专利名称：制备2－氨基噻唑甲酰胺衍生物的新方法
技术领域：
本发明涉及制备下列式(I)所示的2-氨基噻唑甲酰胺衍生物的新方法。更具体地，本发明涉及用硫代氨甲酰化合物(式II)作为反应起始物来制备式(I)化合物的方法
其中
R1是C1-5直链或支链烷基、C1-5卤代烷基或C3-6环烷基；和
R2是C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
相关技术的描述
如上所述地式(I)的化合物是杀微生物的物质，其用于控制由腐霉菌科(pythiaceae)和霜霉菌科(peronosporaceae)(称为霜霉病(downymildew)真菌)的各种真菌中的任一种引发的植物疾病，该化合物公开于韩国专利公开号2000-0021443，名称是“新型2-氨基噻唑甲酰胺衍生物，其制备方法和其在控制致植物病的生物体中的用途”(“Novel2-aminothiazole carboxamide derivatives，process for preparing the sameand use thereof for controlling phytopathogenic organisms”)。另外，韩国专利公开号1999-0000959公开了制备包括上述式(I)化合物的2-氨基噻唑甲酰胺衍生物的方法。该方法以2-氨基噻唑羧酸为中间体，其缺点是当工业应用时，中间体的制备包括许多步骤，特别地，所得化合物的产率低，因此经济上不可行。
因此，为尝试解决该问题，本发明的申请人提供了一种制备式(I)化合物的方法，通过使下列式(III)所示的噻吩乙酰胺化合物与下列式(IV)所示的亚氨硫脲化合物反应，该方法在已授权给本申请人的韩国专利公开号2000-0021443和PCT公开号WO 00/18766中已经公开。
其中
R1和R2如式(I)中所定义；
R7是苯基，其可选择地可分别由氯、甲氧基、乙氧基、苯氧基或硝基从单取代至五取代；和
Y是离去基团，例如氯和溴。
更具体地，制备式(I)化合物的合成步骤如下面反应图式1所示
与韩国专利公开号1999-0000959所公开的以2-氨基噻唑羧酸为中间体的原来的方法相比，从商业生产的角度看，通过反应图式1制备式(I)化合物的方法更为先进。
但是，按照反应图式1的方法的缺点在于反应产率低，反应产率的范围为约70％至75％，因此，本领域仍需要发展能够使该低产率提高的高效生产方法。而且，按照反应图式1的方法还有许多可以改进的空间，例如，由于仅用醇化合物作为溶剂，醇的副反应可能导致生成副产物，和由于使用过量(1.5当量)的碱，导致反应物和产物的降解。
发明概述
通过许多广泛和深入的学习和实验，本发明的发明人发现了制备式(I)化合物的新方法，其完全不同于本领域的常规方法，并且发明人证实了本发明的方法可容易地解决常规方法的上述问题，和过去需要解决的其它技术问题。即，根据本发明制备式(I)化合物的方法能够在短时间内和在温和的反应条件下以高产率制备所需化合物。而且，根据本发明，由于选用更适合的溶剂而不使用醇，因此可以抑制副反应，并且由于使用少量的碱，因此可以基本防止反应物的降解。基于这些发现完成了本发明。
优选实施方案的描述
根据本发明，通过提供式(I)所示化合物的制备方法，可实现上述和其它目标，
其中
R1是C1-5直链或支链烷基、C1-5卤代烷基或C3-6环烷基；和
R2是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
其包括在碱的存在下，使下列式(II)所示的硫代氨甲酰化合物
R1是C1-5直链或支链烷基、C1-5卤代烷基或C3-6环烷基；
R2是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；和
R3是NH2；NR4R5，其中R4和R5各自分别是C1-3烷基、取代或未取代的苯基、-(CH2)n-或-(CH2)2-X-(CH2)2-，n是4或5且X是O、NH或S；或OR6其中R6是C1-3烷基；
与下列式(III)所示的噻吩乙酰胺化合物反应
其中Y是离去基团，例如可以是卤素如氯和溴。
在上述常规方法中用作起始物的式(IV)的亚氨硫脲化合物含有由取代或未取代的苯基组成的伯胺作为反应的离去基团，但是在本发明的制备方法中用作起始物的式(II)的化合物，其特征在于其含有氨、仲胺和醇作为反应的离去基团。
根据本发明的方法，如下列反应图式2所示，可通过在溶剂中碱的存在下使式(II)的化合物和式(III)的化合物反应，制备所需的化合物，即式(I)的化合物。
