专利名称：手性噁唑烷－2－硫酮类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及到一类手性噁唑烷-2-硫酮(Chiral oxazolidine-2-thiones)化合物新的高效廉价合成方法。
背景技术：
手性噁唑烷-2-硫酮作为手性辅基用于合成手性化合物在二十世纪八、九十年代就有报导(参见(a)A reviewFujita，E.；Nagao，Y.Adv.Heterocyl.Chem.1989，45，1-36.(b)Garcia-Fernandez，J.M.；Ortiz-Mellet，C.；Fuentes，J.J.Org.Chem.1993，58，5192-5199.(c)Nagao，Y.；Kumagai，T.；Nagase，Y.；Tamai，S.；Inoue，Y.；Shiro，M.J.Org.Chem.1992，57，4232-4237.(d)Crimmins，M.T.；King，B.W.；Tabet，E.A.J.Am.Chem.Soc.1997，119，7883-7884.)。其中4-单取代噁唑烷-2-硫酮类辅基由于在不对称aldol反应(可以在一步反应中生成两个手性中心)中的出色表现(文献d)更是在近年来倍受重视。这是因为4-单取代噁唑烷-2-硫酮辅基在不对称反应中能起的作用与传统的噁唑烷-2-酮辅基(即Evans辅基---为现代有机合成中最重要、最成熟的引入手性的工具之一)相同，但在完成手性诱导后的切除阶段却具有突出的优点---比相应的噁唑烷-2-酮辅基容易切除。这一点在复杂敏感分子的手性全合成中是非常难能可贵的优点。
由于4-单取代噁唑烷-2-硫酮辅基在手性合成中的重要作用，寻找其廉价、高效的合成方法显得非常必要。目前在文献中引用的最多的合成该类化合物方法是LeCorre等在1995年报道的(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.1995，60，6604-6607)用手性氨基醇在三乙胺存在下在二氯甲烷中回流过夜，再在NaOH水溶液和四氢呋喃的混合体系中与二硫化碳回流1h(式1)
式1.
或将1N Na2CO3水溶液，氨基醇以及二硫化碳的两相体系回流15min(式2)。
式2前一种方法要分两步，时间也较长(二硫化碳的闪点和沸点都很低，长时间回流很容易出意外)。后一种方法虽然时间很短，但总是无法避免副产物硫唑烷硫酮的形成。该副产物的存在不可避免地导致了分离纯化的困难。文献中其他有关4-单取代噁唑烷-2-硫酮的合成报道((a)Nagao，Y.；Kumagai，T.；Yamada，S.；Fujita，E.J.Chem.Soc.PerkinTrans l 1985，2361-2367.(b)Cuzzupe，A.N.；Hutton，C.A.；Lilly，M.J.；Mann，R.K.；McRae，K.J.；Zammit，S.C.；Rizzacasa，M.A.J.Org.Chem.2001，66，2382-2393.(c)Isobe，T.；Ishikawa，T.J.Org.Chem.1999，64，6989-6992.(d)Moreno-Manas，M.；Padros，I.J.Heterocycl.Chem.1993，30，1235-1239.)。其中文献a，b和d的方法与Le Corre的大致相同(用手性氨基醇在三乙胺存在下在二氯甲烷中回流数小时或过夜)。尽管文献d报道的粗品收率为100％(没有报道任何纯度参数)，从两年后发表的Le Corre的论文(引用了文献d)不难看出，文献d报道的结果是有问题的，否则Le Corre无法再报道其两步法(即在文献d的基础上再在NaOH水溶液和THF的体系中回流1h。)。我们重复文献d的反应也发现仅回流十几小时确实反应很不完全。文献c的方法虽然收率高，但由于使用了价格昂贵的特殊的试剂氯化2-氯-1，3-二甲基-咪唑(2-chloro-1，3-dimethyl-ylimidazolinium chloride)实用价值大打折扣。最先引入4-单取代噁唑烷-2-硫酮辅基诱导的不对称aldol反应的Crimmins小组(在此之前他们一直使用上述Le Corre的方法)2001年报道了用硫代光气(thiophosgene)来合成4-单取代噁唑烷-2-硫酮辅基的方法(Crimmins，M.T.；King，B.W.；Tabet，E.A.Chaudhary，K.J.Org.Chem.2001，66，894-902.)由于硫代光气比二硫化碳活泼得多，反应在0℃就可以很快完成，而且收率很高。然而硫代光气的毒性极大，价格也高，不可避免地给该方法的应用带来了限制。
