC.)中摘除侧部中脑，并通过酶处理和物理处理手段分离中脑神经元。将中脑神经元接种于48孔或96孔板中，密度为2×105个细胞/cm2并在培养基(DMEM+10％FBS)中培养约1周。向此培养基中加入被测化合物的溶液，该化合物溶解于100％DMSO中至10mM并用培养基稀释为22倍目标浓度，加入量为培养基体积的1/22，接着加入660μM MPP+，加入量为培养基体积的1/22。加入MPP+48小时后，用低聚甲醛固定细胞并用抗酪氨酸羟基酶抗体免疫染色。然后在显微镜下计数存活细胞，并使用成像分析仪(ANAX50，Kyusyu Matsushita Electric Co.，Ltd.)定量分析。
试验实施例5大鼠大脑皮层和海马神经元的原代培养物中淀粉样蛋白β(Aβ)引起的细胞死亡从17天大的胎儿Wistar大鼠(CHARLES RIVER JAPAN，INC.)中摘除大脑皮层和海马神经元，并通过酶处理和物理处理手段分离各位点的神经元。将各神经元接种于96孔板中，密度为2×105个细胞/cm2并在培养基A(NeurobasalTM培养基+B27添加物)中培养4天。向此培养基中加入被测化合物溶解于100％DMSO至10mM并用培养基B(D/F培养基+N2添加物)稀释至目标浓度得到的溶液，然后加入适当浓度的Aβ1-40，加入量为培养基体积的1/10。加入Aβ1-40四十八小时后，用LDH试验定量检测细胞损伤。
试验实施例6经MPTP处理的小鼠中对多巴胺能神经元变性的保护作用给一组5只8至10周龄的雄性C57BL/6小鼠(日本SLC)皮下注射溶解于盐水的40mg/kg的MPTP盐酸盐(Sigma)。3天后，通过HPLC检测纹状体中的多巴胺及其代谢物(DOPAC和HVA)的含量。为了检测药物作用，用MPTP处理前1小时口服或腹膜内给药，每天两次。按照下式确定给药带来的多巴胺含量的恢复率。
恢复率(％)＝100×[(未用MPTP处理的小鼠纹状体的多巴胺含量)-(经MPTP处理的给药组小鼠纹状体的多巴胺含量)/(未用MPTP处理的小鼠纹状体的多巴胺含量)-(经MPTP处理的对照组小鼠纹状体的多巴胺含量)]试验实施例7LPS诱导的肿瘤坏死因子α(TNF-α)的产生将一组5只雄性的7-12周龄C57BL/6小鼠(日本SLC)通过静脉内注射2mg的BCG疫苗(日本BCG)致敏。1至2周后，静脉内注射0.3mg/kg的脂多糖(LPS；Sigma)并在1小时后收集从脑出血的血液得到血浆。血浆中产生的TNF-α通过使用市售的ELISA试剂盒(Biosource)检测。为了测定药物作用，在用LPS处理前1小时口服药物或腹膜内注射药物。药物导致的TNF-α产生的抑制率按照下式确定。
抑制率(％)＝100×[1-(给药组的血浆TNF-α浓度)/(对照组的血浆TNF-α浓度)]试验实施例8用胰岛素抗性模型小鼠(db/db小鼠，ob/ob小鼠)进行分析db/db小鼠或ob/ob小鼠每天接受被测化合物给药一次，连续7天并在禁食和非禁食状态下检测血糖。单次给药及最后一次给药后，用2g葡萄糖/kg进行葡萄糖耐受性检测。此外，尸解时摘除器官并分析不同器官的c-Jun或IRS-1的不同的磷酸化作用。
如下给出了上述制备实施例和实施例的化合物的结构式。
制备实施例1 制备实施例2制备实施例3 制备实施例4 制备实施例5制备实施例6 实施例7 制备实施例8制备实施例9 实施例10 制备实施例11 制备实施例12 制备实施例13 制备实施例14 制备实施例15
实施例16 实施例17 制备实施例18 制备实施例19 制备实施例20 实施例21 制备实施例22 制备实施例23 制备实施例24 制备实施例25 制备实施例26 制备实施例27 制备实施例28 制备实施例29 制备实施例30 制备实施例31 制备实施例32 制备实施例33
实施例34 制备实施例35 制备实施例36 制备实施例37 实施例38 实施例39 制备实施例40 制备实施例41 实施例42 实施例43 实施例45 实施例46 实施例47 实施例48 实施例49
实施例50 实施例51实施例52 实施例53 实施例54实施例56 实施例57 实施例58实施例59 实施例60 实施例61实施例62 实施例64 实施例65实施例66 实施例67 实施例68实施例69
实施例70 制备实施例71 制备实施例72 实施例73 制备实施例74 实施例75 制备实施例76 制备实施例77 实施例78 制备实施例79 制备实施例80 制备实施例81 制备实施例82 制备实施例83 制备实施例84 制备实施例85 制备实施例86 制备实施例87
制备实施例88 制备实施例89 制备实施例90 制备实施例91 制备实施例92 制备实施例93 制备实施例94 制备实施例95 制备实施例96 制备实施例97 制备实施例98 制备实施例99 实施例100 实施例101 实施例102 实施例103 实施例104 实施例105
实施例106 实施例107 制备实施例108 制备实施例109 实施例110 实施例111 实施例112 实施例113 实施例114 实施例115 制备实施例116 制备实施例117 制备实施例118 制备实施例119 制备实施例120 制备实施例121 制备实施例122 制备实施例123
制备实施例124 制备实施例125实施例126 实施例127 实施例128实施例129 实施例131 实施例132制备实施例133 实施例134 制备实施例135实施例136 制备实施例137 制备实施例138制备实施例139
制备实施例140制备实施例141实施例142 实施例143实施例144实施例146 实施例147实施例148实施例149 实施例150实施例151制备实施例152 制备实施例153实施例154实施例156 实施例157实施例158实施例159
