专利名称：新颖的8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及它们作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新颖的8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物。
在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及包含本发明的化合物的药物组合物。
背景技术：
WO/97/30997(NeuroSearch A/S)描述了具有神经递质再摄取抑制剂活性的托烷(tropane)衍生物。
但是，存在持续强烈的需要发现在单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取活性方面具有优化的生物化学性能，例如5-羟色胺再摄取对去甲肾上腺素和多巴胺活性比率的化合物。
发明概述在第一方面，本发明提供式I的化合物 或任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra、Rb和X如以下定义。
在其第二方面，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，或任何其异构体，或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在进一步的方面，本发明提供本发明化合物、或任何其异构体，或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或障碍或病症的药物组合物的用途，所述疾病或障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
在更进一步的方面，本发明涉及治疗、预防或减轻活的动物体包括人类的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病或障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括对有需要的此种活的动物体施用治疗有效量的本发明的化合物、或任何其异构体或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐的步骤。
本领域技术人员根据以下详述的描述和实施例可以明显看出本发明的其它目的。
发明详述8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物在其第一方面，本发明提供了式I的化合物 或任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra代表氢或烷基；该烷基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；X代表-O-、-S-或-NRc-；
其中，Rc代表氢、烷基、-C(＝O)Rd或-SO2Rd；其中Rd代表氢或烷基；Rb代表烷基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基。
在一个实施方式中，Ra代表氢或烷基；X代表-O-、-S-或-NRc-；其中，Rc代表氢、烷基、-C(＝O)Rd或-SO2Rd；其中Rd代表氢或烷基；Rb代表烷基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基。
在进一步的实施方式中，Ra代表氢或烷基。在更进一步的实施方式中，Ra代表氢。在进一步的实施方式中，Ra代表烷基，如甲基。在更进一步的实施方式中，Ra代表被羟基、氰基、环烷基或链烯基取代的烷基。在一个具体的实施方式中，Ra代表羟基烷基，如羟乙基。在进一步的实施方式中，Ra代表氰基烷基，如氰基甲基。在更进一步的实施方式中，Ra代表环烷基烷基，如环丙基甲基。在进一步的实施方式中，Ra代表链烯基烷基，如烯丙基。
在进一步的实施方式中，X代表-O-。在更进一步的实施方式中，X代表-S-。在进一步的实施方式中，X代表-NRc-。在一个具体的实施方式中，Rc代表氢。在进一步的实施方式中，Rc代表-C(＝O)Rd。在一个具体的实施方式中，Rd代表氢。在一个具体的具体实施方式
中，X代表-NH-或-N((C＝O)H)-。
在进一步的实施方式中，Rb代表芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氧代和烷氧基。在更进一步的实施方式中，Rb代表芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。在进一步的实施方式中，Rb代表芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氧代、烷基和烷氧基。在更进一步的实施方式中，Rb代表芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氧代和烷氧基。在进一步的实施方式中，Rb代表芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代在所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
在进一步的实施方式中，Rb代表未经取代、单取代或二取代的芳基或杂芳基。
在更进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的单环杂芳基。在进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的双环杂芳基。在更进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的多环杂芳基。
在一个具体的实施方式中，Rb代表任选被取代的杂芳基且式I的化合物呈外构型。在进一步的实施方式中，Ra代表氢且Rb代表任选被取代的杂芳基。在更进一步的实施方式中，Ra代表氢，Rb代表任选被取代的杂芳基且式I的化合物呈外构型。
在更进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的苯基。在进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的萘基。在更进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的芴基。
在进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的噻吩基。在更进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的苯并异噻唑基。
在更进一步的实施方式中，Rb代表苯基，该苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
在进一步的实施方式中，Rb代表任选被卤素如氯取代一次或两次的苯基。在一个具体的实施方式中，Rb代表苯基。在进一步的实施方式中，Rb代表单取代的苯基。在一个具体的实施方式中，Rb代表氯苯基，如3-氯苯基。在进一步的实施方式中，Rb代表二取代的苯基。在一个具体的实施方式中，Rb代表二氯苯基，如2，3-二氯苯基或3，4-二氯苯基。在进一步的实施方式中，Rb代表被氯和氟取代的苯基，如4-氯-3-氟苯基或4-氟-3-氯苯基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被氯和三氟甲基取代的苯基，如2-氯-3-三氟甲基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被氟和三氟甲基取代的苯基，如4-氟-3-三氟甲基苯基。在进一步的实施方式中，Rb代表被氯和氰基取代的苯基，如3-氯-4-氰苯基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被氯和甲基取代的苯基，如4-氯-3-甲基苯基。在进一步的实施方式中，Rb代表被氯和溴取代的苯基，如4-溴-3-氯苯基。在更进一步的实施方式中，Rb代表单取代的苯基。在更进一步的实施方式中，Rb代表氯苯基，如3-氯苯基或4-氯苯基。在进一步的实施方式中，Rb代表三氟甲氧基苯基，如3-三氟甲氧基苯基或4-三氟甲氧基苯基。在更进一步的实施方式中，Rb代表三氟甲基苯基，如4-三氟甲基苯基。在进一步的实施方式中，Rb代表甲基苯基，如4-甲基苯基。在更进一步的实施方式中，Rb代表甲氧基苯基，如3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。在更进一步的实施方式中，Rb代表氰基苯基，如4-氰基苯基。
在进一步的实施方式中，Ra代表氢且Rb代表苯基，该苯基被独立选自以下的取代基取代两次卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
在进一步的实施方式中，Rb代表萘基，如1-萘基或2-萘基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被卤素如氯或溴取代一次或两次的萘基。在一个具体的实施方式中，Rb代表氯萘基，如4-氯萘-1-基。在进一步的实施方式中，Rb代表溴萘基，如6-溴萘-2-基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被烷氧基如甲氧基取代一次或两次的萘基。在一个具体的实施方式中，Rb代表甲氧基萘基，如4-甲氧基萘-1-基、6-甲氧基萘-2-基或7-甲氧基萘-2-基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被氰基取代一次或两次的萘基。在一个具体的实施方式中，Rb代表氰基萘基，如6-氰基萘-2-基。
在更进一步的实施方式中，Rb代表1，2，3，4-四氢萘基，如1，2，3，4-四氢萘-6-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表茚满基，如5-茚满基。
在更进一步的实施方式中，Rb代表被氧代取代的芴基，如芴-9-酮-2-基。
在更进一步的实施方式中，Rb代表噻吩基。该噻吩基被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
