专利名称：8－芳胺基－3H－咪唑[4,5－g]喹唑啉类衍生物及其固相合成方法
技术领域：
本发明属化合物合成，主要涉及一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物及其固相合成方法。
背景技术：
近年来，研究上皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor，简称EGFR)的抑制剂已成为研发抗癌新药的新方向。EGFR为酪氨酸激酶，调控着细胞内的一系列信号传导。在肿瘤细胞的分化、生长、发育、抗衰老和迁移方面有着极其重要的作用。EGFR的抑制剂是从分子机理出发研制而成。因此，与传统药物相比，对癌细胞的攻击有更好的选择性。具有副作用小，效果好的特点。
大量研究表明4-芳胺基喹唑啉类化合物是一种高效高选择性的EGFR抑制剂。例如目前刚上市的两个治疗非小型细胞肺癌的新药Iressa和Tarceva；药物先导化合物4-(3-溴)苯胺基-6，7-二甲氧基喹唑啉(PD153035)是一种非常好的EGFR抑制剂，其IC50值达到0.025nM(J.Med.Chem.1996，39，918-28)。进一步研究表明类似于8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物具有线性排列三环结构的化合物的活性也很不错，例如8-(3-溴苯基)-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉，其IC50值可达0.008nM。最近研究报道该类结构对于癌细胞HepG2、U251、Caki-1、UMRC2、Hs578T、MCF-7和Lox IMVI的生长均有抑制作用(US2005187231)。细胞生物学研究发现此类三环结构的喹唑啉化合物能够快速进入细胞，通过高选择性地竞争EGFR的ATP端绑定位点，从而切断由EGF-激发而产生的信号传导。所以，大量合成具有分子多样性的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类结构的化合物库对于筛选并发现抗肾癌、肺癌、乳腺癌和脑癌的药物先导化合物，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是对已有的4-芳胺基喹唑啉类化合物的结构进行改造，而提供一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物及其固相合成方法，在喹唑啉母环中的苯环上再并联上一个咪唑环，并且使得改造后的新结构中的三个环成线性排布。同时，我们运用组合化学的方法，使得改造后的结构中2位和3位的取代基以及8位芳基上的取代基可以有多种变化，有利于快速和大量地合成具有分子多样性的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物分子库。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案。本发明提供的这种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物具有以下结构通式 其中R1为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基，可以在苯环上任意取代位置，可以是多重取代。
R2为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基、C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
R3为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基、C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
本发明所述的这种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物的固相合成方法，主要步骤如下(2.1)、2-氨基-4-氟苯甲酸与醋酸甲醚反应，生成7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(2.2)、7-氟喹唑啉-4(3H)-酮硝化，得到6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(2.3)、6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮用氯化亚砜氯化，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉；(2.4)、醛基树脂与含有R1取代基的芳胺反应，得到树脂负载的芳胺；(2.5)、上述树脂负载的芳胺与按照上述方法制备的的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉反应，得到树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉
(2.6)、上述树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉与含有R2取代基的伯胺反应，得到树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉；(2.7)、上述树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉在DMF、氯化亚锡、R3取代基的醛共同作用下，生成树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉；(2.8)、上述树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉用三氟乙酸和二氯甲烷配成的混合溶剂处理后，得到从树脂上解离下来的目标产物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉。
