专利名称：8－取代的咪唑并吡啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，它作为生产药物的活性化合物用于制药工业。
现有技术在国际专利申请WO98/42707(＝US专利6,197,783)，WO98/54188，WO00/17200，WO00/26217，WO00/63211，WO01/72756，WO01/72754，WO01/72755和WO 01/72757中公开了具有一种非常特殊的取代模式的三环咪唑并吡啶衍生物，据说它们适合于胃肠疾病的治疗。在国际专利申请WO88/08843，WO89/00570(＝US专利5,112,834)和WO90/05136中公开了咪唑并吡啶衍生物，据说它们同样适合于胃肠疾病的治疗。
发明概述本发明涉及式1的化合物，及其盐 其中R1是氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氟-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2是氢，1-4C-烷基，芳基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，卤素，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氟-1-4C-烷基，1-4C-烷基-氨基甲基或氰基甲基，R3a是氢，卤素，氟-1-4C-烷基，1-4C-烷基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，羧基，-CO-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，R3b是氢，卤素，氟-1-4C-烷基，1-4C-烷基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，羧基，-CO-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中，R31是氢，羟基，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和，R32是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或14C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32一起，包括用两者与之键合的氮原子，为吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基，哌嗪子基(piperazino)，N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代基团，Z为-CHR4-或-CHR4-CHR5-，其中R4是氢，1-7C-烷基，2-7C-链烯基，羟基，1-4C-烷氧基，氧代取代的1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷基羰氧基，卤代-1-4C-烷氧基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5是氢，1-7C-烷基，2-7C-链烯基，羟基，1-4C-烷氧基，氧代取代的1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷基羰氧基，卤代-1-4C-烷氧基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R6是氢，1-4C-烷基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，2-4C-链烯氧基，1-4C-烷基羰基，羧基，1-4C-烷氧基羰基，羧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基，卤素，羟基，三氟甲基，硝基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，R7是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基羰基，卤素，三氟甲基或羟基，X是O(氧)或NH，和芳基是苯基或取代苯基，其具有一个、两个或三个相同或不同的取代基，所述取代基选自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基，1-4C-烷氧基羰基，卤素，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基，羟基和氰基，条件是(1)当R3b是氢，Z为-CHR4-和R4是氢或1-7C-烷基时，R3a不是氢、卤素、1-4C-烷氧基或-CO-1-4C-烷氧基，(2)当R3b是氢，Z为-CHR4-CHR5-，R4是氢或1-7C-烷基和R5是氢或1-7C-烷基时，R3a不是氢，卤素，1-4C-烷氧基或-CO-1-4C-烷氧基，(3)当R3b是氢，Z为-CHR4-和R4是羟基时，R3a不是氢或卤素，(4)当R3b是氢，Z为-CHR4-CHR5-，R4和R5中有一个是羟基，另一个是氢或1-7C-烷基时，R3a不是氢或卤素，(5)当R3b为氢，X是O(氧)，Z为-CHR4-，R4为1-4C-烷氧基，3-7-C-环烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷基羰基氧基时，R3a不是氢，和(6)当R3b为氢，X是O(氧)，Z为-CHR4-CHR5-，R4和R5其中一个为1-4C-烷氧基，3-7-C-环烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷基羰氧基，另一个为氢时，R3a不是氢。
1-4C-烷基表示具有1到4碳原子的直链或支链烷基。可能提到的例子是丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
3-7C-环烷基表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，其中优选环丙基，环丁基和环戊基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基表示被一个上述的3-7C-环烷基所取代的一个上述的1-4C-烷基。可能提到的例子是环丙基甲基，环己基甲基和环己基乙基基团。
1-4C-烷氧基表示除氧原子外含有1到4碳原子的直链或支链烷基的基团。可能提到的例子是丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔-丁氧基，丙氧基，异丙氧基和优选乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被一个上述的1-4C-烷氧基所取代的一个上述的1-4C-烷基。可能提到的例子是甲氧基甲基，甲氧基乙基和丁氧基乙基基团。
1-4C-烷氧基羰基(-CO-1-4C-烷氧基)表示一个羰基，其上键合一个上述的1-4C-烷氧基。可能提到的例子是甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基基团(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-链烯基表示具有2到4碳原子的直链或支链烯基。可能提到的例子是2-丁烯基，3-丁烯基，1-丙烯基和2-丙烯基基团(烯丙基)。
2-4C-炔基表示具有2到4碳原子的直链或支链炔基。可能提到的例子是2-丁炔基，3-丁炔基，优选2-丙炔基基团(炔丙基基团)。
氟-1-4C-烷基表示被一个或多个氟原子所取代的一个上述的1-4C-烷基基团。一个可能提到的例子是三氟甲基基团。