在进一步的实施方式中，Rb代表经卤素，如氯或溴取代一或多次的噻吩基。在一个具体的实施方式中，Rb代表溴噻吩基，如4-溴噻吩-2-基。在进一步的实施方式中，Rb代表二卤代噻吩基，如溴-氯-噻吩基，尤其是3-溴-5-氯-噻吩-2-基或4-溴-5-氯-噻吩-2-基。在进一步的实施方式中，Rb代表二氯噻吩基，如3，4-二氯-噻吩-2-基。在还有一个具体具体实例中，Rb代表三氯-噻吩基，如3，4，5-三氯-噻吩-2-基。在一具体的实施方式中，Rb代表三溴噻吩基，如3，4，5-三溴-噻吩-2-基。
在更进一步的实施方式中，Rb代表苯并异噻唑基，如1，2-苯并异噻唑-3-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的苯并噻唑基。在一个具体的实施方式中，Rb代表苯并噻唑基，如苯并噻唑-2-基。在进一步的实施方式中，Rb代表被卤素如氯取代一次或两次的苯并噻唑基。在一个具体的实施方式中，Rb代表氯代苯并噻唑基，如6-氯苯并噻唑-2-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表被卤素如溴取代一次或两次的噻唑基。在一个具体的实施方式中，Rb代表溴代噻唑基，如5-溴噻唑-2-基。
在更进一步的实施方式中，Rb代表喹喔啉基，如喹喔啉-2-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表喹唑啉基，如喹唑啉-2-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表喹啉基，如喹啉-2-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表异喹啉基，如异喹啉-5-基。
在更进一步的实施方式中，Rb代表苯并噁唑基，如苯并噁唑-2-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的哒嗪基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被卤素如氯取代一次或两次的哒嗪基。在一个具体的实施方式中，Rb代表氯代哒嗪基，如6-氯代哒嗪-3-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的吡啶基。在进一步的实施方式中，Rb代表吡啶基，该吡啶基被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基和烷氧基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被卤素如氯或溴取代一次或两次的吡啶基。在一个具体的实施方式中，Rb代表氯吡啶基，如5-氯吡啶-2-基或6-氯吡啶-2-基。在进一步的实施方式中，Rb代表被溴吡啶基如5-溴吡啶-2基或6-溴吡啶-2-基。在进一步的实施方式中，Rb代表被烷氧基如甲氧基或乙氧基取代一次或两次的吡啶基。在一个具体的实施方式中，Rb代表甲氧基吡啶基，如6-甲氧基吡啶-2-基。在一个具体的实施方式中，Rb代表乙氧基吡啶基，如6-乙氧基吡啶-2-基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被三氟甲基取代一次或两次的吡啶基。在一个具体的实施方式中，Rb代表三氟甲基吡啶基，如5-三氟甲基吡啶-2-基。在进一步的实施方式中，Rb代表被羟基取代一次或两次的吡啶基。在一个具体的实施方式中，Rb代表羟基吡啶基，如6-羟基吡啶-2-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表异喹啉基，如异喹啉-1-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表任选被取代的嘧啶基。在更进一步的实施方式中，Rb代表被卤素如溴取代一次或两次的嘧啶基。在一个具体的实施方式中，Rb代表溴代嘧啶基，如5-溴代嘧啶-2-基。
在进一步的实施方式中，Rb代表二苯并呋喃基，如二苯并呋喃-2-基。
在更进一步的实施方式中，Rb代表吲哚基，如5-吲哚基。
在一个具体的实施方式中，本发明的化合物为内-3-(3，4，5-三氯噻吩(thiophen)-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-2-(3，4-二氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(苯并异噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹喔啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(苯并噁唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-氯-吡啶2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(异喹啉-1-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹唑啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三嗅噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(4-溴-5-氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1.2-苯并异噻唑-3-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯硫基(phenylthio))-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-二苯并呋喃氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1-萘氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-萘氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-氯-吡啶-2-基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(异喹啉-5-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-8-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(异喹啉-1-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-3-(3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1-萘氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-萘氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-二苯并呋喃氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(异喹啉-5-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2，3，4-四氢萘-6-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-3-(4-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(8-喹啉基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-茚满基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(吲哚-5-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(2-羟基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(氰基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3.4-二氯苯氧基)-8-(环丙基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(烯丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3.4-二氯苯氧基)-8-(甲氧基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-羟基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氰基-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；内-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酰胺；
外-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酰胺；或任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐类。
任何如上所述的两种或多种具体实施方式
的组合被认为在本发明的范围以内。
取代基定义在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中，烷基指一价饱和、直链或支链烃链。该烃链优选包含1-6个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明的另一个优选的实施方案中，烷基代表C1-3-烷基，所述基团可以具体为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，链烯基指包含一个或多个双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在一个优选的实施方案中，本发明的链烯基包含2-6个碳原子(C2-6链烯基)，包括至少一个双键。在一个最优选的实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基。