该固相合成方法进一步具体的步骤如下(3.1)、1当量2-氨基-4-氟苯甲酸(I)与1当量醋酸甲醚(II)以乙二醇甲醚为溶剂，加热回流18小时后，得到0.9当量7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(III)；(3.2)、取按照上述方法制备的7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(III)47.4g用100ml的浓硫酸和100ml的发烟硝酸在100摄氏度硝化，得到33.7g 6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(IV)；(3.3)、10当量的6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(IV)用40ml氯化亚砜氯化，回流反应3小时，得到9当量的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)；(3.4)、1当量醛基树脂(VI)与10当量含有相应取代基的芳胺在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中反应，并用氰基硼氢化钠还原，得到1当量树脂负载的芳胺(VII)；(3.5)、此树脂负载的芳胺(VII)与10当量按照上述方法制备的的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)在四氢呋喃中室温反应24小时，得到1当量树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉(VIII)；(3.6)、此树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉(VIII)在相应的1mol/L的伯胺的二氯甲烷溶液中室温反应24小时，得到1当量树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉(IX)；(3.7)、此树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉(IX)在2mol/L氯化亚锡的DMF溶液、10当量相应的脂肪醛的作用下，在50摄氏度下反应1小时，一步形成第三个咪唑环，生成0.9当量树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉(X)；(3.8)、经过三氟乙酸/二氯甲烷＝1∶1溶剂处理后，目标产物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉(XI)从树脂上切割下来，得到化合物(XI)的粗品，经过常规有机处理之后得到纯化合物(XI)。
本发明所述的结构通式可通过上述步骤制得，下述反应式是制备-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物(合物XI)的反应通式，反应中间体4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)根据文献(J.Med.Chem.1996，39，918-28)合成。
本发明有益的效果是本发明提供的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物的合成条件温和，原料易得，纯度和产率均较高。而且可以大量合成具有分子多样性的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物分子库，有利于高通量筛选并发现抗癌药物先导化合物。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步描述，实施例将帮助更好地理解本发明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。
实施例1本发明提供的这种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物具有以下结构通式 其中R1为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基，可以在苯环上任意取代位置，可以是多重取代。
R2为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基、C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
R3为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基、C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
本发明所述的这种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物的固相合成方法，主要步骤如下1.1)、7-氟喹唑啉-4(3H)-酮III的制备6.3g(41mmol)2-氨基-4-氟苯甲酸I和8.5g(82mmol)醋酸乙眯II加入到100ml三颈瓶中，然后加入乙二醇甲醚40ml，体系回流18小时后，常压将溶剂尽可能蒸干，得到残留物，用0.01M的氨水洗涤，最终可以得到6.0g 7-氟喹唑啉-4(3H)-酮III。产率90％。m.p.238℃1.2)、6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮IV的制备取按实例1合成的7-氟喹唑啉-4(3H)-酮III 47.4g(0.29mol)加入250ml的三颈瓶，加入浓硝酸100ml，浓盐酸100ml，并且升温到100℃。反应1小时后，将反应液倒入1.5L的冰水中，得到黄色固体。收集固体并用冰醋酸重结晶后，可以得到6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮IV的纯品33.7g。产率56％m.p.282-284℃1.3)、4-氯-6-硝基-7-喹唑啉(V)的制备取按实例2合成的6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮IV 10.45g(50mmol)，加入250ml三颈瓶，再加入200ml SOCl2，三滴DMF。然后将溶液回流3小时，减压蒸干SOCl2得到4-氯-6-硝基-7-喹唑啉V的粗品10.24g。产率90％。