用于本发明方法的溶剂的例子包括醇化合物，如甲醇、乙醇和异丙醇；芳香烃化合物，如苯、甲苯和二甲苯；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和环己酮；腈化合物，如乙腈和丙腈；卤代烃化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；酯化合物，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；和极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。在这些化合物中，特别优选芳香烃化合物，甲苯。
可用于本发明的碱的例子包括有机碱如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和氢化钾。更优选有机碱。有机碱的特别优选的例子可包括烷基胺，如三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺。另外，碱的用量可以为0.2至5当量，优选0.2至1当量。
反应温度可为20至120℃，特别优选30至50℃。反应时间的范围适合为3至6小时。
本发明采用式(II)的硫代氨甲酰化合物作为起始物以制备式(I)的化合物，因此，与常规方法相比，提供下列许多优点
第一，本发明提供非常高的90％至95％的反应产率，因此实现了高效方法。
第二，反应可在较低温度下进行，且反应时间大为缩短。因此，可在温和条件下在短时间内制备所需化合物。
另外，当使用芳香烃化合物如甲苯作为优选反应溶剂时，可抑制副反应，如常规方法所示当使用醇为溶剂时发生的副反应。
最后，当碱的用量小于1.0当量时，可以基本防止由于使用过量碱而导致的反应物和/或产物的降解。
在下文中，根据取代基R3(NH2、NR4R5和OR6)的类型，分别说明制备式(II)的硫代氨甲酰化合物的方法。
第一，通过包括下述步骤的方法，可以制备下列式(V)所示的硫代氨甲酰脒化合物，其中式(II)中的R3是NR4R5
使下列式(VI)所示的酰胺化合物
其中R1、R2、R4和R5如式1和2中所定义，在溶剂中与卤化剂反应，从而将式(VI)的酰胺化合物转化为下列式(VII)所示的Vilsmeyer中间体(下文中称为步骤1)
其中R2、R4和R5如式1和2中所定义；
使所得的式(VII)的Vilsmeyer中间体与氨反应以取代氯，从而将式(VII)的化合物转化为下列式(VIII)所示的脒化合物(下文中称为步骤2)
其中R2、R4和R5如式1和2中所定义；和
在碱的存在下，使所得的式(VIII)的脒化合物与下列式(IX)所示的异硫氰酸酯化合物反应
R1NCS(IX)
其中R1如式1和式2中所定义，以制备下列式(V)所示的化合物(下文中称为步骤3)
其中R1、R2、R4和R5如式1和2中所定义。
上述反应过程可用下面的反应图式3描述
在反应图式3中，在步骤1的反应中可用于制备式(VII)Vilsmeyer中间体的卤化剂包括，例如，亚硫酰氯(SOCl2)、光气(COCl2)和磷酰氯(POCl3)。此处卤化剂适宜的用量范围为1至4当量。反应温度为-20至80℃，优选温度为-5至40℃。反应时间适宜为2至6小时。此处所用反应溶剂的例子包括芳香烃化合物，如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；以及酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和环己酮。其中，更优选卤代烃化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿。如果需要，N，N-二甲基甲酰胺可用作催化剂。
反应步骤2中氨的适宜用量范围为2至8当量。反应适宜在-15至30℃的温度中进行3至6小时。
可用于反应步骤3的碱包括有机碱如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和氢化钾。优选使用无机碱。特别优选氢氧化钠。碱的用量可以为1.0至4当量，优选1.0至2.0当量。
步骤3中式(IX)的异硫氰酸酯化合物的适宜用量范围为1至2当量。反应温度可为0至50℃，更优选的温度为10至30℃。适宜的反应时间的范围为4至7小时。
下列式(XIII)所示的硫代氨甲酰亚胺酯化合物，其中式(II)中的R3是OR6，可通过包括下列步骤的方法来制备
在氯化氢气体的存在下，使下列式(X)所示的腈化合物
R2CN (X)
其中R2如式1和式2中所定义，与下列式(XI)所示的醇化合物反应
R6OH (XI)
其中R6如式1和式2中所定义，从而将式(X)的腈化合物转化为下列式(XII)所示的亚胺酯化合物(下文中称为步骤1)
其中R2和R6如式1和式2中所定义；和