实施例160 实施例161实施例163 实施例164 实施例165实施例166 制备实施例167 制备实施例168实施例169 实施例171 实施例172实施例173 制备实施例174 实施例175制备实施例176
制备实施例177 制备实施例178制备实施例179 制备实施例180 制备实施例181制备实施例182 实施例184 实施例185实施例186 实施例187 实施例188实施例189 实施例190 制备实施例191制备实施例192
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实施例213实施例214实施例215 实施例216实施例218实施例219 实施例220实施例221实施例222 实施例223实施例224实施例225 实施例227实施例228实施例229
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权利要求
1.式(I)表示的化合物、其盐或其水合物， 其中，R1为式-(CO)h-(NRa)j-(CRb＝CRc)k-Ar表示的基团(其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；Ar表示任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；而h、j和k各自独立地表示0或1)；Cy表示一个5-至6-元杂芳基；V为式-L-X-Y表示的基团(其中，L表示单键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的C2-6亚烯基或任选地被取代的C2-6亚炔基；X表示单键或下式表示的基团-NR7-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-NR8-Z-、-C(O)O-、-NR8-CO-Z-、-NR8-C(O)O-、-NR8-S-、-NR8-SO-、-NR8-SO2-Z-、-NR9-CO-NR10-、-NR9-CS-NR10-、-S(O)m-NR11-Z-、-C(＝NR12)-NR13-、-OC(O)、-OC(O)-NR14-或-CH2-NR8-COR7-(其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，Z表示单键或任选地被取代的C1-6亚烷基，而m表示0、1或2)；Y表示选自如下的任何一个基团氢原子、卤原子、硝基、羟基、氰基、羧基或任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14-元杂芳基、任选地被取代的氨基和式-W-R15表示的基团(其中W表示CO或SO2；R15表示任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基)；且n表示0、1、2、3或4，并且当n是2或大于2时，V各自独立地表示如上所述的-L-X-Y。
2.权利要求1所述的化合物、其盐或其水合物，其中Cy形成一个5-元杂芳基。
3.权利要求1所述的化合物、其盐或其水合物，其中Cy形成一个噻吩环。
4.权利要求1所述的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中，Cy和与Cy连接的吡唑环构成的环部分是1H-噻吩并[2，3-c]吡唑。
5.式(II)表示的化合物、其盐或其水合物， 其中，Q1至Q4各自独立地表示-NV1-、-CV2＝、-N＝、-N(→O)＝或-CO-，且Q1至Q4中至少有一个表示-NV1-或-N＝、-N(→O)＝；且R1为式-(CO)h-(NRa)j-(CRb＝CRc)k-Ar表示的基团(其中，Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；Ar表示任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；且h、j和k各自独立地表示0或1)，V1和V2各自独立地表示式-L-X-Y表示的基团(其中，L表示单键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的C2-6亚烯基或任选地被取代的C2-6亚炔基；X表示单键或下式表示的基团-NR7-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-NR8-Z-、-C(O)O-、-NR8-CO-Z-、-NR8-C(O)O-、-NR8-S-、-NR8-SO-、-NR8-SO2-Z-、-NR9-CO-NR10-、-NR9-CS-NR10-、-S(O)m-NR11-Z-、-C(＝NR12)-NR13-、-OC(O)-、-OC(O)-NR14-或-CH2-NR8-COR7-(其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，Z表示单键或任选地被取代的C1-6亚烷基，m表示0、1或2)；且Y表示选自如下的任何一个基团氢原子、卤原子、硝基、羟基、氰基、羧基或任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14-元杂芳基、任选地被取代的氨基和式-W-R15表示的基团(其中W表示CO或SO2；R15表示任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基)。
6.权利要求5所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，有一个是-N＝，而其它的是-CV2＝。