1.4)、2-丙基-3-异丙基-8-(4-甲基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备将100mg(0.1mmol，载样量1mmol/g)醛基树脂(购自Nova Biochem产品编号NO01-64-0331，交联度1％)封入树脂袋，对甲基苯胺0.107g(1mmol)，N，N-二甲基甲酰胺10ml，冰醋酸0.1ml，氰基硼氢化钠0.063g(1mmol)，加入15ml的反应瓶中，密封后放上摇床，室温振动摇晃24小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到类似于VII的结构(R1＝CH3)。
取按照实例3所述制备的4-氯-6-硝基-7-喹唑啉V 1.14g(5mmol)，四氢呋喃5ml，上步反应后晾干的树脂袋(100mg，0.1mmol)，三乙胺0.5ml加入15ml反应瓶，密封后放上摇床，室温振动摇晃24小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到类似于VIII的结构(R1＝CH3)。
取上步反应后晾干的树脂袋(100mg，0.1mmol)，0.86ml(10mmol)异丙胺，二氯甲烷10ml，加入15ml的反应瓶中，密封后放上摇床，室温振动摇晃24小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到类似于IX的结构(R1＝CH3，R2＝异丙基)。
取上步反应后晾干的树脂袋(100mg，0.1mmol)，SnCl2·2H2O 4.5g(20mmol)，N，N-二甲基甲酰胺10ml，正丁醛0.88ml(10mmol)加入15ml反应管，将体系加热到50℃，并且不断搅拌，反应1小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到类似于X的结构(R1＝CH3，R2＝异丙基，R3＝正丙基)。
取上步反应后晾干的树脂袋(100mg，0.1mmol)，放入8ml的试管中，再加入三氟乙酸与二氯甲烷体积比为1∶1的混合溶液5ml，将试管封口，1小时候后取出树脂袋，将试管中的溶液常压蒸干后，得到黄色固体。此固体用饱和碳酸氢钠洗涤，并用乙酸乙酯萃取3次。收集有机层并用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的乙酸乙酯溶液浓缩，产物经柱层析之后得到黄色固体24.05mg。产率66.9％，纯度(HPLC)91.3％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.65(1H，s)，8.30-8.58(1H，brs)，8.39(1H，s)，8.05(1H，s)，7.57-7.59(2H，m)，7.18-7.20(2H，m)，4.69-4.73(1H，q，J＝6.9Hz)，2.86-2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，2.34(3H，s)，1.85-1.90(2H，m)，1.67-1.68(6H，d，J＝6.9Hz)，1.03-1.06(3H，t，J＝7.3Hz)13CNMR(500MHz，CDCl3)δ160.1，158.6，152.6，143.0，138.3，135.6，134.7，129.6，122.6，110.6，110.0，107.3，48.3，30.4，20.998，20.944，14.0实施例22-异丁基-3-丙基-8-(4-甲基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用正丙胺代替异丙胺，异戊醛代替正丁醛，得到白色固体25.62mg。产率68.6％，纯度(HPLC)94.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3+DMSO)δ9.19(1H，brs)，8.71(1H，s)，8.61(1H，s)，7.77(1H，s)，7.69-7.71(2H，m)，7.18-7.22(2H，m)，4.16-4.20(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81-2.83(2H，d，J＝7.1Hz)，2.35-2.42(4H，m)，1.88-1.93(2H，m)，1.08-1.09(6H，d，J＝6.6Hz)，0.99-1.03(3H，t，J＝7.3Hz).
13CNMR(400MHz，CDCl3+DMSO)δ159.0，158.6，152.5，144.1，141.9，139.5，136.0，133.4，128.8，122.4，111.0，110.8，104.8，45.1，36.0，27.2，22.4，22.2，20.5，10.9实施例32-异丁基3-丙基-8-(4-叔丁基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对叔丁基苯胺代替对甲基苯胺，正丙胺代替异丙胺，异戊醛代替正丁醛，得到黄色固体26.88mg。产率64.7％，纯度(HPLC)92.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(1H，s)，8.39(1H，s)，8.25(1H，brs)，7.77(1H，s)，7.65-7.67(2H，m)，7.40-7.42(2H，m)，4.04-4.08(2H，t，J＝7.4Hz)，2.74-2.76(2H，d，J＝7.1Hz)，2.31-2.38(1H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.33(9H，s)，1.01-1.02(6H，d，J＝6.0Hz)，0.958-0.995(3H，t，J＝7.4Hz).
