8－苯基－5,6,7,8－氢喹啉速激肽受体拮抗剂的制作方法

专利名称：8－苯基－5,6,7,8－氢喹啉速激肽受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
P物质是属于速激肽家族肽类的天然十一肽，速激肽的命名来源于它们对于血管外平滑肌的快速收缩作用。速激肽根据其保守的羧基末端序列而加以区分。除了P物质以外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。目前的命名法将P物质、神经激肽A和神经激肽B的受体分别命名为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。速激肽，特别是P物质的拮抗剂可用于治疗以速激肽特别是P物质存在过量为特征的临床病症，包括中枢神经系统病症、伤害感受和疼痛、胃肠道病症、膀胱功能病症和呼吸道疾病。已尝试提供P物质和其它速激肽受体的拮抗剂以更有效地治疗上述各种疾病和病症。
发明简述本发明涉及用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂和速激肽特别是P物质抑制剂的某些喹啉化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的药物制剂，以及化合物及其制剂在治疗某些疾病中的用途，所述疾病包括呕吐、尿失禁、抑郁和焦虑。
发明详述本发明涉及式I化合物
及其N-氧化物，其中Q选自(1)-O-CH2-，(2)-O-CH(CH3)-，(3)-O-CH(CH2OH)-，(4)-O-(CO)-，和(5)-O-(C＝CH2)-；R2和R3独立选自(1)氢，(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被一个或多个下述取代基所取代(a)羟基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)卤素，(g)-NR9R10，其中R9和R10独立选自(I)氢，(II)C1-6烷基，(III)苯基，
(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羟基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，或者-NR9R10形成吗啉、哌啶或喹宁环，(h)-NR9-COR11，其中R11独立地选自(I)氢，(II)C1-6烷基，(III)苯基，(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羟基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(j)-NR9-CO2R11(k)-CO-NR9R10，(l)-COR11，(m)-CO2R11，(3)羟基，(4)C1-6烷氧基，(5)氧代，(6)卤素，(7)-CN，(8)-CF3，(9)-NR9R10，(10)-NR9-COR11(11)-NR9-CO2R11(12)-CO-NR9-COR11(13)-COR11(14)-O-(CO)R11(15)-CO2R11(16)-咪唑基，和(17)-三唑基R12，R13和R14独立选自(1)氢，
(2)卤素，和(3)C1-6烷基；及其药学可接受的盐、和单独的对映体和非对映体。
本发明的一种实施方案包括式Ia化合物 及其N-氧化物，其中R2、R3、R12、R13和R14如本文定义；及其药学可接受的盐、和单独的对映体和非对映体。
在该实施方案的范围内，本发明包括式Ia’化合物 及其N-氧化物，其中R2、R3、R12、R13和R14如本文定义；及其药学可接受的盐、和单独的对映体和非对映体。
本发明的一种实施方案包括式Ib化合物
及其N-氧化物，其中R2、R3、R12、R13和R14如本文定义；及其药学可接受的盐、和单独的对映体和非对映体。
在该实施方案的范围内，本发明包括式Ib’化合物 及其N-氧化物，其中R2、R3、R12、R13和R14如本文定义；及其药学可接受的盐、和单独的对映体和非对映体。
本发明一种实施方案包括其中R2选自下述基团的化合物(1)氢，(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代(a)吗啉基，
(b)-NH2，(c)-NH(C1-6烷基)，(d)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，(e)羟基，(f)-CO2(C1-6烷基)，(g)-NHCO(C1-6烷基)，(h)-CO2H，和(i)三唑基，(3)羟基，(4)卤素，(5)-CO2(C1-6烷基)，(6)-CO2H，和(7)-CN。
在此实施方案中，本发明包括其中R2是氢的化合物。
在此实施方案中，本发明包括其中R2是甲基的化合物。
在本发明的一个实施方案中，包括其中R3是氢的化合物。
在本发明的一个实施方案中，包括其中R3是氟的化合物。
在本发明的一个实施方案中，包括其中R12是氟，R13是氢或甲基，以及R14是氢的化合物。
在本发明的一个实施方案中，包括其中R12是4-氟，R13是氢，以及R14是氢的化合物。
在本发明的一个实施方案中，包括其中R12是4-氟，R13是2-甲基，以及R14是氢的化合物。
在本发明的一个实施方案中，包括其中化合物为在吡啶基环上的N-氧化物的化合物。
本发明特定实施方案包括选自本文实施例主体化合物，及其药学上可接受的盐、和单独的对映体及非对映体的化合物。
本发明化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可以是外消旋化合物和外消旋混合物，单独的对映体、非对映体混合物以及各自的非对映体。根据分子上不同取代基的性质可存在其它不对称中心。每一个这种不对称中心独立产生两个旋光异构体，混合物中所有可能的旋光异构体和非对映体以及纯的或部分纯的化合物都包含在本发明的范围之内。本发明包含了这些化合物所有的同分异构形式。式I给出了此类化合物的结构，没有优选的立体化学。这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以根据现有技术中已知的对本文所记载方法的适当改变获得。通过对晶体产物或其衍生的晶体中间体进行X-射线结晶照相术可以测定他们的绝对立体化学，如有需要，可以使用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂。如果期望的话，可以分离这些化合物的外消旋混合物，以便分离出单个的对映体。分离过程可以采用现有技术已知的方法进行，例如化合物的外消旋混合物与对映的纯化合物偶合以形成非对映混合物，然后采用标准方法例如分步结晶或色谱法对单个的非对映体进行分离。偶合反应通常是利用对映纯的酸或碱形成盐，然后非对映衍生物可以通过裂解加入的手性残基转变成纯的对映体。这些化合物的外消旋混合物也可以利用手性固定相通过色谱方法进行直接分离，所述方法在现有技术中是已知的。或者，化合物的任何对映体都可以利用光学纯原料通过立体选择性合成法获得或者利用已知构型的试剂通过现有技术已知的方法获得。
对于本文所述的化合物，有一些可接受的命名法 例如，上述化合物A可以命名为“(7S，8S)-8-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇。”上述化合物B可以命名为“(7S，8S)-8-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇1-氧化物”或者为“(7S，8S)-8-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇N-氧化物。”A和B的核心结构通常指的是四氢喹啉，或者氢喹啉和四氢喹啉N-氧化物、四氢喹啉N-氧化物、氢喹啉1-氧化物或氢喹啉N-氧化物。如本领域技术人员所知，本文中所述的卤或卤素包括氟、氯、溴和碘。类似地，C1-6，如在C1-6烷基中，指的是含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链排列，这种C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基和己基。如果一个基团可以被取代基独立地取代，那么其也可以被多个这种取代基独立地取代。
