制备呋喃核糖基嘧啶核苷的制作方法

专利名称：制备呋喃核糖基嘧啶核苷的制作方法
制备呋喃核糖基嘧啶核苷
该申请于加07年10月5日作为PCT国际专利申请提交，除美国外，申请 人为名为法莫赛特股份有限公司(PHARMASSET，INC.)的美国公司和名为豪夫 迈'罗氏有限公司(F. HOFFMANNLA-ROCHEAG)的瑞士国际公司，仅对于美 国的申请人为Steven D. Axt(美国公民)；Keshab Sarma(美国公民)；Justin Vitale(美国公民)；Jiang Zhu(加拿大公民)；Bruce Ross(美国公民)；Suguna Rachakonda(印度公民)；Qingwu Jin(中国公民)；和Byoung-Kwon Chun(韩国公 民)，同时，本申请要求2006年10月10日提交的美国临时专利申请序列号 60/850,962的优先权。
本发明涉及制备下式所示的4-氨基-l-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲 基-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-lH-嘧啶-2-酮的改进方法
<formula>formula see original document page 6</formula>
该化合物为丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制剂。
PCT公开WO 2006/012440披露了下述方法。该方法要求分离异头物14和16。
<formula>formula see original document page 6</formula>一种改进的并可大规模进行的制备下式所示的4-氨基
-1-((2R,3R，4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3 -甲基-四氢-呋喃-2-基)-111-嘧啶-2-
酮的方法，
<formula>formula see original document page 7</formula>
该方法避免了本领域已知的缺点。 本发明的方法包括
a)将式II的(芳基)链烷酸(2R,3R,4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯转变成式III的(芳基條垸斷2R,3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基 甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯；
R(O》C0'
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側
其中R是芳基或烷基，
其中R是芳基或烷基；
b)将式III的(芳基)链垸酸(211,311,411)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-
甲基-四氢-呋喃-3-基酯转化为式i的(芳萄链烷酸(m,3R,収,m"-(芳基)烷酰
氧基-5—(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯
柳-》Ccf 'F (i》其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲酰；和
c)水解式I的(芳基)链垸酸(2R,3R,4R,5R)-3-(芳基)垸酰氧基-5-(4-苯甲酰氨 基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯，以得到式IV的4-氨基-l-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-lH-嘧 啶-2-酮。
术语(芳基)链垸酸在文中是指RC02H基团，其中R是本文所定义的烷基或 芳基。相应地，术语(芳基)链烷酸酯指RC02R'基团，其中R是烷基或芳基。 最典型地，R'代表核糖环的3'和/或5'位。术语"(芳基)烷酰基"和"(芳基)烷酰氧 基"分别指RCO-和RCOO-基团，其中R如上文所述。术语"(芳基)烷酰氧基甲 基"基团表示基团RCOOCH2-，其中R如上文所述。
术语"烷基"在文中表示未分支或分支的含有l-10个碳原子的饱和、单价烃基。
术语"芳基"在文中是指苯基。 在本发明的优选实施方式中，R表示苯基。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOM v.4.0，这是一种生成 ITJPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机系统。如果给出的结构和该结构 的命名之间有差异，以给出的结构为准。此外，如果某结构或某结构一部分的 立体化学未用(例如)黑体或虚线表示，则该结构或该结构一部分应被理解为包
括其所有立体异构体。
步骤a)的转变包括在还原剂存在下进行还原以及随后在氯化剂存在下进行 氯化。
合适的还原剂是双-(2-甲氧基乙氧基)(2,2,2-三氟-乙氧基)氢化铝钠，它通常 以商品名RedA跑作为甲苯溶液购得。
还原通常在有机溶剂如卤代烃像二氯甲垸中进行，反应温度低于0°C，优 选低于-5。C。
完成还原之后使反应混合物进行氯化反应。
氯化剂选自磺酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯。
优选在存在催化量的溴化四丁基铵条件下使用磺酰氯。
氯化可在0-4(TC之间的反应温度下方便地进行。可采用本领域技术人员己知的技术从反应混合物中分离式III的(芳基)链烷
酸(2R,3R,4R)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯。
步骤b)的转化包括在存在路易斯酸条件下使式III的(芳基)链烷酸 (2R,3R，4R)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯与O-三 甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶反应。