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ160.0，158.4，152.8，147.6，144.1，142.4，139.9，135.7，125.9，121.9，111.1，109.7，105.6，45.6，36.6，34.4，31.4，27.8，22.8，22.6，11.3实施例42-异丙基-3-(3-甲氧基)丙基-8-(3，4-二甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对3，4-二甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，3-甲氧基丙胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛，得到黄色固体34.14mg。产率78.4％，纯度(HPLC)96.2％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(1H，s)，8.30(1H，s)，7.83(1H，s)，7.67-7.85(1H，brs)，7.47(1H，s)，7.16-7.18(1H，m)，6.90-6.92(1H，m)，4.32-4.35(2H，t，J＝6.9Hz)，3.92(3H，s)，3.90(3H，s)，3.31-3.36(6H，m)，2.09-2.14(2H，m)，1.48-1.49(6H，d，J＝6.6Hz)13CNMR(500MHz，CDCl3)δ165.6，158.4，153.2，149.2，146.4，145.1，142.5，140.0，131.9，114.6，111.6，111.1，109.4，107.4，106.2，68.6，58.8，56.2，56.0，40.7，29.6，26.5，21.6实施例52-乙基-3-丙基-8-(4-叔丁基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对叔丁基苯胺代替对甲基苯胺，正丙胺代替异丙胺，丙醛代替正丁醛，得到黄色固体27.40mg。产率70.7％，纯度(HPLC)91.1％。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ9.83(1H，brs)，8.87(1H，s)，8.53(1H，s)，7.87(1H，s)，7.79-7.80(2H，m)，7.41-7.42(2H，m)，4.25-4.28(2H，t，J＝7.2Hz)，2.97-3.01(2H，q，J＝7.3Hz)，1.78-1.82(2H，m)，1.39-1.42(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31-1.33(9H，s)，0.91-0.94(3H，J＝7.3Hz)13CNMR(500MHz，CDCl3)δ163.1，161.3，158.6，153.1，147.2，141.4，135.9，125.7，121.8，113.6，111.3，106.2，105.8，45.3，34.3，31.3，22.5，21.0，16.7，11.2
实施例62-异丙基-3-正丁基-8-(4-氟)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对氟苯胺代替对甲基苯胺，正丁胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛，得到黄色固体6.42mg。产率17.0％，纯度(HPLC)73.5％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(1H，s)，8.24(1H，s)，7.81(1H，s)，7.71-7.74(2H，m)，7.58(1H，brs)，7.11-7.15(2H，m)，4.20-4.24(2H，t，J＝7.6Hz)，3.25-3.28(1H，m)，1.85-1.91(2H，m)，1.49-1.51(6H，d，J＝6.8Hz)，1.43-1.47(2H，m)，0.98-1.02(3H，J＝7.4Hz)13CNMR(400MHz，CDCl3)δ163.6，151.8，144.4，141.2，138.8，123.09，123.03，123.00，114.0，113.9，110.4，104.6，104.5，42.5，30.6，25.5，20.6，19.0，12.7实施例72-异丁基-3-(3-乙氧基)丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，3-乙氧基丙基代替异丙胺，异戊醛代替正丁醛，得到黄色固体34.51mg。产率79.6％，纯度(HPLC)97.8％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.66(1H，s)，8.32(1H，s)，7.93(1H，brs)，7.78(1H，s)，7.59-7.60(2H，m)，6.93-6.95(2H，m)，4.30-4.33(2H，t，J＝6.8Hz)，3.81(3H，s)，3.44-3.48(2H，q，J＝7.0Hz)，3.34-3.37(2H，t，J＝5.5Hz)，2.81-2.82(2H，d，J＝7.2Hz)，2.36(1H，m)，2.07-2.11(2H，m)，1.23-1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.02-1.03(6H，d，J＝6.2Hz).