在本发明的上下文中，炔基指包含一个或多个叁键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在一个优选的实施方案中，本发明的炔基包含2-6个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一个叁键。在它的一个最优选的实施方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基。
在本发明的上下文中，环烷基指环式烷基，优选包含3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基为O-烷基，其中烷基如以上定义。
环烷氧基意指O-环烷基，其中环烷基如以上定义。
环烷基烷基意指上述的环烷基和上述的烷基，例如意指环丙基甲基。
氨基为NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基如以上定义。
在本发明的上下文中，芳基是指碳环的芳香环系统如苯基、萘基(1-萘基或2-萘基)或芴基。术语芳基还意在涵盖部分氢化的碳环芳香环系统，如茚满基或1，2，3，4-四氢萘基。
在本发明的上下文中，杂芳基是指芳香族的单环或双环杂环基，其携带一个或多个杂原子在其环状结构中。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本发明优选的单环杂芳基包括芳香族的五-和六元杂环单环基，其包括例如但不限于噁唑基(噁唑-2-基、-4-基或-5-基)，异噁唑基(异噁唑-3-基、-4-基或-5-基)，噻唑基(噻唑-2-基、-4-基或-5-基)，异噻唑基(异噻唑-3-基、-4-基或-5-基)，1，2，4-噁二唑基(1，2，4-噁二唑-3-基或-5-基)，1，2，4-噻二唑基(1，2，4-噁二唑-3-基或-5-基)，1，2，5-噁二唑基(1，2，5-噁二唑-3-基或-4-基)，1，2，5-噻二唑基(1，2，5-噻二唑-3-基或-4-基)，咪唑基(2-、4-或5-咪唑基)，吡咯基(2-或3-吡咯基)、呋喃基(2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基(2-、4-、5-或6-嘧啶基)，或哒嗪基(3-或4-哒嗪基)。
本发明优选的双环杂芳基包括中氮茚基，尤其是2-、5-或6-中氮茚基；吲哚基，尤其是2-、5-或6-吲哚基；异吲哚基，尤其是2-、5-或6-异吲哚基；吲唑基，尤其是1-或3-吲唑基；苯并[b]呋喃基，尤其是2-、5-或6-苯并呋喃基；苯并[b]噻吩基，尤其是2-、5-或6-苯并噻吩基；苯并咪唑基，尤其是2-、5-或6-苯并咪唑基；苯并噁唑基，尤其是2-、5-或6-苯并噁唑基；苯并噻唑基，尤其是2-、5-或6-苯并噻唑基；苯并异噻唑基(1，2-苯并异噻唑基或2，1-苯并异噻唑基)，尤其是1，2-苯并异噻唑-3-基；嘌呤基，尤其是2-或8-嘌呤基；喹啉基，尤其是2-，3-，6-，7-或8-喹啉基；异喹啉基，尤其是1-，3-，5-，6-或7-喹啉基；噌啉基，尤其是6-或7-噌啉基；酞嗪基(phthalazinyl)，尤其是6-或7-酞嗪基；喹唑啉基，尤其是2-、6-或7-喹唑啉基；喹喔啉基，尤其是2-或6-喹喔啉基；1，8-萘啶(naphthyridinyl)，尤其是1，8-萘啶-2-、3-、6-或7-基；喋啶基，尤其是2-、6-、7-喋啶基；以及茚基，尤其是1、2-、3-、5-或5-茚基。
本发明的优选的多环杂芳基包括二苯并呋喃基，尤其是2-二苯并呋喃基。
药学上可接受的盐本发明的化合物可以任何适于目标给药的形式提供。适宜的形式包括药学上(即生理学上)可接受的本发明化合物的盐和前药形式。
药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒无机和有机酸加成盐，例如由盐酸衍生的盐酸盐、由氢溴酸衍生的氢溴酸盐、由硝酸衍生的硝酸盐、由高氯酸衍生的高氯酸盐、由磷酸衍生的磷酸盐、由硫酸衍生的硫酸盐、由甲酸衍生的甲酸盐、由乙酸衍生的乙酸盐、由乌头酸衍生的乌头酸盐、由抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、由苯磺酸衍生的苯磺酸盐、由苯甲酸衍生的苯甲酸盐、由肉桂酸衍生的肉桂酸盐、由柠檬酸衍生的柠檬酸盐、由双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐、由庚酸衍生的庚酸盐、由富马酸衍生的富马酸盐、由葡萄糖酸衍生的葡萄糖酸盐、由羟基乙酸衍生的羟基乙酸盐、由乳酸衍生的乳酸盐、由马来酸衍生的马来酸盐、由丙二酸衍生的丙二酸盐、由扁桃酸衍生的扁桃酸盐、由甲磺酸衍生的甲磺酸盐、由萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、由邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐、由水杨酸衍生的水杨酸盐、由山梨酸衍生的山梨酸盐、由硬脂酸衍生的硬脂酸盐、由琥珀酸衍生的琥珀酸盐、由酒石酸衍生的酒石酸盐、由对甲苯磺酸衍生的对甲苯磺酸盐等。这些盐可以通过本领域中已知和已描述的方法制备。
被认为药学上不可接受的其它酸如草酸可以用于制备用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间产物。
本发明化合物药学上可接受的阳离子盐包括但不限于含有阴离子的本发明化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸和铵盐等。这样的阳离子盐可按照本领域已知和已描述的方法形成。
在本发明的范围内，含氮化合物的“鎓盐”也被认为是药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
本发明的化合物的前药形式的实例包括适宜的本发明的物质的前药的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应或衍生基团处被修饰的化合物。特别有用的化合物是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适宜的衍生的的实例为酯或酰胺。
本发明的化合物可以可溶或不溶形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，认为可溶形式对于本发明目的而言等同于不溶形式。
立体异构体本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心，且这种化合物以异构体形式存在。
而且，在式I的8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷骨架的3位的取代基-X-Rb可以具体为外或内构型。在本发明的一个优选的实施方案中，3位的取代基为外构型。在本发明的另一个优选的实施方案中，3位的取代基为内构型。
本发明包括所有这些异构体和任何其混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以用已知的方法和技术拆分成光学对映体。一种分离异构盐的方法是使用光学活性酸，并通过用碱处理来释放光学活性胺化合物。另一种将外消旋体拆分成光学对映体的方法基于光学活性基质上进行色谱处理。因此例如可以通过分步结晶d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)而将本发明的外消旋化合物拆分成它们的光学对映体。
本发明的化合物还可以通过以下方法拆分使本发明的化合物与光学活性活化的羧酸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸衍生的羧酸反应形成非对映体酰胺，或者使本发明的化合物与光学活性氯甲酸酯等反应形成非对映体氨基甲酸酯。
用于拆分光学异构体的其它方法在本领域中是已知的。这些方法包括Jaques J，ColletA，& Wilen S in″Enantiomers.Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)所述的方法。
光学活性化合物还可以由光学活性原料制备。
标记化合物本发明的化合物可以它们的标记或未标记的形式使用。在本发明范围内，“标记”代表将标记物结合至感兴趣的化合物，从而使该化合物的定量检测容易。
本发明的标记的化合物可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射示踪剂或监测剂，并用于体内受体成像。
本发明的标记的异构体优选包含至少一个放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素是所有用途候选物。在本发明的范围内，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明的标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影(PET)、单光子成像计算机断层成像(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层摄影术(CAT)或者它们的组合。
制备方法本发明的化合物可以通过用于化学合成的常规方法，例如在实施例中所述的方法制备。用于本申请所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通过常规方法由可商购得到的化学物质制备。
还可以用常规方法本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
本文所述的反应的终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱处理等来分离。
生物活性可以测试本发明的化合物抑制突触体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺的再摄取的能力，如在WO97/30997中所述。根据这些试验中观察到的平衡活性，考虑将本发明的化合物用于治疗、预防或缓解哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
