作为m3拮抗剂的奎宁环衍生物的制作方法

专利名称：作为m3拮抗剂的奎宁环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗毒萆碱剂，特别是涉及具有对毒蕈碱M3受体的充 分选择性和长作用时间的奎宁环衍生物。
背景技术：
乙酰胆碱毒萆碱受体得到充分研究已经有相当长的一段时间，目 前通常认为M3受体负责乙酰胆碱在肠道、膀胱和支气管的平滑肌中的 收缩性作用。M3拮抗剂目前在治疗中用于诱导支气管扩张和抑制胃肠 道活动性和膀胱收缩。然而，在上述提及的组织中，还存在有M2受体， 因为M2受体在心肌平滑肌中占主要部分，为了避免对心肌的副作用， 目前的研究集中在寻找选择性的M3拮抗剂。
最近已经报道说，作为新一代抗毒覃碱药物的第一药物的噻托溴 铵具有"动力学选择性"的独特性能，其快速与M2受体解离而与Ml 和M3受体解离则非常緩慢。
因此，对于通过一天一次吸入给药用于治疗呼吸系统疾病和特别 是用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病 (C0PD)有效的新的抗毒覃碱药物来说，对M3受体的好的选择性以及与 M3受体的緩慢解离其二者都被认为是重要的。
包含奎宁环核的选择性M3拮抗剂披露在例如WO 02/00652、 WO 02/051841、 W0 03/053966和WO 2004/000840中。
特别地，W0 02/00652和WO 03/053966涉及奎宁环-氨基甲酸酯 衍生物，其具有对人M3受体的亲合力和对M3受体优于对M2受体的亲 合力。
WO 02/051841和WO 2004/000840披露了抗毒萆碱的查宁环衍生
7物，其表现出对毒革碱M3受体的优于对M2受体的高的亲合力和选择 性，并且，根据该发明人，其还在对豚鼠的支气管痉挛的试验中表现 出支气管扩张活性，具有高的效力和长的作用时间，但是没有报道数 据。
因此，现有技术的毒蕈碱拮抗剂的主要特征在于它们对于M3受 体优于对M2受体的选择性，并且尽管在W0 02/051841和W0 2004/00084Q中还泛泛地声称该化合物具有支气管扩张活性和长的作 用时间，但是没有予以证明。

发明内容
本发明涉及抗毒萆碱剂的应用，特别是涉及单个对映体或其混合 物形式的通式(I)的奎宁环衍生物在生产药物中的应用，所述药物用于 预防和治疗呼吸系统疾病例如哞喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支 气管炎、咳嗽和肺气肿
其中
K选自H、 F、 Cl、 Br、 I和(C「a)-烷基； R2为
-2-或3-瘗吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取 代基独立地选自F、 Cl、 Br、 I和任选地被一个或多个F或0H取^的 (C「C4)-烷基;
- 被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 OH和任选地被一个或多个F或OH取代的(d-CJ-烷基；
R3为(CH2) h-C0R4或(CH2)卜厂S (0) nR4 ，其中R4为
— 苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立 地选自0H、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 (d-C》-烷酰基氨基、(C「C4)-
8烷基、(d-C6)-环烷基、(d-。-烷氧基、(d-C4)-烷基硫、(d-。-烷
氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；
-2-或3-漆吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取 代基独立地选自0H、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 (d-C》-烷酰基氨 基、(d-C,)-烷基、(d-C6)-环烷基、(d-C,)-烷氧基、(d-CJ-烷基硫、 (d-Cj-烷氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基； n为0、 1或2; X—为药学可接受的阴离子。 .明还劲
定奎宁环衍生物，其本身是新颖的，并且表示为 式(Ic)
(Ic)
其中
R"在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br和I;
112为3，4，5-三氟苯基、3, 4-二氟苯基、2-羟基苯基或4-羟基苯
基；
X—为药学可接受的阴离子；
式(Ib)
o、R。
X
R,^^^ 、N, 、Q'v \(CH2)m
R5
(Ib)
其中
Ri，在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br和I;
9R2为3， 4， 5-三氟苯基或4-氟苯基； m为1或2; n为0、 1或2;
Rs选自H、 CN、 F、 Cl、 Br、 I和(d-C4)-烷氧基; X—为药学可接受的阴离子；和
式(Ia)
其中
