专利名称：作为PPARγ调节剂的新型苯甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为PPARγ/PPARδ调节剂的新型苯甲酰胺，还涉及用于制备这类化合物的方法和中间体，并且还涉及包含该类化合物的药用组合物。
背景技术：
过氧化物酶体增生激活型受体(PPARs)属于核受体转录因子超级家族成员。该家族包括甾类化合物、维甲类及甲状腺类激素受体。PPARs的三种亚型在人、啮齿类以及非洲蟾蜍(Xenopus)属中已被鉴别。它们为PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，每个都通过不同的基团进行编码并且显示出不同的组织分布。
编码PPARγ的基团以三种不同的mRNA同种型(PPARγ1，PPARγ2以及PPARγ3)，通过不同的剪切以及用不同的启动子(Fajas等，J.Biol.Chem.1997，272，18779-18789)在人类中进行转录。PPARγ1同种型显示出广泛的组织分布，而PPARγ2和PPARγ3则局限于某个组织PPARγ2仅在脂肪组织中表达，而PPARγ3在脂肪组织以及在巨噬细胞中表达(Fajas等，FEBS Lett.1998，438，55-60)。
在组织分布以及PPARγ同种型活化概况上所检测到的差异性提示了它们涉及多种生理学功能，在内环境稳定以及脂代谢上起重要的作用(Vamecg等，Lancet 1999，354，141-148)。这些功能包括，例如，在血浆中的脂转移以及脂肪酸的分解代谢、胰岛素灵敏度调节以及血液葡萄糖水平、形成动脉粥样硬化斑的巨噬细胞的分化、炎症反应、癌发生、增生以及脂肪细胞分化，脂肪细胞分化为PPARγ的最确证的功能(Grimaldi，Prog.Lipid Res.2001，40，269-281，Schiller等人，J.Biol.Chem.2001，276，14133-14137)。因此，这些转录因子的发现为开发有用的治疗剂，用于预防和治疗如糖尿病、肥胖症及血脂紊乱等代谢性疾病提供了新的药用靶点。
非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病其特征在于胰岛素在外周组织包括肌肉、肝脏以及脂肪组织中的抗性。格列酮类，选择性PPARγ激动剂化合物，为减少胰岛素抗性并降低血液葡萄糖水平的药物。目前有两个产品属于该家族，罗格列酮和吡格列酮，均已被批准用于人类2型糖尿病的治疗。
近年来，做了大量的工作以设计改善第一代格列酮类药物副作用的新药，显示出作为PPARγ配体的更强的亲和力并且提高它们在2型糖尿病中的效力。合理的设计已获得了结构不同的化合物，这些化合物显示出巨大的效力及选择性。它们之中的2-烷氧基苯基丙酸类衍生物罗格里扎(ragaglitazar)(1，EP1049684)和泰沙格列赛(tesaglitazar)(2，EP 1084103)被高度关注。这些化合物目前分别处于临床开发的III期和II期。
(1)(2)化合物完全或部分阻断PPARγ活性的作用有利于抑制脂肪细胞的分化，而这构成了对肥胖的有效治疗。
已证明PPARδ活化会在降低LDL、甘油三酸酯以及胰岛素水平的同时，导致db/db小鼠(Leibowitz等，FEBS Lett.2000，473，333-336)以及糖尿病-肥胖的恒河猴的HDL胆固醇水平提高(Oliver等，ProcNat Acad Sci USA，2001，98，5306-5311)。PPARδ涉及肌肉中的脂肪酸氧化进一步在PPARα敲除(knock-out)小鼠中证实(substained)(Muoio等，J.Biol.Chem.2002，277，26089-26097)。许多PPARδ化合物已被报道可有效治疗高血糖、高血脂以及高胆固醇血症(如WO02/59098、WO 01/603、WO 01/25181、WO 02/14291、WO01/79197、WO 99/4815、WO 97/28149、WO 98/27974、WO97/28115、WO 97/27857、WO 97/28137和WO 97/27847)。这些观察结果一起提示了PPARδ活化有利于治疗和预防心血管疾病和状况，包括动脉粥样硬化、高甘油酸酯以及混合血脂异常(dyslipidemia)(WO01/00603)。体外考察PPARδ药理调节的研究表明该类配体可能最终被发现是降低与代谢综合征相关的心血管疾病、由一系列风险因子构成的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖及高血压等症的有效药物(Mukjerheer，Drug News Perspect.2002，15，261-267)。
据报道，PPARδ活化对于啮齿类动物及培养的人类角质细胞具有促分化及脂堆积作用并且还具有抵抗细胞死亡的保护作用(Tan等.，Genes Dev.2001，15，3263-3277；Schmuth等，J.Invest.Dermatol.2004，122，971-983)。这些活性的调节剂可有效治疗许多皮肤疾病。
此外，已意指PPARδ为小鼠结直肠(colorectal)癌的直接靶点。所有的证据表明，PPARδ的表达可能加速瘤的生长，因此可能作为结直肠癌治疗的潜在靶点(如Park等，Proc Nat Acad Sci USA，2001，98，2598-2603)。在PPARγ被已知作为脂肪形成的主要调节剂的同时，PPARδ还可以在脂肪细胞分化中起作用，如在体外及在PPARδ-缺乏的动物上所证实的，在特定配体活化上促进PPARγ基因表达加速脂肪形成。因此，非选择性的PPARγ/δ拮抗剂可能还可用作肥胖治疗的潜在药物(Shearer等，Curr.Med.Chem.2003，10，267-280)。
这表明了对于显示出不同程度的PPARγ及PPARδ调节的化合物的研究应该会导致如2-型糖尿病、血脂异常、X综合征、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)、高胆固醇、结肠癌、皮肤疾病(包括牛皮癣以及伤口愈合，Tan等，Expert Opín.Ther.Targets，2004，8，39)以及骨病(Pei等，J.Clin.Invest.，2004，113，805-806)等疾病的治疗上有潜力的药品的开发。
所以，对于提供新的PPARγ及PPARγ/PPARδ选择性调节剂的治疗剂具有浓厚的兴趣。
Kundu及其同事已描述了苯胺(3)、(4)和(5)作为 葡萄糖苷酶(glucosidase)抑制剂(Comb.Chem.High.2002，5，545-550)。这些化合物与本发明的化合物结构相近，但以不同用途描述。
发明概述本发明的第一方面涉及提供新的式(I)化合物、其立体异构体及混合物、其多晶型及混合物以及上述所有物质的药学上可接受的溶剂合物及加成盐，其中中心苯环可以为间位或对位取代， 并且，-A为基，选自-OR1、NR2OR1和-NR2R3；其中R1、R2和R3独立代表-H或-(C1-C4)-烷基；-W-为二基，选自-NH-CH(E)-、-N(E)-CH2-和-N(D)-CH2-CH2-；其中，E为-G-I-J-K类型的基团并且D为-G-I’-J-K类型的基团，其中-G-为连接键或-(CH2)1-4-二基；-I-为环二基，所述环选自a)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环己烯，所有均任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基(alkylsulphinyl)、(C1-C4)-烷硫基(alkylsulphenyl)、(C1-C4)-烷基磺酰基(alkylsulphonyl)、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)包含一个到三个选自O、S和N的杂原子的五元或六元芳香杂环，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；c)苯或任选被一或多个基团取代的苯，所述基团独立选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；d)由苯与任选包含一至三个选自O、S和N杂原子的五元或六元环稠合所组成的二环体系，该二环体系任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；