在一个特定的实施方案中，考虑将本发明的化合物用于治疗、预防或缓解情绪障碍、抑郁、非典型抑郁、重度抑郁症、情绪恶劣、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环性气质障碍、由一般医学病症导致的情绪障碍、物质诱导的情绪障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意力缺陷活动过多症、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老化性记忆机能障碍、特定恐怖症、社交恐怖症、创伤后精神紧张障碍、急性精神紧张障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、哑症、拔毛发癖、发作性睡眠、中风后抑郁、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤或杜雷特症。在一个优选的实施方案中，考虑将该化合物用于治疗、预防或缓解抑郁。
目前考虑活性药物成分(API)的适宜剂量范围为大约0.1至大约1000mg API/天，更优选大约10至大约500mg API/天，最优选大约30至大约100mg API/天，但取决于确切的给药方式、给药形式、考虑的适应症、受试者、特别是所涉及的受试者的体重以及进一步的主管内科医师或兽医的偏好和经验。
优选的本发明的化合物在亚微摩尔和微摩尔范围内、即小于1至大约100μM显示出生物活性。
药物组合物在另一方面，本发明提供包含治疗有效量的本发明的化合物的新的药物组合物。
虽然用于治疗的本发明的化合物可以原始化合物的形式给药，但优选在药物组合物中引入任选为生理学上可接受的盐形式的活性成分和一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物助剂。
因此在一个优选的实施方案中，本发明提供包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，和一种或多种药学上可接受的载体，以及任选的本领域中已知和使用的其它治疗和/或预防成分的的药物组合物。该载体必须是“可接受的”的含义是与制剂的其它成分相容，并对其受者无害。
本发明的药物组合物可以是适于口、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或者是适于通过吸入或吹入给药，包括粉末或液体气溶胶给药，或通过持续释放系统给药的形式。适宜的持续释放系统的实例包括包含本发明化合物的固体疏水聚合物的半渗透性基质，所述基质可以是成形颗粒的形式，例如薄膜或微囊。
可以将本发明的化合物与常规的助剂、载体或稀释剂一起放入药物组合物或其单元剂量的剂型内。这些剂型包括固体，特别是片剂、填充胶囊、粉末和丸剂，以及液体，特别是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液、酏剂和填充该化合物的胶囊(它们都用于口服)、用于直肠给药的栓剂和用于肠胃外应用的无菌注射溶液。这种药物组合物及其单元剂型可以包含常规比例的常规成分，并含有或不含有附加的活性化合物或成分，而且这种单元剂型可以包含任何适宜的与期望使用的日剂量范围相当的有效量的活性成分。
本发明的化合物可以多种口服和肠胃外剂型给药。本领域技术人员显然可以看出以下剂型可以包含本发明的化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性成分。
为由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、栓剂或可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或胶囊化材料的物质。
在粉末中，载体可以是细分的固体，它与细分的活性成分的混合。
在片剂中，活性成分与适量的具有必要粘合能力的载体混合，并压成目标形状和大小。
粉末和片剂优选包含5或10％至大约70％的活性化合物。适宜的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意指包括含有胶囊化材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的制剂，其中用载体包围含有或不含有载体的所述活性成分，从而使其结合。类似地，本发明包括锭剂和糖淀。片剂、粉末、胶囊、丸剂、锭剂和糖淀可以用作适于口服的固体剂型。
为制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油或可可油的混合物熔化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入常规大小的模具，使其冷却，从而使其固化。
适于阴道给药的组合物可以以包含活性成分和本领域中已知的适宜载体的子宫托、棉球、乳膏、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂的形式提供。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，本发明的化合物制备用于肠胃外给药(例如通过注射，如大丸药注射或连接灌输)，并可以在安瓿、预填充注射器、含加入的防腐剂的小体积灌输或多剂量容器的单元剂型提供。该组合物可以是栓剂、溶液或者在油或赋形剂中的乳液的形式，并可以包含制剂试剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。作为可替代的选择，活性成分可以粉末形式通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液来获得，用于在使用前与适宜的赋形剂如无菌、不含热原的水配制。
适于口用的水溶液可以通过将活性成分溶于水，并加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口用的水悬浮液可以通过将细分的活性组分溶于含粘性物质的水，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的助悬剂来制备。
本发明还包括意在使用前短时间内转化成用于口服的液体制剂的固体剂型。这些液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和合成增甜剂、分粉末、增稠剂、助溶剂等。
为对表皮进行局部给药，可以将本发明的化合物制成软膏、乳膏或洗液，或者制成透皮贴剂。例如，软膏和乳膏可以用水性或油性基质，并加入适宜的增稠和/或胶凝试剂来制备。洗液可以用水性或油性基质制备，并一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中进行局部给药的组合物包括含有在调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性试剂的锭剂；包含在惰性基质如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂(pastilles)；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的嗽口水。
通过常规方法，例如用滴管、吸管或喷雾将溶液或悬浮液直接应用于鼻腔。所述组合物可以单一或多剂量形式提供。
呼吸道给药还可以通过气溶剂制剂来完成，其中在含有适宜的抛射剂，例如氯氟碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体的压力包装中提供。所述气溶胶还可以便利地包含表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
作为可替代的选择，活性成分可以无水粉末，例如在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物的形式提供。常规的粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。该粉末组合物可以单元剂型提供，例如在明胶胶囊或药筒中，或者在可以通过吸入器施用粉末的泡罩包装中。
在欲用于对呼吸道给药的组合物，包括鼻内组合物中，该化合物一般具有小粒径，例如粒径数量级为5微米或更小。这种粒径可以通过本领域中已知的方法获得，例如通过微粉化获得。
如果需要的话，可以使用适于持续释放活性成分的组合物。
该药物制剂优选为单元剂型。在这种剂型中，将制剂细分成包含适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以包装制剂，该包装包含分离数量的制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的任何这些包装形式。
用于口服的片剂或胶囊以及用于静脉内给药和连续输注的液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节可以见于Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)的最新版本。
治疗有效剂量指缓解病症或病症的活性成分的数量。治疗效力和毒性，例如ED50和LD50可以通过标准的细胞培养物或实验动物药理学方法来确定。治疗效果和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，它可以用比率LD50/ED50表示。优选表现大治疗指数的药物组合物。
给药剂量当然必须根据治疗个体的年龄、重量和病症和给药途径、剂型和方案以及期望的结果而小心地调整，而确切的剂量应该由执业医生确定。
实际的剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，在内科医师的判断力范围内，并可以根据对本发明特定情况的滴定剂量来改变，以产生目标治疗效果。但是，目前认为包含大约0.1至大约500mg的活性成分/单个剂量，优选大约1至大约100mg，最优选大约1至大约10mg的药物组合物是适于治疗的。
活性成分可以每天一或几个剂量给药。在某些情况下，可以在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o的剂量下获得满意的结果。目前剂量范围的上限为大约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o。优选的范围为大约0.1μg/kg至大约10mg/kg/天i.v.，以及大约1μg/kg至大约100mg/kg/天p.o。