术语“药学可接受的盐”指的是由药学可接受的无毒碱或酸制备得到的盐，其中所述无毒碱或酸包括无机或有机碱以及无机或有机酸。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以以一种以上的结晶结构存在，并且还可以是水合物形式。从药学可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然取代的胺、环状胺、和碱离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。当本发明化合物是碱时，可以从药学可接受的无毒酸制备盐，包括无机或有机酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、p-甲苯磺酸等等。特别优选苯磺酸、柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、反丁烯二酸、琥珀酸和酒石酸。应理解的是，本文中对本发明化合物的参考同样包括了药学可接受的盐。
本发明的举例说明是实施例和此处所公开的化合物的应用。本发明具体的化合物包括选自组成下文实施例中所公开化合物的化合物，及其药学可接受的盐和单独的非对映体。
制备本发明化合物的常规反应顺序如下文图解所示。四氢喹啉中间体A与苯甲醛在高温条件下反应，得到8-苯甲啶B。使用臭氧分裂掉这些化合物的烯烃，然后利用臭氧化物中间体及试剂进行还原反应得到8-氧喹啉C，所述试剂例如是二甲基硫化物。8-氧喹啉通过与强碱例如二三甲基甲硅烷酰胺钾(KHMDS)反应，然后利用triflating试剂例如三氟甲磺酐进行猝灭，可以转化为8-乙烯基triflate(三氟甲磺酸盐)。得到的triflates D可以与芳基金属试剂例如芳基硼酸或芳基锡烷反应得到8-芳基-5，6-二-氢喹啉中间体E。或者，杂芳基酮C可以和芳基金属试剂例如芳基锂、铈、或镁试剂反应，得到的粗制芳基醇在酸例如甲磺酸存在的条件下脱水得到通式E的中间体。中间体E的链烯烃与本领域技术人员已知的试剂进行硼氢化作用，利用过氧化氢和碱氧化中间体有机硼烷，以得到外消旋的反-7-羟基-8-芳基喹啉中间体。不必分离对映异构体，这些外消旋中间体通过下文所述的反应可以进一步被功能化。然而也可以通过手性HPLC分离醇，得到反-7-羟基-8-芳基喹啉中间体F(只有一个给出的对映体)的单个对映体。7-羟基基团可以通过本领域技术人员已知的多个反应转化为醚。例如“williamson”醚合成，在酸性条件下与三氯亚胺酸乙酯的反应，或通过图解中示出的反应步骤。醇通过酰化反应可以形成酯。得到的酯可与钛烯化作用试剂例如“Tebbe”试剂进行反应。然后对中间体烯醇醚进行氢化反应得到本发明通式I(其中R1是Q-((3，5-二-三氟-甲基)苯基)基团，其中R12包括R12、R13和R14)的7-醚化合物。
顺7-羟基-8-芳基喹啉化合物可以根据下文所示方法进行制备。手性(或外消旋)反式醇F与适当的酸在存在偶氮二羧酸酯例如二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)和膦例如三苯基膦的条件下反应，得到具有反转立体结构的酯G。中间体酯G与“Tebbe”试剂进行烯化作用，生成烯醇醚。烯醇醚的氢化作用将生成在7-位和8-位具有顺式立体化学的通式I化合物。
通过与多种氧化剂例如高酸如m-CPBA反应，本发明通式I化合物可以转化为本发明通式II的N-氧化物化合物。
这些通式I和II化合物可作为中间体使用，也可以根据本领域技术人员已知的反应进一步被取代或功能化，其详细描述公开于本文的实验部分。
本发明化合物用于预防和治疗多种临床病症，所述病症的特征是速激肽特别是P物质活性过剩。因此，举例而言，速激肽特别是P物质活性过剩涉及多种中枢神经系统疾病。所述疾病包括情感障碍，例如抑郁或更具体的抑郁症，如单次发作性或复发性重度抑郁障碍和情绪恶劣性障碍，或者双向性精神障碍如I型双向性精神障碍、II型双向性精神障碍和循环情感型障碍，焦虑症，如伴随或不伴随旷野恐怖症的恐慌症、没有恐慌症病史的旷野恐怖症，特异恐怖症如特定动物恐怖症、社交恐怖症、强迫症，应激障碍(stress disorder)包括创伤后应激障碍和急性应激障碍，和一般性焦虑症，精神分裂症和其它精神疾病例如精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍、妄想性精神障碍、短暂性精神障碍、分享性精神障碍(shared psychotic disorder)和伴随妄想或幻觉的精神障碍，谵妄，痴呆和健忘，以及其它认知性或神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏性痴呆、血管性痴呆和其它痴呆如由HTV疾病、头部创伤、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、皮克病(pick’s disease)、Creutzfeldt-Jakob疾病或多种病原学引起的痴呆，帕金森氏病及其它锥体束外运动失调疾病例如药物诱导的运动失调如安定药诱发的帕金森综合征、安定药的恶性综合征、安定药诱发的急性张力障碍、安定药诱发的急性静坐不能、安定药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤，由使用酒精、安非他命(或安非他命类物质)、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂和气雾喷射剂、尼古丁、类罂粟碱、苯基glycidine衍生物、镇静剂、安眠药和抗焦虑剂引起的物质相关疾病，所述物质相关疾病包括依赖和滥用、中毒、病理性退隐、中毒性谵妄、退缩性谵妄、固执性痴呆、精神障碍、情感障碍、焦虑症、性功能障碍和睡眠障碍，癫痫症、唐氏综合征、脱髓鞘性病例如MS和ALS及其它神经病理性障碍如外周神经病，例如糖尿病和化学疗法诱导的神经病和带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、断节性或肋间神经痛及其它神经痛，和由急性或慢性脑血管损伤引发的大脑血管病症例如脑梗塞、蛛网膜下腔出血或脑水肿。
速激肽特别是P物质的活性还涉及伤害感受和疼痛。本发明化合物因此可用于预防或治疗以疼痛为主要方面的疾病或病症，包括软组织和外周损伤例如急性外伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉骨骼疼痛，特别是创伤后、脊椎疼痛、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛和烧伤，深度和内脏疼痛例如头疼、肌肉疼痛、眼睛疼痛，口面疼痛例如牙痛、腹部疼痛，妇科疼痛例如痛经和分娩痛，与神经和根损伤相关的疼痛例如与外周神经疾病相关的疼痛如神经包埋和臂神经丛撕裂、截肢、外周神经病变、三叉神经痛、非典型性面部疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎，与癌症相关的疼痛，通常指癌症疼痛，中枢神经系统疼痛例如由脊髓或脑干损伤引起的疼痛，下背疼痛，坐骨神经痛，强直性脊柱炎，痛风和瘢痕疼痛。
速激肽特别是P物质的拮抗剂也可以用于治疗呼吸系统疾病，特别是那些与粘液分泌过量相关的疾病例如慢性阻塞性气道疾病、支气管肺炎、慢性支气管炎、纤维囊泡症和哮喘、成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛，炎性疾病例如炎性肠病、牛皮癣、纤维组织炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、瘙痒症和晒伤，变态反应例如湿疹和鼻炎，超敏反应疾病例如野葛(poison ivy)，眼部疾病例如结膜炎、春季卡他性结膜炎等等，与细胞增殖相关的眼部病症例如增殖性玻璃体视网膜病变，皮肤疾病例如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎。速激肽特别是P物质的拮抗剂还可用于治疗新生物，包括乳房肿瘤、新生恶性神经节瘤和小细胞癌例如小细胞肺癌。