R"在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(d-C4)-烷基； R2选自2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，4,5-三氟苯基 或2，4，5-三氟苯基;
Rs选自H、 CN、 F、 Cl、 Br、 I和(C「C4)-烷氧基； Y一头然^"5T胜發^！阴銮年—
—一 ， ，一、 ,、 ， . ， " ，, v ■* —
此外，本发明涉及单个对映体形式或其混合物形式的通式(Ia)和 /或(Ib)和/或(Ic)的奎宁环衍生物在生产药物中的应用，所述药物用 于预防和治疗呼吸系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性 支气管炎、咳嗽和肺气肿。
另外，本发明涉及通过给予治疗有效量的式(I)和/或(Ia)和/或 (Ib)和/或(Ic)的化合物来治疗呼吸系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺 病(C0PD)、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肺的方法。
发明详述
现在发现，某些特定的奎宁环衍生物，除了对于M3毒萆碱受体 具有亲合力之外，由于它们的有效的和延长的与M3毒覃碱受体的相互
10作用以及高的肺部保留，其还具有持久的支气管扩张活性。
所述奎宁环衍生物为奎宁环氨基曱酸酯，其特征在于以下事实 氨基甲酸酯的氮原子被芳基烷基或杂芳基烷基取代，所述芳基烷基或 杂芳基烷基选自任选地被取代的苯基甲基、2-或3-噻吩基甲基，并且 奎宁环环的氮原子用苯基-羰基烷基、噻吩基-羰基烷基或苯基-硫烷基 季铵化。
因此，在第一实施方案中，本发明涉及通式(I)的奎宁环衍生物 在生产药物中的应用，所述药物用于预防和治疗呼吸系统疾病例如哞 喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肿。
其中
R!选自H、 F、 Cl、 Br、 I和(C,-C4)-烷基; R2为
-2-或3-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取 代基独立地选自F、 Cl、 Br、 I和任选地被一个或多个F或0H取代的 (C「C4) -烷基;
- 被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 0H和任选地被一个或多个F或0H取代的(d-C4)-烷基；
R3为(CH2) h-COR4或(CH2)卜rS (0) nR4 ，其中R4为
- 苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立 地选自OH、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 (d-C5)-烷酰基氨基、(C「C4)-烷基、(d-CJ-环烷基、(d-CJ-烷氧基、(d-C4)-烷基硫、(d-C4)-烷 氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；
-2-或3-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取 代基独立地选自OH、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 (C「C5)-烷酰基氨 基、(d-CJ-烷基、(C「C6)-环烷基、(d-C4)-烷氧基、(d-C4)-烷基硫、 (C「Cj-烷氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；
iin为0、 1或2.
x-为药学可接受的阴离子，优选选自氯、溴、碘、氢氧根、硫酸 根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、 酒石酸根、乙二酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、曱烷磺酸根和对甲苯磺 酸根，并且更优选选自氯、溴、甲酸根、三氟乙酸根或曱烷磺酸根。
由于本发明的化合物在与氨基甲酸的氧结合的奎宁环碳上具有 不对称碳，它们可为单个对映体的形式或其混合物形式。本发明优选 的化合物是旋光性的并且为(R)构型。
本发明的第一优选实施方案包括式(Ia)的化合物
(Ia)
其中
R"在2、 3或4位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(C「C4)-烷基； R2为
-2-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基 独立地选自F、 Cl、 Br、 I、 (d-C4)-烷基；
- 被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、 Cl、 Br、 I和0H;
Rs选自H、 0H、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 (C「C4)-烷基和(C「C4)-烷氧基。
