专利名称：多奈哌齐合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及盐酸多奈哌齐的一种新的合成工艺。
背景技术：
盐酸多奈哌齐(Donepezil)是八十年代后期由日本卫材制药公司研制开发的第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，于1996年获美国FDA批准上市，目前己在全球40多个国家和地区上市。盐酸多奈哌齐是一种高度选择性的、长效的、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要通过特异性抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性而增加重要的神经递质——乙酰胆碱的浓度，从而延缓阿尔茨海默病(AD)患者的记忆力下降，改善其认知功能，提高患者的生活自理能力。与第一代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(tacrine)相比，盐酸多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，且半衰期长，无明显的肝肾不良反应，具有良好的市场前景。其化学名为1-苄基-4-[(5’，6’-二甲氧基-1’-茚满酮)-2’-基]甲基哌啶盐酸盐，结构式如下(I) 中国专利CN1030752公开了盐酸多奈哌齐的现有制备工艺，是以5，6-二甲氧基-1-茚满酮为原料，经过缩合、还原、脱保护、苄基化、成盐等反应步骤制得，合成路线如下 此合成工艺的缺点在于起始原料5，6-二甲氧基-1-茚满酮需经多步反应合成(以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经缩合、还原、关环反应得到)，反应中与1-苄基-4-哌啶甲醛缩合时要用LDA(二异丙氨基锂)强碱，且需在低温和无水条件下进行，操作不便；并且在还原α，β-不饱和羰基缩合产物时存在C＝C双键和羰基官能团的选择性问题，影响产品质量和反应收率。在同一篇专利中，还采用α-磷酸酯取代的5，6-二甲氧基-1-茚满酮与1-苄基哌啶-4-甲醛通过Wittig反应制备相应α，β-不饱和羰基化合物。但该路线中制备α-磷酸酯取代的5，6-二甲氧基-1-茚满酮过程中要使用腐蚀性强的溴，进行后面的Wittig反应时也需用强碱催化。因此不易于工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、操作简便、易于工业化生产的多奈哌齐合成新工艺。
本发明以廉价的工业品丙二酸二乙酯为起始原料，经过五步反应，制得盐酸多奈哌齐其合成路线如下 反应步骤为a.1-Boc-4-哌啶甲醛(制备参见Shu M.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14947；Levesque et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，113161.Boc＝叔丁氧羰基)与丙二酸二乙酯缩合，生成化合物4’-(1’-Boc-哌啶基)亚甲基丙二酸二乙酯(II)；b.化合物II经还原，生成4’-(1’-Boc-哌啶基)甲基丙二酸二乙酯(III)；c.化合物III在碱性条件下，与3，4-二甲氧基苄氯反应，生成α-[4’-(1’-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3’，4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)；d.化合物IV在HCl/EtOAc条件下脱去Boc，再在碱性条件下与苄氯反应，生成化合物α-[4’-(1’-苄基哌啶基)甲基]-α-[3’，4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(V)；e.化合物V在多聚磷酸(PPA)作用下关环脱羧后，成盐得到1-苄基-4-[(5’，6’-二甲氧基-1’-茚满酮)-2’-基]甲基哌啶盐酸盐(盐酸多奈哌齐)(I)。
为进一步理解本发明的内容，各步骤过程描述如下步骤a将1-Boc-4-哌啶甲醛溶于惰性溶剂(如甲苯、苯)中，加入丙二酸二乙酯，以哌啶和醋酸为催化剂，于80～150℃分水反应8～12小时。反应液加入水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，减压蒸去溶剂即得化合物II。
步骤b将化合物II溶于甲醇或乙醇中，反应温度0～30℃，分批加入NaBH4，反应2～3小时。反应完毕，加入浓乙酸和水，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，干燥浓缩即得化合物III。
步骤c将化合物III溶于丙酮中，加入3，4-二甲氧基苄氯和K2CO3，60℃搅拌反应6～10小时。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，干燥浓缩后用石油醚处理即得化合物IV。