Li等人与1997年报道(Li，G.；Tajima，H.；Ohtani，T.J.Org.Chem.1997，62，4539-4540.)用过氧化氢可以促进二硫化碳与伯胺反应生成异硫睛酸酯(isothiocyanates)。同年他们(Li，G.；Ohtani，T.Heterocycles 1997，45，2471-2474.)又将该方法用于以下五种化合物的合成(整个工作未提及手性辅基概念) 其中化合物A，B，E都不是手性化合物。化合物C和D有可能具手性辅基的活性，但因为相应的原料氨基醇代价较高，同时用来产生不对称诱导的取代基(乙基或甲基)的体积较小，其不对称诱导作用肯定不及异丙基，苯基，或苄基来得大，化合物C和D作为手性辅基的效果是比不上4位被异丙基，苯基，或苄基单取代的噁唑烷-2-硫酮。上述Li的工作自1997发表以来已被他人引用数次(其中包括报道其他手性噁唑烷-2-硫酮的合成的论文(a)Ortiz，A.；Quintero，J.；Hernandez，H.；Maldoado，S.；Mendoza，G.；Bernes，S.Tetrahedron Lett.2003，44，1129-1132.(b)Ortiz，A.；Quintero，L.；Mendoza，G.；Bernes，S.Tetrahedron Lett.2003，44，5053-5055.)，但始终未见将Li的方法用于现代不对称合成中实际应用的手性噁唑烷-2-硫酮(例如本发明所包括的三种可用做手性辅基的4-单取代噁唑烷-2-硫酮)的合成的报道。
上述Li的方法分别采用三乙胺和甲醇作为碱及溶剂。这两种化合物的毒性都较大，其中三乙胺的价格也较高。由于使用了三乙胺，后处理过程也较复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、简捷、方便、廉价的制备手性4-单取代噁唑烷-2-硫酮辅基的方法。
本发明的方法可由如下反应式表示 其中当R为H(氢)时，R’为异丙基、苯基、或苄基，R’为H(氢)时，R为异丙基、苯基、或苄基。
该方法由手性氨基醇 在无机碱存在下依次与二硫化碳和过氧化氢反应而制备具上述结构的手性噁唑烷-2-硫酮类化合物 其中R、R’如前所述。
具体来说，本发明的反应条件推荐如下采用手性氨基醇在无机碱存在下，在有机溶剂中在-40℃至+100℃与二硫化碳反应0.01-2h，随后加入过氧化氢，再在-40℃至+100℃反应0.01-2h得手性4-单取代噁唑烷-2-硫酮，收率为95-100％。所述手性氨基醇为 其中当R为H(氢)时，R’为异丙基、苯基、或苄基，当R’为H(氢)时，R为异丙基、苯基、或苄基。本发明方法中所用的无机碱∶氨基醇∶二硫化碳∶过氧化氢的摩尔比推荐为0.1-10∶1∶0.5-10∶0.5-10，反应温度推荐为-40℃至+100℃，所述的无机碱推荐为碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐或氢氧化物例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，所述过氧化氢可以是水溶液或与尿素(hydrogen peroxide-urea)形成的结晶，所述过氧化氢水溶液的过氧化氢含量推荐为3％-85％，所述的有机溶剂推荐四氢呋喃，乙腈，乙醇，异丙醇等。
上述反应混合物达室温可后用过滤除去固状不溶物，再向滤液加入有机溶剂及水，分出有机层后，蒸去有机溶剂后得手性4-单取代噁唑烷-2-硫酮。所述的有机溶剂推荐甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯。有机溶剂用量推荐为每毫摩尔手性氨基醇1-50mL。
与现有所有制备方法相比，本发明方法具有操作简便，安全，成本低廉等特点。
具体实施例方式
下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 冷却(-5℃)搅拌下向手性氨基醇1(1.37g，10mmol)，碳酸钾(1.4g，10mmol)，乙醇(10mL)的混合物中加入二硫化碳(0.6mL，10mmol)。继续搅拌0.1小时后加入过氧化氢(30％，1.7mL，15mmol)再在30℃继续搅拌0.1小时。过滤除去固态不溶物。滤液中加醋酸乙酯(50mL)稀释后用水洗涤(3次)。分去水相后，有机相用无水硫酸钠干燥，常温减压旋蒸除去溶剂后得(R)-4-苯基-噁唑烷-2-硫酮2(白色固体，1.776g，99％收率)。熔点(温度计经未校正)118-119℃.[α]20D-78.2°(c 0.21，CHCl3).文献(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.1995，60，6604-6607)报道的熔点和旋光121-122℃；[α]22D-79.3°(c 0.21，CHCl3).其他光谱数据与文献报道相符。