治疗方法在另一方面，本发明提供一种用于治疗、预防或缓解活动物体、包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取的抑制有应答，而所述方法包括给有此需要的活动物体、包括人施用有效量的本发明的化合物。
目前认为，适宜的剂量范围为0.1-1000毫克/天，10-500毫克/天，特别是30-100毫克/天，通常取决于确切的给药方式、给药剂型、给药针对的适应症、涉及的受试者、涉及的受试者的体重，以及进一步的主管内科医师或兽医的偏好与经验。
实施例进一步参考以下实施例例示本发明，所述实施例不意在以任何方式限定要求专利保护的本发明的范围。
通用方法所有涉及对空气敏感的试剂或中间体的反应都是在氮气下并且在无水溶剂中进行。在回收程序(workup-procedures)中使用硫酸镁作为干燥剂并且在减压下蒸发溶剂。
方法A内-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐将四氯噻吩(5.48克，24.69毫摩尔)、托品(内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)(3.48克，24.69毫摩尔)、叔丁醇钾(4.16克，37.04毫摩尔)、18-冠-6-醚(6.53克，24.69毫摩尔)和DMF(50毫升)的混合物在100℃搅拌15小时。将盐酸水溶液(50毫升，4M)添加到该混合物中。用乙醚(2×100毫升)洗涤该混合物。添加氢氧化钠水溶液(100毫升，4M)。用乙酸乙酯(3×100毫升)对该混合物进行萃取。用氯化钠水溶液(3×50毫升)洗涤有机相。产量为2.65克(33％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得对应的盐。Mp200.4-206.4℃。
内-3-(3，4-二氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法A从2，3，4-三氯噻吩和托品(内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的，以游离碱和油的形式被分离出来。
外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是根据方法A从四氯噻吩和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp249-250℃。
外-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是根据方法A从3-氯-1，2-苯并异噻唑和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp259.4-261.2℃。
外-3-(5-溴噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法A从2，5-二溴噻唑和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。以游离碱的形式被分离出来。Mp104-106℃。
外-3-(苯并噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2-氯苯并噻唑和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp160-162℃。
外-3-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2，6-二氯苯并噻唑和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp163-164.5℃。
外-3-(喹喔啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2-氯喹喔啉和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp208-210℃。
外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2-氯喹啉和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp192.5-195℃。
外-3-(苯并噁唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2-氯苯并噁唑和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp141-144℃。
外-3-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从3，6-二氯哒嗪和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp181-183℃。
外-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2，5-二氯吡啶和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp214-216℃。
外-3-(异喹啉-1-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从1-氯异喹啉和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp180-181.5℃。
外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2，6-二氯吡啶和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp202-204℃。
外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2，5-二溴吡啶和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp213-215℃。
外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2，6-二溴吡啶和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp198-200℃。
外-3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从5-溴-2-氯嘧啶和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp198-200℃。
外-3-(喹唑啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2-氯喹唑啉和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp209-211℃。
外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从2-氯-5-三氟甲基吡啶和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp190-191.5℃。
外-3-(3，4，5-三溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是根据方法A从四溴噻吩和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp223.3-223.9℃。
外-3-(4-溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是从外-3-(3，4，5-三溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷通过与5当量的锌粉在浓醋酸中于75℃搅拌15小时所制备的。后处理程序是根据方法A进行的。Mp222.1℃。
内-3-(3-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从3-溴-2，5-二氯噻吩和托品(内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp171-173℃。
内-3-(4-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法A从3-溴-2，5-二氯噻吩和托品(内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp136-139℃。
方法B内-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷将内-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.50克，1.53毫摩尔)、氯甲酸-1-氯乙酯(1.27毫升，11.5毫摩尔)和甲苯(20毫升)回流搅拌15小时。添加水(10毫升)并在回流下搅拌3.5小时。将混合物蒸发。添加甲醇中的甲醇钠(5毫升，1M)和硅胶60(2克)并接着蒸发。对粗制的混合物在硅胶上用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)进行色谱分析以定量的产率获得呈游离碱和油状的标题化合物。
外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法B制备的。分离出来呈游离碱。Mp62.3-65.4℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是根据方法B制备的。Mp160.1℃。
外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是根据方法B制备的。Mp255-256℃。
外-3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp151-154℃。
外-3-(3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp195-196℃。