羟基-1-4C-烷基表示被羟基所取代的上述的1-4C-烷基基团。可能提到的例子是羟甲基，2-羟乙基和3-羟丙基基团。
本发明意义中的卤素是指溴，氯和氟。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被一个另外的1-4C-烷氧基所取代的一个上述的1-4C-烷氧基。可能提到的例子是2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被一个上述的1-4C-烷氧基所取代的一个上述的1-4C-烷氧基-1-4C烷基。一个可能提到的例子是2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被一个氟-1-4C-烷基所取代的一个上述的1-4C-烷基。在这种情况下，氟-1-4C-烷氧基表示一个完全地或主要地被氟所取代上述的1-4C-烷氧基。完全地或主要地氟-取代的1-4C-烷氧基可能提到的例子是1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基，2-三氟甲基-2-丙氧基，1，1，1-三氟-2-丙氧基，全氟-叔-丁氧基，2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基，4，4，4-三氟-1-丁氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基和优选二氟甲氧基基团。
1-7C-烷基表示具有1到7碳原子的直链或支链烷基基团。可能提到的例子是庚基，异庚基(5-甲基己基)，己基，异己基(4-甲基戊基)，新己基(3，3-二甲基丁基)，戊基，异戊基(3-甲基丁基)，新戊基(2，2-二甲基丙基)，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
2-7C-链烯基表示具有2到7碳原子的直链或支链链烯基。可能提到的例子是2-丁烯基，3-丁烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)和乙烯基基团。优选上述的2-4C-链烯基基团。
氧代取代的-1-4C-烷氧基表示一个1-4C-烷氧基中一个亚甲基被一个羰基基团取代。一个可能提到的例子是2-氧代-丙氧基基团。
3-7C-环烷氧基表示环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基和环庚氧基，其中环丙氧基，环丁氧基和环戊氧基是优选的。
3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基表示被一个上述的3-7C-环烷基所取代的一个上述的1-4C-烷氧基。可能提到的例子是环丙基甲氧基，环丁基甲氧基和环己基乙氧基基团。
羟基-1-4C-烷氧基表示被羟基基团所取代的上述1-4C-烷氧基。一个可能提到的优选例子是2-羟基乙氧基基团。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被一个上述的1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基所取代的一个上述的1-4C-烷氧基。一个可能提到的优选例子是甲氧基乙氧基乙氧基基团。
3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基表示被一个上述的3-7C-环烷氧基所取代的一个上述的1-4C-烷氧基。可能提到的例子是环丙氧基甲氧基，环丁氧基甲氧基和环己氧基乙氧基基团。
3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被一个上述的3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基所取代的一个上述提到的1-4C-烷氧基。可能提到的例子是环丙基甲氧基乙氧基，环丁基甲氧基乙氧基和环己基乙氧基乙氧基基团。
1-4C-烷基羰基表示一个基团，除羰基外含有一个上述1-4C-烷基。一个可能提到的例子是乙酰基。
1-4C-烷基羰氧基表示键合到一氧原子上的1-4C-烷基羰基。一个可能提到的例子是乙酰氧基基团(CH3CO-O-)。
卤代-1-4C-烷氧基表示被卤素完全地或主要地取代的1-4C-烷氧基。“主要地”在此的意义是在1-4C-烷氧基中多于一半的氢原子被卤原子取代。卤代-1-4C-烷氧基主要是氯-和/或尤其是氟-取代的1-4C-烷氧基。它可能提到的卤素-取代的1-4C-烷氧基的例子是2，2，2-三氯乙氧基，六氯异丙氧基，五氯异丙氧基，1，1，1-三氯-3，3，3-三氟-2-丙氧基，1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙氧基，1，1，1-三氯-2-丙氧基，3-溴-1，1，1-三氟-2-丙氧基，3-溴-1，1，1-三氟-2-丁氧基，4-溴-3，3，4，4-四氟-1-丁氧基，一氯二氟甲氧基，1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基，2-三氟甲基-2-丙氧基，1，1，1-三氟-2-丙氧基，全氟-叔-丁氧基，2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基，4，4，4-三氟-1-丁氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基，优选二氟甲氧基基团。
单-或二-1-4C-烷基氨基表示被选自上述的1-4C-烷基中一个或两个相同的或不同的基团所取代的氨基。可能提到的例子是二甲基氨基，二乙基氨基和二异丙基氨基基团。
1-4C-烷基羰基表示一个除羰基外含有一个上述的1-4C-烷基的基团。一个可能提到的例子是乙酰基。
1-4C-烷基羰基氨基表示一个1-4C-烷基羰基键合的氨基。可能提到的例子是丙酰氨基(C3H7C(O)NH-)和乙酰基氨基基团(乙酰氨基基团)(CH3C(O)NH-)。
1-4C-烷氧基羰基氨基表示被一个前述的1-4C-烷氧基羰基基团所取代的氨基。例如，可能提到的是乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基基团。
单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰氧基表示被上述的单-或二-1-4C-烷基氨基所取代的一个1-4C-烷基羰氧基。例如，可能提到的是二甲基氨基-甲基羰氧基和二甲基氨基-乙基羰氧基基团。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基表示一个羰基，其上键合一个上述的1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基基团。可能提到的例子是2-(甲氧基)-乙氧基羰基-(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基基团(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基1-4C-烷氧基羰基氨基表示被一个上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基基团所取代的氨基。可能提到的例子是2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基基团。
2-4C-链烯氧基表示一个除氧原子外含有一个上述的2-4C-链烯基的基团。可能提到的例子是2-丁烯基氧基，3-丁烯基氧基，1-丙烯基氧基和2-丙烯基氧基基团(烯丙氧基基团)。