速激肽特别是P物质的拮抗剂还可用于治疗胃肠(GI)疾病，包括炎性病症和GI道疾病例如胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤、与内脏神经元控制相关的疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、过敏性肠综合征和呕吐，所述呕吐包括急性、延迟性或预料性呕吐例如由化学疗法、辐射、毒素、病毒或细菌感染、怀孕、前庭病症例如运动病、眩晕、头晕和耳性眩晕病、外科手术、偏头痛、颅内压力变化、胃-食管逆流疾病、酸消化不良、暴饮暴食、胃酸过多、反酸或反胃、胃灼热例如发作性、夜间或食物诱导的胃灼热和消化不良引发的呕吐。
速激肽特别是P物质的拮抗剂还可用于治疗多种其它的疾病，包括应激相关性躯体障碍，反射性交感神经营养不良例如肩膀/手综合征，不良免疫反应例如移植组织排斥和免疫增强或抑制相关疾病例如系统性红斑狼疮，由细胞因子化疗引起的血浆外渗，膀胱功能病症例如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢进、尿频和尿失禁，包括预防或治疗症状为尿失禁、尿急和尿频的膀胱活动过度，纤维组织形成和胶原性疾病例如硬皮病和嗜曙红细胞性片吸虫病，由血管舒张引起的血流疾病，血管痉挛疾病例如心绞痛、血管性头痛、偏头痛和Reynaud’s疾病，以及由上述任何病症引起或与其相关的疼痛或伤害感受，特别是偏头痛的疼痛传播。本发明化合物还可用于治疗上述病症的结合，特别是用于治疗手术后疼痛和术后恶心和呕吐的结合。
本发明化合物尤其可用于预防或治疗呕吐，包括急性、延迟性或预料性呕吐，例如由化学疗法、辐射、毒素、怀孕、前庭病症、运动、手术、偏头痛和颅内压力变化引发的呕吐。例如，本发明化合物任选地与其它止吐剂组合用于预防与初期和复发性中度或重度吐泻癌症化学治疗，包括高剂量的顺铂相关的急性和延迟性恶心和呕吐。最特别是，本发明化合物可用于治疗由抗肿瘤(细胞毒素)药诱导的呕吐，包括癌症化学治疗中的常规药物，还可用于治疗由其它药物例如咯利普兰(Rolipram)诱导的呕吐。所述化学治疗药物的例子包括烷化剂如乙撑亚胺化合物、烷基磺酸盐及其它具有烷基化作用的化合物例如亚硝脲、顺铂和达卡巴嗪，抗代谢物例如叶酸、嘌呤或嘧啶拮抗剂，核分裂抑制剂例如长春花碱和鬼臼毒素衍生物，和细胞毒素抗生素。化学治疗药物的具体例子见于例如D.J.Stewart，Nausea and VomitingRecent Research and Clinical Advances，Eds.J.Kucharczyk et al，CRCPress Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)177-203页，特别是188页。常规应用的化疗药物包括顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素D、氮芥、链佐星、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、丙卡巴肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla et al in Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172].本发明的其它方面包括本发明化合物在哺乳动物中达到时间生物学(生理节律相移)作用和减轻生理节律疾病的用途。本发明还涉及本发明化合物在阻断哺乳动物中光的相移作用方面的用途。
本发明还涉及本发明化合物或其药学可接受的盐在增强或改善哺乳动物睡眠质量及预防或治疗哺乳动物睡眠障碍和睡眠紊乱方面的用途。特别是，本发明提供了一种通过提高睡眠效率和增加睡眠长度来增强或改善睡眠质量的方法。另外，本发明提供了一种预防和治疗哺乳动物睡眠障碍和睡眠紊乱的方法，其中包括使用本发明化合物或其药学可接受的盐。本发明可用于治疗睡眠障碍，包括发动与维持睡眠障碍综合征(失眠症)(″DIMS″)，其作为精神疾病(尤其是焦虑)的后果，可能是由心理生理型障碍造成的，由药物和酒精应用及滥用(特别是在戒断期间)、儿童DEMS发作、夜间肌阵挛、纤维肌痛、肌肉疼痛、睡眠呼吸暂停和多动腿及老年人中常见的非特异性REM紊乱引起。
本发明特别优选的实施方案是对有此治疗需要的主体(人或伴侣动物)使用本发明化合物来治疗呕吐、尿失禁、抑郁和焦虑。
本发明涉及一种制备用于在其受体位点对抗P物质作用或用于阻断哺乳动物神经激肽-1受体的药物的方法，包括将本发明化合物和药学载体或稀释剂相组合。本发明还涉及一种制备用于治疗与哺乳动物速激肽过剩相关的精神疾病的药物的方法，包括将本发明化合物与药学载体或稀释剂相组合。
本发明还提供了一种治疗或预防与速激肽特别是P物质过剩相关的疾病的方法，所述方法包括对有此需要的患者使用速激肽减少剂量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。在本文中，术语“治疗”或“用于治疗”指的是使用本发明化合物用于减少、改善或清除主体的上述疾病状况的症状或潜在病因，所述主体(人或动物)患有上述病症或其临床表现。术语“预防”或“用于预防”指的是使用本发明化合物用于减少、改善或清除主体发生上述疾病状况的危险性或可能性，所述主体(人或动物)容易受这些状况的影响或对其容易感染。
本发明化合物可用于对抗速激肽特别是P物质，用于治疗有此需要的哺乳动物的胃肠道病症、中枢神经系统疾病、炎性疾病、疼痛或偏头痛及哮喘。这一活性可通过下述测定加以证明。
COS中的受体表达为了在COS中短暂地表达克隆的人类神经激肽-1受体(NK1R)，将人类NK1R的cDNA克隆至表达型载体pCDM9中，其是通过将对氨苄青霉素的耐药性基因(BLUESCRIPT SK+中的核苷酸1973至2964)插入至Sac II位从pCDM8(INVITROGEN)中衍生得到的。在260V和950uF使用IBI GENEZAPPER(IBI，New Haven，CT)，通过在800μl转染缓冲液(135mM NaCl，、1.2mM CaCl2、1.2mMMgCl2、2.4mM K2HPO4、0.6mM KH2PO4、10mM葡萄糖、10mMHEPES pH7.4)中进行电穿孔，实现20μg质粒DNA至一千万COS细胞的转染。在10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml盘尼西林-链霉素和90％DMEM介质(GIBCO，Grand Island，NY)中，于分析开始前在5％CO2，37℃条件下孵化细胞三天。
CHO中的稳定表达为了建立表达克隆的人类NK1R的稳定细胞系，将cDNA亚克隆至载体pRcCMV(INVITROGEN)中。在300V和950uF，使用IBI GENEZAPPER(DBI)，通过在加入了0.625mg/ml青鱼精液DNA的800μl转染缓冲液中进行电穿孔，实现20μg质粒DNA至CHO细胞的转染。在5％CO2，37℃条件下，转染的细胞在CHO介质[10％胎牛血清、100U/ml盘尼西林-链霉素、2mM谷氨酰胺、1/500次黄嘌呤-脱氧胸腺嘧啶苷(ATCC)、90％IMDM介质(JRHBIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/ml G418(GIBCO)]中进行培养，直至可以看到菌落。分离每一个菌落，并进行繁殖。选择具有最多人类NK1R数量的细胞克隆，以做后用，例如药物筛选。
