专利名称：阿维a的纯化方法
技术领域：
本发明涉及维甲酸药物的纯化方法，具体涉及阿维A的纯化方法。
背景技术：
维甲酸(RA)类药物是一类天然或合成的具有维生素A活性的视黄醇的衍生物，是近年来皮肤病治疗的一大进展，在银屑病、角化性皮肤病、光老化、癌前期病、癌症、白血病、淋巴瘤的防治以及抗机体衰老等方面，具有独特的疗效。
自1955年异维A酸问世，经过实验和临床研究，在20世纪70年代末期肯定了其在寻常痤疮和囊肿型痤疮中的治疗作用以来，人们对维甲酸进行了大量研究，目前已合成了三代维甲酸类药物1500多种。第一代为非芳香维A酸，如全反式维A酸、13-顺维A酸(异维A酸)、维胺酯；第二代维甲酸为单芳香维A酸如依曲替酯(阿维A酸)、阿维A酸；第三代维甲酸类药物以芳香维甲酸及其乙酯为代表，如他扎罗汀、阿达帕林。
阿维A作为第二代维甲酸类药物的代表，许多文献如美国专利US4105681、DE2636879、ES2028649、US4556518等对其合成工艺进行了报道。由于阿维A结构中含有四烯化物，通过化学合成方法给出的阿维A的产物为含有异构体和杂质的混合物，需要对其进行纯化处理。文献报道的纯化方法主要有两种，柱色谱分离法和有机溶剂重结晶法，其收率低且产品稳定性差。阿维A因含有共轭烯键，产品易于被氧化，US2004/0192949A1对阿维A的纯化方法进行了改进，在纯化过程中通过加入抗氧剂丁基羟基茴香醚(BHA)或二丁基羟基甲苯(BHT)提高了产品的稳定性，用该方法纯化阿维A，其纯度可达99.4％，但产品需要在2～8℃储藏，存在储存和运输要求高，纯化过程中需要氮气进行保护的不足之处。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、产品纯度高且质量稳定的阿维A的纯化方法。
阿维A是如式(I)所示的化合物，化学名为全反式-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。
本发明的纯化方法包括将阿维A粗品溶解于碱性条件的水溶性溶媒中，过滤后滤液用酸中和至相应pH值。
所述的阿维A粗品是指含有阿维A异构体或其他杂质的混合物。阿维A粗品可根据前面提到的专利方法合成。
所述的溶解包括将阿维A粗品和溶媒加入容器中、搅拌、加热等过程。
所述水溶性溶媒是可溶于水的有机溶剂、水、或水与可溶于水的有机溶剂组成。所述可溶于水的有机溶剂包括二甲亚砜、酮、醚、胺中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。醇包括甲醇、乙醇、丙二醇；酮包括丙酮、丁酮等；醚包括四氢呋喃、二氧六环等；胺包括三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺等。
所述碱性条件是在水溶性溶媒中加入无机碱或有机碱。所述有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺和二异丙胺；所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氨和氨水。
所述酸是有机酸或无机酸。所述有机酸包括冰醋酸、甲酸、丙酸和己酸；所述无机酸包括盐酸、硝酸、硫酸和磷酸。
阿维A与溶媒重量体积比(W/V)为1∶10～1∶25，优选为1∶12.5～1∶20。
阿维A与碱的摩尔比为1∶1～1∶2.5，优选为1∶1.5～1∶2。
碱配成10％(W/W)的浓度使用，中和用酸的浓度(W/W)为5～20％，中和温度为20～50℃。
用本方法纯化的阿维A用高效液相色谱(HPLC)法检测，具有收率高(不低于90％)、纯度高(含量大于99.6％、单个杂质小于0.1％)的特点，经稳定性试验，结果显示较国外的同品种更稳定，在常温下储存2年未发生变化，且整个纯化过程不需要氮气进行保护。
下面给出一些具体实施例，用于详述本方法，但并不以此限制本发明。
具体实施例方式以下实施例中，制得的阿维A用高效液相色谱检测。色谱条件是使用高效液相色谱仪色谱柱为LiChroCART250-4LiChrospherPAH(Agilent ZorbaxODS 250×4.6mm 5μm)；二极管阵列紫外检测器(SPD-M10Avp)、检测波长为360nm；乙醇-水-冰醋酸(90∶10∶0.3)为流动相，流速0.55ml/min。
测定方法避光操作。取在60℃准确减压干燥至恒重的阿维A对照品适量，精密称定，加二甲基亚砜约5ml溶解，加无水乙醇制成制成每1ml中纸头含5μg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算主峰含量，即得。