羧基-1-4C-烷基表示被一个羧基所取代的1-4C-烷基。可能提到的例子是羧甲基和2-羧基乙基基团。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基表示被一个上述1-4C-烷氧基羰基所取代的1-4C-烷基。可能提到的例子是甲氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基基团。
式1化合物可能的盐，—依取代的不同而定一特别是所有的酸加成盐。特别要提到的药学中常用的无机和有机酸的药理学上可耐受的盐。那些合适的是与下列酸的水溶性和水不溶性酸加成盐，例如氢氯酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，柠檬酸，D-葡糖酸，安息香酸，2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸，丁酸，磺基水杨酸，马来酸，月桂酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，草酸，酒石酸，扑酸，硬脂酸，甲苯磺酸，甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，当酸用于盐的制备时，取决于是关心一元酸还是多元酸和取决于希望哪种盐，所述酸的用量是等摩尔数量的比率或一个与其不同的比率。
最初能得到的是药理学上无法耐受的盐，例如，作为在工业规模上在制备根据本发明的化合物中的工艺产品，被通过本领域技术人员公知的方法转变为药理学上可耐受的盐。
本领域技术人员公知的是本发明的那些化合物和它们的盐，如果，例如，它们可以以结晶形式分离，则可以含有各种量的溶剂。本发明因此还包括式1的化合物的全部溶剂化物和尤其是全部水合物，以及式1化合物的盐的全部溶剂化物和尤其是全部水合物。
式1的化合物在母体结构中可以具有最高三个手性中心。因此本发明涉及全部可以想象得到的立体异构体，以与另一个异构体任何希望的混合比例，包括纯的对映异构体，它是本发明的一个优选主题。
本发明的一个实施方案(实施方案1)是式1的化合物及它们的盐，其中Z为-CHR4-。
实施方案1的化合物，其特征为下列结构式1-1 其中R1，R2，R3a，R3b，R4，R6，R7和X具有上述的意义。
本发明的另一个实施方案(实施方案2)是式1的化合物和它们的盐，其中Z为-CHR4-CHR5。
实施方案2的化合物，其特征为下列结构式1-2 其中R1，R2，R3a，R3b，R4，R5，R7和X具有上述的意义。
化合物着重是那些结构式1的化合物，及其盐，其中R1是氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基，R2是氢，1-4C-烷基，羟基-1-4C-烷基，卤素，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，或氟-1-4C-烷基，R3a是在6-位并表示氟-1-4C-烷基，1-4C-烷基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，羧基，-CO-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，
其中，R31是氢，羟基，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R32是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32一起，包括将两者与之键合的氮原子，为吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代基团，R3b是氢，Z为-CHR4-或-CHR4-CHR5-，其中R4是羟基，1-4C-烷氧基，氧代取代的1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧，羟基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C烷基羰氧基，卤代-1-4C-烷氧基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基氨基，R5是氢，1-7C-烷基，2-7C-链烯基，羟基，1-4C-烷基，氧代取代的1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷基羰氧基，卤代-1-4C-烷氧基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，单-或二-1-4C-烷氨基-1-4C-烷基羰基氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R6是氢，1-4C-烷基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，2-4C-链烯氧基，1-4C-烷基羰基，羧基，1-4C-烷氧基羰基，羧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基，卤素，羟基，三氟甲基，硝基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，R7是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基羰基，卤素，三氟甲基或羟基，X是O(氧)或NH。
特别强调的化合物是那些式1的化合物，及其盐，其中R1是1-4C-烷基，R2是氢，1-4C-烷基或卤素，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中R31是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，和R32是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32一起，包括二者与之键合的氮原子，为吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代基团，R3b是氢，Z为-CHR4-或-CHR4-CHR5-，其中R4是羟基，R5是氢，R6是氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是氢，X是O(氧)或NH。
实施方案1的化合物特别着重是那些式1-1的化合物，及其盐，其中R1是1-4C-烷基，R2是氢，1-4C-烷基或卤素，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中R31是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，和R32是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中
R31和R32一起，包括将两者与之键合的氮原子，为吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代基团，R3b是氢，R4是羟基，R6是氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是氢，X是O(氧)或NH。
在实施方案1的化合物之中，优选式1-1*的旋光纯的化合物 在实施方案2的化合物之中，优选结构式1-2*的旋光纯的化合物 式1-2*的优选的可示例化合物是那些化合物及其盐，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中R31是氢，1-4C-烷基，羟基-1-4C烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，和R32是氢或1-4C-烷基，R4是羟基，R5是氢，R6是氢，R7是氢，X是O(氧)或NH。