优选的式(Ia)的化合物为如下的那些，其中 K,在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(d-C4)-烷基； R2为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、 Cl、 Br、 I和0H;
Rs选自H、 0H、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 (C「C4)-烷基和(C「C4)-
12烷氧基。
更优选的式(Ia)的化合物为如下的那些，其中
Rh在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(C,-C,)-烷基；
R2选自2-幾基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，4，5-三氟苯基
或2， 4， 5-三氟苯基；
Rs选自H、 CN、 F、 Cl、 Br、 I和(C「C4)-烷氧基。 这些化合物本身也是新颖的。 本发明第 一优选实施方案的代表性化合物为 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟节基)-氨基甲酰基氧
基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮総双环[2.2.2]辛烷溴化物[化
合物1]
(3R)-3-[2-氟苯基)-(3，4，5-三氟节基)-氨基甲酰基氧 基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮総双环[2.2.2]辛烷溴化物[化 合物2]
UR)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟节基)-氨基甲酰基氧 基]-1- U-氧代-2- (4-氟苯基)乙基)-1-氮総双环[2. 2. 2]辛烷溴化 物[化合物3]。
本发明的第二优选实施方案包括式(Ib)的化合物
Cl、
(Ib)
其中
R"在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(d-C4)-烷基； R2为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F, Br和I;
13m为1或2; n为0、 1或2;
Rs选自H、 0H、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 (C「C4)-烷基和(d-C4)-
优选的式(Ib)的化合物为如下的那些，其中 R"在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br和I; 112为3， 4， 5-三氟苯基或4-氟苯基； m为1或2; n为0、 1或2
Rs选自H、 CN、 F、 Cl、 Br、 I和(d-C4)-烷氧基。
这些化合物本身也是新颖的。
本发明第二优选实施方案的代表性化合物为
(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3,4,5-三氟节基)-氨基甲酰基氧 基]-l-(2-(苯基硫烷基)乙基)-l-氮総-双环[2.2.2]辛烷溴化物 [化合物4]
(3R) -3- [ (2-氟苯基)-(4-氟苄基)-氨基曱酰基氧基]-1-(苯基硫 烷基-曱基)-l-氮鑰-双环[2.2.2]辛烷溴化物[化合物5]
本发明的第三优选实施方案包括式(Ic)的化合物
R!，在2、 3或4位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(C「C4)-烷基； R2为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、 Cl、 Br、 I和0H;
烷氧基。
其中
14优选的式(IC)的化合物为如下的那些，其中
Ri，在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br和I;
R2为3，4，5-三氟苯基、3，4-二氟苯基、2-羟基苯基或4-羟基苯基。
这些化合物本身也是新颖的。
本发明的第三优选实施方案的代表性化合物为(3R) -3- [ (3-氟 苯基)-(3， 4， 5-三氟苄基)氨基曱酰基氧基]-1- (2-氧代-2-噻吩-2-基乙基)-1-氮総双环 [2.2.2]辛烷溴化物[化合物 6]和 (3R) -3- [ (3-氟苯基)-(3， 4， 5-三氟节基)氨基曱酰基氧基]-1- (2-氧 代-2-瘗吩-2-基乙基)-1-氮総双环[2.2.2]辛烷氯化物[化合物 7]。
本发明的化合物可以根据在例如W0 03/053966中披露的方法制备。
考虑到它们的有效和延长的与M3毒萆碱受体的相互作用以及它 们在肺中的长的保留时间，本发明的化合物可用于制备吸入组合物， 用于预防和治疗呼吸系统疾病例如嗜喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢 性支气管炎、咳嗽和肺气肿。
因此，本发明另外涉及式(I)的化合物用于制备经肺给药的药物 组合物的应用，所述药物组合物包括一种或多种药学可接受的赋形剂
或载体o
优选地，本发明的化合物，任选地与一种或多种适合的载体、媒