利用COS或CHO盐测定方案在COS或CHO中表达的人类NK1R的结合测定建立在将125I-P物质(125I-SP，来自DU PONT，Boston，MA)用作放射性标记配体的基础上，其与未标记的P物质或能够与人类NK1R相结合的任何其它配体相竞争。使用非酶溶液(SPECIALTYMEDIA，Lavallette，NJ)分离COS或CHO的单层细胞培养物，其再悬浮于适当体积的结合缓冲液(50mM Tris pH 7.5，5mM MnCl2，150mMNaCl，0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/ml BSA，0.01mM磷酸阿米酮)中，这样200μl的细胞悬浮液可以造成大约10,000cpm的特定125I-SP结合(大约50,000至200,000细胞)。在这项结合测定中，将200μl的细胞加入至含有20μl的1.5-2.5nM125I-SP和20μl的未标记P物质或其它任何实验化合物的试管中。温和的摇动下，将试管在4℃或室温下孵化1小时。通过GF/C过滤器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)分离结合放射性和非结合放射性，所述过滤器要事先使用0.1％的聚乙撑亚胺湿润。以3ml洗涤缓冲液(50mM Tris pH7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗涤过滤器三次，使用γ计数器测定其放射性。NK1R对于磷脂酶C的激活也可以在表达人类NK1R的CHO细胞中进行测定，测定方法为确定肌醇-磷酸的积聚，所述肌醇-磷酸是IP3的降解产物。将CHO细胞接种在12孔板中，每个孔中有250,000个细胞。在CHO介质中孵化4天后，将细胞装载在0.025uCi/ml的3H-肌醇中，过夜孵化。使用磷酸缓冲盐水洗涤，去除细胞外放射性。将加入或不加入实验化合物的LiCl以0.1mM的最终浓度加入到孔中，37℃条件下连续孵化15分钟。将P物质以0.3nM的最终浓度加入到孔中，激活人类NK1R。37℃孵化30分钟后，移除介质，加入0.1N的HCl。4℃条件下声处理每一个孔，使用CHCl3/甲醇(1∶1)进行萃取。将水相用于1ml Dowex AG 1X8离子交换柱。柱利用0.1N的甲酸进行清洗，然后使用0.025M甲酸铵-0.1N甲酸清洗。以0.2M甲酸铵-0.1N甲酸洗脱肌醇-磷酸，然后以β-射线计数器进行测定。特别是，本发明化合物的内源性速激肽受体拮抗剂活性可以通过这些测定法加以证明。下列实施例的化合物在上述测定中的活性为0.05nM至10μM。本发明化合物的活性还可以通过Lei，et al.，British J.Pharmacol，105，261-262(1992)公开的测定方法加以证明。
根据进一步或者任选的方面，本发明提供了用作组合物的本发明化合物，其可对有此需要的主体使用用于减少主体机体内速激肽或P物质的数量。
本文中使用的术语“组合物”意图包括一种包含预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或非直接地由特定量的特定成分组合得到的任何产品。与药物组合物相关的术语意图包括一种包含一种或多种活性成分以及包括惰性成分的任选载体的产品，以及直接或非直接地由任何两种或多种成分组合、混合或聚集得到的产品，或由一种或多种成分分离得到的产品，或由其它类型的反应或一种或多种成分的相互作用得到的产品。通常而言，药物组合物是由活性成分和液体载体或良好分布的固体载体或二者均匀且亲密地结合制备得到的，然后，如有需要，将产品加工成理想的剂型。在药物组合物中，活性化合物以足够量应用以达到疾病过程或症状的理想效果。相应地，本发明药物组合物包括通过混合本发明化合物和药学可接受的载体得到的任何组合物。“药学可接受的”指的是与制剂的其它成分必须具有相容性的载体、稀释剂或赋形剂，并且对使用者没有毒性。
打算用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备，这种组合物可包括一种或多种选自下述物质的试剂甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以得到药学精美且可口的制剂。片剂包含活性成分以及适于制备片剂的无毒性药物可接受辅料。这些辅料例如是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠，颗粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者他们可以根据已知的技术进行包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收，因此在较长时期内提供了持久性作用。用于口服的组合物还可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，也可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。含水混悬液包含活性物质和适于制备水混悬液的辅料混合。通过将活性成分悬浮在适当的油中可以制备油性混悬液。还可以应用水包油乳液。通过加入水，适于制备水性混悬液的分散性粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。
本发明药物组合物可以是无菌注射水性或油性悬浮液形式。本发明化合物还可以以直肠给药的栓剂形式进行使用。对于局部应用，还可以使用包含了本发明化合物的乳膏、油膏、凝胶剂、溶液或混悬液等。本发明化合物还可以制成吸入制剂。本发明化合物还可以根据本领域已知的方法通过透皮贴剂形式给药。
包含本发明化合物的组合物可以是单位剂型，可以根据药学领域已知的任何方法加以制备。术语“单位剂型”指的是一种单次剂量，其中所有的活性和非活性成分在适当的系统中进行组合，这样使用药物的患者和个人可以只打开一个装有全部剂量药物的容器或包装，而不必将所有的部分从两个或更多个容器或包装中混合在一起。单位剂型的典型例子是用于口服给药的片剂或胶囊剂，用于注射的单次剂量药瓶，或用于直肠给药的栓剂。列举的单位剂型并不意图被任何形式所限制，其仅代表了单位剂型药物领域中的典型例子。包含本发明化合物的组合物还可以是试剂盒，其中有两种或更多的组份，可以是活性或非活性成分、载体、稀释剂等等，还包括说明书，用于患者或对患者使用药物的人制备实际剂型。这种试剂盒还包括所有的必要材料和成分，或者其包含用于使用或制作材料或成分的说明书，所述材料或成分能够独立地被患者或对患者使用药物的人所获得。
“药学可接受的”指的是与制剂中其它成分具有相容性的载体、稀释剂或辅料，并且对于接受者而言无毒性。
术语“给药(administration of)”或“给药(administering a)”化合物应当被理解为以一定的形式对有治疗需要的主体使用本发明化合物，所采用的药物形式能够以治疗有效形式和治疗有效剂量将药物带入主体体内，包括但不限于口服剂型例如片剂、胶囊、糖浆剂、混悬液等，注射剂型例如IV、IM或IP等，经皮剂型包括乳膏、凝胶剂、粉末或贴剂，口腔含服剂型，吸入粉末、喷雾剂、混悬液等，和直肠栓剂。术语“治疗有效剂量”指的是能够治疗或预防上述疾病状况的在适当组合物和适当剂型中本发明化合物的足够数量。
本发明化合物可以与对本发明速激肽和P物质抑制剂具有相同作用的其它物质联合应用。相应地，在对于呕吐的预防或治疗中，本发明化合物可以与其它止吐药特别是5HT3受体拮抗剂、皮质类固醇、GABAB受体拮抗剂联合应用，所述5HT3受体拮抗剂例如是昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、palenosetron和扎托司琼，所述皮质类固醇例如是地塞米松，所述GABAB受体激动剂例如是巴氯芬。同样地，为了预防或治疗偏头痛，本发明化合物可以和其它抗偏头痛药联合应用，例如麦角胺或5HT1激动剂，特别是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦(Zolmatriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)。