7.权利要求5所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，Q1、Q3和Q4中的一个是-N＝，而其它的是-CV2＝。
8.权利要求6所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q1是-N＝。
9.权利要求6所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q2是-N＝。
10.权利要求6所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q3是-N＝。
11.权利要求6所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q4是-N＝。
12.权利要求5所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，有两个是-N＝，而其它的是-CV2＝。
13.权利要求12所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，Q1、Q3和Q4中有两个是-N＝，而其它的是-CV2＝。
14.权利要求5至13任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中当Q1、Q3和Q4中有一个是-CV2＝时，则Q1、Q3或Q4中所述的-CV2＝是-CH＝。
15.权利要求5所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，有三个是-N＝，而另一个是-CV2＝。
16.权利要求15所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q1、Q3和Q4是-N＝。
17.权利要求5所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q1至Q4中，至少一个是-CO-。
18.权利要求5所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q1是-CO-，Q2是-NV1-，而Q3和Q4是-CV2＝。
19.权利要求5所述的化合物、其盐或其水合物，其中Q3是-CO-，Q2是-NV1-，而Q1和Q4是-CV2＝。
20.式(III)表示的化合物、其盐或其水合物， 其中R1为式-(CO)h-(NRa)j-(CRb＝CRc)k-Ar表示的基团(其中，Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；Ar表示任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基；h、j和k各自独立地表示0或1，条件是当h和j是0时，k是1)；Rd、Re和Rf各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-7酰基、-CO-NR2aR2b、-NR2bCO-R2a或-NR2aR2b(其中R2a和R2b各自独立地表示氢原子或任选地被取代的C1-6烷基)；L表示单键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的C2-6亚烯基或任选地被取代的C2-6亚炔基；X表示单键或下式表示的基团-NR7-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-NR8-Z-、-C(O)O-、-NR8-CO-Z-、-NR8-C(O)O-、-NR8-S-、-NR8-SO-、-NR8-SO2-Z-、-NR9-CO-NR10-、-NR9-CS-NR10-、-S(O)m-NR11-Z-、-C(＝NR12)-NR13-、-OC(O)-、-OC(O)-NR14-或-CH2-NR8-COR7-(其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C2-6链烯氧基、任选地被取代的C1-6烷硫基、任选地被取代的C2-6链烯硫基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基，Z表示单键或任选地被取代的C1-6亚烷基，m表示0、1或2)；且Y表示选自如下的任何一个基团氢原子、卤原子、硝基、羟基、氰基、羧基或任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6链烯基、任选地被取代的C2-6链炔基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-至14-元杂芳基、任选地被取代的氨基和式-W-R15表示的基团(其中W表示CO或SO2；R15表示任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基)。
21.权利要求20所述的化合物、其盐或其水合物，其中Rd、Re和Rf中至少有一个不是氢原子。
22.权利要求20所述的化合物、其盐或其水合物，其中Rd、Re和Rf中有一个是卤原子或任选地被取代的C1-6烷氧基。
23.权利要求20至22任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中Rb和Rc中至少有一个不是氢原子，且L是单键、任选地被取代的C2-6亚烯基或任选地被取代的C2-6亚炔基，条件是，当L是单键时，排除X是单键，而Y是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的4-至14-元非芳族杂环基团、任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-至14-元杂芳基的情况。