13CNMR(500MHz，CDCl3)δ160.0，158.6，156.8，153.5，145.5，142.4，139.7，131.5，124.4，114.3，111.3，109.4，106.4，66.4，66.3，55.5，40.8，36.2，29.4，27.8，22.6，15.2实施例82-异丙基-3-(3-甲氧基)丙基-8-(4-叔丁基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对叔丁基苯胺代替对甲基苯胺，3-甲氧基丙基代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛，得到黄色固体。(28.66mg产率66.4％纯度(HPLC)90.5％)1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(1H，s)，8.28(1H，s)，7.82(1H，s)，7.67-7.69(3H，m)，7.44-7.46(2H，m)，4.34-4.36(2H，t，J＝7.0Hz)，3.31-3.37(6H，m)，2.10-2.15(2H，m)，1.48-1.50(6H，d，J＝6.8Hz)，1.35(9H，s).
13CNMR(500MHz，CDCl3)δ165.5，158.2，153.4，147.4，145.6，142.4，139.9，135.9，126.0，121.7，111.4，109.2，106.5，68.6，58.8，40.7，34.4，31.4，29.6，26.5，21.6实施例92-仲丁基-3-(3-乙氧基)丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，3-乙氧基丙基代替异丙胺，2-甲基丁醛代替正丁醛，得到黄色固体。(31.35mg产率72.3％纯度(HPLC)94.3％)1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(1H，s)，8.25(1H，s)，7.82(1H，s)，7.61-7.63(2H，m)，7.59(1H，brs)，6.96-6.98(2H，m)，4.34-4.38(2H，t，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，3.45-3.49(2H，q，J＝7.0Hz)，3.38-3.42(2H，m)，3.09-3.14(1H，m)，2.10-2.15(2H，m)，1.98-2.02(1H，m)，1.80-1.84(1H，m)，1.46-1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23-1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，0.96-0.99(3H，t，J＝7.4Hz)13CNMR(500MHz，CDCl3)δ164.9，158.5，156.8，153.4，145.5，142.5，139.8，131.5，124.1，114.4，111.2，109.1，106.5，66.5，66.4，55.5，40.8，33.3，29.8，29.1，19.4，15.2，12.0实施例102-丙基-3-环己基-8-苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用苯胺代替对甲基苯胺，环己胺代替异丙胺，得到黄色固体。(23.98mg产率62.2％纯度(HPLC)89.4％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(1H，s)，8.23(1H，s)，8.06(1H，s)，7.79-7.81(2H，m)，7.65(1H，brs)，7.42-7.46(2H，m)，7.16-7.20(1H，m)，4.22-4.26(1H，m)，2.93-2.97(2H，t，J＝7.8Hz)，2.40-2.44(2H，m)，1.95-2.05(4H，m)，1.77-1.93(4H，m)，1.40-1.51(2H，m)，1.10-1.13(3H，t，J＝7.6Hz)13CNMR(400MHz，CDCl3)δ160.1，158.0，153.2，145.0，143.2，138.6，133.4，129.1，124.3，121.7，110.9，109.1，107.0，56.7，30.9，30.6，26.1，25.2，21.1，14.0实施例112-异丙基-3-环己基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，环己胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛得到黄色固体29.67mg。产率71.4％，纯度(HPLC)96.3％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(1H，s)，8.29(1H，s)，7.89(1H，brs)，7.80(1H，s)，7.60-7.62(2H，m)，6.94-6.97(2H，m)，4.24-4.30(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，1.93-2.07(4H，m)，1.73-1.89(4H，m)，1.46-1.48(6H，d，J＝6.8Hz)，1.26-1.42(m，2H)13CNMR(400MHz，CDCl3)δ165.0，158.7，157.1，143.1，138.8，131.0，124.3，121.9，114.4，114.2，110.4，109.7，108.3，56.5，55.6，30.8，27.4，26.2，25.0，21.4实施例122-异丙基-3-环己基-8-苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用苯胺代替对甲基苯胺，环己胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛得到黄色固体27.14mg。产率70.4％，纯度(HPLC)91.8％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(1H，s)，8.28(1H，s)，8.07(1H，s)，7.79-7.81(2H，m)，7.66(1H，brs)，7.41-7.45(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，4.29-4.31(1H，m)，3.28-3.31(1H，m)，1.93-2.04(4H，m)，1.64-1.87(4H，m)，1.49-1.50(6H，d，J＝6.8Hz)，1.34-1.46(2H，m).