在碱的存在下，使所得式(XII)的亚胺酯化合物与式(IX)的异硫氰酸酯化合物反应，从而制备下列式(XIII)所示的化合物(下文中称为步骤2)
其中R1、R2和R6如式1和式2中所定义。
上述反应过程可用下面的反应图式4描述
在反应步骤1中，氯化氢气体的适宜用量为1至5当量，适宜的反应温度的范围为-10至30℃，适宜的反应时间的范围为5至15小时。式(XI)的醇化合物实际上也起到溶剂的作用。
可用于反应步骤2的溶剂的例子包括芳香烃化合物，如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和环己酮；以及酯化合物如乙酸甲酯和乙酸乙酯。特别优选甲苯。可用于反应步骤2的碱包括有机碱如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和氢化钾。更优选有机碱。碱的用量可以为1.0至4当量。此处式(IX)的异硫氰酸酯化合物的适宜用量的范围为1至2当量。反应温度可以为10至120℃。适宜的反应时间的范围为2至5小时。
式(XV)所示的硫代氨甲酰脒化合物，其中式(II)中的R3是NH2，可通过包括下列步骤的方法来制备
使式(XII)的亚胺酯化合物与氨气反应，从而将式(XII)的亚胺酯化合物转化为下列式(XIV)所示的脒化合物(下文中称为步骤1)
其中R2如式1和式2中所定义；和
在溶剂中碱的存在下，使所得的式(XIV)的脒化合物与式(IX)的异硫氰酸酯化合物反应，从而制备下列式(XV)所示的化合物(下文中称为步骤2)
其中R1和R2如式1和式2中所定义。
上述反应过程可用下面的反应图式5描述
在反应步骤1中，氨的适宜用量为3至7当量，适宜的反应温度的范围为-15至25℃，适宜的反应时间的范围为1至5小时。
在反应步骤2中可用的碱包括芳香烃化合物，如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和环己酮；腈化合物如乙腈和丙腈；以及酯化合物如乙酸甲酯和乙酸乙酯。特别优选腈化合物。可用于反应步骤2的碱包括有机碱如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和氢化钾。更优选无机碱。碱的用量可以为1.0至4当量，优选1.0至2.0当量。此处式(IX)的异硫氰酸酯化合物的适宜用量的范围为1至2当量。反应温度可以为10至120℃。适宜的反应时间的范围为2至5小时。
上述合成方法将在下文的制备实施例中详细描述，根据本发明制备的式(II)的代表性化合物见下表1。
同时，关于在反应图式2中用作另一起始物的式(III)的噻吩酰胺化合物，可从韩国专利公开号2000-0021443和PCT专利公开号WO00/18766得知，在此引入公开的全文作为参考，因此在此处省略其细节。
实施例
现在，将结合下列实施例详细描述本发明。这些实施例只是为了说明本发明，而不应理解为限制本发明的范围和精神。
制备实施例11-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3，3-二乙基脒的合成(表1中的化合物2)
将12.92g(0.1mol)二乙基丙酰胺溶于50mL二氯甲烷并将所得溶液冷却至10℃。然后，在1小时内逐滴添加23g(0.15mol)磷酰氯。在约30℃的温度中将混合物搅拌4小时而后冷却至-10℃，在4小时内逐滴添加13.6g(0.8mol)氨，同时保持温度低于20℃。过滤所得白色固体并用1.5L二氯甲烷洗涤。向所得二氯甲烷溶液中添加氢氧化钠水溶液(0.1mol)，然后在1小时内逐滴添加8.71g(0.1mol)异硫氰酸乙酯，同时保持温度低于10℃，随后于室温搅拌5小时。反应结束后，分离层并用水洗涤，通过真空蒸馏除去二氯甲烷。使剩余物从甲苯/己烷中重结晶并在10℃过滤。干燥后，得到18.31g(85.0mmol)浅黄色固体状的标题化合物，收率为85％。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(0.6H，s)，8.33(0.4H，s)，3.41(1.2H，qd)，3.36-3.26(4H，m)，3.04(0.8H，qd)，2.83(0.8H，q)，2.60(1.2H，q)，1.1-0.97(12H，m)
制备实施例21-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-甲基-3-苯基脒的合成(表1中的化合物3)