步骤d向化合物IV中加入HCl/EtOAc，0℃搅拌反应1小时，减压蒸去溶剂。加入苄氯和K2CO3，以乙醇作溶剂，70℃搅拌反应时间6～10小时。反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，干燥浓缩即得化合物V。
步骤e将PPA加热至100℃，搅拌下分批加入化合物V，80～100℃反应6～8小时。趁热将反应液倾入碎冰中，加入固体NaOH至pH10左右。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水、NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。过滤，向有机相中加入乙酸乙酯/HCl溶液至pH＝2。室温下搅拌过夜，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤。真空干燥(50℃)5h得盐酸多奈哌齐(I)。
本发明各步反应的投料比(摩尔比)为1-Boc-4-哌啶甲醛∶丙二酸二乙酯＝1∶(1～2)；化合物IINaBH4＝1∶(1～3)；
化合物III3，4-二甲氧基苄氯∶K2CO3＝1∶(1～1.1)∶(1～5)；化合物IV苄氯∶K2CO3＝1∶(1～1.1)∶(1～5)；化合物VPPA＝1∶(8～10)。
在上述投料比范围内，各步骤的反应收率较高。
盐酸多奈哌齐的新合成工艺以廉价的工业品丙二酸二乙酯为起始原料，通过缩合、还原、取代、最后关环脱羧制得盐酸多奈哌齐。与现有合成工艺相比，本路线原料易得、价格低廉，合成操作简单，反应条件温和，易于控制，反应选择性好，收率较好，适合工业化生产。
具体实施例现结合实施例，对本发明作进一步阐述。
实施例1化合物4’-(1’-Boc-哌啶基)亚甲基丙二酸二乙酯(II)的制备将1-Boc哌啶甲醛3.4g(0.014mol)溶于50mL甲苯中，加入丙二酸二乙酯2.3g(0.014mol)、哌啶0.17g(0.002mol)和冰乙酸0.12g(0.002mol)，140℃分水反应8h。反应液加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分出有机层，有机层用饱和NaCl 60mL分两次洗涤后，无水硫酸钠干燥、减压蒸去溶剂得淡黄色油状物(II)4.3g，收率75％。
实施例2化合物4’-(1’-Boc-哌啶基)亚甲基丙二酸二乙酯(II)的制备将1-Boc哌啶甲醛3.4g(0.014mol)溶于50mL苯中，加入丙二酸二乙酯2.3g(0.014mol)、哌啶0.17g(0.002mol)和冰乙酸0.12g(0.002mol)，90℃分水反应12h。反应液加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分出有机层，有机层用饱和NaCl 60mL分两次洗涤后，无水硫酸钠干燥、减压蒸去溶剂得淡黄色油状物(II)3.7g，收率66％。
实施例3化合物4’-(1’-Boc-哌啶基)甲基丙二酸二乙酯(III)的制备将3.8g(0.011mol)上述油状物(II)溶于25mL甲醇中，冰浴下分批加入NaBH40.45g(0.012mol)，搅拌反应3h，反应完毕加入1mL浓盐酸和25mL水后，用50mL乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状物(III)3.6g，收率94.2％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.19(q，J＝7.1Hz，4H，CH2)，4.09-4.05(m，2H，NCH2)，3.45-3.40(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，2.68-2.59(m，2H，NCH2)，1.84(t，J＝7.3Hz，2H，CH2)，1.67-1.65(m，3H，piperidyl ring)，1.44(s，9H，CH3)，1.28-1.24(t，J＝7.5Hz，6H，CH3)，1.16-1.07(m，2H，piperidyl ring)。
实施例4化合物4’-(1’-Boc-哌啶基)甲基丙二酸二乙酯(III)的制备将3.8g(0.011mol)上述油状物(II)溶于25mL乙醇中，室温下分批加入NaBH41.22g(0.033mol)，搅拌反应2h，反应完毕加入1mL浓盐酸和25mL水后，用50mL乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥浓缩得淡黄色油状物(III)3.4g，收率91％。
实施例5化合物α-[4’-(1’-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3’，4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)的制备将3.6g(0.01mol)淡黄色油状物(III)溶于30mL丙酮，加入3，4-二甲氧基苄氯1.86g(0.01mol)和K2CO34.14g(0.03mol)，60℃搅拌反应6h，反应液中加入水150mL后，用30×2mL乙酸乙酯萃取，分层后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚搅拌处理得淡黄色固体(IV)4.2g，收率82％。熔点73-75℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76-6.74(m，1H，ArH)，6.63-6.60(m，2H，ArH)，4.16(q，J＝7.1Hz，4H，CH2)，4.09-4.05(m，2H，NCH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.22(s，2H，CH2)，2.67-2.63(m，2H，NCH2)，1.77(d，J＝5.8Hz，2H，CH2)，1.63-1.61(m，2H，piperidyl ring)，1.44(s，9H，CH3)，1.27-1.21(m，9H，CH3，piperidyl ring)。