-J-为连接键或选自下列的二基a)-(CH2)1-4-亚烷基；b)-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-OCO-、-COO-、-OCONR2-、-NR2COO-、-CONR2-、NR2CO-、-NR2-、-NR2SO2-、-SO2NR2-；和c)-O-(C1-C4)-、-(C1-C4)-O-、-S-(C1-C4)-、-(C1-C4)-S-、-SO-(C1-C4)-、-(C1-C4)-SO-、-SO2-(C1-C4)-、-(C1-C4)-SO2-、-OCO-(C1-C4)-、-COO-(C1-C4)-、-(C1-C4)-OCO-、-(C1-C4)-COO-、-OCONR2-(C1-C4)-、-NR2COO-(C1-C4)-、-(C1-C4)-OCONR2-、-(C1-C4)-NR2COO-、-CONR2-(C1-C4)-、-NR2CO-(C1-C4)-、-(C1-C4)-CONR2-、-(C1-C4)-NR2CO-、-NR2-(C1-C4)-、-(C1-C4)-NR2-、-SO2NR2-(C1-C4)-、-NR2SO2-(C1-C4)-、-(C1-C4)-SO2NR2-、-(C1-C4)-NR2SO2-；-K-为选自下列的基团a)-H；b)(C1-C4)-烷基；c)环基，所述环选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环己烯，所有这些环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；d)包含一个到三个选自O、S和N杂原子的五元或六元杂环基，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；并且，e)苯基或任选被一或多个基团取代的苯基，所述基团独立选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；-I’-为环二基，所述环选自a)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环己烯，均任选被一或多个基团取代，所述基团选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)包含一个到三个选自O、S和N的杂原子的五元或六元芳香杂环，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；c)被一或多个基团取代的苯，所述基团独立选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；d)由苯与任选包含一至三个选自O、S和N杂原子的五元或六元环稠合所组成的二环体系，该二环体系任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；-Z为选自下列的基团a)-Q-I-J-T，其中，-Q-为二基-(CH2)1-3-；-I-为如上所定义；-J-为如上所定义，并且-T为选自下列的基团a.a)-H；a.b)(C1-C4)-烷基；a.c)环基，所述环选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环己烯，所有这些任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；a.d)包含一个到三个选自O、S和N杂原子的五元或六元杂环基，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；a.e)苯基或任选被一或多个基团取代的苯基，所述基团独立选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；并且，a.f)由苯与任选包含一至三个选自O、S和N杂原子的五元或六元环稠合所组成的二环体系，该二环体系任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)-(CH2)s-X-P-I-J-T，其中，s为2或3；-X-选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR4-，R4为选自下列的基因b.a)-H；b.b)(C1-C10)-烷基；b.c)环烷基、环烷基-CO-、环烷基-(C1-C3)-烷基和环烷基-(C1-C3)-烷酰基，其中所述环烷基为任选被一或多个基团取代的五元或六元环，所述基团选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；b.d)苯基、苯基-CO-、苯基-(C1-C3)-烷基以及苯基-(C1-C3)-烷酰基，该芳环任选被一或多个基团取代，所述基团选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；和b.e)杂环、杂环-CO、杂环-(C1-C3)-烷基以及杂环-(C1-C3)-烷酰基，其中所述杂环为包含一至三个选自O、S和N的杂原子的五元或六元环，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；-P-为连接键或-(CH2)1-4-二基；-I-为如上所定义；-J-为如上所定义，并且-T-为如上所定义的基团；c)-(CH2)u-CO-NR5-P-I-J-T，其中，u为1或2；-R5为选自以下的基团c.a)-H；c.b)(C1-C10)-烷基；
c.c)环烷基和环烷基-(C1-C3)-烷基，其中所述环烷基为任选被一或多个基团取代的五元-或六元环，所述基团选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；c.d)苯基和苯基-(C1-C3)-烷基，该芳环任选被一或多个基团取代，所述基团选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；c.e)杂环和杂环-(C1-C3)-烷基，其中所述杂环为包含一到三个选自O、S和N的杂原子的五元-或六元环，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；-P-为如上定义；-I-为如上定义；-J-为如上定义；并且-T为如上定义；d)-(CH2)s-NR6R7，其中s如上所定义，并且R6和R7与N一起结合形成任选包含另外的一至三个选自O、S和N的杂原子的五元或六元环，并且该环可以被一个或两个任选包含一个或多个选自O、S和N杂原子的五元或六元环稠合或取代，所有这些环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；并且e)-(CH2)u-CO-NR6R7，其中，u如上所定义，并且R6和R7如上所定义；条件是式(I)化合物既非2-(4-苯甲基氧基苯甲酰基氨基)-3-苯基丙酸，也非2-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，亦非2-[4-(4-溴代苄氧基)苯甲酰基氨基]-3-苯基丙酸。
在本发明的这方面中的一个特别实施方案中，在式(I)化合物中，-W-为-NH-CH(E)-。在另一个特别实施方案中，-W-为-NH-CH-(E)-，并且-Z为-Q-I-J-T类型的基团。在另一个特别实施方案中，-W-为-NH-CH(E)-，并且-Z为-(CH2)s-X-P-I-J-T类型的基团。在另一个特别实施方案中，-W-为-NH-CH(E)-，并且-Z为-(CH2)s-O-P-I-J-T类型的基团。在另一个具体实施方案中，-W-为-NH-CH(E)-，并且-Z为-(CH2)2-NR4-P-I-J-T类型的基团。在另一个特别实施方案中，-W-为-N(E)-CH2-CH2-，并且-Z为-(CH2)s-X-P-I-J-T类型的基团。在另一个特别实施方案中-W-为-N(E)-CH2-CH2-，并且-Z为(CH2)s-O-P-I-J-T类型的基团。在另一个具体实施方案中，-W-为-N(E)CH2-CH2-，并且-Z为-(CH2)2-NR4-P-I-J-T类型的基团。在另一个具体实施方案中，-A为-OR1类型的基团。
优选的本发明化合物包括1)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(4-丁氧基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；