可以理解的是，为了治疗抑郁或焦虑，本发明化合物可以与其它抗抑郁或抗焦虑剂联合应用，例如去甲肾上腺素再吸收抑制剂、选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、5羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)、α-肾上腺素受体拮抗剂、非典型抗抑郁剂、苯并二氮杂类、5-HT1A激动剂或拮抗剂特别是5-HT1A部分激动剂，促(肾上腺)皮质(激素)释放因子(CRF)拮抗剂及其药学可接受的盐。为了治疗或预防进食障碍疾患包括肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍疾病，本发明化合物可以和其它厌食药物联合应用。可以理解的是，为了治疗或预防疼痛或伤害感受或炎性疾病，本发明化合物可以和下述药物联合应用抗炎药或镇痛药例如阿片类激动剂，脂氧化酶抑制剂例如5-脂氧化酶抑制剂，环氧合酶抑制剂例如环氧合酶-2抑制剂，白细胞介素抑制剂例如白细胞介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂，非甾体抗炎剂，或细胞因子抑制抗炎剂。
可以理解的是，当使用上述任何组合时，本发明化合物和其它活性药物均应当在合理的时间期限内应用于患者。化合物可以在相同的药物可接受载体内，因而可同时应用。他们也可能是在分离的药学载体中例如同时应用的常规口服剂型。术语“组合”还指以分离的剂型提供化合物，并且顺序地进行给药。因此，举例来说，一种活性成分以片剂形式给药，然后在一个合理的时间期限内，第二种活性成分以口服剂型例如片剂或快速溶解口服制剂形式进行给药。“快速溶解口服制剂”指的是一种口服递送形式，当将其放置在患者的舌头上时，其能够在约10秒钟的时间内溶解。“合理的时间期限”指的是不超过约1小时的时间期限。那即是，例如，如果第一种活性成分以片剂形式给药，那么应当在一个小时内使用第二种活性成分，可以是相同类型的剂型或者是可以有效传送药物的另一种剂型。
本发明化合物可以以能够带来最佳药效的剂量对有此治疗需要的患者(人类和动物，包括伴侣动物例如狗、猫和马)使用。可以理解的是，由于患者的差异，在任何特定应用中使用的剂量都是不同的，不仅涉及选择的特定化合物或组合物，还与给药途径、要治疗的疾病性质、患者年龄和状况、同时使用的药物或特殊饮食有关，以及与患者、本领域技术人员认识到的其它因素和护理医生选择的最终适当剂量相关。在与速激肽过剩相关状况的治疗中，本发明化合物或其药物可接受盐的适当剂量水平，为约0.001-50mg/kg/天，特别是约0.01-约25mg/kg，例如约0.05-约10mg/kg/天。剂量范围通常为约0.5-1000mg/患者/天，其可以是单次剂量或多次剂量进行给药。优选地，剂量范围为约0.5mg-500mg/患者/天，更优选约0.5mg-200mg/患者/天，更优选约5mg-50mg/患者/天。本发明化合物或其药学可接受的盐用于给药的特定剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。本发明药物组合物可以以包括约0.5mg-1000mg活性成分的制剂提供，优选包括约0.5mg-500mg活性成分，或者0.5mg-250mg活性成分，或者1mg-100mg活性成分。用于治疗或预防速激肽过剩的特定药物组合物包括约1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg活性成分。
制备本发明化合物的某些方法记载于下述实施例中。起始原料和必须的中间体可以从商业渠道获得，或者可以根据文献记载或本文中注解的方法制备得到。在400或500MHz场强条件下，于CDCl3或CD3OD中使用仪器测定获得所有的NMR光谱数据并记录化学位移，化学位移记为δ。使用Agilent 1100系列HPLC和Waters MicromassZQ质谱仪可以进行HPLC/MS分析。HPLC RP柱是Waters ExterraMS-C 18(5μm)3.0×50mm柱，在3.75分钟内使用10-100％乙腈/水(均包含0.05％TFA)梯度洗脱，试验时间为5.5分钟。在210nM处进行UV紫外线检测。在MS数据的基础上，以分钟为单位记录保留时间(Rt)。记录的m/e值通常是母体分子离子，除了当100％离子不是也已指明的母体离子。使用指示性手性25×250mm柱进行手性制备HPLC，以9mL/分钟的速度以给定百分比的异丙醇/庚烷溶剂混合物中进行洗脱。在210或254nm的UV色谱监视基础上，以分钟为单位记录保留时间(Rt)。
实施例1 外消旋(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉步骤A8-苯亚甲基-5，6，7，8-四氢喹啉将4.876g(36.6mmol)5，6，7，8-四氢喹啉、5.83g(54.9mmol)苯甲醛和6.58mL(69.6mmol)无水醋酸的混合物在170℃加热20小时。将得到的混合物冷却至室温，真空蒸馏挥发物。使用～20mL MeOH稀释残留物，并加入5mL％N aq.NaOH.得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入乙醚进行稀释。分离各层，以aq.NaOh和盐水稀释乙醚层，干燥剂干燥，过滤。真空移除溶剂，以己烷/EtOAc(1/10-9/1)进行洗脱，在硅胶上利用柱色谱法纯化残留物，得到浅黄色固体目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(d of d，1H J＝1.6，4.5Hz)，8.02(s，IH)，7.48(d，2H，J＝7.5Hz)，7.39-7.44(m，3H)，7.29(t，IH，J＝6.1Hz)，7.11(d of d，IH，J＝4.6，2.9Hz)，2.93-2.95(m，2H)，2.88(t，2H，J＝6.2Hz)，1.86-1.91(m，2H)，ppm.MS222(MH)+
步骤B6，7-二氢喹啉-8(5H)-酮将6.23g(28.15mmol)步骤A中间体在～100mL甲醇和20mL二氯甲烷中的溶液在干冰/乙腈浴中冷却，然后使用臭氧处理直至溶液变为蓝色。通入氮气移除多余的臭氧，然后加入5mL二甲基硫化物。移除冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。真空蒸发溶剂，以EtOAc/己烷/2N NH3的MeOH(5/5/1)溶液进行洗脱，在硅胶上利用闪柱色谱法纯化残留物，得到目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.68(d of d，IH，J＝1.3，4.3Hz)，7.66(d，IH，J＝5.7Hz)，7.38(d of d，IH，J＝4.3，7.7Hz)，3.02(t，2H，J＝6.2Hz)，2.79(6.1Hz)，2.16-2.19(m，2H)ppm。MS148(MH)+。
步骤C8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉喹啉-8-醇0℃氮气条件下，向4.14g(28.1mmol)6，7-二氢喹啉-8(5H)-酮(步骤B)在干燥THF的溶液中滴入42.2mL(1.5当量)1.0M 4-氟苯基溴化镁的THF溶液。移除冷却浴，室温下搅拌反应混合物2小时。使用二氯甲烷稀释得到的混合物，然后加入过量的水进行猝灭。分离各层，使用Na2SO4干燥剂干燥有机层，利用滤材进行过滤，真空蒸发溶剂得到目标化合物，无需进一步纯化即可应用。δ1H-NMR(CDCl3)8.47(d，IH，3.9Hz)，7.54(d，IH，J＝7.8Hz)，7.21(d of d，IH，J＝5.6，7.8Hz)，7.09-7.12(，2H)，6.96(t，2H，J＝8.7Hz)，4.31(S，IH)，2.90-2.95(m，2H)，2.24-2.27(m，2H)，1.86-1.93(m，IH)，1.62-1.71(m，IH)。MS(MH)+，244.