介物或赋形剂组合，可用于制备如下形式的吸入组合物水溶液或悬 浮液、加压的氩氟烷烃溶液或悬浮液或干粉制剂。
如前所述，所述化合物的特征在于对于毒覃碱M3受体的充分的 选择性和长的作用时间。对于本发明的目的来说，具有对毒蕈碱M3 受体具有充分选择性的化合物为如下的那些，即，在对人M2和M3毒 蕈碱受体的结合试验中，其M2/M3受体抑制常数(Ki)比值大于1。
具有适合的作用时间的化合物为如下的那些，即，在10nM的浓
15度，在分离的豚鼠气管体外模型中，在清洗之后的四个小时检测到使
对卡巴胆碱的收缩响应的恢复的百分比低于50%,并且在豚鼠的支气 管痉挛模型中的支气管扩张活性持续直到给药之后的24小时无变 化，抑制百分比高于50%。
此外，就作用时间的评价而言，其它重要的参数是肺保留、测量 MRTY(肺中的平均滞留时间)(即，在气管内给药10 nmol/kg之后化合 物在豚鼠肺中的滞留)、以及C4丄/C。.5L(y。)(即，气管内给药之后48小 时在肺中的化合物的量对给药之后0. 5小时在肺中的相同化合物的量 的百分比)。本发明的化合物表现出非常緩慢的肺消除，MRL高于10 小时，并且C48L/C。.sL(。/。)大于6 %。
在随后的实验部分中更详细地说明本发明。
实验部分 制备实施例
(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟千基)氨基甲酰基氧 基]-1- (2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮錄双环[2.2.2]辛烷溴化物 [化合物6]。
向(3R)-(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟节基)氨基曱酸l-氮杂-双环 [2.2.2]辛烷-3-基酯盐酸盐(如WO03/053966中所述制备，为中间体 15) (1 g， 2.248 mmol)的水(5 ml)溶液加入过量的含碳酸钠(1 g)的 水(4 ml)并用乙酸乙酯提取(2xl0ml)。有机层用无水硫酸钠干燥并且 真空蒸发。
将得到的游离碱(750 mg， 1. 836 mmol)溶解于乙腈(4 ml)中并且 向其中滴加2-溴-1-噢吩-2-基-乙酮(750 mg， 3.657 mmol)的氯仿(6 ml)溶液。将得到的溶液回流12小时。将溶剂蒸发并将残余物溶解于 乙腈(7. 5 ml)中。在搅拌几分钟之后发生结晶。将固体过滤，用乙腈 (1 ml)洗涤并且在45。C真空干燥。得到760 mg的标题化合物，为白 色固体。
将母液蒸干并且通过柱色镨法纯化(Si02，洗脱液二氯曱烷/甲
16醇-95/5到80/20)，得到另外的120 mg标题化合物。
从(3R) - (3-氟苯基)—(3， 4， 5-三氟苄基)氨基曱酸l-氮杂-双环 [2. 2.2]辛烷-3-基酯的游离碱开始，通过与2-氯-1-噻吩-2-基-乙酮 反应，类似地制备(3R) -3- [ (3-氟苯基)-(3， 4, 5-三氟节基)氨基曱酰基 氧基]-1- (2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮総双环[2. 2. 2]辛烷氯化 物[化合物7]。
本发明的其它化合物可以用与制备实施例中类似的方法制备。
生物学特征
可以通过体外试验的结果以及通过针对豚鼠中乙酰胆碱诱导的 支气管痉挛的体内作用时间来评价与M3毒蕈碱受体的相互作用，其中 所述体外试验评价试验化合物在分离的豚鼠气管中的效力以及在清洗 拮抗剂之后产生的抑制活性的偏移。
与M3受体的体外相互作用
才艮据以前由Haddad EB等人在Br J Pharmacol 127， 413-420， 1999中所述的方法研究在分离的豚鼠气管中的拮抗活性的效力，对所 述方法进行少量调整。
在通过卡巴胆碱预先收缩的制备物上建立试验拮抗剂的累积浓 度-反应曲线，直到实现对平滑肌张力的完全抑制。将使卡巴胆碱诱导 的紧张性收缩产生50%反转的拮抗剂浓度(1(:5。)作为其在这个生物测 定法中的效力的量度。
在目的在于评价由试验化合物产生的抑制效果的偏移所进行的 实验中，对卡巴胆碱预先收缩的制备物给予已知产生最大抑制效果的 试验化合物的最小浓度。 一旦紧张性收缩被完全反转，则将器官浴液 更新并将制备物用新鲜的Krebs溶液充分洗涤。在随后的4小时过程 中，再次给予卡巴胆碱(O. 3)aM)(在清洗和下一个给药之间有30分钟 间隔)。
在给予卡巴胆碱之后，以10 nM的浓度给药的本发明化合物的抑
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制效果表示为使对卡巴胆碱的收缩响应恢复的百分比。在清洗之后四
个小时的恢复的百分比低于50%。 体内试验
根椐H. Konzett H和貼ssler F Arch Exp Path Pharmacol 195， 71-74， 1940进行豚鼠中的乙酰胆碱诱导的支气管痉挛的体内试验。 在机械换气的麻醉豚鼠中气管内滴注试验化合物的水溶液。在给药之
肺阻力变化表示为支气管痉挛的抑制百分比。
在给药之后，试验化合物的支气管扩张活性持续直到24小时无变化。
动力学特征肺保留 通过两个参数测量肺保留
