专利名称：一种非索非那定的中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及非索非那定的中间体(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。
背景技术：
(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐，又名非索非那定(Fexofenadine)，具有很好的抗组胺H1受体作用，而无镇静副作用，是一类理想的第三代抗组胺药物。它是由非索非那定关键中间体(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯在碱性条件下水解制得。
现有技术中，有关(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(I)或(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的化学合成方法有一、工艺一(US 4254129) 该方法是以α，α-二甲基苯乙酸乙酯与γ-氯代丁酰氯经傅-克酰基化反应制得4-(4-氯-1-丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，该步反应产物有对位、间位两种异构体产生，其对、间位取代物的比例为85％15％。由于对、间位产物难以分离，导致了产品纯度不高；在US6348597所提出的改进方案中，专利申请人以N-甲氧基-N-甲基-2-甲基-2-苯基丙酰胺代替α，α-二甲基苯乙酸乙酯进行傅-克酰基化反应可以得到纯的对位产物，但该工艺仍采用傅-克酰基化反应，环境污染较严重。
二、工艺二(WO 9833789) 此方法的关键是在α，α-二甲基苯乙酸乙酯的对位引入醛基制得2-(4-甲酰苯基)-2-甲基丙酸乙酯，再与2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环在THF中经格氏反应生成2-[3-[2-(1，3-二氧戊环基)]-1-羟基-丙基苯基]-2-甲基丙酸乙酯，然后于丙酮∶水(v∶v)＝4∶1的体系中在强酸型大孔树脂作用下脱保护得到内半缩醛，再与α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇缩合后，经硼氢化钠还原为4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，最后在碱性条件下水解得到。该工艺中使用了产率较低、副产物多的格氏试剂反应，且采用了不宜大规模生产的柱层析法。
三、工艺三(WO 9321156)
该工艺先将α，α-二甲基苯乙酸乙酯经LiAlH4还原为醇，经乙酰基保护后，再γ-氯代丁酰氯付-克酰基化反应。该反应只有对位一种取代产物，后处理方便，产品的纯度高。经酰基化后的产物4-(4-氯-1-丁酰基)-α，α-二甲基苯乙基乙酸盐再与α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇缩合得4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙基乙酸盐，经碱性水解生成4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙醇，然后在五水合三氯化钌催化下与高碘酸钠作用被氧化，最后经硼氢化钠还原为目标产物。反应中不仅大量使用了对环境不友好且难回收、难治理的AlCl3和DMF，而且还使用了较昂贵的三氯化钌、LiAlH4、高碘酸钠等试剂，大大提高了成本。
四、工艺四(WO 02/102776)
上述工艺由α，α-二甲基苯乙酸乙酯与丁二酸酐经傅-克酰基化反应，形成的酸可成盐，结晶便可进行间、对位分离，克服了“工艺一”中纯度不高的缺点。工艺仍采用了使用量大、环境污染较严重的AlCl3参与的付克反应，且该工艺路线较长，成本较高。
五、工艺五(US 2002/0198233及JOG.1994，59，2620-2622) 工艺以4-溴-(α，α-二甲基)苯乙酸酯为起始原料，在(Ph3P)4Pd/CuBr2催化下，与3-丁炔-1-醇经Sonogashira反应实现关键的偶联反应，再与二苯基哌啶醇进行SN2取代反应而后经汞试剂催化的炔水解、用NaBH4还原，并在甲酯水解后而得。该方法相对上述其他方法来讲不仅是一种相对污染物排放量较少、成本较低的方法，而且很好地解决了邻、对位选择性所带来的纯度问题。但由于方法中大量使用了对人体有害且难回收、难治理的HgO，生产过程中环境治理压力仍较大。
发明内容为解决上述工艺五中(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成的采用了对人体有害且难回收、难治理的HgO，生产过程中环境治理压力大的不足，本发明提供了一种原子经济性好、收率高、成本低、三废排放量少的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是一种结构如式(I)所示的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下(1)将结构如式(II)所示的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯，经催化加氢反应制得结构如式(III)所示的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯；(2)将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体和NaBH4加入至甲苯与乙醇的混合溶剂中，室温常压下搅拌通入氧气进行加成反应，反应完全后反应液经分离纯化得到所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯；
式(I)、(II)、(III)中R为含1～9个碳原子的烷基。