2)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-溴苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；3)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-氯苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；4)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-氟苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；5)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；6)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；7)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-甲氧基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；8)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；9)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-三氟甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；10)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-O-甲苯基乙氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；11)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[3-(4-丙氧基苯氧基)丙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；12)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；13)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-乙氧基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；14)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；15)(2S)-2-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-环己基丙酸甲酯；16)(2S)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸甲酯；17)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；18)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；19)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；20)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(喹啉-8-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；21)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(喹啉-7-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；22)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(喹啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；23)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[3-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)丙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；24)(2S)-3-(4-溴苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；25)(2S)-3-(4-氟苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；26)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯；27)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸异丙酯；28)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸丙酯；29)(2S)-2-(4-苄氧基苯甲酰氨基)-3-(4-苄氧基苯基)丙酸；30)(2S)-2-[4-(3-苄氧基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸；
31)3-{(3-苄氧基苄基)-[4-(2-二苄基氨基乙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸；32)3-((3-苄氧基苄基)-{3-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)丙酸；33)3-{(3-苄氧基苄基)-[4-(3-苄氧基苄氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸；34)2-[4-(4-苄氧基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸；35)(2S)-2-[3-(4-苄氧基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸；36)3-(4-苄氧基苯基)-2-[3-(联苯基-4-基甲氧基)苯甲酰氨基]丙酸；37)2-[4-(3-苄氧基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-(4-溴苯基)丙酸；38)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；39)2-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-环己基丙酸；40){(3-苄氧基苄基)-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰基]氨基}乙酸；41)3-{(3-苄氧基苄基)-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸；42)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-溴苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；43)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-氯苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；44)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；45)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；和，46)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-三氟甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸。
在说明书以及权利要求书中，术语(C1-C4)-烷基、(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基以及(C1-C4)-烷酰基氧基都应该被认为是直链的或支链的。
本发明的式(I)化合物可以具有一个或多个手性中心。本发明包括每一个可能的立体异构体及其混合物，特别是外消旋混合物。单一的对映异构体可以通过任意的一般应用方法，例如，通过对外消旋混合物在固定手性相上进行色谱分离、通过对其非对映异构体盐进行部分结晶技术进行拆分、通过手性合成、通过酶拆分或通过生物转化制备。
药学上可接受的盐，其中包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸以及磷酸的加成盐，以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、杏仁酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸以及马来酸的加成盐。同样的，在式(I)化合物中的酸质子可以被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或者铝离子所取代；或者可以与有机或无机碱进行配位。可接受的有机碱包括二乙胺和三乙胺。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠以及氢氧化钠。可能有不止一个阳离子或阴离子，取决于与荷电官能团(functions)的数量以及阳离子和阴离子的化合价。
一些本发明的式(I)化合物可以存在非溶剂化以及溶剂化形式，例如水合物。本发明包括上述有药用活性的所有形式。一些通式(I)化合物可以显示出多晶型，本发明包括所有可能的多晶型及其混合物。