步骤D8-(4-氟苯基)-5，6-二氢喹啉氮气条件下，向2.32g(9.55mmol)8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇(步骤C)的30mL甲苯溶液中加入2.48mL(38.2mmol)甲磺酸。加热回流反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，使用乙醚稀释，然后转移至分液漏斗中。使用5N NaOH水溶液、盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到浅黄色固态目标化合物，1H-NMR(CDCl3)δ8.44(d of d，IH，J＝1.4，4.8Hz)，7.50(d，IH，J＝8.0Hz)，7.45(d of d，2H，J＝5.4，8.6Hz)，7.08-7.11(m，3H)，6.44(t，IH，J＝4.8Hz)，2.94(t，2H，J＝8.0Hz)，2.48-2.52(m，2H)。MS226(MH)+。
步骤E外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇0℃氮气条件下，使用7.1mL(14.2mmol)2.0M的硼烷-二甲基硫化物复合物的THF溶液处理1.69mL(14.2mmol)2，3-二甲基-2-丁烯在15mL干燥THF中的溶液。得到的混合物在室温下搅拌1小时，期间加入0.8g(3.55mmol)8-(4-氟苯基)-5，6-二氢喹啉(步骤D)在5mL THF中的溶液。将得到的混合物加热至66℃，加热7小时。反应混合物在冰浴中冷却，小心地以7.5mL 30％aq.H2O2和7.5mL 5N NaOH水溶液进行处理。剧烈搅拌10小时后，使用EtOAc萃取反应混合物，干燥剂干燥，真空蒸发溶剂。以己烷/EtOAc/2N NH3的MeOH(10/10/1)溶液进行洗脱，在硅胶上利用柱色谱法纯化残留物，获得目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.38(D，Ih，J＝4.6Hz)，7.51(d，IH，J＝7.7Hz)，7.12(d of d，IH，J＝3.6，7.6Hz)，6.95-7.02(m，4H)，4.20(d，IH，J＝6.4Hz)4.09-4.12(m，2H)，2.90-3.06(m，2H)，2.63(bs，IH)，2.07-2.12(m，IH)，1.86-1.93(m，IH)。LC-MS244(MH)+。
步骤F外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-7-基3，5-二(三氟甲基)苯甲酸酯室温氮气条件下，向0.32g(1.32mmol)外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇(步骤E)在15mL干燥二氯甲烷的溶液中，加入0.032g(0.26mmol)DMAP、0.37mL(2.64mmol)TEA和0.36mL(1.97mmol)3，5-二-(三氟甲基)苯甲酰氯。得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后使用乙醚进行稀释。将反应混合物转移至分液漏斗中，先后使用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发溶剂。以EtOAc/己烷(1/6)进行洗脱，使用制备TLC纯化残留物，得到白色泡沫目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.51(d，IH，J＝4.6Hz)，8.41(s，2H)，8.01(s，1H)，7.63(d，IH，J＝7.6Hz)，7.23(dof d，IH，J＝4.8，7,8Hz)，7.09(d of d，2H，J 5.3，8.5Hz)，7.03(t，2H，J＝8.4Hz)，5.59-5.62(m，IH)，4.65(d，IH，J＝4.6Hz)，3.07-3.20(m，2H)，2.15-2.31(m，2H)。LC-MS484(MH)+。
步骤G外消旋(7，8-反式)-7-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧代)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉
0℃氮气条件下，向0.60g(1.24mmol)外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-7-基3，5-二(三氟甲基)苯甲酸酯(步骤F)在10mL干燥THF的溶液中，加入5mL(2.48mmol)0.5M Tebbe试剂的甲苯溶液。得到的混合物在0℃搅拌0.5小时，然后小心地先后滴入5mL 5.0NNaOH水溶液和5mL水进行猝灭。得到的混悬液剧烈地搅拌2小时，然后使用乙醚稀释。分离有机层，并以盐水洗涤。合并的水层以乙醚进行反萃取。合并所有的有机层，使用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发溶剂。以EtOAc/己烷(1/6)洗脱，使用制备TLC纯化残留物，得到黄色固体目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.49(d of d，IH，J＝1.4，4.6Hz)，7,87(s，2H)，7,81(s，IH)，7.61(d，IH，J＝7,8Hz)，7.31(t，2H，J＝5.7Hz)，7.19-7.24(m，3H)，5.02(d，IH，J＝3.4Hz)，4.75-4.77(m，IH)，4.70(d，IH，J＝3.7Hz)5 4.62(d，IH，J＝4.1Hz)，2.99-3.18(m，2H)，2.18-2.28(m，2H)。LC-MS482(MH)+。
步骤H外消旋(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉室温下，将0.50g外消旋(7，8-反式)-7-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}-氧代)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉(步骤G)在50mL EtOH和5mL EtOAc中的溶液，以50 PSI氢，在0.5g 10％Pd-C上氢化，反应6小时。使用助滤剂过滤催化剂，真空蒸发滤液的溶剂。将残留物再溶解在50mL EtOH和5mL EtOAc中。以50PSI氢在0.5g 10％Pd-C上，室温下反应16小时。使用助滤剂过滤催化剂，真空蒸发滤液的溶剂，得到粗品目标化合物，以EtOAc/CH2Cl2(1/20)进行洗脱，使用制备TLC纯化得到两种非对映体。极性较小的异构体，1H-NMR(CDCl3)δ8.41(d of d，IH，J＝1.6，4.6Hz)，7.77(s，IH)，7.62(s，2H)，7.52(d，IH，J＝7.7Hz)，7.12(d of d，IH，J＝4.8，7,8Hz)，6.89(t，2H，J＝8.6Hz)，6.79-6.83(m，2H)，4.76(q，IH，J＝6.4Hz)，4.31(d，IH，J＝5.0Hz)，3.74-3.77(m，IH)，3.06-3.12(m，IH)，2.86-2.91(m，IH)，2.07-2.13(m，IH)，1.93-1.99(m，IH)，1.48(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS484(MH)+。极性较大的异构体，1H-NMR(CDCl3)δ8.46(d of d，IH，J＝1.6Hz)，7,81(s，IH)，7.78(s，2H)，7.51(d，IH，J＝7.5Hz)，7.14(d of d，IH，J＝4.6，7.5Hz)，6.94-7.01(m，4H)，4.64(q，IH，J＝6.6Hz)，4.45(d，IH，J＝5.1Hz)，3.74-3.77(m，IH)，2.99-3.05(m，IH)，2.80-2.85(m，IH)，1.88-1.93(m，IH)，1.78-1.84(m，IH)，1.32(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS484(MH)+。
实施例2 (7R，8R)-7-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉和(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉以庚烷/i-PrOH(85/15)进行洗脱，将0.17g实施例1步骤H的产品中极性较小的非对映体的外消旋混合物使用手性HPLC法利用CHIRACEL AD柱进行分离，得到66.5mg第一洗脱异构体(7R，8R)-7-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉(Rt＝10.35min)和60mg第二洗脱异构体(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉(Rt＝13.33min)。1H-NMR(CDCl3)δ8.41(d of d，IH，J＝1.6，4.6Hz)，7.77(s，IH)5 7.62(s，2H)，7.52(d，IH，J＝7.7Hz)，7.12(d of d，IH，J＝4.8，7,8Hz)，6.89(t，2H，J＝8.6Hz)，6.79-6.83(m，2H)，4.76(q，IH，J＝6.4Hz)，4.31(d，IH，J＝5.0Hz)，3.74-3.77(m，IH)，3.06-3.12(m，IH)，2.86-2.91(m，IH)，2.07-2.13(m，IH)，1.93-1.99(m，IH)，1.48(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS484(MH)+。
实施例3
(7R，8R)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉和(7S，8S)-7-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉以庚烷/EtOH(95/5)进行洗脱，将0.21g实施例1步骤H的产品中极性较大的非对映体的外消旋混合物使用手性HPLC法利用CHIRACEL AD柱进行分离，得到第一个洗脱异构体(7R，8R)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉(Rt＝6.84min)和第二个洗脱异构体(7S，8S)-7-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉(Rt＝9.31min)。1H-NMR(CDCl3)δ8.46(d of d，IH，J＝1.6Hz)，7，81(s，1H)，7.78(s，2H)，7.51(d，IH，J＝7.5Hz).7.14(d of d，IH，J＝4.6，7.5Hz)，6.94-7.01(m，4H)，4.64(q，IH，J＝6.6Hz)，4.45(d，IH，J＝5.1Hz)，3.74-3.77(m，IH)，2.99-3.05(m，IH)，2.80-2.85(m，IH)，1.88-1.93(m，IH)，1.78-1.84(m，IH)，1.32(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS484(MH)+。