将3.26g(20mmol)N-甲基-N-苯基丙酰胺溶于10mL二氯甲烷并将所得溶液冷却至10℃。然后，在1小时内逐滴添加4.6g(30mmol)磷酰氯。在约30℃的温度中将混合物搅拌4小时而后冷却至-10℃，在4小时内逐滴添加2.72g(0.16mol)氨，同时保持温度低于20℃。过滤所得白色固体并用0.3L二氯甲烷洗涤。向所得二氯甲烷溶液中添加氢氧化钠水溶液(20mol)，然后在1小时内逐滴添加1.74g(20mmol)异硫氰酸乙酯，同时保持温度低于10℃，随后于室温搅拌5小时。反应结束后，分离层并用水洗涤，通过真空蒸馏除去二氯甲烷。用柱型色谱法分离剩余物，得到1.45g(6.7mmol)标题化合物，收率为34％。
在式(V)的硫代氨甲酰脒化合物中，按照与制备实施例1相似的方法合成表1中列举的硫代氨甲酰脒化合物1、4和5。
制备实施例31-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-乙基亚胺酰的合成(表1中的化合物7)
将1.1g(20mmol)丙腈溶于20mL乙醇，于0℃在1小时内向其中通入2.92g(80mmol)氯化氢气体，将所得溶液搅拌10小时以制备盐酸亚胺酯(imidate-hydrochloride)。然后，通过真空蒸馏除去乙醇，向其中添加20mL甲苯、6.1g(60mmol)三乙胺和1.92g(22mmol)异硫氰酸乙酯。将所得混合物加热回流3小时。通过真空蒸馏除去甲苯，用柱型色谱法分离所得剩余物，得到2.83g(15.0mmol)标题化合物，收率为75％。
制备实施例41-乙基硫代氨甲酰-2-乙基脒的合成(表1中的化合物6)
将1.1g(20mmol)丙腈溶于20mL乙醇，于0℃在1小时内向其中通入2.92g(80mmol)氯化氢气体，将所得溶液搅拌10小时以制备盐酸亚胺酯。
然后，将所得盐酸亚胺酯溶液冷却至-10℃。于1小时内添加2.04g(120mmol)氨，同时保持温度低于20℃，从而将盐酸亚胺酯转化为脒化合物。通过真空蒸馏除去乙醇，向其中添加30mL乙腈、4.24g(40mmol)碳酸钠和1.92g(22mmol)异硫氰酸乙酯。将所得混合物升温回流3小时。通过真空蒸馏除去乙腈，用柱型色谱法分离所得剩余物，得到0.86g(5.4mmol)标题化合物，收率为27％。
以表1中给出的化合物为起始，按照下列实施例合成4-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺。
实施例14-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3，3-二乙基脒，表1中的化合物2)
向200mL甲苯中顺序添加21.54g(0.1mol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3，3-二乙基脒、21.47g(0.1mol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和2.02g(0.02mol)三乙胺，将混合物于室温搅拌4小时，反应完成。通过真空蒸馏除去甲苯，然后使混合物从丙酮和水中重结晶并干燥，得到30.12g(94.0mmol)标题化合物，收率为94％。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，d)，7.33(1H，d)，7.04(1H，t)，6.43(1H，d)，5.94(1H，d，br)，5.59(1H，s，br)，3.26(2H，q)，2.93(2H，q)，1.26(6H，m)
实施例24-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-甲基-3-苯基脒，表1中的化合物3)
向20mL乙腈中顺序添加2.49g(10mmol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-甲基-3-苯基脒、2.15g(10mmol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和1.11g(11mmol)三乙胺，将混合物于室温搅拌5小时，反应完成。通过真空蒸馏除去乙腈，然后使混合物从甲醇和水中重结晶并干燥，得到2.88g(9mmol)标题化合物，收率为90％。
实施例34-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基脒，表1中的化合物6)
向20mL甲醇中顺序添加1.59g(10mmol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基脒、2.15g(10mmol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和1.11g(11mmol)三乙胺，将混合物升温至60℃并于该温度搅拌5小时。通过真空蒸馏除去甲醇，然后使混合物从甲醇和水中重结晶并干燥，得到1.09g(3.4mmol)标题化合物，收率为34％。