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164.8，157.9，153.2，144.9，143.1，138.70，138.65，129.1，124.3，121.6，110.8，109.23，109.18，56.3，30.8，27.3，26.1，25.6，21.5实施例132-异丙基-3-异丙基-8-苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用苯胺代替对甲基苯胺，异丁醛代替正丁醛得到黄色固体23.77mg。产率68.8％，纯度(HPLC)90.2％。
HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(1H，s)，8.25(1H，s)，8.04(1H，s)，7.80-7.82(2H，m)，7.64(1H，brs)，7.42-7.46(2H，m)，7.16-7.20(1H，m)，4.80-4.84(1H，q，J＝6.9Hz)，3.26-3.31(1H，q，J＝6.8Hz)，1.75-1.76(6H，d，J＝6.9Hz)，1.50-1.52(6H，d，J＝6.8Hz)13CNMR(400MHz，CDCl3)δ163.6，156.0，153.3，145.7，146.5，138.7，138.3，128.9，125.3，121.5，110.3，108.8，108.3，47.9，29.7，22.7，21.2实施例142-异丙基-3-正丁基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，正丁胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛得到黄色固体28.16mg。产率72.3％，纯度(HPLC)94.3％。
1HNMR(500MHz，CDCl3+DMSO)δ8.91(1H，brs)，8.66(1H，s)，8.59(1H，s)，7.70-7.73(3H，m)，6.95-6.96(2H，m)，4.20-4.23(2H，t，J＝7.6Hz)，3.84(3H，s)，3.25-3.28(1H，m)，1.85-1.88(2H，m)，1.48-1.50(6H，d，J＝6.8Hz)，1.43-1.46(2H，m)，0.98-1.01(3H，d，J＝7.4Hz)13CNMR(500MHz，CDCl3+DMSO)δ164.2，157.8，156.4，153.0，145.8，141.8，139.4，132.8，124.1，113.7，110.6，108.7，105.3，55.1，43.3，31.3，26.3，21.2，19.8，13.3实施例152-丙基3-(3-甲氧基)丙基-8-(4-叔丁基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对叔丁基苯胺代替对甲基苯胺，3-甲氧基丙胺代替异丙胺28.44mg。产率65.9％，纯度(HPLC)94.3％。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ9.65(1H，brs)，8.85(1H，s)，8.49(1H，s)，7.80-7.83(3H，m)，7.39-7.40(2H，m)，4.32-4.35(2H，t，J＝6.9Hz)，3.30-3.33(2H，t，J＝7.2Hz)，3.24(3H，s)，2.91-2.94(2H，t，J＝7.4Hz)，1.99-2.03(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，1.31(9H，s)，1.04-1.06(3H，t，J＝7.4Hz)13CNMR(500MHz，DMSO)δ160.6，158.4，153.4，148.2，145.4，141.5，139.6，136.1，125.7，121.7，111.4，108.9，106.4，68.3，58.6，45.6，34.3，31.3，29.2，26.2，20.2，13.9实施例162-环己基-3-异丙基-8-(4-甲基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用环己醛代替正丁醛27.05mg。产率67.7％，纯度(HPLC)92.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(1H，s)，8.22(1H，s)，8.03(1H，s)，7.63-7.65(2H，m)，7.42-7.46(1H，brs)，7.23-7.25(2H，m)，4.76-4.83(1H，m)，2.88-2.96(1H，m)，2.38(3H，s)，1.95-2.06(4H，m)，1.81-1.90(4H，m)，1.74-1.75(6H，d，J＝6.9Hz)，1.45-1.51(2H，m).