实施例4 (7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化物向49.4mg(0.1mmol)(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉(实施例2步骤A的第二个洗脱异构体)在3mL干燥CH2Cl2中的溶液中，加入69mg(0.31mmol)3equiv.77％m-CPBA。得到的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入2mL的2N NaOH水溶液。得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后使用二氯甲烷进行萃取。合并萃取物，使用盐水洗涤，干燥剂干燥，过滤，真空蒸发溶剂，得到固体目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm.8.18(bs，IH)，7,83(s，IH)，7.78(s，2H)，7.22-7.23(m，2H)，6.94(t，2H，J＝8.4Hz)，6.84-6.87(m，2H)，4.84(q，IH，J＝6.6Hz)，4.74(bs，IH)，3.85-3.87(m，IH)，3.12-3.20(m，IH)，2.90-2.95(m，IH)，2.00-2.05(m，IH)，1.82-1.89(m IH)，1.50(d，3H，J＝6.4Hz).MS500(MH)+。
实施例5 (7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-2-氯-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉将25mg(0.05mmol)(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化物(实施例4)在3mL POCl3中的溶液在120℃加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空移除溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷中，使用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层使用二氯甲烷萃取。合并萃取物，以盐水洗涤，干燥剂干燥，以助滤剂过滤，真空蒸发溶剂。以EtOAc/己烷(1/5)洗脱，使用制备TLC纯化残留物得到目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7,81(s，IH)，7.69(s，2H)，7.51(d，IH，J＝8.0Hz)，7.19(d，IH，J＝6.0Hz)，6.92(t，2H，J＝8.7Hz)，6.74-6.78(m，2H)，4.78(q，IH，J＝6.7Hz)，4.31(d，IH，J＝3.9Hz)，3.77-3.80(m，IH)，3.05-3.12(m，IH)，2.83-2.86(m，IH)，1.94-1.97(m，2H)，1.499(d，3H，J＝6.6Hz)。LC-MS518(MH)+。
实施例6 (7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基醋酸酯将30.8mg(0.062mmol)(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基}-2-氯-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉(实施例5)在4mL醋酸酐中的溶液在120℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空移除溶剂。将残留物溶解在MeOH中，搅拌0.5小时。真空蒸发溶剂，使用反相制备HPLC(CH3CN/水)纯化残留物得到目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(d，IH，J＝2.6Hz)，7,81(s，IH)，7.76(d，IH，J＝2.6Hz)，7.71(s，2H)，7.07-7.09(m，4H)，4.88(d，IH，J＝4.6Hz)，4.50(q，IH，J＝6.4Hz)，3.92-33.96(m，IH)，3.20-3.27(m，IH)，2.88-2.94(m，IH)，2.40(s，3H)，1.82-1.99(m，2H)。LC-MS541(MH)+。同时分离得到(7S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基醋酸酯；LC-MS564(M+Na)+。
实施例7 (7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-氯-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉将247mg(0.49mmol)(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化物(实施例4)在3mLPOCl3中的溶液在室温下搅拌0.5小时。真空移除溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷中，使用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层使用二氯甲烷(2X)进行萃取。合并萃取液，干燥剂干燥，过滤，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷和等量的2N NaOH水溶液中。室温下搅拌混合物36小时。分离各层，使用二氯甲烷(2X)萃取水层。合并萃取物，干燥剂干燥，过滤，真空蒸发溶剂。利用反相制备HPLC(CH3CN/水)纯化残留物得到目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.52(d，IH，J＝6.2Hz)，7,80(s，IH)，7.76(d，IH，J＝6.1Hz)，7.67(s，2H)，6.95(t，2H，J＝8.7Hz)，6.76-6.79(m，2H)，4.86(q，IH，J＝6.4Hz)，4.82(bs，IH)，3.87-3.89(m，IH)，3.12-3.15(m，IH)，2.02-2.21(m，2H)，1.49(d，3H，J＝7.6Hz)。LC-MS518(MH)+。同时分离得到起始原料(66mg)和2-氯异构体(27mg)。
实施例8 外消旋(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-4-醇或外消旋(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-4(1H)-酮步骤A外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇1-氧化物根据实施例4的方法，由外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇(实施例1，步骤E)制得目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.11(d，IH，J＝6.2Hz)，7.23(d，IH，J＝7.7Hz)，7.17(d of d，IH，J＝2.1，6.6Hz)，7.00(t，2H，J＝8.7Hz)，6.94-6.97(m，2H)，5.06(s，IH)，4.48(bs，IH)，4.31-4.33(m，1H)，3.14-3.21(m，IH)，2.84-2.89(m，IH)，1.75-1.92(m，2H)。LC-MS260(MH)+。
步骤B4-氯-8-(4-氟苯基)-5，6-二氢喹啉将0.56g(2.16mmol)外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇1-氧化物(步骤A)在20mL POCl3中的溶液在80℃加热2小时。真空移除溶剂。将残留物冷却至0℃，溶解在氨水的2N MeOH溶液中。得到的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入乙醚中，使用盐水洗涤。以干燥剂对有机层进行干燥，过滤，真空蒸发溶剂。以EtOAc/己烷(1/45)洗脱，使用制备TLC纯化残留物得到目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.32(d，IH，J＝5.3Hz)，7.42(d of d，2H，J＝5.5，8.7Hz)，7.20(d，IH，J＝5.3Hz)，7.11(t，2H，J＝8.7Hz)，6.48(t，IH，J＝4.6Hz)，3.11(t，2H，J＝8.2Hz)，2.52-2.57(m，2H)。LC-MS260(MH)+。
步骤C8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6-二氢喹啉向0.27g(1.05mmol)4-氯-8-(4-氟苯基)-5，6-二氢喹啉(步骤B)在5mL MeOH的溶液中加入4mL 25wt％NaOMe的MeOH溶液。将得到的浅红色混合物在95℃加热58小时。将混合物冷却至室温，然后倒入饱和NaHCO3水溶液中。使用EtOAc萃取水层。合并萃取液，使用盐水洗涤，干燥剂干燥，过滤，真空蒸发溶剂。以EtOAc/己烷(1/8-1/4)洗脱，利用硅胶柱色谱法纯化残留物得到目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.36(d，IH，J＝5.7Hz)，7.43(d of d，2H，J＝5.7，8.9Hz)，7.10(t，2H，J＝8.9Hz)，6.73(d，IH，J＝5.5Hz)，6.41(t，IH，J＝4.8Hz)，3.94(s，3H)，2.93(t.2H，J＝8.3Hz)，2.44-2.48(m，2H)。LC-MS256(MH)+。
步骤D外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇根据实施例1步骤E的方法，由8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6-二氢喹啉(步骤C)制得目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.30(d，IH，J＝5.5Hz)，6.94-6.99(m，4H)，6.66(d，IH，J＝5.5Hz)，4.15(d，IH，J＝5.9Hz)，4.05(m，IH)，3.92(s，3H)，2.90-2.95(m，IH)，2.02-2.06(m，IH)，1.83-1.90(m，IH)。LC-MS274(MH)+。
步骤E外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-7-基3，5-二(三氟甲基)苯甲酸酯根据实施例1步骤F的方法，由外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-7-醇(步骤D)制得目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(d，IH，J＝5.7Hz)，8.38(s，2H)，8.07(s，IH)，7.08-7.11(m，2H)，7.01(t，2H，J＝8.7Hz)，6.74(d，IH，J＝5.5hz)，5.54-5.56(m，IH)，4.59(d，IH，J＝4.3Hz)，3.98(s，3H)，2.89-3.04(m，2H)，2.14-2.21(m，2H)。LC-MS514(MH)+。