本发明方法的原理是以4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(II)作为原料，在溶剂中经催化加氢将炔还原为烯(III)，再经加成反应便得(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(I)。
所述步骤(2)中加成反应中4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体、NaBH4物质的量之比为1∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶1～4。
优选的，所述步骤(2)中加成反应中4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体、NaBH4物质的量之比为1∶0.08∶0.08∶2。
所述步骤(2)中甲苯与乙醇体积之比优选为1∶1。
所述步骤(2)中加成反应在30～35℃下、通入氧气反应3.5～4.5小时。
所述步骤(1)催化加氢反应在含1～4个碳原子的醇溶剂中进行，所用催化剂为Linder Pd与少量有机胺的混合物，其中Linder Pd可以是Pd/CaCO3、Pd/BaSO4等，优选为5％Pd/CaCO3和有机胺的混合物。催化剂起催化作用的是钯的金属微粒。为了工业上的过滤和分离的便利，钯的金属微粒需要负载在载体上，形成钯/载体催化剂。常用的载体有粉末状活性炭、颗粒状活性炭、粉末状碳酸钙、粉末状硫酸钡。载体的种类和形状不同，催化剂的形状也不同。常用的钯催化剂有粉末状钯/碳(Pd/C)、颗粒状钯/碳(Pd/C)、钯/碳酸钙(Pd/CaCO3)、钯/硫酸钡(Pd/BaSO4)催化剂。一般钯的质量含量高，催化剂的活性高。催化剂的性能和催化剂中钯的质量含量、载体的种类和形状、制备工艺有很大关系。根据具体的反应选择合适钯质量含量和载体的钯催化剂。常用的有5％钯/碳催化剂(5％Pd/C)，1％钯/碳催化剂，本发明中采用5％钯/碳酸钙(Pd/CaCO3)。所述溶剂可为下列之一①甲醇、②乙醇、③丙醇、④异丙醇、⑤正丁醇。有机胺可为喹啉、吡啶、三甲胺、三乙胺等。
所述步骤(1)催化加氢反应中4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、5％Pd/CaCO3、有机胺质量之比为1∶0.35～0.45∶0.42～0.60。
所述步骤(1)催化加氢反应在25～35℃下进行。
所述步骤(2)中分离纯化方法如下反应液减压除去乙醇，加水洗涤有机相，有机相用硫酸镁干燥，过滤取滤液，除去溶剂，得粗品，再经柱分离得到所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯。
具体的所述方法如下1)将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，在乙醇溶剂中、5％Pd/CaCO3与喹啉催化下，于25～35℃下进行催化加氢反应，制得4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，所述4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、5％Pd/CaCO3、喹啉质量之比为1∶0.4∶0.5；2)将物质的量之比为1∶0.08∶0.08∶2的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、醋酸锰、席夫碱配体和NaBH4加入至甲苯与乙醇体积比1∶1的混合溶剂中，30～35℃下搅拌通入氧气进行加成反应3.5～4.5小时，反应液减压除去乙醇，加水洗涤有机相，有机相用硫酸镁干燥，过滤取滤液，除去溶剂，得粗品，再经柱分离得到所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。
本发明所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法的有益效果主要体现在将工艺五中的后2步改为原子利用率均为100％的加成反应，大大的提高了原子的经济性，而且采用催化加氢替代了使用有毒、环境治理压力大的HgO，且原料廉价易得，操作简单安全，反应周期短，反应收率高，产品质量好，环境污染小，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例1∶4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的合成其反应方程式为 4.45g(495g/mol，8.99mmol)原料(IV)，300ml乙醇，0.38g 5％Pd/CaCO3先后加入500ml三颈烧瓶中。室温搅拌，逐滴滴入20滴喹啉(约1ml)。停止搅拌，氮气置换体系空气3次，再氢气置换1次。氢气保持压力0.02MPa，30℃搅拌反应10h，停止反应，放空，过滤，浓缩精制得产物(V)4.02g.转化率达90％。1H NMR(CDCl3)7.1～7.5(aromatics，14H)，6.40(d，1H)，5.60(m，1H)，3.63(s，3H)，2.95(d，2H)，2.41～2.52(m，5H)，1.94～1.98(m，2H)，1.56(s，6H)，1.46～1.51(m，4H)。
实施例2(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-a，a-二甲基苯乙酸甲酯的合成其反应方程式为 将化合物(V)4.02g(497g/mol，8.09mmol)，醋酸锰(0.64mmol)，席夫碱配体(0.64mmol)和NaBH4(16.18mmol)加入甲苯和乙醇(1∶1)混合溶剂150ml，在室温常压下，搅拌通入氧气反应4小时，点板跟踪，待反应物反应完全后，减压除去乙醇，加水洗涤有机相，有机相用硫酸镁干燥，过滤后取滤液，除去溶剂，得粗品。经柱分离得到产率90％的目标产物(I)3.65g。1H NMR(CDCl3)7.1～7.5(aromatics，14H)，4.59(d，1H)，3.15(d，1H)，2.98(d，1H)，2.40～2.50(m，4H)，2.1(t，1H)，2.00(t，1H)，1.48～1.90(m，13H)。
实施例3反应溶剂改为甲醇，其它同实施例1，得到产物(V)3.98g(得率89％)。