24.权利要求1至22任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中h或j中至少有一个是1。
25.权利要求1至22任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中h和j是0，而k是1。
26.权利要求1至19任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中h、j和k是0。
27.权利要求24和25任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中Rb和/或Rc是氢原子。
28.权利要求27所述的化合物、其盐或其水合物，其中Rb和Rc是氢原子。
29.权利要求1至28任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是C6-14芳基或5-至14-元杂芳基，而Ar基团可以被选自下列<取代基a>的1至3个基团取代<取代基a>该基团包括(1)各自任选地被取代的(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(c)C1-7酰基、(d)酰氨基、(e)氨基、(f)C3-8环烷基、(2)卤原子、(3)羟基、(4)硝基、(5)氰基和(6)羧基。
30.权利要求29所述的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是苯基、萘基或5-至10-元杂芳基，且Ar基团任选地被1至3个选自权利要求29所述的<取代基a>的基团取代。
31.权利要求29所述的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是苯基、2-萘基、吡啶基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-喹啉基或2-苯并噻吩基，且Ar基团任选地被1至3个选自权利要求29所述的<取代基a>的基团取代。
32.权利要求29所述的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是苯基、吡啶基、2-噻吩基或2-呋喃基，且Ar基团任选地被1至3个选自权利要求29所述的<取代基a>的基团取代。
33.权利要求29所述的化合物、其盐或其水合物，其中Ar是2-萘基、2-苯并呋喃基、2-喹啉基或2-苯并噻吩基，且Ar基团任选地被1至3个选自权利要求29所述的<取代基a>的基团取代。
34.权利要求29至33任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中<取代基a>包括(1)C1-6烷基，其任选地被1至3个选自如下的基团取代卤原子、羟基和氰基、(2)C1-6烷氧基，其任选地被1至3个选自如下的基团取代卤原子、羟基和氰基、(3)卤原子、(4)羟基、(5)氰基和(6)C1-7酰基。
35.权利要求29至33任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中<取代基a>是卤原子。
36.权利要求1至35任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中L是单键或亚甲基。
37.权利要求36所述的化合物、其盐或其水合物，其中L是单键。
38.权利要求1至37任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中X是式-CO-NR8-Z-、-NR8-CO-Z-或-NR8-SO2-Z-表示的基团(其中R8和Z与权利要求1中定义的R8和Z具有相同的含义)。
39.权利要求38所述的化合物、其盐或其水合物，其中R8是氢原子。
40.权利要求38所述的化合物、其盐或其水合物，其中X是式-CO-NH-(CH2)t-表示的基团(其中t表示0或1)。
41.权利要求38所述的化合物、其盐或其水合物，其中X是式-NH-CO-(CH2)t-表示的基团(其中t表示0或1)。
42.权利要求1至37任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中X是单键。
43.权利要求1至42任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中Y是C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-至14-元非芳族杂环基团或5-至14-元杂芳基，且Y基团任选地被1至3个选自如下的取代基a2取代<取代基a2>该基团包括(1)各自任选地被取代的(a)C1-6烷基、(b)C2-6链烯基、(c)C2-6链炔基、(d)C1-6烷氧基、(e)C2-7酰基、(f)酰氨基、(g)氨基、(h)C3-8环烷基、(i)C3-8环烯基、(j)C6-14芳基、(k)5-至14-元杂芳基、(l)C6-14芳氧基和(m)4-至14-元非芳族杂环基团，(2)卤原子、(3)羟基、(4)硝基、(5)氰基和(6)羧基。
44.权利要求43所述的化合物、其盐或其水合物，其中Y是C3-8环烷基、苯基、5-或6-元非芳族杂环基团或5-或6-元杂芳基，且Y基团任选地被1至3个选自权利要求43所述的取代基a2的基团取代。