外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法B制备的。分离出来呈游离碱和油状。
外-3-(4-氯-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp188-188.5℃。
外-3-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp190-193℃。
外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法B制备的。分离出来呈游离碱。Mp242.8-256.3℃。
外-3-(1.2-苯并异噻唑-3-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是根据方法B从3-氯-1，2-苯并异噻唑和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp252.5℃。
外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp194-196℃。
内-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是根据方法B制备的。Mp287℃。
外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。MP215-217℃。
外-3-(2-二苯并呋喃氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。MP217-221℃。
外-3-(1-萘氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp223-224℃。
外-3-(2-萘氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp202-204℃。
外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp176.3-178.9℃。
外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp192.5-194.5℃。
外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp226-227℃。
外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp211-213℃。
外-3-(5-氯-吡啶-2-基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp196-198℃。
外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp137-147℃。
外-3-(异喹啉-5-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷反丁二酸盐是根据方法B制备的。Mp192-194℃。
外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是根据方法B制备的。分离出来呈游离碱。Mp270-274℃。
外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp207-209℃。
外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp237-239℃。
外-3-(4-三氟苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp178-180℃。
外-3-(4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp188.9-191.6℃。
外-3-(喹啉-8-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp182-184.5℃。
外-3-(4-甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp174-177℃。
外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B从2，6-二氯吡啶和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)制备的。Mp202-204℃。
外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp216-218℃。
外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp218-220℃。
外-3-(异喹啉-1-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B从1-氯异喹啉和假托品(外-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-醇)制备的。Mp215-217℃。
外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法B制备的。分离出来呈游离碱。Mp185.5-187℃。
外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法B制备的。分离出来呈游离碱。Mp192.5-194℃。
外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp200-202℃。
外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp196.5-198.5℃。
外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp192.5-194.5℃。
外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法B制备的。Mp182-185℃。
方法C外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐在室温下将偶氮二羧酸二乙酯(8.36毫升，53.1毫摩尔)滴加到托品(内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇)(5.0克，35.4毫摩尔)、2，3-二氯苯酚(6.93克，42.5毫摩尔)、三苯基膦(13.9克，53.1毫摩尔)和二噁烷(55毫升)的混合物中。将混合物在100℃搅拌40小时。将氢氧化钠水溶液(100毫升，1M)添加到混合物中。用二氯甲烷(2×100毫升)对混合物进行萃取。在硅胶上用甲醇、二氯甲烷和丙酮(1∶4∶1)进行色谱分析产生标题化合物。产量为6.22克(61％)。对应的盐通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得。Mp171.3-194.7℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp225.6℃。
外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法C制备的。分离出来呈游离碱和油状。
外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法C制备的。分离出来呈游离碱和油状。
外-3-(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法C制备的。分离出来呈游离碱和油状。
外-3-(3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐是根据方法C制备的。Mp208-209℃。
外-3-(4-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐是根据方法C制备的。Mp150.5-154.0℃。
外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是根据方法C制备的。Mp分解。
外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C从3，4-二氯苯硫酚制备的。Mp179-181℃。
外-3-(1-萘氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法C制备的。分离出来呈游离碱。Mp72-74℃。
外-3-(2-苯氧基)-8-甲基-8-氮苯双环[3.2.1]辛烷是根据方法C制备的。分离出来呈游离碱。Mp83-86℃。
外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐。
是根据方法C制备的。Mp172.3-174.2℃。
外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp191.7-194.3℃。
外-3-(2-二苯并呋喃氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp199.9-202.0℃。
外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp198-199℃。
外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp230-232℃。
外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp164.5-166.5℃。
外-3-(7-甲氧萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp143-145℃。
外-3-(6-甲氧萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp78.5-81.5℃。