实施例44-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-乙基亚胺酯，表1中的化合物7)
向20mL甲苯中顺序添加1.88g(10mmol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-乙基亚胺酯、2.15g(10mmol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和1.11g(11mmol)三乙胺，将混合物升温至70℃并于该温度搅拌6小时。通过真空蒸馏除去甲苯，然后使混合物从甲醇和水中重结晶并干燥，得到1.77g(5.52mmol)标题化合物，收率为55.2％。
另外，以和上述实施例同样的方式，使用表1中给出的化合物1、4和5来制备4-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺。
从上面的描述可明显得知，根据本发明的制备方法，使用硫代氨甲酰化合物(式II的化合物)为起始物，可在短时间内在温和的反应条件下以高的反应产率制备式(I)的化合物。而且，根据本发明，通过选择优选溶剂可抑制副反应，通过使用优选量的碱还可基本防止产物的降解。
虽然为了说明性目的而公开了本发明的优选实施方案，本领域所属技术人员将能理解，在不偏离权利要求的范围和精神下可做各种修改、添加和替换。
权利要求
1.一种制备式(I)所示的2-氨基噻唑甲酰胺衍生物的方法
其中
R1是C1-5直链或支链烷基、C1-5卤代烷基或C3-6环烷基；和
R2是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
其包括在碱存在下，使式(II)所示的硫代氨甲酰化合物
其中
R1是C1-5直链或支链烷基、C1-5卤代烷基或C3-6环烷基；
R2是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；和
R3是NH2，NR4R5，其中R4和R5独立的是C1-3烷基、取代或未取代的苯基、-(CH2)n-或-(CH2)2-X-(CH2)2-，n是4或5且X是O、NH或S，或OR6其中R6是C1-3烷基，
与式(III)所示的噻吩乙酰胺化合物反应
其中Y是离去基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的反应在选自如下的溶剂中进行醇化合物、芳香烃化合物、醚化合物、酮化合物、腈化合物、卤代烃化合物、酯化合物和极性溶剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述的芳香烃化合物溶剂是甲苯。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述的碱是有机碱或无机碱。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的碱是有机碱。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述的有机碱是烷基胺。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述的碱的用量是0.2至5当量。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述的碱的用量是0.2至1当量。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述的反应在20至120℃的温度下进行3至6小时。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的反应温度的范围是30至50℃。
全文摘要
本发明提供了在碱的存在下，使用硫代氨甲酰化合物制备下列式(I)所示的2－氨基噻唑甲酰胺衍生物的方法。根据本发明的方法，可在短时间内在温和的反应条件下以高的反应产率制备式(I)的化合物。而且，选择由本发明的制备方法提供的优选溶剂可抑制副反应，使用优选量的碱还可基本防止产物的降解 (其中R1和R2如说明书中所定) 。
文档编号C07D417/12GK1830977SQ200610054739
公开日2006年9月13日 申请日期2006年3月10日 优先权日2005年3月11日
发明者黄国尚, 尹万勇, 赵君浩 申请人:株式会社Lg生命科学