步骤F外消旋(7，8-反式)-7-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧代)-8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉根据实施例1步骤G的方法，由外消旋(7，8-反式)-8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-7-基3，5-二(三氟甲基)苯甲酸酯(步骤E)制得目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.37(d，IH，J＝5.7Hz)，7,82(s，2H)，7.77(s，1H)，7.00-7.08(m，4H)，6.72(d，IH，J＝5.7Hz)，4.99(d，IH，J＝3.4Hz)，4.70-4.73(m，IH)，4.64(d，1H，J＝3.7Hz)，4.61(d，IH，J＝3.4Hz)，3.96(s，3H)，2.82-2.92(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)。LC-MS512(MH)+。
步骤G外消旋(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉根据实施例1步骤H的方法，由外消旋(7，8-反式)-7-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧代)-8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(步骤F)制得目标化合物。以EtOAc/己烷/2N NH3的MeOH(10/10/0.5)溶液进行洗脱，使用制备TLC纯化粗品目标化合物，得到两种非对映体。极性较小的异构体，1H-NMR(CDCl3)δ8.32(d，IH，J＝5.5Hz)，7.76(s，IH)，7.62(s，2H)，6.80-6.90(m，4H)，6.66(d，IH，J＝5.7Hz)，4.74(q，IH，J＝6.6Hz)，4.26(d，IH，J＝4.5Hz)，3.94(s，3H)，3.70-3.73(m，IH)，2.75-2.93(m，2H)，1.92-2.07(m，2H)，1.46(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS514(MH)+。极性较大的异构体，1H-NMR(CDCl3)δ8.37(d，IH，J＝5.5Hz)，7,81(s，IH)，7.78(s，2H)，6.96-7.00(m，4H)，6.68(d，IH，J＝5.7Hz)，4.64(q，IH，J＝6.4Hz)，4.40(d，IH，J＝4.8Hz)，3.93(s，3H)，3.71-3.74(m，IH)，2.68-2.84(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，1.31(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS514(MH)+。
步骤H外消旋(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-4-醇或外消旋(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-4(1H)-酮向10mg(0.019mmol)外消旋(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉的极性较小的异构体(步骤G极性较小的异构体)在3mL DMF的溶液中，加入13.6mg(0.19mmol)NaSMe。反应混合物在80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，真空移除溶剂。使用反相制备HPLC(CH3CN/水)法纯化残留物，得到8.3mg目标化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7,85(d，IH，J＝6.0Hz)，7.79(s，IH)，7.62(s，2H)，7.16(d，IH，J＝6.0Hz)，6.79-6.93(m，6H)，4.76(q，IH，J＝6.6Hz)，4.33(d，IH，J＝4.1Hz)，3.68-3.69(m，IH)，2.89-2.94(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.46(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS500(MH)+。
表1表1化合物可以由上述方法合成得到，但取代在上述实施例中描述的适当取代的试剂。必要的起始原料可从商业途径获得，记载于文献中，或者由有机合成领域的技术人员无需过度试验即可容易地合成得到。
虽然本发明已参照上述特定实施例进行说明和注解，然而本领域技术人员可以理解的是，在不脱离本发明的精神和范围内，可以对过程及试验设计作出各种改编、变化、修饰、置换、删除或增加。
权利要求
1.式I化合物 及其N-氧化物，其中Q选自(1)-O-CH2-，(2)-O-CH(CH3)-，(3)-O-CH(CH2OH)-，(4)-O-(CO)-，和(5)-O-(C＝CH2)-；R2和R3独立选自(1)氢，(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被一个或多个下述取代基所取代(a)羟基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)卤素，(g)-NR9R10，其中R9和R10独立选自(I)氢，(II)C1-6烷基，(III)苯基，(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羟基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，或者-NR9R10形成吗啉、哌啶或喹宁环，(h)-NR9-COR11，其中R11独立地选自(I)氢，(II)C1-6烷基，(III)苯基，(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羟基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(j)-NR9-CO2R11(k)-CO-NR9R10，(l)-COR11，(m)-CO2R11，(3)羟基，(4)C1-6烷氧基，(5)氧代，(6)卤素，(7)-CN，(8)-CF3，(9)-NR9R10，(10)-NR9-COR11(11)-NR9-CO2R11(12)-CO-NR9-COR11(13)-COR11(14)-O-(CO)R11(15)-CO2R11(16)-咪唑基，和(17)-三唑基R12，R13和R14独立选自(1)氢，(2)卤素，和(3)C1-6烷基；及其药学可接受的盐、单独的对映体和非对映体。
2.权利要求1的式Ia化合物 及其N-氧化物，和其药学可接受的盐、单独的对映体和非对映体。
3.权利要求2的式Ia’化合物 及其N-氧化物，和其药学可接受的盐、单独的对映体和非对映体。
4.权利要求1的式Ib化合物 及其N-氧化物，和其药学可接受的盐、单独的对映体和非对映体。
5.权利要求4的式Ib’化合物 及其N-氧化物，和其药学可接受的盐、单独的对映体和非对映体。
6.权利要求1的化合物，其中R2选自(1)氢，(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被一个或多个下述取代基所取代(a)吗啉基，(b)-NH2，(c)-NH(C1-6烷基)，(d)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，(e)羟基，(f)-CO2(C1-6烷基)，(g)-NHCO(C1-6烷基)，(h)-CO2H，和(i)三唑基，(3)羟基，(4)卤素，(5)-CO2(C1-6烷基)，(6)-CO2H，和(7)-CN。
7.权利要求6的化合物，其中R2是氢。
8.权利要求6的化合物，其中R2是甲基。
9.权利要求1的化合物，其中R3是氢。
10.权利要求1的化合物，其中R3是氟。
11.权利要求1的化合物，其中R12是氟，R13是氢或甲基，以及R14是氢。
12.权利要求11的化合物，其中R12是4-氟，R13是氢，以及R14是氢。
13.权利要求11的化合物，其中R12是4-氟，R13是2-甲基，以及R14是氢。
14.权利要求1的化合物，其中化合物以吡啶环上的N-氧化物存在。
15.一种化合物，其选自(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉；(7R，8R)-7-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉；(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉；(7R，8R)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉；(7S，8S)-7-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉；(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化物；(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-2-氯-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉；(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基；(7S，8S)-7-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-氯-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉；(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-4-醇；(7，8-反式)-7-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-4(1H)-酮；及其药学可接受的盐。
16.一种药物组合物，其包括惰性载体和权利要求1化合物或其药学可接受的盐。
17.一种制备在哺乳动物中于P物质受体位点对抗P物质作用或用于阻断神经激肽-1受体的药物的方法，包括将本发明化合物或其药学可接受的盐与药学载体或稀释剂相结合。
18.一种制备用于治疗哺乳动物与速激肽过剩相关的生理学疾病的药物的方法，其中包括将本发明化合物或其药学可接受的盐与药学载体或稀释剂相结合。
全文摘要
本发明涉及可作为神经激肽－1(NK－1)受体拮抗剂和速激肽特别是P物质抑制剂的某些8－苯基－5，6，7，8－氢喹啉化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的药物制剂，以及化合物及其制剂在治疗某些疾病中的用途，所述疾病包括呕吐、尿失禁、抑郁和焦虑。
文档编号C07D215/16GK101068787SQ200580041597
公开日2007年11月7日 申请日期2005年11月29日 优先权日2004年12月3日
发明者鲍剑明, R·J·德维塔, 江金龙, S·G·米尔斯 申请人:默克公司