外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp218-220℃。
外-3-(异喹啉-5-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp193-196℃。
外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp227-229℃。
外-3-(3-甲氧苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp144-147℃。
外-3-(4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp177.9-181.9℃。
外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp221-223℃。
外-3-(1，2，3，4-四氢萘-6-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp165.9-167.2℃。
外-3-(4-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp184.1-186.5℃。
外-3-(4-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp178-181℃。
外-3-(8-喹啉基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp158-160℃。
外-3-(5-茚满氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp184.7-185.9℃。
外-3-(4-甲氧萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp185-188℃。
外-3-(吲哚-5-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp176.3-178.3℃。
外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法C制备的。分离出来呈游离碱。油。
外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是根据方法C制备的。分离出来游离碱。油外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法C制备的。Mp167-169℃。
方法D内-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐将内-3-氯-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(3.9克，24毫摩尔)，(由外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇和亚硫酰氯回流3小时制备)、3，4-二氯苯酚(5.9克，36毫摩尔)、氢氧化钠60％(1.2克，36毫摩尔)和乙醇(30毫升)回流搅拌15小时。把盐酸水溶液(50毫升，4M)添加到该混合物中。蒸发乙醇。将混合物用乙醚(3×50毫升)洗涤。添加氢氧化钠水溶液(50毫升，4M)。用乙醚(3×50毫升)对该混合物进行萃取。将粗制的混合物在硅胶上用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)进行色谱分析得到标题化合物。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得其对应的盐。产量0.90克(9％)。Mp198.0-207.7℃。
方法E
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷将外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.2克，8.1毫摩尔)、2-溴乙醇(0.6毫升，8.9毫摩尔)、碳酸钾(1.1克，8.1毫摩尔)和乙醇(20毫升)回流搅拌15小时。添加氢氧化钠水溶液(50毫升，4M)。用二氯甲烷(3×50毫升)对该混合物进行萃取。将粗制的混合物在硅胶上用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)进行色谱分析产生呈游离碱和油状的标题化合物。产量0.40克(16％)。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(氰甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法E制备的。Mp79-82℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(环丙基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法E制备的。Mp187-189.5℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(烯丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法E制备的。Mp202-206℃。
外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(甲氧基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸是根据方法E制备的。Mp177.8-179.5℃。
方法F外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐将外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(6.5克，25.8毫摩尔)、甲醇钠(6.5克，0.12摩尔)和NMP(30毫升)的混合物在130℃搅拌15小时。添加水(300毫升)。用乙醚(3×150毫升)对该混合物进行萃取。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇(9∶1)混合物得到对应的盐。产量3.0克(32％)。Mp176-177.5℃。
外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是根据方法F制备的，Mp177-179℃。
外-3-(6-羟基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐是从外-3-(6-(顺-甲基乙烯氧基)-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷通过与浓盐酸在回流下搅拌0.5小时制得。后处理是根据方法F进行的。Mp196.5-200℃。
方法G外-3-(6-氰基-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷富马酸盐将外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.6克，7.5毫摩尔)、Zn(CN)2(2.2克，18毫摩尔)、钯环(palladacycle)(50毫克)和二噁烷(30毫升)的混合物在回流下搅拌70小时。把氢氧化钠水溶液(50毫升，1M)添加到该混合物中。用二氯甲烷(2×50毫升)对该混合物进行萃取。在硅胶上用甲醇、二氯甲烷和浓氨水(1∶9∶1％)进行色谱分析得到标题化合物。产量2.06克(94％)。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到对应的盐。Mp230-232℃。
方法H外-(3，4-二氯-苯基)-8-(甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺富马酸盐在0℃制备3，4-二氯甲酰苯胺(0.6克，3.17毫摩尔)、托品甲磺酸酯甲苯磺酸盐(1.24克，3.17毫摩尔)[S.Archer等人，JACS 80，4677-4691页(1958)]、氢化钠(0.17克，6.97毫摩尔)和DMF(5毫升)的混合物。将混合物在室温下搅拌15小时。把氢氧化钠水溶液(5毫升，1M)添加到该混合物中。用二氯甲烷(2×5毫升)对该混合物进行萃取。在硅胶上用甲醇、二氯甲烷和氨水(10∶89∶1)进行色谱分析产生标题的化合物。通过添加用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到对应的盐。产量23毫克(2％)。Mp193.5-202.0℃。
内-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酰胺富马酸盐是根据方法1从以上的反应混合物中分离出来的。产量32毫克，(3％)，Mp206.3℃。
外(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酰胺富马酸盐是从外-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺用浓甲酸进行甲酰化作用制得的。后处理是根据方法1进行的。Mp150.5-153.0℃。
权利要求
1.式I的8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷衍生物 或任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra代表氢或烷基；该烷基任选地被独立选自以下的一个或多个取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；X代表-O-、-S-或-NRc-；其中Rc代表氢、烷基、-C(＝O)Rd或-SO2Rd；其中Rd代表氢或烷基；Rb代表芳基或杂芳基；该芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、氧代、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基。
2.权利要求1的化合物，其中Ra代表氢。