实施例4
将原料改为4.60g(509g/mol，9.04mmol)4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，其它同实施例1，制得产物4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯4.12g.产率89.2％。
实施例5将原料改为4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯3.68g(511g/mol，7.20mmol)，其它同实施例2，制得目标产物(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯3.24g，产率85.1％。
权利要求
1.一种结构如式(I)所示的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下(1)将结构如式(II)所示的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯，经催化加氢反应制得结构如式(III)所示的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯；(2)将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体和NaBH4加入至甲苯与乙醇的混合溶剂中，室温常压下搅拌通入氧气进行加成反应，反应完全后反应液经分离纯化得到所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯； 式(I)、(II)、(III)中R为含1～9个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中加成反应中4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体、NaBH4物质的量之比为1∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶1～4。
3.如权利要求2所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中加成反应中4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体、NaBH4物质的量之比为1∶0.08∶0.08∶2。
4.如权利要求2所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中甲苯与乙醇体积之比为1∶1。
5.如权利要求2所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中加成反应在30～35℃下、通入氧气反应3.5～4.5小时。
6.如权利要求1所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤(1)催化加氢反应在含1～4个碳原子的醇溶剂中进行，所用催化剂为5％Pd/CaCO3与有机胺的混合物。
7.如权利要求3所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤(1)催化加氢反应中4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、5％Pd/CaCO3、有机胺质量之比为1∶0.35～0.45∶0.42～0.60。
8.如权利要求4所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤(1)催化加氢反应在25～35℃下进行。
9.如权利要求1～5之一所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中分离纯化方法如下反应液减压除去乙醇，加水洗涤有机相，有机相用硫酸镁干燥，过滤取滤液，除去溶剂，得粗品，再经柱分离得到所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯。
10.如权利要求1所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下(1)将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，在乙醇溶剂中、5％Pd/CaCO3与喹啉催化下，于25～35℃下进行催化加氢反应，制得4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，所述4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、5％Pd/CaCO3、喹啉质量之比为1∶0.4∶0.5；(2)将物质的量之比为1∶0.08∶0.08∶2的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯、醋酸锰、席夫碱配体和NaBH4加入至甲苯与乙醇体积比1∶1的混合溶剂中，30～35℃下搅拌通入氧气进行加成反应3.5～4.5小时，反应液减压除去乙醇，加水洗涤有机相，有机相用硫酸镁干燥，过滤取滤液，除去溶剂，得粗品，再经柱分离得到所述的(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。
全文摘要
本发明提供了结构式如(I)所示的非索非那定的中间体(±)－4－[1－羟基－4－[4－(羟基二苯基甲基)－1－哌啶基]－丁基]－α，α－二甲基苯乙酸酯的合成方法，所述方法如下将化合物(II)经催化加氢反应制得化合物(III)；将化合物(III)、醋酸锰、席夫碱配体和NaBH
文档编号C07D211/22GK1986530SQ200610053958
公开日2007年6月27日 申请日期2006年10月25日 优先权日2006年10月25日
发明者章鹏飞, 顾海宁, 汪劲松, 张习坤, 李小玲, 沈超 申请人:杭州师范学院, 浙江大学, 杭州广林生物医药有限公司