实施例2 室温搅拌下向手性氨基醇3(1.031g，10mmol)，碳酸钠(0.53g，5mmol)，THF(10mL)的混合物中加入二硫化碳(1.2mL，20mmol)。继续搅拌0.5小时后加入过氧化氢(50％，1.0mL，15mmol)再在60℃继续搅拌0.01小时。过滤除去固态不溶物。滤液中加二氯甲烷(100mL)稀释后用水洗涤(3次)。分去水相后，有机相用无水硫酸钠干燥，常温减压蒸除溶剂后得(S)-4-异丙基-噁唑烷-2-硫酮4(油状物，1.30g，90％收率)。[α]19D-18.7(c 0.38，CHCl3).文献(Cuzzupe，A.N.；Hutton，C.A.；Lilly，M.J.；Mann，R.K.；McRae，K.J.；Zammit，S.C.；Rizzacasa，M.A.J.Org.Chem.2001，66，2382-2393.)[α]20D-18.1(c 0.41，CHCl3)。其他光谱数据与文献报道相符。
实施例3 冷却(0℃)搅拌下向手性氨基醇5(1.031g，10mmol)，碳酸氢钠(1.68g，20mmol)，异丙醇(30mL)的混合物中加入二硫化碳(1.8mL，30mmol)。继续搅拌0.1小时后加入过氧化氢(30％，3.4mL，30mmol)再在20℃继续搅拌0.5小时。过滤除去固态不溶物。滤液中加醋酸乙酯(100mL)稀释后用水洗涤(3次)。分去水相后，有机相用无水硫酸钠干燥，常温减压蒸除溶剂后得(S)-4-苄基-噁唑烷-2-硫酮6(油状物1.919g，99％收率)。[α]17D-91.8(c 2.93，CHCl3).文献(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.1995，60，6604-6607)[α]22D-93.03(c 1.88，CHCl3)。其他光谱数据与文献报道相符。
权利要求
1.一种具下述结构的手性噁唑烷-2-硫酮类化合物的高效、廉价合成方法 其中当R为H(氢)时，R’为异丙基、苯基、或苄基，当R’为H(氢)时，R为异丙基、苯基、或苄基，其特征是由手性氨基醇 在无机碱存在下依次与二硫化碳和过氧化氢反应而制备，其中R、R’如前所述。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是通过下述方法制得由手性氨基醇 为原料，其中当R为H(氢)时，R’为异丙基、苯基、或苄基，当R’为H(氢)时，R为异丙基、苯基、或苄基，在无机碱存在下，在有机溶剂中与二硫化碳反应，反应时间为0.01-2h，反应温度为-40℃至+100℃，随后再加入过氧化氢反应，反应时间为0.01-2h，反应温度为-40℃至+100℃，得手性噁唑烷-2-硫酮，所用无机碱∶氨基醇∶二硫化碳∶过氧化氢的摩尔比为0.1-10∶1∶0.5-10∶0.5-10。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反应是在同一反应容器中使用了无机碱和过氧化氢。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的无机碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐或氢氧化物，所述的过氧化氢可以是水溶液或与尿素形成的结晶(urea-hydrogen peroxide)，所述的有机溶剂是四氢呋喃，乙腈，乙醇，异丙醇。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的无机碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述过氧化氢水溶液的过氧化氢含量为3％-85％。
全文摘要
本发明涉及到一种具下述分子式的手性噁唑烷－2－硫酮(chiraloxazolidine－2－thione)化合物新的高效廉价合成方法(见右式)，其中当R为H(氢)时，R’为异丙基、苯基、或苄基，当R’为H(氢)时，R为异丙基、苯基、或苄基。该类化合物由手性氨基醇在无机碱存在下依次与二硫化碳和过氧化氢在同一容器中反应而制备。
文档编号C07D263/00GK1557809SQ20041001601
公开日2004年12月29日 申请日期2004年1月19日 优先权日2004年1月19日
发明者伍贻康, 杨永青, 胡祺 申请人:中国科学院上海有机化学研究所