专利名称：一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备瑞舒伐他汀钙的关键中间体——通式为I{化学名(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(三烷基硅氧基)-5-氧-6-庚酸}扁桃酸苄基酯}的化合物的新的化学方法。
I(其中，P＝TBDMS，TBDPS，TMS，TES，TIPS等)背景技术欧洲专利申请EP 0521471公开了瑞舒伐他汀钙{化学名为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐}(结构见下图所示)。
瑞舒伐他汀钙是HMG CoA还原酶抑制剂。EP 0521471公开了瑞舒伐他汀钙通过[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-氧-(E)-庚烯酸甲酯的还原和随后的加工而获得。然而，瑞舒伐他汀钙可以通过还原通式I的化合物，接着用酸脱去保护基，然后再转化为游离酸或钙盐而获得。
发明内容
本发明提供了由通式为I的化合物的制备工艺，本发明能以更高收率、更温和反应条件制备通式为I的化合物。
本发明的通式为I的化合物的制备方法包括如下步骤a、(3R)-3-(三烷基硅氧基)戊二酸单扁桃酸苄酯II制备(3R)-3-(三烷基硅氧基)-5-氧-6-三苯基膦庚酸扁桃酸苄基酯III；b、III与醛IV{化学名为[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛}偶联得到I；上述反应路线为 本发明步骤a是以(3R)-3-(三烷基硅氧基)戊二酸单扁桃酸苄酯II为原料制备(3R)-3-(三烷基硅氧基)-5-氧-6-三苯基膦庚酸扁桃酸苄基酯III；II在三乙胺存在的条件下与氯甲酸甲酯发生缩合反应，缩合物经提取、浓缩后不经提纯，直接用于下一步；在一定温度、一定溶剂中，甲基三苯基磷溴化物在强碱作用下与上述浓缩物反应，得到缩合物III粗品。本反应中所采用的溶剂为醚类或芳香族溶剂或其混合物，例如四氢呋喃，二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物；本反应中所采用的强碱为烷基金属、金属氢化物、胺基金属、金属镁化合物。例如正丁基锂(n-BuLi)、异丁基锂(s-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、氢化钠(NaH)、双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、二异丙基溴化镁(i-Pr2MgBr)；本反应在-80℃～50℃的温度下进行。
步骤b是在一定温度、一定溶剂中，III与醛IV偶联得到I。本反应中所采用的溶剂为醚类或芳香族溶剂或其混合物，例如四氢呋喃，乙醚，乙腈，二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物；本反应在0℃～120℃的温度下进行。
本发明的优点是(1)开创性的使用I作为关键中间体合成瑞舒伐他汀钙；(2)I中的扁桃酸的存在在某种程度上有效地提高了I中酮的不对称还原产物的光学纯度；(3)本发明方法与使用相应的磷酸二烷基酯作原料或使用氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦作原料的方法比较，提供了明显改进的产品产率和质量。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
1、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧-6-三苯基膦庚酸扁桃酸苄基酯溴化物即IIIa的制备(P＝TBDMS)-20℃下，向3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]戊二酸扁桃酸苄酯IIa(48.6g)的甲苯(500mL)溶液中加入三乙胺(15mL)，在-20℃下向混合物中加入氯甲酸甲酯(15mL)，加完后，自然升温到室温，在室温下搅拌两个小时，加入碳酸氢钠(100g)并用水(100mL)、饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，有机相经浓缩后，溶于200mL无水四氢呋喃中备用。
向1L干燥三口瓶中加入无水四氢呋喃300mL，然后加入甲基三苯基磷溴(71g)，在氮气保护下降温到0℃滴加1.6M的n-BuLi(120mL)，然后搅拌30分钟；-25℃下加入上述四氢呋喃溶液，并控温-25℃反应3小时后升温到室温，加入水(120.0mL)、饱和碳酸氢钠(120.0ml)，收集有机相，加入饱和氯化钠水溶液(120.0mL)洗涤，有机相浓缩得到IIIa(35g)。
2、(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧-6-庚酸]扁桃酸苄基酯即Ia的制备(P＝TBDMS)在乙腈(50mL)中加入IIIa(74.3g)、IV(35.8g)，油浴加热回流6小时，将反应混合物减压蒸馏，得到深黄色粘稠液体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到黄色固体Ia(85g，纯度98％，HPLC)。
由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于此领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备瑞舒伐他汀钙关键中间体[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(三烷基硅氧基)-5-氧-(E)-6-庚酸]扁桃酸苄基酯(通式为I)的方法。其特征在于该方法包括以下步骤a、(3R)-3-(三烷基硅氧基)戊二酸单扁桃酸苄酯II制备(3R)-3-(三烷基硅氧基)-5-氧-6-三苯基膦庚酸扁桃酸苄基酯III； b、III与醛IV{化学名为[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醛}偶联得到I。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤a采用的强碱为烷基金属、金属氢化物、胺基金属、金属镁化合物；例如正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠、二异丙基溴化镁。
3.如权利要求1～2所述的方法，其中步骤a采用的溶剂为醚类或芳香族溶剂或其混合物；例如四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物。
4.如权利要求1～3所述的方法，其中步骤a是在-80℃～50℃的温度下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤b采用的溶剂为醚类或芳香族溶剂或其混合物，例如四氢呋喃(THF)，乙醚，乙腈，二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤b是在0℃～120℃的温度下进行。
全文摘要
本发明公开了一种制备瑞舒伐他汀钙关键中间体[7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－(N－甲基－N－甲磺酰基氨基)嘧啶－5－基]－(3R)－3－(三烷基硅氧基)－5－氧－(E)－6－庚酸]扁桃酸苄基酯的方法。
文档编号C07F7/18GK1733774SQ20051004428
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月22日 优先权日2005年8月22日
发明者赵志全, 彭立增, 翟富民 申请人:鲁南制药集团股份有限公司