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ160.2，157.4，154.8，146.2，141.8，138.6，135.4，132.7，128.9，123.1，111.2，109.6，106.6，47.8，37.1，31.8，26.3，21.1，21.0，14.1实施例172-丙基-3-(3-甲氧基)丙基-8-(3，4-二甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用3，4-二甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，3-甲氧基丙胺代替异丙胺32.58mg。产率74.8％，纯度(HPLC)94.3％。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ9.78(1H，brs)，8.84(1H，s)，8.52(1H，s)，7.80(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，6.97-6.99(1H，m)，4.32-4.35(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，3.77(3H，s)，3.30-3.32(2H，t，J＝5.7Hz)，3.24(3H，s)，2.91-2.94(2H，t，J＝7.4Hz)，1.99-2.03(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，1.03-1.06(3H，t，J＝7.3Hz)13CNMR(500MHz，DMSO)δ164.4，157.7，152.5，147.2，145.7，149.9，143.0，141.2，131.6，113.8，112.1，111.8，109.4，108.6，105.5，68.3，58.4，56.0，54.9，40.6，29.1，29.0，19.4，13.8实施例182-异丙基-3-丁基-8-(3，4-二甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用3，4-二甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，正丁胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛30.58mg。产率72.9％，纯度(HPLC)92.3％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(1H，s)，8.25(1H，s)，7.80(1H，s)，7.52(1H，brs)，7.48(1H，s)，7.14-7.15(1H，m)，6.91-6.92(1H，m)，4.19-4.22(2H，t，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，3.90(3H，s)，3.80-3.88(1H，m)，2.28-2.31(2H，m)，1.85-1.88(2H，m)，1.49-1.51(6H，d，J＝6.7Hz)，0.99-1.02(3H，d，J＝7.4Hz)13CNMR(500MHz，CDCl3)δ165.2，158.4，153.4，149.3，146.4，145.4，142.5，140.0，131.9，114.5，111.6，111.2，109.2，107.4，106.4，56.2，56.0，43.8，31.9，26.8，21.6，20.3，13.7实施例192-异丙基-3-烯丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，烯丙胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛28.68mg。产率76.8％，纯度(HPLC)92.5％。
1HNMR(500MHz，DMS0)δ9.58(1H，brs)，8.83(1H，s)，8.43(1H，s)，7.74-7.79(3H，m)，6.94-6.96(2H，m)，6.02-6.07(1H，m)，5.19-5.21(1H，d，J＝10.3Hz)，4.98-5.01(2H，m)，4.92-4.96(1H，d，J＝17.3Hz)，3.77，(3H，s)，3.29-3.32(1H，m)，1.38-1.39(6H，d，J＝6.7Hz)13CNMR(500MHz，DMSO)δ161.3，157.8，155.6，152.7，145.5，142.1，139.4，135.6，130.3，123.4，114.5，115.1，110.3，108.7，107.2，55.5，46.1，29.3，26.9
实施例202-乙基-3-丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用丙胺代替异丙胺，丙醛代替正丁醛21.97mg。产率63.6％，纯度(HPLC)90.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3+DMSO)δ10.00(1H，brs)，8.87(1H，s)，8.64(1H，s)，7.96(1H，s)，7.65-7.67(2H，m)，7.23-7.25(2H，m)，4.18-4.21(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96-3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，2.38(3H，s)，1.88-1.94(2H，m)，1.50-1.54(3H，t，J＝7.5Hz)，0.99-1.03(3H，t，J＝7.4Hz).