45.权利要求1至42任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中Y是呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、吡啶基、C3-8环烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃-2-酮-基、吡咯烷-2-酮-基或下式表示的基团 (其中Y2a表示式-CONH2或-CH2OH的基团，Y2b和Y2c各自独立地表示氢原子、任选地被取代的苯基或任选地被取代的C1-6烷基)，并且Y基团任选地被1至3个选自权利要求43所述的取代基a2的基团取代。
46.权利要求43所述的化合物、其盐或其水合物，其中Y是呋喃基或噻吩基，且Y基团任选地被1至3个选自权利要求43所述的取代基a2的基团取代。
47.权利要求43至46任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中取代基a2包括(1)(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(C)C1-7酰基、(d)酰氨基、(e)氨基、(f)C3-8环烷基，它们均可以被1至3个选自如下取代基b2的基团取代、(2)卤原子、(3)羟基、(4)硝基、(5)氰基和(6)羧基，而<取代基b2>包括C1-6烷基、卤原子、羟基、硝基、氰基和羧基。
48.权利要求43至46任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中取代基a2包括(1)C1-6烷氧基、(2)卤原子和(3)氰基。
49.权利要求20至35任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中L和X是单键，Y是5-至6-元杂芳基，且Y基团任选地被1至3个选自权利要求43所述的取代基a2的基团取代。
50.一种药物组合物，其中含有权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物，以及药用载体。
51.一种c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂，其中含有权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
52.一种c-Jun氨基末端激酶1(JNK1)、c-Jun氨基末端激酶2(JNK2)和/或c-Jun氨基末端激酶3(JNK3)抑制剂，其中含有权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
53.一种用于治疗或预防免疫性疾病、炎性疾病或代谢障碍的制剂，其中含有权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
54.一种用于治疗或预防神经变性疾病的制剂，其中含有权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
55.一种用于治疗或预防早老性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑退化的制剂，其中含有权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
56.权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物用于预防或治疗免疫性疾病、炎性疾病、代谢障碍和/或神经变性疾病的用途。
57.权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物在制备用于治疗或预防抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)能起到有效预防或治疗作用的基于JNK作用的疾病、免疫性疾病、炎性疾病、代谢障碍或神经变性疾病的制剂中的用途。
58.权利要求57所述的用途，其中所述疾病是早老性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑退化。
59.治疗或预防抑制c-Jun氨基末端激酶3(JNK3)能起到有效预防或治疗作用的基于JNK3作用的疾病、免疫性疾病、炎性疾病、代谢障碍和/或神经变性疾病的方法，其中包括给患者施用药学有效量的权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
60.治疗或预防抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)能起到有效预防或治疗作用的基于JNK作用的疾病、免疫性疾病、炎性疾病、代谢障碍或神经变性疾病的方法，其中包括给患者施用药学有效量的权利要求1至49任一项所述的化合物、其盐或其水合物。
61.权利要求60所述的方法，其中所述疾病是早老性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑退化。
全文摘要
本发明提供了一种新的化合物，其具有优异的JNK抑制作用。它是下式(I)表示的化合物或其盐。式中，R
文档编号C07D231/56GK1656079SQ0381247
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月29日 优先权日2002年5月31日
发明者大井纪人, 佐藤信明, 副岛太启, 土幸隆司, 寺内太朗, 直江吉充, 元木贵史 申请人:卫材株式会社