专利名称：4－甲基－7－氧－1－氮杂双环[3.2.0]庚－2－烯－2－羧酸类衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸类衍生物的制备方法，具体涉及反应过程、溶剂和提纯方法。
背景技术：
4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸类衍生物有很多成为β-内酰胺抗生素，具有良好的抗菌效果，比如美罗培南(如式1a所示)、比阿培南(如式1b所示)、多利培南(如式1c所示)等已经在全世界多个国家上市。
所述及的实际应用中的4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸类衍生物具有如下式(1)所示结构 其中R1＝-OH，-OSi(CH3)2C(CH3)3或-OSi(CH3)3
文献报道(J of Antibiotics 1990，43(5)519；Chem Pharm Bull1996，44(12)2326；EP 256,377)，4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸类衍生物由下式所示的化合物(2)或(3)等化合物在水和四氢呋喃的混合溶液中用磷酸盐或甲基吗啉磺酸盐(MOPS)做缓冲剂催化氢化脱保护基，然后经过离子交换柱层析分离，最后冷冻干燥或高压反渗透膜除去水分得到目标化合物，这些化合物结构式中，R3、R4表示保护基。
前述的文献所述方法中，都使用了甲基吗啉磺酸盐(MOPS)或者其他磷酸盐缓冲液，以调节反应过程中的pH值，反应结束后要除去缓冲剂和其他杂质，都需要进行柱层析分离，而反应后需要用冷冻干燥和高压下反渗透膜膜除去多余的水分，最后得到产品。这些方法在工业化生产上要求比较高，相对难以实现。因此，4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸类衍生物在进行工业化生产时通常代价较高，有必要找出更为适合的生产工艺路线。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸类衍生物的制备方法，在此方法中通过改变反应条件和后处理的方法，避免现有技术中存在的上述缺点，使所述化合物更加适合工业化生产。
在对4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸类衍生物的性质进行研究时发现，这些化合物的水溶性都比较好，在酸性或碱性条件下不稳定，溶液状态下长时间保存或者温度过高也易发生分解。
因此，在本发明的方案中，采用两相溶剂作为催化氢化的反应媒介，将式(I)所示化合物在水和与水不相溶的有机溶剂组成的两相溶剂中催化氢化脱去保护基。所述方法中，需要脱保护基的4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸类衍生物化合物通式如下式(I)所示 式中R1＝-OH，-OSi(CH3)2C(CH3)3或-OSi(CH3)3；
其中R3、R4为保护基，保护基包括 其特征在于，将式(I)所示化合物在水和与水不相溶的有机溶剂形成的两相溶剂中催化氢化脱去保护基。
上述两相溶剂中其中一相是与水不相混溶的有机溶媒，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或者其混合物，所用量为原料的10倍到200倍，优选为30倍到100倍。另一相为水，所用量为原料的5至80倍，优选10倍到50倍。催化剂为5％～10％钯碳，所用量为原料的0.2倍～2倍，优选0.5倍。反应温度为0～30℃，优选20℃。反应中催化氢化的压力范围是0～50kg/cm2，优选2～10kg/cm2。
上述氢化反应后，分离出所述的两相溶剂中的水相，向其中加入与水混溶的有机溶剂，例如丙酮、四氢呋喃、乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等，其用量为水的重量的0.5倍至20倍，优选1至5倍。使水相中的产品形成结晶，然后经过过滤，干燥即可得到纯化的产品结晶。
本发明的优点在于，由于采用了两相溶剂，并避免使用了缓冲剂，使得反应中产生的杂质溶于有机相，水相中的杂质非常少，从而避免了分离缓冲剂需要用离子交换柱层析的操作步骤，仅需要收集反应后的水相就能得到纯度高的产品水溶液。加入与水相混溶的有机溶剂后就可以得到产品结晶。从而避免了冷冻干燥或者高压反渗透膜除水的步骤。这使工艺步骤大为简化，非常有利于工业上大规模的生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号元素分析CARLO ERBA STRUMETAZIONE ELEMENTAL ANALYIER MOD-1109红外NICOLET-670-FTIR核磁共振INOVA-600核磁共振仪，内标TMS实施例1(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物(式1a)的制备将(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰酰基)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(2a)40g(0.067mol)加入乙酸乙酯2000ml和水400ml，溶解后和5％的钯碳10g置于5L氢化釜中，通入氢气，加压至5kg/cm2，室温下搅拌至反应完全。反应液过滤后分层，水层用乙酸乙酯洗涤。然后加入丙酮1200ml，室温下搅拌一小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色固体(1a)15g(0.034mol)，收率51.2％。
元素分析计算值C46.47；H7.14；N9.60测定值C46.68；H7.22；N9.44IR(KBr)cm-13405.46，1750.36，1654.691H NMR(D2O)δ1.25(3H，d)；1.33(3H，d)；2.01(1H，m)；3.02(3H，s)；3.08(4H，m)；3.38(1H，m)；3.50(2H，m)，3.80(1H，dd)，4.08(1H，m)，4.28(2H，d)；4.83(1H，t)实施例21a的制备将(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰酰基)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(式2a)5g(0.0084mol)加入二氯甲烷200ml和水250ml，溶解后和5％的钯碳1.5g置于1L氢化釜中，通入氢气，加压至2kg/cm2，室温下搅拌至反应完全。反应液过滤后分层，水层用乙酸乙酯洗涤。然后加入四氢呋喃200ml，室温下搅拌一小时，过滤，四氢呋喃洗涤，真空干燥得淡黄色固体(1a)1.6g(0.0036mol)，收率43.2％。