式1-2*的所选择的特别优选的化合物是那些化合物及其盐，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3a是在6-位并表示-CO-NR31R32基团，其中R31是氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，和R32是氢或1-4C-烷基，R4是羟基，R5是氢，R6是氢，R7是氢，X是O(氧)。
优选的化合物是实施方案1的化合物。
式1-1*的优选的示例的化合物是因此是那些化合物及其盐，其中R1是1-4C-烷基，R2是氢，1-4C-烷基或卤素，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或-CO-NR31R32基团，其中R31是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R32是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或其中R31和R32一起，包括将两者与之键合的氮原子，为吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代基团，R4是羟基，1-4C-烷氧基，氧代取代的-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C烷基羰氧基，卤代-1-4C-烷氧基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰氧基或1-4C烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R6是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或卤素，R7是氢，X是O(氧)或NH。
特别优选的式1-1*的化合物是那些化合物及其盐，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中R31是氢，1-4C-烷基，羟基-1-4C烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，和R32是氢或1-4C-烷基，R4是羟基，R6是氢，R7是氢，X是O(氧)或NH。
式1-1*的所选择的特别优选的化合物是那些化合物及其盐，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3a是在6-位并表示-CO-NR31R32基团，其中
R31是氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，和R32是氢或1-4C-烷基，R4是羟基，R6是氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是氢，X是O(氧)或NH。
在式1-1*的所选择的特别优选的化合物中，那些其中X是O(氧)的化合物不得不被选中。
特别优选的示例性化合物是那些结构式1-1*的化合物，其中R1是甲基，R6是氢，R7是氢，而且取代基以及基团R2，R3a(在6-位)，R4和X具有在下面表1中所给出的意义，
表1
以及这些化合物的盐。
特别优选的是在实施例中作为最终产品给出的化合物，和这些化合物的盐。
本发明的化合物可以从相应的起始化合物合成，例如根据如下给出的反应路线进行。合成是以本领域技术人员公知的方式进行，例如以下列实施例中更详细描述的方式进行。
起始化合物是已知的，例如来自WO99/55706(如8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯)，WO01/72754(如8-苄氧基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙酯)或WO01/72757(如8-苄氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶)或使用类似的工艺步骤制备它们。1，2-环氧二氢化茚例如描述在W.F.Whitmore；A.I.Gebhart，J.Am.Chem.Soc.1942，64，912中。如对映异构体纯的1，2-环氧二氢化茚，参见，如D.R.Boyd；N.D.Sharma；A.E.Smith，J.Chem.Soc.Perkin Trans./1982，2767。一般说来，取代的烷基，烷氧基-或卤代-环氧二氢化茚可以由相应取代的茚通过文献公知的方法制备，(如环氧化反应)或通过本领域人员已知的普通方法，如路线1描述的方法。
路线1制备取代的环氧二氢化茚 路线2制备化合物1，此处X＝O(氧)或NH，Z＝-CHR4-，R4＝羟基和任意希望的取代基R1，R2，R3a，R3b，R6和R7 如上概述的反应步骤通过本领域公知的方法进行，例如，在实施例中作更详细描述的方法。根据上面的路线2获得的化合物的衍生化反应(如转化R3a基团为另一个R3a基团，或转化羟基为一个烷氧基或酯基)，如果有，同样是用本领域公知的方法进行，例如在国际专利申请WO 00/17200和WO01/72757中作为施例进行描述。如果其中R3a＝-CO-NR31R32的化合物是希望得到的，在8-苄氧基-6-乙氧基羰基化合物阶段(参见WO01/72757)或脱苄基/还原反应后，可以通过本身公知的方法进行衍生化(将酯转化为酰胺)，另一个可选择的办法也是在后面的时间点进行。脱苄基/还原本身同样可以使用本身公知的方法进行，例如使用氢/钯(O)。
具有各种取代基R1和R2的起始化合物是已知，或它们是能够用类似已知的化合物采用公知的方法制备的。另外地，衍生化反应，例如在化合物1的阶段在位置3-还可以进行。因此可能，例如，从R2＝H的化合物开始，来制备其中R2＝CH2OH的化合物(通过Vilsmeier反应和后续还原)，其中R2＝Cl或Br(通过氯化或溴化作用)，其中R2＝丙炔基(从相应溴代化合物使用Sonogashira反应)或其中R2＝烷氧羰基(从相应溴代化合物通过金属催化的羰基化反应)。
下列实施例用以更详细的说明本发明，而非限制它。同样地，其制备没有明确描述说明的其他式1化合物，可以使用类似的方式或所属技术领域人员本身熟悉的方式使用常规工艺技术制备。缩写min表示分钟，h为小时。
具体实施例方式
实施例1、8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯10.0g(45.7mmol)8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯和18.1g(137mmol)1，2-环氧二氢化茚悬浮于300ml二噁烷和100ml水中。反应混合物在100℃搅拌2.5天。冰浴冷却后，收集沉淀物并水洗。产物悬浮于2-丙醇和丙酮(1∶1)的混合物中并通过吸取过滤。在50℃真空干燥后，12.4g(77％)的标题化合物作为无色固体被分离(熔点261-262℃)。
2、8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸2.0g(5.7mmol)8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯悬浮于100ml二噁烷和20ml 2N的氢氧化钠水溶液中，并加热回流。1h后，冷却反应混合物，真空蒸发到它的1/4体积，加入50ml水。混合物的pH通过加入2N的盐酸调节到pH＝7，并将烧瓶置于冰浴中。30分钟后，收集沉淀物，水洗，并在真空50℃下干燥，得到1.4g(产率73％)的标题化合物(熔点246-249℃)。
