制备¹⁸F-FLT的方法

专利名称：制备¹⁸F-FLT的方法
技术领域：
本发明涉及一种正电子放射性药物的制备方法，具体涉及一种正 电子断层显像(PET)诊断所用放射性药物"F-3'-脱氧胸腺嘧啶核苷 (18F-FLT)的制备方法。
背景技术：
脱氧胸腺嘧啶核苷(FLT)是一个抗病毒化合物，与胸腺嘧啶核 不同，它不能掺入到DNA中，仅反映了DNA补救合成。细胞摄取 FLT后被胸苷激酶(TK1)磷酰化滞留在细胞内。"F-FLT可用于肺 癌、乳腺癌、脑癌等诊断。合成"F-FLT的前体有五种，但目前合成 效率最高的前体是MTR-Nos- Boc-LT (3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱 氧-P-D-胸腺嘧啶核苷)。现有的制备方法，其主要歩骤均是首先在无 水乙腈溶液中，使反应前体在相转移催化剂作用下与18F氟化反应， 生成棕黑色的DMTR-"F-Boc-LT中间体，再用盐酸水解，生成桔黄 色的"F-FLT粗产品，最后经纯化去除未反应的氟离子、溶液中的 K2.2.2、溶液中颜色，并中和至中性，过无菌膜得到无色透明的中性 注射液。
主要反应如下
o
但现有合成18F-FLT的合成工艺存在明显不足(l)现有的合成 工艺，前体与"F氟化生成中间体的反应都是在开放状态下进行的。 在此条件下，为了提高氟离子与前体的氟化反应效率，往往采取加大 前体用量(由30mg增加至40mg)、延长反应时间、提高反应温度等
措施；(2)为了去除溶液中的有颜色的杂质和其它化学杂质，现有技术 均采用HPLC纯化方法。(WodarskiC J Lab Cpd Rad,2001: 1211; Martin SJNucl Med Biol,2002 : 263 ; Yun M ，Nucl Med Biol，2003:151)。
首先，18F-FLT的前体价格贵，增加前体用量增加了合成成本； 提高反应温度不便于自动化的控制，需在专用多功能模块上完成，不 便于推广应用；由于氟-18的半衰期为110min,延长反应时间会降低 合成效率。另外，实践中发现，采用制备型HPLC分离时约有40% 左右的放射性损失在柱上，降低了合成效率；同时，制备型HPLC不 便于该药物的推广，且现有的流动相不能将有颜色的杂质从柱上洗 脱，合成完后需更换流动相，将杂质洗脱，增加了工作量。

发明内容
本发明的目的在于提供一种合成时间短、减少反应所用前体、纯 化更为简便的制备18F-FLT的方法。
用以实现本发明目的的技术方案为 一种制备18F-FLT的方法， 包括如下步骤
(1) 使溶于乙腈的反应前体DMTR-Nos- Boc-LT在相转移催化 剂作用下与18F反应制备中间体0]\^11-1*- Boc-LT，且反应是在密闭 条件下进行的；
(2) 用盐酸将中间体DMTR-18F- Boc-LT中和得到粗产品 18F-FLT;
(3) 对粗产品18F-FLT进行纯化以制备最终产品，且所说的纯 化包括利用强阳离子交换树脂对粗产品18F-FLT进行纯化处理。
相对于现有的制备方法中，前体DMTR-Nos- Boc-LT与18F在开 放状态下进行和利用HPLC纯化，本发明生成中间体的操作是在密闭 条件下进行的，且纯化操作包括用强阳离子交换树脂对粗产品 18F-FLT进行纯化，本方法最快用时25min,最慢也仅有35min;前体 用量少，在前体用量为20mg的情况下，合成效率不低于40%;纯化 采用柱色层完成，有色杂质被强阳离子交换树脂直接吸附，无需通过 更换流动相洗脱杂质。
产品呈无色透明状，放射化学纯大于95%，符合相关要求。
具体实施例方式
下面通过实施例对发明作详细的介绍。 实施例1.
(1) 加速器生产的"F被阴离子柱QMA(Waters)捕获后，被碳 酸氢钠和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除 水至干，再加入2ml乙腈，加热蒸发至干。
(2) 冷却后向残留物中加入乙腈溶解的2011^0]^丁1 ^03- Boc-LT，在密闭条件下加热至82°C，反应时间为9min,再于密闭状态以 12(TC加热除去体系中的乙腈，得中间体DMTR-"F- Boc-LT。
(3) 冷却后向体系中加入2ml浓度为lmol/L的HC1，在密闭条 件下加热至12(TC水解，5min后即可得到粗产品18F-FLT。
(4) 18F-FLT的粗产品纯化粗产品依次经离子保留树脂 AGllxA8、强阳离子交换树脂AG50、三氧化二铝柱纯化，再用10ml 注射用水洗柱，洗脱液经过无菌滤膜后获最终无色透明的产品。
该实施例的优点该方法简单，可以在现有的制备"F-FDG模块 上用25min完成制备;产品呈无色透明状，不校正的合成效率为50%， 产品放射化学纯度为95%。 实施例2.