MRTJ肺中的平均滞留时间)(即，化合物在肺中的滞留，其为在气 管内给药10nmol/kg之后在将肺匀浆之后测量的化合物在豚鼠肺中的 最后一次可测量浓度的时间)、以及C48L/C。.5L(%)(即，气管内给药之 后48小时在肺中的化合物的量对给药之后0. 5小时在肺中的相同化合 物的量的百分比)。
MRTY和C48L/CQ.5L (%)是在单次肺部剂量给药药物作用持续时间的 两个有意义和预报性参数。
本发明的化合物表现出非常緩慢的肺消除，MRTL高于10小时， 并且Ca/C。.sL大于6 %。
在相同的试验中，用作参考化合物的噻托溴铵表现出7. l小时的 MRTY和2. 3%的C4SL/C。.5L，而另 一种已知的抗毒覃碱药异丙托溴铵表现 出3. 9小时的MRTl和0. 3%的C48L/Co.5L。
除了具有高的肺保留之外，没有检测到本发明化合物的血浆水 平。这些结果表明，本发明的化合物在肺中保留而没有影响系统循环。 因此，可以避免其它组织中可能出现的不希望的副作用。
18
权利要求
1. 单个对映体形式或其混合物形式的式(Ic)的奎宁环衍生物其中R1，在2位或3位时，选自F、Cl、Br和I；R2为3，4，5-三氟苯基、3，4-二氟苯基、2-羟基苯基或4-羟基苯基；X-为药学可接受的阴离子。
2.单个对映体形式或其混合物形式的式(Ib)的奎宁环衍生物其中R15在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br和I; R2为3， 4， 5-三氟苯基或4-氟苯基; m为1或2; n为0、 1或2;Rs选自H、 CN、 F、 Cl、 Br、 I和(C「C4)-烷氧基; X一为药学可接受的阴离子。
3.单个对映体形式或其混合物形式的式(Ia)的套宁环衍生物<formula>formula see original document page 3</formula>(la)其中I,在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(C「C4)-烷基； R2选自2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，4，5_三氟苯基 或2， 4， 5-三氟苯基；Rs选自H、 CN、 F、 Cl、 Br、 I和(d-C4)-烷氧基; X—为药学可接受的阴离子。
4. 权利要求l到3中任一项的奎宁环衍生物，其中结合于氨基曱 酸的氧的奎宁环碳为旋光性的并且为(R)构型。
5. 权利要求1到3中任一项的奎宁环衍生物，其中X—为选自氯、 溴、碘、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、 富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、乙二酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、 曱烷磺酸根和对曱苯磺酸根的阴离子。
6. (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3,4，5-三氟苄基)-氨基甲酰基氧 基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鐡双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R) -3- [2-氟苯基)-(3， 4， 5-三氟千基)-氨基甲酰基氧基]-1- (2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎗双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟节基)-氨基曱酰基氧 基]-l-(2-氧代-2-(4-氟苯基)乙基)-1-氮総双环[2.2.2]辛烷溴化 物；(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟节基)-氨基甲酰基氧 基]-1-(2-(苯基硫烷基)乙基)-l-氮総-双环[2.2.2]辛烷溴化物； (3R) -3- [ (2-氟苯基)-(4-氟节基)-氨基甲酰基氧基]-1-(苯基-硫烷基-甲基)-1-氮鎗-双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R) -3- [ (3-氟苯基)-(3， 4， 5-三氟节基)氨基曱酰基氧基]-1- (2-氧代-2-噻吩-2-基乙基)-l-氮鑰双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R) -3- [ (3-氟苯基)-(3， 4， 5-三氟节基)氨基曱酰基氧基]-1- (2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-l-氮総双环[2. 2. 2]辛烷氯化物。
7. 用于经肺给药的药物组合物，包括权利要求1到6中任一项的 查宁环衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂或栽体。