3、8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-6-[N-(2-甲氧基乙基)-氨基-羰基]-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶1.4g(4.1mmol)8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸和1.7g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓四-氟硼酸盐(TBTU)悬浮于100ml二氯甲烷中。搅拌20分钟后，0.71ml(8.2mmol)2-甲氧基乙基胺加到反应混合物中。在室温下进行1h后，另外加入0.2ml(2.3mmol)的2-甲氧基乙基胺，继续搅拌1h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，分离有机相，无水硫酸镁干燥，并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，从甲醇/二乙醚中结晶出0.9g(产率56％)无色固体标题化合物(熔点190-191℃)。
4、8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶3.0g(8.9mmol)8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸和3.7g(11.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓四-氟硼酸盐(TBTU)悬浮于150ml二氯甲烷中，3.2ml(17.8mmol)二甲胺(5.6M，在乙醇中)加入到反应混合物中。在室温下搅拌16h后，使用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取反应混合物。分离有机相，无水硫酸镁干燥，并蒸发。残留物溶于10ml的二氯甲烷中，加入50ml二乙醚。搅拌30分钟后，收集沉淀物，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到2.35g(73％)无色固体标题化合物(熔点148-149℃)。
5、8-(反式-2，3-二氯-2-羟基-1-茚基氨基础)-6(N-甲基氨基-羰基)2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶1.0g(3.0mmol)8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸和1.2g(3.9mmol)-O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓四-氟硼酸盐(TBTU)悬浮于50ml二氯甲烷中，将0.74ml(6.0mmol)甲胺(8M，在乙醇中)加入到反应混合物中。在室温下搅拌3天后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液水解，乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，并蒸发合并的有机相。残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，从二乙醚/石油醚中结晶出0.2g(产率20％)无色固体标题化合物(熔点143-144℃)。
6、8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺3.0g(8.9mmol)8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸和3.7g(11.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓四-氟硼酸盐(TBTU)悬浮于150ml二氯甲烷中，混合物在室温下搅拌1h。在氨气通过烧瓶1.5h后，反应混合物倒入200ml饱和氯化铵水溶液中。pH通过添加6N的盐酸调节到pH＝7，用二氯甲烷萃取混合物。蒸发有机相，产物开始结晶，收集沉淀物，得到0.27g(10％)的无色固体标题化合物(熔点162-163℃)。
7、8-羟基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯8.0g(24.7mmol)8-苄氧基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯的80ml乙醇溶液，用0.8g 10％pd/C(1巴H2)氢化24h。过滤除去催化剂，滤液蒸发。油状残留物从二乙醚中结晶，得到5.0g(86％)的无色固体标题化合物(熔点219-221℃)。
8、8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸7.3g(31.2mmol)8-羟基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯和7.3g(55.2mmol)1，2-环氧二氢化茚的150ml甲醇和15ml水悬浮液中，加入8.8ml三乙胺，反应混合物加热至50℃反应20h。冷却后，加入100ml乙酸乙酯，过滤收集沉淀。通过蒸发，从母液中结晶第二批物质。沉淀物的总量为6.0g，悬浮于100ml二噁烷和60ml2N氢氧化钠水溶液形成的混合物中。沸腾回流1h后，反应混合物蒸发到原体积的1/3，用15ml甲醇稀释。将烧瓶置于冰浴中，添加6N的盐酸调节pH为pH＝7。30分钟后，用20ml甲醇稀释浓的悬浮液并吸滤。蒸发母液得到第二批物质。粗产物的总量是6.75g。进一步的纯化通过使用硅胶过滤实现，使用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(13∶1∶0.2)作为洗脱剂。从甲醇/二乙醚中结晶出2.3g(22％)的无色固体标题化合物(熔点229-231℃)。
9、8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氧基)-6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶将2.0g(5.7mmol)8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氧基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸和2.4g(7.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓四-氟硼酸盐(TBTU)悬浮于100ml二氯甲烷中，并向反应混合物中加入2.1ml(11.4mmol)二甲胺(5.6M，在乙醇中)。室温下搅拌3h后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液水解。分离有机相，水层用二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸镁干燥，并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，从甲醇/石油醚中结晶出1.18g(产率57％)无色固体的标题化合物(熔点182-184℃)。
10、8-羟基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶用0.3g 10％pd/C(1巴H2)将3.0g(10.1mmol)8-苄氧基-6-甲氧基甲基础-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的50ml乙醇溶液氢化1h。过滤除去催化剂，滤液蒸发。残留物在甲醇/二乙醚中结晶，得到1.2g(57％)的无色固体标题化合物(熔点164-165℃)。