通式(I)的化合物可通过各种为有机合成领域内任何技术人员熟知的方法制备。本发明的化合物可能采用下列所描述的方法以及其它在有机合成领域内已知的方法制备。优选方法包括，但并不局限于，所附方案中显示的通用方法。
方法A 根据第一个方法(方法A)，酚酸(II)在合适的偶联剂存在下，例如联用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)与1-羟基苯并三唑(HOBT)用胺衍生物(III)处理，或者在叔碱如三乙胺的存在下用亚硫酰氯处理(Elmore，Amino Acids Pep.Proteins 2001，32，107-162)。最终产物(Ia)通过用酚(IV)(例如采用NaH、K2CO3或CsCO3作为碱，在溶剂如DMF或丙酮中；(Bal-Tembe等，Bioorg.Med.Chem.1997，5，1381-1388；Cantello等，J.Med.Chem.1994，37，3977-3985，Solar等，J.Org.Chem.1966，31，1996-1997；EP.875510)置换与类型-Z基团相连的离去基团(LG)进行Williamson醚化得到，或者通过在如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦在四氢呋喃作为溶剂存在下，在(IV)与Z-OH类型的醇之间进行Mitsunobu反应(Mitsunobu，Synthesis 1981，1；Hughes，Org.React.1992，42，335)得到。
方法B 另外的策略(方法B)涉及对酚酯(V)先进行烷基化。在对所得酯进行碱水解后，最终化合物(I)通过与胺衍生物(III)反应合成。除此之外，仅在芳环对位取代的的特殊情况下，酚醚(VI)可以通过由氟代化合物(VII)起始的芳香亲核取代形成。
当-Z为其中X为O或S的-(CH2)s-X-P-I-J-T类型的基团时，酚烷基化的另一个方法可以如下(方法C)
方法C 用合适的双功能的亚烷基衍生物处理酚(IV)或(V)(EP 875510)，然后与所需的醇或噻吩进行亲核取代反应得化合物(Iaa)和(Iab)或酯(Xa)和(XIa)，取决于最初的酚。对酯(Xa)和(XIa)的水解以及它们接下来的与胺衍生物(III)的反应也得化合物(Iaa)和(Iab)。亚砜(Iac)及砜(Iad)衍生类型是通过对相应的硫醚(Iab)在氧化剂如过氧化氢或间氯过苯甲酸的存在下进行氧化得到。
方法D 当-Z为-(CH2)s-NR4-P-I-J-T类型的基团时，胺(Iae)可通过由酚(IV)或(V)为起始原料，或按照两种可替代的烷基化路线在每一情况下进行(方法D)。在酚(IV)情况下，与一个双官能的烷基化衍生反应，然后与所需的胺进行亲核取代；或者与受保护的胺化合物(XII)(例如为一个三氟乙酰胺衍生物)进行醚化，接下来的胺功能化在脱保护(在碱介质中，或与NaBH4(Harland and Hodge Synthesis 1984，941-943))后释放，得到所需的化合物。(Iaeb)和(Iaec)类型的叔胺通过将化合物(Iaea)用烷基化试剂或通过还原烷基化分别得到。酰胺(Iaed)通过化合物(Iaea)与相应的酸衍生物在叔胺存在下酰化合成，或者通过在偶联剂如EDC和HOBT的存在下将二级胺用酸进行处理得到(Elmore，Amino AcidsPep.Proteins 2001，32，107-162)。在酚(V)情况下，胺(Iae)通过它们的前体酸(XVIb)、(XVIIb)和(XVIIIb)与胺衍生物(III)根据上述所列的方法进行反应得到。这些酸，按酚(IV)的类似方法，依次从酚(V)得到。
Z-OH或Z-LG类型的化合物为已经描述的产品。它们中的一些可商业获取或可以通过与下列方法制备，类似于那些所采用的已知的合成方法，如那些在下列文献中祥细描述的方法EP 03062228；WO97/31907；WO 01/00603；Daoud等，J.Indian Chem.Soc.1989，66，316-318 and Aquino，J.Med.Chem.1996，39，562-569，它们中的一些在方案1中详细解释。
方案1 一些化合物(III)为商业上获取的产品，尤其当它们为氨基酸时。其它已经被描述或可以通过多种途径合成，其大部分均已被描述(March，Advanced Organic Chemistry，1991，Ed.John Wiley & Sons；Juaristi，Enantioselective Synthesis of 8-Amino Acids，1997，Ed.Wiley-VDH)。
制备其中一种氨基酸(W为-NH-CH(E)-)的方法为Sorensen合成(Mori，Tetrahedron 1985，2369-2377；方案2)，其中酰胺丙二酸二烷基酯在碱介质中被烷基化，然后水解和脱羧后，得所需的氨基酸(IIIa)。
方案2所述 水解/脱羧N-取代的甘氨酸及β-丙氨酸(W为-N-(E)-CH2-或-N(D)-CH2-CH2-)可以通过下列方法合成，既可以通过对相应的甘氨酸或丙氨酸与适合的醛采用还原试剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(AcO)3进行还原胺化(方案3)，也可以通过酯(XX)或(XXI)与适合的胺进行亲核取代(方案4)。
方案3 方案4 合成β-丙氨酸(III)的另一替代方法，可以是将相应的胺与相应的α，β-不饱和酯进行加成(方案5)方案5 将某个式(I)化合物转化为不同的一个化合物涉及将-CO-A基团转化为不同的基团。该修饰包括水解-COOR1取代基，其中-R1代表-(C1-C4)-烷基部分，得到相应的羧酸；使羧酸(Ib)与R1OH醇类进行酯化；最后，对-COOR1基团进行胺化得到相应的酰胺。所用的水解方法为普通方法，例如，采用碱金属氢氧化物的甲醇水溶液。胺化及酯化方法为一般使用方法(方案6)。
方案6 本发明的化合物为PPARγ和PPARδ的配体。因此，它们有望有效预防和/或治疗动物包括人的由PPARγ或PPARγ/PPARδ介导的病症。因此，本发明的一个方面涉及利用这些化合物制备用于预防和/或治疗与代谢性疾病相关病症的药物，特别是非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、高脂血症以及其它与代谢综合征相关的脂介导的病变、与代谢综合征相关的心血管疾病、炎症和一般炎症性过程，如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣以及肠内炎症疾病、骨病，特别是骨质疏松症、癌症、皮肤伤口愈合以及与上皮细胞异常分化有关、特别是瘢痕疙瘩形成的皮肤病。因此，本发明的这一方面涉及预防和/或治疗患有上述病症的动物包括人的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物。
本发明的另一方面涉及药用组合物，该组合物包含作为活性成分的、治疗有效量的式(I)化合物以及适量的药学上可接受的赋形剂。优选地，该化合物通过口服、肠道外或局部给药。
贯穿说明书及权利要求书的词语“包含”及该词的变体，如“含有”，并非旨在排除其它添加剂、成分、元素或步骤。根据在本申请所附摘要中及在申请书中所公开的内容要求保护优先权，所公开的内容通过引用结合到本文中。
本发明另外的目的、优点以及新特征将会在说明书中作部分陈述，并且对于本领域内的技术人员在检查该说明书时部分是显而易见，或者可以通过实施本发明而了解。本发明将通过下列实施例进一步阐述。实施例只是通过例证的方式给出而并不应解释对本发明的限制。
实施例化合物的1H-NMR图谱采用VARIAN GEMINI-200MHz和VARIAN UNITY-300MHz仪器记录并且化学位移值以从内标TMS的ppm(δ)表述。质谱通过Agilent 1100VL质谱仪获得。本文件中所使用的不同化合物的命名法是基于来自Beilstein协会的采用IUPAC系统命名法的AUTONOM(Automatic Nomenclature)软件。
中间体(IV)方法A向1当量的氨基酸(aminic)衍生物(III)、1当量酸(II)、1.3当量HOBT以及1.3当量的EDC的四氢呋喃溶液中(相当于含0.2M的氨基酸衍生物的溶液)加入2当量的三乙胺。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加入水及二氯甲烷。将有机层分离，水层用二氯甲烷萃取一次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压蒸除溶剂，所得的残留物通过柱层析纯化。
方法B向0.1M的1当量的氨基酸衍生物(III)的无水二氯甲烷溶液中加入2当量的三乙胺和1.2当量的相应酰氯。反应混合物可以搅拌回流(二级胺)或在室温(伯胺)搅拌18小时，然后用水处理，用碳酸氢钠处理两次，最后用盐水处理。减压蒸除溶剂，所得残留物通过柱层析纯化。
方法C向1当量的氨基酸衍生物(III)以及1当量相应的酰氯的(该溶液为含0.05M的氨基酸衍生物)乙酸乙酯溶液中，加入Amberlyst21(200mg/mmol酰氯)。反应混合物回流搅拌(二级胺)或在室温下搅拌(初级胺)。然后，将树脂滤除，减压蒸去溶剂。所得残留物通过柱层析纯化。
