专利名称：氟康唑中间体2,4－二氟溴苯的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属医药中间体制备技术领域。更具体地说，涉及氟康唑合成必需的关键中间体2，4-二氟溴苯的制备工艺。
背景技术：
氟康唑(fluconazole)为第一代三唑类抗真菌药物，由于具有广谱、高效、低毒等优点，已成为临床上抗深部真菌的首选药物。它是由Richardson博士领导的Pfizer研究小组在1981年发明。1988年氟康唑在英国和法国首获上市，1990年1月9日FDA准许它在美国使用，同年以商品名“大扶康”首次在美国上市，并很快成为当年畅销新药之一。
目前，国内已有多家企业生产氟康唑的注射液和胶囊剂，市场上，氟康唑在抗真菌药物中销售额排名首位。但不足之处是该药品价格昂贵。其原因是原料药生产成本高。
对于氟康唑的合成主要有两种路线其一以1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基-1H-1，2，4-三唑甲烷磺酸盐]为中间体，此合成路线步骤多，收率低，成本高，现采用较少。其二以2，4-二氟溴苯为中间体，此合成路线步骤较少，收率相对较高，成本相对较低。
有关氟康唑中间体2，4-二氟溴苯的制备工艺专利尚没有报道。而2，4-二氟溴苯的合成方法虽然已有文献报道，但有多个缺点其一、产品(2，4-二氟溴苯)纯度低(90％)，杂质含量高，尤其是多溴二氟苯，因为杂质多溴二氟苯与2，4-二氟溴苯分离困难，更重要的是下一步合成氟康唑的反应是格林反应，而多溴二氟苯与2，4-二氟溴苯都参与格林反应，而反应后的混合物又难以处理，既造成氟康唑产品质量下降，又使成本升高。
其二、反应过程及后处理过程中，使用了大量的溶剂，造成回收及废物处理困难。
其三、收率低，仅有40-60％，其原因是有部分1，3-二氟苯没有反应，部分生成副产物多溴二氟苯。
由于以上原因，造成市场上氟康唑中间体“2，4-二氟溴苯“的供给紧缺，且高纯度的2，4-二氟溴苯价格昂贵。
本发明的目的在于克服以上缺点，研究氟康唑中间体2，4-二氟溴苯的制备工艺，得到纯度高，多溴二氟苯杂质少，收率高，成本低，无环境污染的生产工艺。
发明内容
本发明采用1，3-二氟苯和液态溴为原料，以铁作为还原剂，反应液中不加任何溶剂，低温下反应8小时左右，得粗产品，经后处理后，得产品2，4-二氟溴苯和原料1，3-二氟苯，其原料1，3-二氟苯可在下一次反应进一步溴化(套用)，套用平均收率98.6％；产品纯度99.8％，多溴二氟苯含量小于0.07％；产品异构体含量小于0.06％；其它含量小于0.07％。
本发明有如下特点一、反应体系采用无溶剂反应。减少了环境污染，降低了成本。且反应效果好。由于原料1，3-二氟苯和液态均为液体，为均相反应，与反应体系有溶剂相比，反应浓度增加，反应速度加快。
二、降低了反应温度和反应物重量比，减少多溴二氟苯生成量。提高了产品的纯度，保证了产品的质量。反应温度控制在-6-10℃；1，3-二氟苯和液态溴投料的重量比为1∶0.4-1.1。其产品纯度可达99.8％；多溴二氟苯含量小于0.07％。
三、溴化后的粗产品中，有部分没有反应的1，3-二氟苯进行套用，即作为下一次反应的原料，其总收率远远地高于文献报道收率，其总收率可达98.6％四、后处理中，将反应所产生废气和未反应的液态溴用氢氧化钠吸收，可得副产品溴化钠等化工原料。既带来了经济效益，又减少了环境污染。
五、该工艺方法简单，收率高，产品质量稳定、纯度好。
具体实施例方式在搪玻璃反应锅中，将1，3-二氟苯1份，催化剂适量，在搅拌下于-6-10℃滴加0.4-1.1份的液态溴，控制滴加速度，滴加完后继续搅拌6-8小时。加入亚硫酸钠少许与水形成的溶液，搅拌至无色，除去未反应的溴。分出有机层，用10％碱洗涤。无水CaCl2干燥，用高效分馏柱分馏，先收集147℃前馏分，GC-MS分析，为间二氟苯，MS m/z115(M+H)+，后收集147℃～149℃馏分，GC-MS分析为产品，MS m/z194(M+H)+。147℃前馏分可套用，继续溴化。套用总收率99.8％。
权利要求
1.氟康唑中间体2，4-二氟溴苯的制备工艺，其特征是以间二氟苯和液态溴为原料，以铁粉作催化剂，制备2，4-二氟溴苯化合物。
2.按权利要求1所述的氟康唑中间体2，4-二氟溴苯的制备工艺，其特征是间二氟苯溴化反应时，不采用任何溶剂。
3.按权利要求1所述的氟康唑中间体2，4-二氟溴苯的制备工艺，其特征是间二氟苯溴化反应时，间二氟苯∶液溴的重量比为1∶0.4-1.1，反应温度-6-10℃，反应时间6-8小时。
4.按权利要求1所述的氟康唑中间体2，4-二氟溴苯的制备工艺，其特征是溴化制备的2，4-二氟溴苯经处理后，未反应完的原料间二氟苯循环溴化，从而减少了多溴化合物的含量，提高了中间体2，4-二氟溴苯纯度，相应提高了氟康唑的质量。
5.按权利要求1所述的氟康唑中间体2，4-二氟溴苯的制备工艺，其特征是反应所生成的废气溴化氢，用氢氧化钠吸收，得副产品溴化钠，保证了环保，又产生经济效益。
全文摘要
本发明属氟康唑中间体2，4－二氟溴苯的制备工艺。本发明采用间二氟苯为原料，不加任何溶剂进行溴化制备2，4－二氟溴苯，其产物经后处理，未反应完的原料间二氟苯循环溴化，从而减少了多溴化合物的含量，提高了中间体2，4－二氟溴苯纯度，相应提高了氟康唑的质量。本工艺收率高，成本低，对生产设备无苛刻要求，宜于工业化生产。
文档编号C07C17/00GK1944361SQ20061005399
公开日2007年4月11日 申请日期2006年10月30日 优先权日2006年10月30日
发明者叶发青, 郭平, 仇佩虹, 刘剑敏, 丁友梅, 陈旭, 叶研, 李永 申请人:温州医学院