11、8-(-反式-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氧基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶向1.0g(4.9mmol)8-羟基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶和1.3g(-9.7mmol)1，2-环氧二氢化茚在12ml甲醇和3ml水的悬浮液中，加入1.4ml三乙胺，混合物加热至50℃反应24h。冷却后，将反应混合物倒入100ml饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，并蒸发。由硅胶柱色谱提纯残留物，使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到0.7g(产率45％)无色固体标题化合物(熔点142-143℃)。
12、8-苄氧基-6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶向51.5g(155mmol)8-苄氧基-6-溴-1，2-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的300ml四氢呋喃和50ml三乙胺的溶液中，加入5.15g(23mmol)钯(II)乙酸盐，24g(92mmol)三苯膦和800ml二甲胺(2M，在四氢呋喃中)。混合物转移到高压釜中并进行羰基化反应(一氧化碳的压力6-10巴，120℃)16h。冷却反应混合物，过滤并蒸发。残留物溶于二氯甲烷，水萃取并蒸发。由硅胶柱色谱提纯残留物，使用二氯甲烷∶甲醇(13∶1)洗脱，得到41g(产率81％)的无色固体标题化合物(熔点160℃)。
13、6-(N，N-二甲基氨基羰基)-8-羟基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
40g(124mmol)8-苄氧基-6-(N，N-二甲基氨基羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，15ml(154mmol)1，4-环己二烯和4g 10％Pd/C的混合物，在400ml乙醇中加热至回流。3h后，冷却反应混合物，用400ml二氯甲烷稀释并过滤。蒸发中，形成沉淀物，收集并真空干燥，得到24.5g(85％)的无色固体标题化合物(熔点278-279℃)。
14、8-[(1S，2S)-2，3-二氢-2-羟基-1-茚基氧基)-6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶向1.5g(6.4mmol)6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-8-羟基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的30ml乙醇和7.5ml水的溶液中，加入1.7g(12.9mmol)(1R，2S)-环氧二氢化茚和1.8ml三乙胺。在70℃反应3h后，冷却混合物并在二氯甲烷和水两者之间分配。分离有机层，无水硫酸镁干燥，并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，从二异丙醚中结晶出1.7g(产率74％)的无色固体标题化合物(熔点122℃)。
15、6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-2，3-二甲基-8-(反式-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-萘氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐向1.0g(4.3mmol)6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-8-羟基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶在20ml乙醇和5ml水的溶液中，加入1.25g(8.6mmol)1，2-环氧-1，2，3，4-四氢-萘和1.2ml三乙胺。80℃反应16h后，冷却混合物并在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液中分配。分离有机层，无水硫酸镁干燥，并蒸发。残留物提纯通过硅胶柱色谱实现，使用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，然后使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)。由此获得的油状物溶于乙酸乙酯，在二乙醚中用饱和盐酸处理得到一种沉淀物，收集并干燥，得到0.6g(34％产率)的无色固体标题化合物(熔点129℃)。
16、8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-7-甲氧基-1-茚基氧基)-6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶向0.8g(3.4mmol)6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-8-羟基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶在16ml乙醇和4ml水的溶液中，加入1.0g(6.2mmol)1，2-环氧-7-甲氧基-二氢化茚和0.48ml三乙胺。30℃反应4h后，冷却混合物并在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离有机层，无水硫酸镁干燥，并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺(8∶1∶1)洗脱，得到0.26g(产率19％)无色固体标题化合物(熔点129℃)。
17、8-(反式-2，3-二氢-2-羟基-7-甲基-1-茚基氧基)-6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶向0.8g(3.4mmol)6-(N，N-二甲基氨基-羰基)-8-羟基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶在16ml乙醇和4ml水的溶液中，加入0.9g(1.2mmol)1，2-环氧基-7-甲基-二氢化茚和0.48ml三乙胺。30℃反应5h后，冷却混合物并在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离有机层，无水硫酸镁干燥，并蒸发。用硅胶柱色谱提纯残留物，使用乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺(8∶1∶1)洗脱，从乙酸乙酯/二乙醚中结晶出0.26g(产率20％)的无色固体目标化合物(熔点198℃)。
商业应用结构式1化合物和它们的盐具有有价值的药理学性质，这使得它们在商业上是有用的。对温血动物，尤其是人类，它们显示出明显的胃酸分泌抑制和一种优异的胃和肠保护作用。在这方面，本发明的化合物具有明显的高选择性作用，有利的作用持续性，尤其良好的肠内活性，无明显副作用和治疗范围广阔。
“胃和肠保护”这方面应理解为预防和治疗胃肠疾病的意义，尤其是胃肠发炎的疾病和损害(例如，胃溃疡，十二指肠溃疡，胃炎，胃酸过多症或药物相关的机能性消化不良)，它是由，例如，微生物(如幽门螺旋杆菌)，细菌毒素，药物(如一定的抗炎药和治疗风湿药剂)，化学品(如乙醇)，胃酸或紧张情形引起的疾病。