表1
中间体(VIa)方法D1当量的酚(V)、3当量的无水碳酸钾以及1.3当量的Z-LG衍生物的乙酸乙酯悬浮液，该悬浮液大约为0.5M的酚(V)悬浮液，将该悬浮液回流18小时。然后使之冷却并且将白色固体滤出。溶剂减压蒸除，所得残留物通过柱层析纯化。
方法E1当量酚(V)、3当量碳酸铯、1.3当量的Z-LG衍生物以及催化量的碘化钾的无水二甲基甲酰胺(DMF)悬浮液，该悬浮液为0.1M的酚(V)悬浮液，将该悬浮液在80℃加热18小时。然后将其在室温下冷却，加入水和乙酸乙酯。有机层用水洗涤三次，然后经无水硫酸钠干燥后过滤。溶剂减压蒸除，所得残留物通过柱层析纯化。
方法F向包含催化量的碘化钾的0.1M的1当量酚(V)的无水DMF溶液中加入1.1当量60％的氢化钠的石蜡悬浮液。所得悬浮液在室温下搅拌10分钟然后加入1.1当量的Z-LG衍生物。所得溶液在80℃下搅拌18小时，然后冷却至室温。用水及乙酸乙酯处理完以后，有机层用盐水洗涤3次，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。溶剂减压蒸除，所得残留物通过柱层析纯化。
方法G1当量的酚(V)、2.2当量的Z-OH衍生物以及2.2当量的三苯基膦的四氢呋喃溶液中，该溶液为0.2M的酚溶液，在惰性气体保护下向该溶液中加入2.2当量的DEAD。所得反应混合物在室温下搅拌18小时。然后，减压蒸除溶剂，所得残留物通过柱层析纯化。
方法H在搅拌下，向0.01M的1当量的Z-OH衍生物溶液的无水DMF溶液中慢慢加入1.1当量60％的氢化钠的石蜡悬浮液，直到鼓泡消失。然后加入1.2当量的4-氟苯甲酸甲酯，所得混合物在80℃下加热20小时。将所得溶液小心倾入冰水中，所形成的混合物用乙酸乙酯萃取4次。有机萃取物用盐水洗涤5次，然后经无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸除溶剂，所得残留物通过柱层析纯化。
表2
中间体(VIb)方法J向在四氢呋喃∶甲醇(3∶1)的混合物中的0.1M的1当量的中间体(VIa)的溶液中，加入1M的在1.5当量至10当量的氢氧化锂水溶液。所得混合物在室温下搅拌18小时，然后用1N的HCl处理至pH＝5-6，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸除溶剂，所得残留物通过柱层析纯化。
方法K向在甲醇中的0.05M的1当量的中间体(VIa)溶液中加入5当量的1.4M的氢氧化钾。所得溶液在室温下搅拌18小时，然后用1N HCl处理直到pH为酸性，用乙酸乙酯萃取2次。有机萃取物经无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸除溶剂，所得残留物通过柱层析纯化。
表3
中间体(VIII)方法L取1当量的酚(IV)和2当量的碳酸铯的无水DMF悬浮液，该悬浮液为0.4M的酚悬浮液，向该悬浮液中加入100当量的LG1-(CH2)s-LG2。反应混合物在90℃加热18小时，然后用水和1，2-二氯乙烷处理。有机层用盐水洗涤3次，然后经无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸除溶剂，然后所得残留物以柱层析纯化。
表4
中间体(Xa)、(XVIa)和(XIa)下列化合物从中间体(IX)开始，按方法D、E或F中任意一个方法合成。
表5
中间体(Xb)、(XVIb)和(XIb)下列化合物从中间体(Xa)、(XVIa)或(XIa)开始，按方法J或K中任意一个方法合成。
表6
中间体(XIV)下列化合物从酚(V)和胺(XIIa)或(XIIb)开始，按方法D-J中任意一个方法合成。
表7
中间体(XV)下列化合物可以通过方法D至方法F中任意一个方法合成，可以从中间体(IX)和相应的胺开始，也可以按方法M，从中间体(XIV)开始合成。
方法M向在四氢呋喃∶甲醇(3∶1)的混合物中的1当量的0.1M的中间体(XIV)(PG三氟乙酰)的溶液中，加入在水中5当量的1M的氢氧化锂。搅拌溶液直至全部溶解，然后用水/乙酸乙酯混合物稀释，用1N的HCl处理至pH＝5，有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸除溶剂，所得残留物溶解于0.1M的甲醇中并用3.2当量的亚硫酰氯处理。该溶液回流18小时，然后使之冷却至室温，减压蒸除溶剂并且残留固体在己烷中打碎。
表8
中间体(XVIIIa)下列化合物从中间体(XV)和相应的酸开始，按方法A至C中任意一个方法合成。
表9
中间体(XVIIIb)下列化合物从中间体(XV IIIa)开始，按方法J或K中任意一个方法合成。
表10
实施例(Ia)从中间体(IV)开始，按方法D-K中任意一个方法合成表11所示式(Ia)化合物。
表11
从中间体(VIb)开始，按方法A-C中任意一个方法合成表12所示式(Ia)化合物。
表12
从中间体(VIII)和相应的醇、硫醇或胺开始，按方法D-F中任意一个方法合成表13所示式(Iaa)、(Iab)和(Iae)化合物。
表13
从中间体(Xb)或(XIb)开始，按方法A或C合成表14所示式(Iaa)Y(Iab)化合物。
表14
从化合物(Ib)开始，按方法N或P合成表16所示式(Ia)化合物。
方法N
取1当量的式(Ib)化合物、1.3当量的HOBT和1.3当量的EDC的四氢呋喃溶液，该溶液为0.2M式(Ib)化合物溶液，向该溶液中加入2当量的三乙胺以及5当量的相应的醇。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加入水和二氯甲烷。将有机层分离，水相用二氯甲烷萃取一次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸除溶剂。
方法P将1当量的式(Ib)化合物溶解在相应的醇中，加入2滴浓硫酸。该溶液在室温下搅拌过夜，然后减压蒸除溶剂。
表15
实施例(Ib)方法Q向0.1M的1当量相应的酰氯的四氢呋喃或二氧六环溶液中，加入1当量氨基酸衍生物的水溶液和2当量的氢氧化钠。所得混合物在室温下搅拌18小时。然后滴加1N的HCL直到pH达到酸性，该溶液用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸除溶剂，所得残留物通过柱层析纯化。
方法R向含有1当量的式(II)的酸、1.3当量的HOBT和1.3当量的EDC混合物中加入四氢呋喃或二氧六环，所得溶液(0.2M的式(II)酸))在室温下搅拌2小时，然后加入1当量的氨基酸衍生物和2当量的氢氧化钠。所得溶液在室温下搅拌过夜。然后滴加1N的HCl直到pH达到酸性，所得溶液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸除溶剂，所得残留物通过柱层析纯化。
在表16中所显示的式(Ib)化合物是从中间体(VIb)开始，按方法Q或R合成表16
表17
实施例(Ic)和(Id)在表18中所显示的式(Ic)和(Id)的化合物可以通过方法A至C中任意一个合成，从式(Ib)化合物以及氨基酸衍生物HNR2R3或HNR2OR1开始表18
PPARγ2的结合分析编码hPPARγ2的开放阅读框架的cDNA通过PCR(聚合酶链反应)扩增并且插入质粒pGEX-4T-2中。该构建(pGEX-hPPAR&gamma；)被引入大肠杆菌中，并在其中作为与谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合的蛋白被过度表达并半纯化(Elbrecht等，J.Biol.Chem.1999，274，7913-7922)化合物与GST-hPPARγ2的结合是通过对Lehmann等所描述的方法(J.Biol.Chem.1995，270，12953-12957)的改进方法进行测定的。受体(2.5μg)在96孔盘中，在有或没有所述产品存在下与[3H]BRL-49853(100nM)一起在4℃下孵育3小时，在最终体积为200μl的Tris-HCl 10mM pH8.0，含有KCl 50mM和DTT 10mM缓冲液中。非特异性结合是通过在BRL-49853 100MM存在下测定的。反应混合物被转移至在每孔中含有谷胱甘肽-琼脂糖4B的MultiscreenDurapore(Millipore)微板中。反应混合物与树脂一起被孵育10分钟，然后在735g离心2分钟。为了将与树脂结合的受体分离，加入还原的谷胱甘肽10mM并孵育10分钟。该受体通过离心洗脱。然后将800μL的闪烁液加入洗脱液中并且包含的放射活性通过液体闪烁光谱仪(Microbeta Wallac，Perkin Elmer)进行定量。
LBD-hPPAR反式激活作用试验COS-7细胞是在24-孔板中培育并用pFACMV质粒转染，该质粒编码含有与PPARγLBD融合的GAL4 DNA结合域的嵌合蛋白质。前述构建的报告质粒为pFR-Luc，它在控制荧光素酶基团转录的启动子之前含有五个重复的GAL4-响应元件。荧光素酶用作转染剂。