8. 单个对映体形式或其混合物形式的通式(I)的奎宁环衍生物在 生产药物中的应用，所述药物用于预防和治疗呼吸系统疾病例如哮喘、 慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肺<formula>formula see original document page 4</formula>其中R,选自H、 F、 Cl、 Br、 I和(d-C4)-烷基； R2为-2-或3-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代 基独立地选自F、 Cl、 Br、 I和^f壬选地^皮一个或多个F或0H取代的 (C「C4) -烷基;-被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F 、 C1 、 Br、 I、 OH和任选地被一个或多个F或0H取代的(d-CJ-烷基；R3为线)h-C0R4或线)h-S (0) nR4 ，其中R4为- 任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地 选自0H、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 (C「C5)-烷酰基氨基、(C「C4)-烷基、(d-。-环烷基、(C「C4)-烷氧基、(d-Cj-烷基硫、(d-a)-烷氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；-2-或3-瘗吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自0H、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 (C「C5)-烷酰基氨 基、(C广C,)-烷基、(d-a-环烷基、(d-。-烷氧基、(C广。-烷基硫、 (C「CJ-烷氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；n为0、 1或2;X—为药学可接受的阴离子。
9. 权利要求8的奎宁环衍生物的应用，其中X—为选自氯、溴、碘、 氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、 柠檬酸根、酒石酸根、乙二酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲烷磺酸根 和对曱苯磺酸根的阴离子。
10. 权利要求8或9的奎宁环衍生物的应用，其中所述奎宁环衍 生物属于式(Ia)其中R"在2、 3或4位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(d-C4)-烷基； l为-2-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独 立地选自F、 Cl、 Br、 I、 (d-C,)-烷基;-被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F 、 C1 、 Br、 I和0H;Rs选自H、 0H、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 (C「CJ-烷基和(C「C4)-烷氧基。
11.权利要求8或9的奎宁环衍生物的应用，其中所述奎宁环衍 生物属于式(Ib)其中RM在2位或3位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(C「C4)-烷基； R2为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、m为1或2; n为0、 1或2;R5选自H、 0H、 N02、 CN、 F、 Cl、 Br、 I、 (C「C4)-烷基和(d-C4)-
12.权利要求8或9的查宁环衍生物的应用，其中所述套宁环衍 生物属于式(Ic)其中Rm在2、 3或4位时，选自F、 Cl、 Br、 I和(C广CJ -烷基； R2为被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、 Cl、 Br、 I和0H。
13.权利要求8到12中任一项的奎宁环衍生物的应用，其中结合 于氨基甲酸的氧的奎宁环碳为旋光性的并且为(R)构型。Cl、 Br和I;烷氧基。
全文摘要
单个对映体形式或其混合物形式的通式(I)的奎宁环衍生物在生产药物中的应用，所述药物用于预防和治疗呼吸系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肿；其中R₁选自H、F、Cl、Br、I和(C₁-C₄)-烷基；R₂为任选地被取代的2-或3-噻吩基，或被取代的苯基；R₃为(CH₂)_1-4-COR₄或(CH₂)_1-4-S(O)_nR₄，其中R₄为任选地被取代的苯基或任选地被取代的2-或3-噻吩基；n为0、1或2；X^-为药学可接受的阴离子。
文档编号C07D453/02GK101490049SQ200780027597
公开日2009年7月22日 申请日期2007年7月23日 优先权日2006年7月26日
发明者A·里兹, G·威尔莱蒂, G·阿玛利, I·马斯普马斯普, J·L·卡特纳卢兹, R·帕塔奇尼, V·塞纳奇 申请人:奇斯药制品公司