实施例6化合物α-[4’-(1’-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3’，4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)的制备将3.6g(0.01mol)淡黄色油状物(III)溶于30mL丙酮，加入3，4-二甲氧基苄氯1.86g(0.01mol)和K2CO31.38g(0.01mol)，60℃搅拌反应10h，反应液中加入水150mL后，用30×2mL乙酸乙酯萃取，分层后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚搅拌处理得淡黄色固体(IV)3.8g，收率74％。熔点73-75℃。
实施例7化合物α-[4’-(1’-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3’，4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)的制备将3.6g(0.01mol)淡黄色油状物(III)溶于30mL丙酮，加入3，4-二甲氧基苄氯1.86g(0.01mol)和K2CO36.9g(0.05mol)，60℃搅拌反应6h，反应液中加入水150mL后，用30mL×2乙酸乙酯萃取，分层后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚搅拌处理得淡黄色固体3.7g，收率72％。熔点73-75℃。
实施例8化合物α-[4’-(1’-苄基哌啶基)甲基]-α-[3’，4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(V)的制备冰浴条件下，向4.2g(0.008mol)淡黄色固体(IV)中滴加20mL饱和HCl的乙酸乙酯溶液，搅拌反应1h，减压蒸去溶剂，得淡黄色油状物。加入苄氯1.14g(0.009mol)和K2CO33.31g(0.024mol)，乙醇50mL作溶剂，70℃搅拌反应6h，反应液中加入200mL水后，用40mL×2乙酸乙酯萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体(V)3.3g，收率81％。熔点87-89℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.25(m，5H，PhH)，6.75-6.73(m，1H，ArH)，6.62-6.61(m，2H，ArH)，4.16-4.10(m，4H，CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.49(s，2H，PhCH2)，3.21(s，2H，CH2)，2.87-2.85(m，2H，NCH2)，1.99-1.97(m，2H，NCH2)，1.29(d，J＝4.2Hz，2H，CH2)，1.59-1.52(m，3H，piperidyl ring)，1.34-1.30(m，2H，piperidyl ring)，1.28-1.21(m，6H，CH3)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.7，148.4，147.8，138.0，129.3，128.5，128.1，127.0，122.1，113.0，110.8，63.4，61.1，57.8，55.6，53.7，38.6，38.3，32.9，31.7，21.0，13.9；ESI MS m/z.498.3(M+H)+(100)。
实施例9化合物α-[4’-(1’-苄基哌啶基)甲基]-α-[3’，4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(V)的制备冰浴条件下，向4.2g(0.008mol)淡黄色固体(IV)中滴加20mL饱和HCl的乙酸乙酯溶液，搅拌反应1h，减压蒸去溶剂，得淡黄色油状物。加入苄氯1.14g(0.009mol)和K2CO31.1g(0.008mol)，乙醇40mL作溶剂，70℃搅拌反应8h，反应液中加入200mL水后，用40mL×2乙酸乙酯萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体(V)3.0g，收率74％。熔点87-89℃。