通过在所培育的COS-7细胞中瞬时转染，将嵌合受体的质粒以及报告基团插入细胞中。当在培育物中加入所述产品48小时后，荧光素酶活性显示PPAR活性对报告构建的转录起调节作用(Wright等，J.Biol.Chem.2000，275，1873)。
人类PPARα、PPARβ及PPARγ2的克隆通过RT-PCR扩增人类PPAR。对于hPPARα，RNA得自用亚油酸处理的HepG2细胞；对于hPPARδ，RNA得自未经处理HepG2细胞；对于hPPARγ2，RNA得自人体白脂肪组织。各个扩增的片段被克隆进pBluescript(Stratagene)并且测序。选择各个构建的一个克隆并用作模板以进行进一步的亚克隆和PCR扩增。
GST-融合蛋白构建为了产生这些嵌合蛋白，4个人PPAR的完整的cDNA被克隆到pGEX4T2(Amersham Biosciences)中。该片段从被核酸内切酶消化的pBluescript-cDNAs克隆中得到。为了评估质粒同一性并且确保蛋白的框架内(in frame)克隆，对pGEXs构建进行了测序。
GST-hPPARy2、GST-hPPARα或GST-h PPAR5融合蛋白是在大肠杆菌(BL21菌株DE3)上产生的。细胞在LB培养基中培育至A600＝1.6odu的密度，然后通过加入异丙基-1-硫-β-D-吡喃半乳糖(IPTG)-诱导培养物至终浓度为0.5mM诱导过量表达。IPTG-诱导的培养物在室温下o/n生长，5000g离心15分钟后，收集细胞。在超声处理后，按生产厂家(Amersham Pharmacia Biotech)推荐的工艺，采用谷胱甘肽-琼脂糖珠将GST-融合蛋白质从细胞颗粒中纯化。过量的谷胱甘肽通过4℃透析o/n去除。受体纯度用SDS-PAGE检测，蛋白含量是通过Bradford方法检测。受体等份试样在-80℃下贮藏备用。
GST-hPPARα和GST-hPPARδ结合采用96-孔培养板，将PPARα或PPARβ(5μg)在[3H]-GW2433(对于PPARα和PPARβ分别是100和50nM)存在下，用缓冲液稀释至总体积为100μL，该缓冲液中包含50mM HEPES(pH7.0)、50mMKCl、5mM EDTA和10mM DTT。非特异性结合是在含有50μM的GW-2433的平行培养中评价。板在室温下温育2小时。通过在96-孔旋转板中采用Sephadex G-25并用Multiscreen Column Loader(Millipore)进行排阻色谱，使受体结合配体与游离的放射配体分离。洗脱的放射活性通过液体闪烁计数用Microbeta计数器(Perkin Elmer)进行计数定量。
在表19中显示了本发明的一些化合物的亲和性及功能活性数据。
表19
(1)+++Ki＜1000nM，++1000nM＜Ki＜3000nM，+Ki＞3000nM
权利要求
1.一种式(I)化合物， 其立体异构体及其混合物、其多晶型及其混合物以及上述所有物质的药学上可接受的溶剂合物及加成盐，其中中心苯环可以为间位或对位取代，并且，-A为基，选自-OR1、NR2OR1和-NR2R3；其中R1、R2和R3独立代表-H或-(C1-C4)-烷基；-W-为二基，选自-NH-CH(E)-、-N(E)-CH2-和-N(D)-CH2-CH2-；其中，E为-G-I-J-K类型的基团并且D为-G-I’-J-K类型的基团，其中-G-为连接键或-(CH2)1-4-二基；-I-为环二基，所述环选自a)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环己烯，均任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)包含一个到三个选自O、S和N的杂原子的五元或六元芳香杂环，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；c)苯或任选被一或多个基团取代的苯，所述基团独立选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；和d)由苯与任选包含一至三个选自O、S和N杂原子的五元或六元环稠合所组成的二环体系，该二环体系任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；-J-为连接键或选自下列的二基a)-(CH2)1-4-亚烷基；b)-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-OCO-、-COO-、-OCONR2-、-NR2COO-、-CONR2-、NR2CO-、-NR2-、-NR2SO2-、-SO2NR2-；和c)-O-(C1-C4)-、-(C1-C4)-O-、-S-(C1-C4)-、-(C1-C4)-S-、-SO-(C1-C4)-、-(C1-C4)-SO-、-SO2-(C1-C4)-、-(C1-C4)-SO2-、-OCO-(C1-C4)-、-COO-(C1-C4)-、-(C1-C4)-OCO-、-(C1-C4)-COO-、-OCONR2-(C1-C4)-、-NR2COO-(C1-C4)-、-(C1-C4)-OCONR2-、-(C1-C4)-NR2COO-、-CONR2-(C1-C4)-、-NR2CO-(C1-C4)-、-(C1-C4)-CONR2-、-(C1-C4)-NR2CO-、-NR2-(C1-C4)-、-(C1-C4)-NR2-、-SO2NR2-(C1-C4)-、-NR2SO2-(C1-C4)-、-(C1-C4)-SO2NR2-、-(C1-C4)-NR2SO2-；-K-为选自下列的基团a)-H；b)(C1-C4)-烷基；c)环基，所述环选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环己烯，所有这些环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；d)包含一个到三个选自O、S和N杂原子的五元或六元杂环基，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；和，e)苯基或任选被一或多个基团取代的苯基，所述基团独立选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；-I’-为环二基，所述环选自a)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环己烯，均任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)包含一个到三个选自O、S和N的杂原子的五元或六元芳香杂环，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；c)被一或多个基团取代的苯，所述基团独立选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；和d)由苯与任选包含一至三个选自O、S和N杂原子的五元或六元环稠合所组成的二环体系，该二环体系任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；-Z为选自下列的基团a)-Q-I-J-T，其中，-Q-为二基-(CH2)1-3-；-I-为如上所定义；-J-为如上所定义，并且-T为选自下列的基团a.a)-H；a.b)(C1-C4)-烷基；a.c)环基，所述环选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环己烯，所有这些任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；a.d)包含一个到三个选自O、S和N杂原子的五元或六元杂环基，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；a.e)苯基或任选被一或多个基团取代的苯基，所述基团独立选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；并且，a.f)由苯与任选包含一至三个选自O、S和N杂原子的五元或六元环稠合所组成的二环体系，该二环体系任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；b)-(CH2)s-X-P-I-J-T，其中，s为2或3；-X-选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR4-，R4为选自下列的基团b.a)-H；b.b)(C1-C10)-烷基；b.c)环烷基、环烷基-CO-、环烷基-(C1-C3)-烷基和环烷基-(C1-C3)-烷酰基，其中所述环烷基为任选被一或多个基团取代的五元或六元环，所述基团选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；b.d)苯基、苯基-CO-、苯基-(C1-C3)-烷基和苯基-(C1-C3)-烷酰基，该芳环任选被一或多个基团取代，所述基团选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