13CNMR(400MHz，CDCl3+DMSO)δ161.3，159.2，150.8，142.3，140.1，139.7，135.0，134.6，128.8，123.1，111.8，109.8，102.2，45.0，30.6，22.2，20.5，10.9，10.8实施例212-异丙基-3-丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替苯胺，丙胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛27.93mg。产率74.4％，纯度(HPLC)94.7％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.24(1H，brs)，9.01(1H，s)，8.85(1H，s)，7.98(1H，s)，7.63-7.65(2H，m)，7.05-7.07(2H，m)，4.32-4.35(2H，t，J＝7.2Hz)，3.81(s，3H)，3.28-3.30(1H，m)，1.78-1.84(2H，m)，1.38-1.40(6H，d，J＝6.8Hz)，0.91-0.95(3H，t，J＝7.4Hz)13CNMR(400MHz，DMSO)δ163.2，157.4，156.3，152.9，146.0，142.1，139.2，132.9，123.7，113.4，110.4，109.1，105.2，55.4，42.8，29.8，26.7，20.7，19.9。
权利要求
1.一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物，其特征是所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物结构通式为 其中R1为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基或C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基；R2为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基；R3为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
2.一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物的固相合成方法，其特征是主要步骤如下(2.1)、2-氨基-4-氟苯甲酸与醋酸甲醚反应，生成7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(2.2)、7-氟喹唑啉-4(3H)-酮硝化，得到6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(2.3)、6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮用氯化亚砜氯化，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉；(2.4)、醛基树脂与含有R1取代基的芳胺反应，得到树脂负载的芳胺；(2.5)、上述树脂负载的芳胺与按照上述方法制备的的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉反应，得到树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉；(2.6)、上述树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉与含有R2取代基的伯胺反应，得到树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉；(2.7)、上述树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉在DMF、氯化亚锡、R3取代基的醛共同作用下，生成树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉；(2.8)、上述树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉用三氟乙酸和二氯甲烷配成的混合溶剂处理后，得到从树脂上解离下来的目标产物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉。
3.根据权利要求2所述的一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物的固相合成方法，其特征是主要步骤如下(3.1)、1当量2-氨基-4-氟苯甲酸与1当量醋酸甲醚以乙二醇甲醚为溶剂，加热回流18小时后，得到0.9当量7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(3.2)、取按照上述方法制备的7-氟喹唑啉-4(3H)-酮47.4g用100ml的浓硫酸和100ml的发烟硝酸在100摄氏度硝化，得到33.7g 6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(3.3)、10当量的6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮用40ml氯化亚砜氯化，回流反应3小时，得到9当量的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉；(3.4)、1当量醛基树脂与10当量含有相应取代基的芳胺在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中反应，并用氰基硼氢化钠还原，得到1当量树脂负载的芳胺；(3.5)、此树脂负载的芳胺与10当量按照上述方法制备的的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉在四氢呋喃中室温反应24小时，得到1当量树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉；(3.6)、此树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉在相应的1mol/L的伯胺的二氯甲烷溶液中室温反应24小时，得到1当量树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉；(3.7)、此树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉在2mol/L氯化亚锡的DMF溶液、10当量相应的脂肪醛的作用下，在50摄氏度下反应1小时，生成0.9当量树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉；(3.8)、经过三氟乙酸/二氯甲烷＝1∶1溶剂处理后，目标产物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉从树脂上切割下来，经过常规有机后处理之后得到纯化合物。
全文摘要
本发明涉及化合物合成，主要是一种8－芳胺基－3H－咪唑[4，5－g]喹唑啉类衍生物及其固相合成方法，在喹唑啉母环中的苯环上再并联上一个咪唑环，并且使得改造后的新结构中的三个环成线性排布。同时，我们运用组合化学的方法，使得改造后的结构中2位和3位的取代基以及8位芳基上的取代基可以有多种变化，有利于快速和大量地合成具有分子多样性的8－芳胺基－3H－咪唑[4，5－g]喹唑啉类化合物分子库。本发明提供的8－芳胺基－3H－咪唑[4，5－g]喹唑啉衍生物的合成条件温和，原料易得，纯度和产率均较高，有利于高通量筛选并发现抗癌药物先导化合物。
文档编号C07D241/00GK1948314SQ20061005389
公开日2007年4月18日 申请日期2006年10月17日 优先权日2006年10月17日
发明者章砚东, 许传莲, 俞永平 申请人:浙江理工大学, 浙江大学