在它们优异的性质中，其中测定抗溃疡和抗分泌性质的各种模型中，本发明的化合物意外地证明是明显地优于现有技术已知化合物。由于这些性质，结构式1的化合物和它们药理学可接受的盐明显适合用于人类和兽医学，其中使用它们，尤其是，用于治疗和/或预防胃和/或肠的疾病。
因此，本发明的另一个目的是本发明的化合物用于治疗和/或预防上述疾病。
同样地，本发明包括本发明的化合物用于生产用于治疗和/或预防上述疾病的药物的用途。
本发明还进一步包括使用本发明化合物治疗和/或预防上述疾病。
本发明的另一目的是药物，它含有一种或多种结构式1的化合物和/或它们药理学上可接受的盐。
药物通过本身已知的和对本领域技术人员熟悉的工艺制备。作为药物，本发明的药理学的活性化合物(＝活性化合物)或者就这样应用，或优选结合适当的药物辅助剂或赋形剂以片剂，包衣片剂，胶囊剂，栓剂，贴剂(如TTS)，乳液，悬浮液或溶液的形式应用。活性化合物含量在0.1和95％之间是有利的，可能获得药物给药形式，通过合适选择助剂和赋形剂，使其精确适用于活性化合物和/或希望的发作和/或作用持续时间(如一种持续释放形式或一种肠内形式)。
合适所需药物制剂的助剂和赋形剂是本领域技术人员根据他的/她的专业知识可以知道的。除溶剂，胶凝剂，栓剂基质，药片助剂和其它活性化合物赋形剂之外，还有可能使用，例如，抗氧化剂，分散剂，乳化剂，防沫剂，调味剂矫正药，防腐剂，增溶剂，着色剂或，尤其是，渗透促进剂和配位剂(如环糊精)。
活性化合物能够是口服给药，胃肠外或经由皮肤给药。
一般情况下，在人类药物中使用这些活性化合物，在口服给药时日剂量为大约0.01到大约20，优选0.05到5，尤其0.1到1.5mg/kg体重，如果必要采用几个，优选1到4个，单一的剂量可以达到希望的效果，这种方式已被证实是有利的。在胃肠外的治疗中，相似的或者(尤其是在活性化合物静脉内给药的情况下)，作为原则，一般可以使用低剂量。确定在每种情况下必须的活性化合物最合适的剂量和给药方式是本领域任何技术人员很容易依据他或/她的专业知识确定的。
如果本发明的化合物和/或它们的盐用于治疗上述的疾病，则该药物制剂还可以包括一种或多种其它药物的药理活性成分，例如镇静剂(例如来自苯并二氮杂基团，例如安定)，解痉药(例如，比坦维林或胺苯戊酯)，抗胆碱能药(例如，羟苄利明或苯卡巴胺)，局部的麻醉剂，(例如，丁卡因或普鲁卡因)，和，如果合适，还包括酶，维生素类或氨基酸。
关于这一点要着重强调的是，尤其本发明化合物和抑制酸分泌药物的结合，如，H2阻断剂(如甲腈咪胍，甲胺呋硫)，H+/K+三磷酸腺苷酶抑制剂(如奥梅普拉佐耳，泮托拉唑)，或进一步与所谓的外周抗胆碱能药(如哌仑西平，替仑西平)和与胃泌素拮抗剂的结合，为了提高其在加合或超一加合方面的主要作用和/或消除或减少副作用，或用于控制幽门螺旋杆菌，其进一步与抗菌活性物质的结合(如，例如，头孢菌素，四环素，青霉素，大环内酯物，硝基咪唑啉，或供选择的铋盐)。可能提到的合适的抗菌共-组分是，如，美洛西林，氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，头孢噻吩，头孢甲氧霉素，氨噻肟头孢菌素，亚胺培南，庆大霉素，氨丁卡霉素，红霉素，环丙沙星，双唑泰栓，克拉霉素，阿奇霉素及它们的结合物(例如克拉霉素+甲硝哒唑)。
鉴于它们优异的胃和肠的保护作用，式1化合物适合自由或固定结合那些公知具有特定产生溃疡的效力的药物(如某些抗炎药和治疗风湿药剂，如NSAIDs)使用。另外，结构式1的化合物尤其适用于自由或固定结合能动改性药物。
药理学本发明化合物的优异的胃保护作用和胃酸分泌-抑制效应，可以通过在动物实验模型上进行的研究说明。以下提及的模型中研究的本发明化合物提供其编号对应于实施例中这些化合物中相应的编号。
灌注的大鼠胃部分泌-抑制效应的试验在下面表格A中，显示的是，本发明化合物对在十二指肠内的体内给药后，灌注大鼠胃部的五肽胃泌素刺激酸分泌的影响。
表A
方法麻醉大鼠的腹部(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kgi.m.脲烷)，通过中部上面的腹部切开进行气管切开术后打开，一个PVC导管固定穿过食道和另一个经由幽门以便该导管的未端刚好能投入胃腔。导管通过侧孔沿幽门向外进入右侧的腹壁。
彻底的漂洗(约50-100ml)后，温的(37℃)生理盐水溶液连续地通过胃部(0.5ml/min，pH 6.8-6.9；Braun-Unita I)。pH(pH计632，玻璃电极EA 147；φ＝5mm，Metrohm)和，用新制备的0.01N NaOH溶液滴定至pH7(Dosimat 665Metrohm)，在各种情况下在每隔15分钟收集一次的流出物中，测定分泌的HCl。
在操作结束后(也就是在测定2个初级馏分后)，胃液分泌通过连续灌注1μg/kg(＝1.65ml/h)的i.v.五肽胃泌素(左股静脉)刺激约30分钟。在起始连续灌注五肽胃泌素后60分钟，被试验的物质以2.5ml/kg液体体积十二指肠内给药。
动物的体温通过红外线照射和加热垫(通过直肠温度传感器自动连续控制)，保持在恒定的37.8-38℃。
权利要求
1.式1的化合物，及其盐 其中R1是氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氟-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2是氢，1-4C-烷基，芳基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基，羟基-1-4C-烷基，卤原子，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，氟-1-4C-烷基，1-4C-烷基-氨基甲基或氰基甲基，R3a是氢，卤素，氟-1-4C-烷基，1-4C-烷基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，羧基，-CO-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷或基团-CO-NR31R32，R3b是氢，卤素，氟-1-4C-烷基，1-4C-烷基，2-4C-链烯基，2-4C-炔基，羧基，-CO-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中，R31是氢，羟基，1-7C-烷基，羟基-1-4C烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基和，R32是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32一起，包括将两者与之键合的氮原子，为吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代基团，Z为-CHR4-或-CHR4-CHR5-，此处R4是氢，1-7C-烷基，2-7C-链烯基，羟基，1-4C-烷氧基，氧代取代的1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷基羰氧基，卤代-1-4C-烷氧基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R5是氢，1-7C-烷基，2-7C-链烯基，羟基，1-4C-烷氧基，氧代取代的1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷基羰氧基，卤代-1-4C-烷氧基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R6是氢，1-4C-烷基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