；和b.e)杂环、杂环-CO、杂环-(C1-C3)-烷基和杂环-(C1-C3)-烷酰基，其中所述杂环为包含一至三个选自O、S和N的杂原子的五元或六元环，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；-P-为连接键或-(CH2)1-4-二基；-I-如上所定义；-J-如上所定义，并且-T-为如上所定义的基团；c)-(CH2)u-CO-NR5-P-I-J-T，其中，u为1或2；-R5为选自以下的基团c.a)-H；c.b)(C1-C10)-烷基；c.c)环烷基和环烷基-(C1-C3)-烷基，其中所述环烷基为任选被一或多个基团取代的五元或六元环，所述基团选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；c.d)苯基和苯基-(C1-C3)-烷基，该芳环任选被一或多个基团取代，所述基团选自-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；c.e)杂环和杂环-(C1-C3)-烷基，其中所述杂环为包含一到三个选自O、S和N的杂原子的五元或六元环，该杂环任选被一或多个基团取代，所述基团选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；-P-如上所定义；-I-如上所定义；-J-如上所定义；并且-T如上所定义；d)-(CH2)s-NR6R7，其中s如上所定义，并且R6和R7与N一起结合形成任选包含另外的一至三个选自O、S和N的杂原子的五元或六元环，并且该环可以被一个或两个任选包含一个或多个选自O、S和N杂原子的五元或六元环稠合或取代，所有这些环任选被一或多个基团取代，所述基团独立选自-OH、氧代(＝O)、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、(C1-C4)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基氧基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-SO2-、(C1-C4)-烷基-SO2O-、-NR2R3、-CONR2R3、任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷基和任选被一或多个-OH或-F取代的(C1-C4)-烷氧基；和e)-(CH2)u-CO-NR6R7，其中，u如上所定义，并且R6和R7如上所定义；条件是式(I)化合物既非2-(4-苯甲基氧基苯甲酰基氨基)-3-苯基丙酸，也非2-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，亦非2-[4-(4-溴代苄氧基)苯甲酰基氨基]-3-苯基丙酸。
2.权利要求1的化合物，其中W为-NH-CH(E)-。
3.权利要求2的化合物，其中-Z为-Q-I-J-T类型的基团。
4.权利要求2的化合物，其中-Z为-(CH2)s-X-P-I-J-T类型的基团。
5.权利要求4的化合物，其中-X-为-O-。
6.权利要求4的化合物，其中s为2并且-X-为-NR4-。
7.权利要求1的化合物，其中W为-N(E)-CH2-CH2-。
8.权利要求7的化合物，其中-Z为-Q-I-J-T类型的基团。
9.权利要求7的化合物，其中-Z为-(CH2)s-X-P-I-J-T类型的基团。
10.权利要求9的化合物，其中-X-为-O-。
11.权利要求9的化合物，其中s为2并且-X-为-NR4-。
12.权利要求1的化合物，其中-A为-OR1类型的基团。
13.权利要求1的化合物，所述化合物选自1)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(4-丁氧基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；2)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-溴苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；3)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-氯苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；4)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-氟苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；5)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；6)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；7)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-甲氧基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；8)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；9)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-三氟甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；10)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-邻-甲苯基乙氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；11)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[3-(4-丙氧基苯氧基)丙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；12)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；13)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-乙氧基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；14)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；15)(2S)-2-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-环己基丙酸甲酯；16)(2S)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸甲酯；17)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰氨基]丙酸甲酯；18)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；19)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；20)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(喹啉-8-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；21)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(喹啉-7-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；22)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(喹啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；23)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[3-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)丙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；24)(2S)-3-(4-溴苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；25)(2S)-3-(4-氟苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸甲酯；26)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸乙酯；27)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸异丙酯；28)(2S)-3-(4-苄氧基苯基)-2-{4-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰氨基}丙酸丙酯；29)(2S)-2-(4-苄氧基苯甲酰氨基)-3-(4-苄氧基苯基)丙酸；30)(2S)-2-[4-(3-苄氧基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸；31)3-{(3-苄氧基苄基)-[4-(2-二苄基氨基乙氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸；32)3-((3-苄氧基苄基)-{3-[2-(3-甲基喹喔啉-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)丙酸；33)3-{(3-苄氧基苄基)-[4-(3-苄氧基苄氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸；34)2-[4-(4-苄氧基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸；35)(2S)-2-[3-(4-苄氧基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸；36)3-(4-苄氧基苯基)-2-[3-(联苯基-4-基甲氧基)苯甲酰氨基]丙酸；37)2-[4-(3-苄氧基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-(4-溴苯基)丙酸；38)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；39)2-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰氨基]-3-环己基丙酸；40){(3-苄氧基苄基)-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰基]氨基}乙酸；41)3-{(3-苄氧基苄基)-[4-(4-丁基苄氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸；42)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-溴苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；43)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-氯苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；44)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；45)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(3-三氟甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸；和，46)3-(4-苄氧基苯基)-2-[4-(2-三氟甲基苄氧基)苯甲酰氨基]丙酸。
14.一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1-13中任一项的作为活性成分的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求1-13中任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗动物包括人的疾病的药物上的用途。
16.权利要求1-13中任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗动物包括人的由PPARγ所介导的疾病的药物上的用途。
17.权利要求1-13中任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗动物包括人的由PPARγ/PPARδ所介导的疾病的药物上的用途。
18.权利要求1-13中任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗动物包括人的与代谢性疾病相关的病症的药物上的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述代谢性疾病为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。
20.权利要求18的用途，其中所述代谢性疾病为肥胖症。
21.权利要求18的用途，其中所述代谢性疾病选自高胆固醇血症以及其它脂类介导的病症。
22.权利要求1-13中任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗动物包括人的与代谢综合征相关的心血管疾病的药物上的用途。
23.权利要求1-13中任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗动物包括人的炎症或一般炎症性过程的药物上的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述炎症性过程选自类风湿性关节炎以及动脉粥样硬化。
25.权利要求23的用途，其中所述炎症性过程选自牛皮癣以及肠炎。
26.权利要求1-13中任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗动物包括人的骨病特别是骨质疏松的药物上的用途。
27.权利要求1-13中任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗动物包括人的癌症的药物上的用途。
28.权利要求1-13中任一项所定义的化合物在制备预防和/或治疗动物包括人的皮肤创伤愈合或与上皮细胞异常分化相关的皮肤病特别是瘢痕性疙瘩形成的药物上的用途。
29.权利要求15-28中任一项的用途，其中所述药物为口服、胃肠外或局部给药。
30.一种预防和/或治疗动物包括人的由PPARγ介导的疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。
31.一种预防和/或治疗动物包括人的由PPARγ和PPARδ介导的疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。
32.权利要求30或31中任一项的方法，其中所述给药通过口服、胃肠外或局部进行。
33.一种预防和/或治疗患有与代谢性疾病相关的病症的动物包括人的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。
34.一种预防和/或治疗患有与代谢综合征相关的心血管疾病的动物包括人的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。
35.一种预防和/或治疗患有炎症或一般炎症性过程的动物包括人的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。
36.一种预防和/或治疗患有骨病的动物包括人的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。
37.一种预防和/或治疗患有癌症的动物包括人的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。
38.一种预防和/或治疗患有皮肤创伤愈合或与上皮细胞异常分化相关的皮肤病特别是瘢痕性疙瘩形成的动物包括人的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
通式(I)化合物，其中中心苯环可以为间位或对位取代；－A为任选取代的羟基、烷氧基、羟胺、烷氧基胺或胺基；－W为选自几种可能的N－和C－连接的二基；并且－Z为选自多种可能的碳基团。这些化合物为PPARγ和PPARγ/PPARδ的调节剂，因此适用于预防和/或治疗由这些受体介导的病症或疾病。
文档编号C07D215/22GK1835914SQ200480023119
公开日2006年9月20日 申请日期2004年6月11日 优先权日2003年6月13日
发明者A·费尔南德斯塞拉特, C·塞拉科马斯, D·巴尔萨洛佩斯, A·列巴利亚索尔德维拉, C·费雷伦斯加列米, I·J·米克尔博诺, J·L·卡特纳鲁伊斯, C·拉古纳斯阿纳尔, A·科尔多米蒙托亚, C·萨尔切多洛卡, N·托勒多梅萨, P·马雷罗冈萨雷斯, D·哈罗包蒂斯塔, A·费尔南德斯加西亚 申请人:S.A.L.V.A.T.实验室有限公司