元素分析计算值C46.47；H7.14；N9.60测定值C46.52；H7.31；N9.53实施例3(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(氨基磺酰胺基)甲基-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(式1c)的制备将(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰酰基)-5-((氨基磺酰胺基)甲基-3-吡咯烷)硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15g(0.02mol)加入乙酸乙酯2500ml和水450ml，溶解后和5％的钯碳7.5g置于5L氢化釜中，通入氢气，加压至10kg/cm2，室温下搅拌至反应完全。反应液过滤后分层，水层用乙酸乙酯洗涤。然后加入乙醇800ml，室温下搅拌1小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥得类白色固体(1c)5.1g(0.012mol)，收率60.7％。
元素分析计算值C42.86；H5.71；N13.33测定值C42.99；H5.69；N13.41实施例4式1c化合物的制备将(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰酰基)-5-((氨基磺酰胺基)甲基-3-吡咯烷)硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯15g(0.02mol)加入甲苯1500ml和水300ml，溶解后和5％的钯碳7.5g置于5L氢化釜中，通入氢气，加压至2kg/cm2，室温下搅拌至反应完全。反应液过滤后分层，水层用乙酸乙酯洗涤。然后加入甲醇800ml，室温下搅拌1小时，过滤，甲醇洗涤，真空干燥得类白色固体(1c)5.1g(0.012mol)，收率60.7％。
元素分析计算值C42.86；H5.71；N13.33测定值C42.99；H5.69；N13.41
实施例56-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-]硫]-6，7-二氢-5H-哌唑[1，2-a][1，2，4]三唑-4-内盐(式1b)的制备将6-[[(4R，5S，6S)-2-甲酸对硝基苄酯-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-]硫]-6，7-二氢-5H-哌唑[1，2-a][1，2，4]三唑盐酸盐(2b)5g(0.01mol)加入乙酸乙酯300ml和水20ml，溶解后和5％的钯碳2.5g置于1L氢化釜中，通入氢气，加压至2kg/cm2，室温下搅拌至反应完全。反应液过滤后分层，水层用乙酸乙酯洗涤。然后加入丙酮300ml，室温下搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得类白色固体(1b)2.10g(0.006mol)，收率60.0％。
元素分析计算值C51.42；H5.18；N15.99测定值C51.63；H5.40；N15.78实施例6式1a化合物的制备将2a 4g(0.0067mol)加入乙酸乙酯150ml、二氯甲烷100和水40ml，溶解后和5％的钯碳1g置于1L氢化釜中，通入氢气，加压至5kg/cm2，室温下搅拌至反应完全。反应液过滤后分层，水层用乙酸乙酯洗涤。然后加入丙酮40ml，室温下搅拌一小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色固体(1a)1.2g(0.0027mol)，收率40.6％。
元素分析计算值C46.47；H7.14；N9.60测定值C46.71；H7.41；N9.8权利要求
1.一种4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸类衍生物的制备方法，用于脱去如通式(I)所示化合物的保护基 式中R1＝-OH，-OSi(CH3)2C(CH3)3或-OSi(CH3)3； 其中R3、R4为保护基，包括 其特征在于，将式(I)所示化合物在水和与水不相溶的有机溶剂组成的两相溶剂中催化氢化脱去保护基后得到产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中与水不相混溶的有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或者其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中水的用量为式(I)化合物重量的10倍至50倍。
4.根据权利要求1所述的方法，其中与水不相混溶的有机溶剂的用量为式(I)化合物的重量的30倍至100倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于还包括下列步骤在经过反应的水相中加入与水相混溶的有机溶剂使目标产物结晶，然后过滤、干燥得到成品，所用的有机溶剂包括丙酮、四氢呋喃、乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇。
6.根据权利要求5所述的方法，其中有机溶剂的用量为水的重量的0.5倍至20倍。
7.根据权利要求5所述的方法，其中有机溶剂的用量为水的重量的1至5倍。
全文摘要
本发明公开了一种4－甲基－7－氧－1－氮杂双环[3.2.0]庚－2－烯－2－羧酸类衍生物的制备方法。本发明以两相溶剂作为催化氢化的溶剂，简化了分离纯化的操作方法。本发明对设备及反应条件的要求相对较低，适合大规模的生产。另外本方法仅涉及常用的原材料及试剂，所得产品的成本相对较低，也有利于工业化大规模生产。
文档编号C07D519/00GK1995040SQ20061002312
公开日2007年7月11日 申请日期2006年1月5日 优先权日2006年1月5日
发明者王小妹, 隋强, 王哲烽, 王鹏, 时惠麟 申请人:上海医药工业研究院