，2-4C-链烯氧基，1-4C-烷基羰基，羧基，1-4C-烷氧基羰基，羧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基，卤素，羟基，三氟甲基，硝基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，R7是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基羰基，卤素，三氟甲基或羟基，X是O(氧)或NH，和芳基是苯基或取代的苯基，具有一个、两个或三个相同或不同的取代基，所述取代基选自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基，1-4C-烷氧基羰基，卤素，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基，羟基和氰基，条件是(1)当R3b是氢，Z为-CHR4-和R4是氢或1-7C-烷基时，R3a不是氢、卤素、1-4C-烷氧基或-CO-1-4C-烷氧基，(2)当R3b是氢，Z为-CHR4-CHR5-，R4是氢或1-7C-烷基和R5是氢或1-7C-烷基时，R3a不是氢，卤素，1-4C-烷氧基或-CO-1-4C-烷氧基，(3)当R3b是氢，Z为-CHR4-和R4是羟基时，R3a不是氢或卤素，(4)当R3b是氢，Z为-CHR4-CHR5-，R4和R5中有一个是羟基，另一个是氢或1-7C-烷基时，R3a不是氢或卤素，(5)当R3b为氢，X是O(氧)，Z为-CHR4-，R4为1-4C-烷氧基，3-7-C-环烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷基羰氧基时，R3a不是氢，和(6)当R3b为氢，X是O(氧)，Z为-CHR4-CHR5-，R4和R5其中一个为1-4C-烷氧基，3-7-C-环烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷基羰氧基，另一个为氢时，R3a不是氢。
2.根据权利要求1的式1的化合物，其中Z为-CHR4-，其特征为具有式1-1 其中R1，R2，R3a，R3b，R4，R6，R7和X具有如权利要求1所述的意义。
3.根据权利要求1的式1的化合物，其中Z为-CHR4-CHR5-，其特征为具有式1-2 其中R1，R2，R3a，R3b，R4，R5，R6，R7和X具有如权利要求1所述的意义。
4.根据权利要求1的式1的化合物，及其盐，其中R1是1-4C烷基，R2是氢，1-4C-烷基或卤素，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中，R31是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，和R32是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32一起，包括将两者与之键合的氮原子，为吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代基团，R3b是氢，Z为-CHR4-或-CHR4-CHR5-，其中R4是羟基，R5是氢，R6是氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是氢，X是O(氧)或NH。
5.根据权利要求2的式1-1的化合物，及其盐，其中R1是1-4C烷基，R2是氢，1-4C-烷基或卤素，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中R31是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R32是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32一起，包括将两者与之键合的氮原子，为吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代基团，R3b是氢，R4是羟基，R6是氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是氢，X是O(氧)或NH。
6.根据权利要求2所述式1-1的一种旋光纯的化合物，及其盐，其特征为具有式1-1* 并且其中R1是1-4C-烷基，R2是氢、1-4C-烷基或卤素，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C烷基或-CO-NR31R32o基团，其中R31是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基和，R32是氢，1-7C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32一起，包括将两者与之键合的氮原子，为吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代基团，R4是羟基，1-4C-烷氧基，氧代取代的1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，羟基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基-1-4C-烷氧基，3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，1-4C-烷基羰氧基，卤代-1-4C-烷氧基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C-烷氧基羰基氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，R6是氢，1-4C-烷基，4C-烷氧基或卤素，R7是氢，X是O(氧)或NH。
7.根据权利要求6的式1-1*的化合物，及其盐，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中R31是氢，1-4C-烷基，羟基-1-4C烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R32是氢或1-4C-烷基，R4是羟基，R6是氢，R7是氢，X是O(氧)或NH。
8.根据权利要求3所述的式1-2的一种旋光纯的化合物，及其盐，其特征为具有式1-2* 其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3a是在6-位并表示羧基，-CO-1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或-CO-NR31R32基团，其中R31是氢，1-4C-烷基，羟基-1-4C烷基或1-4C-烷氧基-1-4C烷基，和R32是氢或1-4C-烷基，R4是羟基，R5是氢，R6是氢，R7是氢，X是O(氧)或NH。
9.一种药物，其含有如权利要求1所述的化合物和/或其药理学上可接受的盐，并结合常规药物辅助剂和/或赋形剂。
10.权利要求1所述的化合物及其药理学上可接受的盐用于预防和治疗胃肠疾病的用途。
全文摘要
本发明涉及一种具有特定式(1)的8－取代的咪唑并吡啶类化合物，其中取代基和符号具有的意义如说明书所述。化合物具有胃分泌物抑制和优异的胃和肠内的保护作用性能。
文档编号C07D471/04GK1708497SQ200380102585
公开日2005年12月14日 申请日期2003年11月15日 优先权日2002年11月19日
发明者W·-A·西蒙, S·波斯蒂乌斯, W·克罗默, W·布尔, J·森-比尔芬格, P·J·齐默曼 申请人:奥坦纳医药公司