3.权利要求1的化合物，其中Ra代表甲基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中X代表-O-。
5.权利要求1-3任一项的化合物，其中X代表-S-。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中Rb代表芳基或杂芳基；该芳基或杂芳基被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氧代、烷基和烷氧基。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中Rb代表苯基，该苯基任选地被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
8.权利要求1-5任一项的化合物，其中Rb代表噻吩基，该噻吩基被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和烷氧基。
9.权利要求1-5任一项的化合物，其中Rb代表吡啶基，该吡啶基被一个或多个独立选自以下的取代基所取代卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基和烷氧基。
10.权利要求1的化合物，其为内-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3，4-二氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(苯并异噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹喔啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(苯并噁唑-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(异喹啉-1-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹唑啉-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(4-溴-5-氯-噻吩-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4，5-三氯噻吩-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-二苯并呋喃氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1-萘氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-萘氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氰苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-氯-吡啶-2-基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(异喹啉-5-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氰基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-8-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氯吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(异喹啉-1-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-H-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2，3-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(芴-9-酮-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯硫基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1-萘氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-萘氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(2-二苯并呋喃氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氯-3-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-溴-3-氯-苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(异喹啉-5-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-溴-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氰基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(喹啉-6-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(1，2，3，4-四氢萘-6-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(8-喹啉基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(5-茚满基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-甲氧基萘-1-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(吲哚-5-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(2-羟基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(氰基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(环丙基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(烯丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3，4-二氯苯氧基)-8-(甲氧基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-甲氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-乙氧基吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-羟基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(6-氰基-萘-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺；内-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酰胺；外-(3，4-二氯-苯基)-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-甲酰胺；或任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-10任一项的化合物，或任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐类，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
12.权利要求1-10任一项的化合物、或任何其异构体或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
13.权利要求12的用途，用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
14.权利要求13的用途，其中所述疾病、障碍或病症为情绪障碍、抑郁、非典型抑郁、重度抑郁症、情绪恶劣障碍、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环性气质障碍、由一般医学病症导致的情绪障碍、物质诱导的情绪障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意力缺陷活动过多症、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老化性记忆机能障碍、特定恐怖症、社交恐怖症、创伤后精神紧张障碍、急性精神紧张障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、哑症、拔毛发癖、发作性睡眠、中风后抑郁、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤或杜雷特症。
15.用于治疗、预防或减轻活的动物体包括人类的疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取的抑制有应答，所述方法包括给予有此需要的这类活的动物体治疗有效量的权利要求1-10任一项的化合物，或任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新的8－氮杂－双环[3.2.1]辛烷衍生物。在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号C07D451/04GK1798745SQ200480015575
公开日2006年7月5日 申请日期2004年6月18日 优先权日2003年6月24日
发明者D·佩特斯, B·L·埃里克森, E·O·奈尔森, J·希尔-克鲁格, G·M·奥尔森 申请人:神经研究公司