实施例1在带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶中加入10g阿维A和丙酮150ml，再加入10％氢氧化钠溶液20g，25～40℃搅拌半小时，在搅拌下滴加15％对甲苯磺酸中和至pH4～6，中和温度控制在20～30℃，过滤，过滤后的固体物用3×200ml纯化水洗涤，抽滤，于60℃减压干燥得产品9.50g，收率95.0％，含量100.2％。
实施例2在带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶中加入10g阿维A粗品和95％乙醇150ml，再加入10％氢氧化钠溶液25g，于30～40℃搅拌半小时，在搅拌下滴加10％甲酸溶液中和至pH5～7，中和温度控制在25～40℃，过滤，过滤后的固体物用3×200ml纯化水洗涤，抽滤，于60℃减压干燥得产品9.55g，收率95.5％，含量99.9％。
实施例3在带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶中加入10g阿维A和四氢呋喃125ml，再加入10％碳酸钠溶液25g，25～40℃搅拌半小时，在搅拌下滴加5％硫酸中和至pH4～7，中和温度控制在30～40℃，过滤，过滤后的固体物用3×200ml纯化水洗涤，抽滤，于60℃减压干燥得产品9.42g，收率94.2％，含量99.8％。
实施例4在带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶中加入10g阿维A和N，N-二甲基甲酰胺125ml，再加入10％三乙醇胺32g溶解，在搅拌下滴加20％盐酸溶液中和至pH3～7，中和温度控制在40～50℃，过滤，过滤后的固体物用3×200ml纯化水洗涤，抽滤，于60℃减压干燥得产品9.36g，收率93.6％，含量99.8％。
实验例 本发明纯化产品的稳定性试验试验目的通过加速试验和室温长期留样考察纯化产品的质量稳定性试验样品本实施例1所纯化制得的阿维A检验标准EP试验方法加速试验6个月，于1、2、3、6月取样考察，考察数据见表一室温长期留样24个月，于1、3、6、12、24月取样考察，考察数据见表二。
表一 40℃、RH75％加速试验结果
表二 室温长期留样考察试验结果
*表示黄色结晶性粉末结论样品加速试验(40℃、RH75％)六个月，室温留样24个月，质量稳定。
权利要求
1.一种阿维A的纯化方法，其特征是将阿维A粗品溶解于碱性条件的水溶性溶媒中，滤液用酸中和适宜pH值。
2.根据权利要求1所述阿维A纯化的方法，所述水溶性溶媒是可溶于水的有机溶剂、水、或水与可溶于水的有机溶剂组成的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述阿维A纯化的方法，所述可溶于水的有机溶剂是醇、酮、醚、胺中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述阿维A纯化的方法，所述可溶于水的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述阿维A纯化的方法，所述碱性条件是在水溶性溶媒中加入无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5所述阿维A纯化的方法，所述有机碱选自乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺或二异丙胺；所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、或碳酸氨。
7.根据权利要求1所述阿维A纯化的方法，所述酸是有机酸或无机酸。
8.根据权利要求7所述阿维A纯化的方法，所述有机酸选自冰醋酸、甲酸、丙酸或己酸、对甲苯磺酸；所述无机酸选自盐酸、硝酸、硫酸或磷酸。
9.根据权利要求1所述阿维A纯化的方法，所述pH值控制在3.5～7。
全文摘要
本发明涉及阿维A的纯化方法。本方法是在碱性条件下将阿维A溶解在水溶性溶媒中，再以酸中和至适宜pH值，得到纯化的相应产品。本方法收率高、产品纯度高、稳定，且操作简便。
文档编号C07C51/42GK1847213SQ20051005701
公开日2006年10月18日 申请日期2005年4月14日 优先权日2005年4月14日
发明者潘明欣, 孟八一 申请人:重庆华邦制药股份有限公司