(1)加速器生产的"F被阴离子柱QMA(Waters)捕获后，被碳 酸氢钠和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除 水至干，再加入2ml乙腈，加热蒸发至干。
(2)冷却后向残留物中加入乙腈溶解的20mg DMTR-Nos-Boc-LT，在密闭条件下加热至120°C，反应时间为5min,再于开放状 态下以120。C加热除体系中的乙腈，得中间体DMTR-"F-Boc-LT。
(3)冷却后加入2ml浓度为lmol/L的HC1，在开放条件下以
12(TC加热水解，5min后得到粗产品18F-FLT。
(4)柱色层纯化及柱色层吸附将粗产品用NaOH中和后，经强 阳离子交换树脂Dowex50交换，产品吸附在反相C-18柱上，用20ml 水洗柱，lml无水乙醇洗脱，再用9ml注射用水洗脱、过无菌滤膜即 得无色透明产品。
如果使用二级C-18柱吸附可有效防止18F-FLT从柱上漏穿。
该实施例的优点在"F-FDG模块上用30min完成,也可以在F-18 多功能模块中完成；产品呈无色透明状，不校正的合成效率为40%， 放射化学纯度>99%。
实施例3.
歩骤(1)至(3)操作实施例2。 (4)纯化操作为柱色层纯化和HPLC法联合使用粗产品用柠 檬酸钠中和后，依次过三氧化二铝柱和732强酸苯乙烯强阳离子交 换树脂，然后再经HPLC纯化得无色透明产品。
在实施例3中，中和后的产品也可以先流经732强酸苯乙烯强 阳离子交换树脂，然后再流经三氧化二铝柱。
该实施例的优点在"F-FDG模块和制备型HPLC联合完成，用 时35min;不校正合成效率为40%,放射化学纯度〉99%，有色杂质 在上柱前已除去，有效保护了分离HPLC柱。
权利要求
1.一种制备18F-FLT的方法，包括如下步骤(1)使溶于乙腈的反应前体DMTR-Nos-Boc-LT在相转移催化剂作用下与18F反应制备中间体DMTR-18F-Boc-LT，且反应是在密闭条件下进行的；(2)用盐酸将中间体DMTR-18F-Boc-LT中和得到粗产品18F-FLT；(3)对粗产品18F-FLT进行纯化以制备最终产品，且所说的纯化包括利用强阳离子交换树脂对粗产品18F-FLT进行纯化处理。
2. 如权利要求1所说的制备18F-FLT的方法，其特征在于所说 的强阳离子交换树脂是指AG50或Dowex50。
3. 如权利要求1或2所说的制备"F-FLT的方法，其特征在于 所说的纯化是指将"F-FLT粗产品依次经离子保留柱、强阳离子交换 树脂、三氧化二铝柱处理，最终用注射用水洗柱后过无菌滤膜获得最 终产品。
4. 如权利要求1或2所说的制备18F-FLT的方法，其特征在于 所说的纯化是指先将18F-FLT粗产品用碱中和后用强阳离子交换树 脂处理，然后流经反相C-18柱，用水洗脱该C-18柱，最终依次用无 水乙醇、注射用水洗柱后过无菌滤膜获得最终产品。
5. 如权利要求4所说的制备"F-FLT的方法，其特征在于使用 两个反相C-18柱。
6. 如权利要求1或2所说的制备18F-FLT的方法，其特征在于 所说的纯化是指先将"F-FLT粗产品用碱中和，再用三氧化二铝柱和 强阳离子交换树脂处理，然后再经HPLC纯化获得最终产品。
全文摘要
一种制备¹⁸F-FLT的方法，涉及正电子放射性药物的制备。本发明的特点在于制备中间体的反应是在密闭条件下进行的，纯化操作包括利用强阳离子交换树脂对粗产品¹⁸F-FLT进行纯化处理。由于纯化采用柱色层完成，有色杂质被强阳离子交换树脂直接吸附，无需通过更换流动相洗脱杂质；制备中间体的反应在密闭条件下进行，前体用量少，在前体用量为20mg的情况下，合成效率不低于40％，因此，本发明简单、合成效率高。本发明可用于¹⁸F-FLT的快速、高效制备。
文档编号C07H19/073GK101168554SQ20071019378
公开日2008年4月30日 申请日期2007年11月28日 优先权日2007年11月28日
发明者张锦明, 田嘉禾 申请人:中国人民解放军总医院;南京江原安迪科正电子研究发展有限公司