实施例10盐酸多奈哌齐(I)的制备在250ml园底烧瓶中加入多聚磷酸(PPA)100g，加热至100℃。搅拌下分批加入淡黄色固体(V)10g(0.02mol)。然后在100℃搅拌6h。趁热将反应液倾入300g碎冰中，加入固体NaOH至pH10左右。混合物用乙酸乙酯2×100ml萃取，有机相用水50mL×2洗、50mL饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。过滤，向有机相中加入乙酸乙酯/HCl溶液至pH＝2。室温下搅拌过夜，抽滤，固体用乙酸乙酯30ml洗涤。真空干燥(50℃)5h得盐酸多奈哌齐(I)5.8g，收率70％。熔点210-212℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.25(s，1H，NH)，7.63-7.61(m，2H，PhH)，7.45-7.43(m，3H，PhH)，7.10(s，1H，ArH)，6.84(s，1H，ArH)，4.15(s，2H，PhCH2)，3.95(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.51-3.43(m，2H，NCH2)，3.31-3.25(m，1H，CH)，2.68-2.60(m，4H，CH2)，2.13-2.05(m，3H，CH2)，1.98-1.93(s，1H，CH)，1.87-1.76(m，2H，CH2)，1.55-1.50(m，1H，CH2)。
ESI MS m/z380.3(M-Cl)+(100)。
实施例11盐酸多奈哌齐(I)的制备在250ml园底烧瓶中加入多聚磷酸(PPA)80g，加热至80℃。搅拌下分批加入淡黄色固体(V)10g(0.02mol)。然后在80℃搅拌8h。趁热将反应液倾入300g碎冰中，加入固体NaOH至pH10左右。混合物用乙酸乙酯2×100ml萃取，有机相用水50mL×2洗、50mL饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。过滤，向有机相中加入乙酸乙酯/HCl溶液至pH＝2。室温下搅拌过夜，抽滤，固体用乙酸乙酯30ml洗涤。真空干燥(50℃)5h得盐酸多奈哌齐(I)4.5g，收率54％。熔点210-212℃。
权利要求
1.一种多奈哌齐合成新工艺，其特征是以丙二酸二乙酯为起始原料，经过五步反应制得盐酸多奈哌齐，合成路线为 反应步骤为a.1-Boc-4-哌啶甲醛与丙二酸二乙酯缩合，生成化合物4’-(1’-Boc-哌啶基)亚甲基丙二酸二乙酯(II)；b.化合物II经还原，生成4’-(1’-Boc-哌啶基)甲基丙二酸二乙酯(III)；c.化合物III在碱性条件下，与3，4-二甲氧基苄氯反应，生成α-[4’-(1’-Boc-哌啶基)甲基]-α-[3’，4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(IV)；d.化合物IV在HCl/EtOAc条件下脱去Boc，再在碱性条件下与苄氯反应，生成化合物α-[4’-(1’-苄基哌啶基)甲基]-α-[3’，4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯(V)；e.化合物V在多聚磷酸(PPA)作用下关环脱羧后，成盐得到盐酸多奈哌齐(I)。
2.根据权利要求1所述的多奈哌齐合成新工艺，其特征是其中各步骤中化合物的投料比是下述摩尔比1-Boc-4-哌啶甲醛∶丙二酸二乙酯＝1∶(1～2)；化合物II∶NaBH4＝1∶(1～3)；化合物III∶3，4-二甲氧基苄氯∶K2CO3＝1∶(1～1.1)∶(1～5)；化合物IV∶苄氯∶K2CO3＝1∶(1～1.1)∶(1～5)；化合物V∶PPA＝1∶(8～10)。
3.根据权利要求1所述的多奈哌齐合成新工艺，其特征是其中步骤a是将1-Boc-4-哌啶甲醛溶于惰性溶剂中，加入丙二酸二乙酯，以哌啶和醋酸为催化剂，于80～150℃分水反应8～12小时。
4.根据权利要求3所述的多奈哌齐合成新工艺，其特征是其中所述的惰性溶剂为甲苯和苯。
5.根据权利要求1所述的多奈哌齐合成新工艺，其特征是其中步骤b是将化合物II溶于甲醇或乙醇中，控制反应温度0～30℃，分批加入NaBH4，反应2～3小时。
6.根据权利要求1所述的多奈哌齐合成新工艺，其特征是其中步骤c是将化合物(III)溶于丙酮中，加入3，4-二甲氧基苄氯和K2CO3，反应温度60℃，反应时间6～10小时。
7.根据权利要求1所述的多奈哌齐合成新工艺，其特征是其中步骤e是向化合物(IV)中加入HCl/EtOAc，0℃搅拌反应1小时，减压蒸去溶剂，加入苄氯和K2CO3，以乙醇作溶剂，反应温度70℃，反应时间6～10小时。
8.根据权利要求1所述的多奈哌齐合成新工艺，其特征是其中步骤f是将PPA加热至100℃，搅拌下分批加入化合物V，于80～100℃反应6～8小时。
全文摘要
本发明公开了多奈哌齐合成新工艺，该工艺以丙二酸二乙酯为起始原料，通过缩合、还原、取代、最后关环脱羧等五步反应制得盐酸多奈哌齐。本发明原料易得、价格低廉，合成操作简单，反应条件温和，易于控制，反应选择性好，收率较好，适合工业化生产。
文档编号C07D211/32GK1733728SQ20051005719
公开日2006年2月15日 申请日期2005年7月29日 优先权日2005年7月29日
发明者梁国祥, 贺清凯 申请人:西南合成制药股份有限公司