可在回流条件下在存在硫酸铵时使N-苯甲酰胞嘧啶与六甲基二硅氮垸在 氯苯中反应来原位制备0-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶。
本领域已知的常规路易斯酸适合步骤b)的转化。用氯化锡获得了较好结果。
反应通常在升高温度如约7(TC进行，直到偶联完成。
可采用本领域技术人员已知的技术，将如此获得的式I的(芳基)链烷酸 (211,311,4仗,511)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-211-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯与反应混合物分离。。
步骤c)的水解在存在碱下进行。
合适的碱是有机碱如碱金属醇盐。以甲醇作为溶剂时优选使用甲醇钠。 反应优选在升高的温度如约5(TC进行直到水解完成。 可按照本领域技术人员已知的方法，分离式IV的4-氨基 -1-((211，311,411,511)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基四氢-呋喃-2-基)-111-嘧啶-2-酮。
在本发明进一步的实施方式中，提供制备起始产物式II的(芳基)链烷酸 (2R,3R,4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯的方法
<formula>formula see original document page 9</formula>(H)
其中R是苯基。
该方法包括以下步骤
al)将式V的(E)-3-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基 酯转变成式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-2,3-二羟基-2-
甲基丙酸乙基酯<formula>formula see original document page 10</formula>
bl)将式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2,3-二羟基-2-
甲基-丙酸乙基酯转化为式VII的亚硫酸酯
<formula>formula see original document page 10</formula> (VII)
cl)进一步使式VII的亚硫酸酯反应生成式VIII的硫酸酯
<formula>formula see original document page 10</formula>Me
dl)将式VIII的硫酸酯转变成式IX的氟醇硫酸酯(fluorohydrin sulfate)
<formula>formula see original document page 10</formula>
1)将式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的内酯
<formula>formula see original document page 10</formula>
以及最后
fl)将式X的内酯酰化形成式II的终产物，其中R是苯基。
本发明的方法可用下述过程A描述Me,
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(al)丙酮-NaMn04(aq)，乙二醇，NaHC03， -IO至(TC; aq. NaHS03 (猝灭)； (bl) i-PrOAc， MeCN， TEA, SOCl2; (cl) i陽PrOAc， MeCN， NaOCl; (dl) TEA-3HF， TEA; (el) HC1 (aq)-BaCl2-aq; (fl) (PhCO)20， DMAP， MeCN。
发现在步骤al)的不对称羟基化最好在-20。C到0X:的温度下在存在乙二醇、 碳酸氢钠时与高锰酸钠一起在丙酮中进行，这样在中试规模时可得到60-64% 二醇。起始化合物(V)可通过二醇的氧化裂解并用2-(三苯基-^-亚膦基)-丙酸乙 基酉旨(2—(triphenyi—-X5-phosphanylidene)-propionic acid ethyl ester))处理f导至!j 的醛，自(lS,2S)-l,2-双-((R)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基)-乙-l,2-二醇(C. R. Schmid和J. D. Bryant, Jerry D.， Org. Syn. 1995 72:6-13)获得。
环硫酸酯(VIII)可采用以下方式制备，在步骤bl)中用例如亚硫酰氯使邻位 二醇环化并在步骤cl)中在存在MeCN下用NaOCl将所得环亚硫酸酯(VII)氧化 成相应的硫酸酯(VIII)。发现加入相对于环硫酸酯为2-10摩尔％的三烷基胺如 TEA或DIPEA能使环硫酸酯在处理过程中稳定。差示扫描量热法(DSC)显示当 在(VIII)中加入3.5摩尔。/oDIPEA时发生分解的温度从ll(TC移到180°C。在步 骤dl)中使(VIII展触三乙胺-三氢氟化物/TEA得到硫酸酯化的氟醇(IX)，它在 水中可得到氟醇(fluorohyrin)(X)。在反应混合物中掺入BaCl2以清除释放出的 硫酸酯可提高步骤dl)中(X)的产率。在酸性条件下，伴随丙酮化合物水解释放 出三醇，该三醇自发环化成，内酯(X)。在步骤fl)中使(X)接触苯甲酸酐和 DMAP得到内酯的二苯甲酸酯(IIb)，它被用于糖基化步骤。尽管优选苯甲酰保护基(R-苯基)，但也可采用选自下组的其他可能的保护 基甲氧基甲基、甲氧基乙基，苄氧基甲基，乙氧基甲基，三苯甲基，三乙基 甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，包括乙酰基、新 戊酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、4-苯基苯甲酰基、2-、 3-或4-硝基苯甲酰基，
2_、 3-或4-氯苯甲酰基、其他合适苯甲酰在内的酰基。用于步骤fl)的碱包括但 不限于以下咪唑，卩比啶，DMAP， TEA， DIPEA， 1,4隱二氮杂二环[2,2,2]辛烷。 用于步骤fl)的溶剂包括但不限于乙腈、吡啶、DCM、氯仿、DCE、 THF。
采用的縮写包括1,2-二氯乙垸(DCE)、 二氯甲烷(DCM)、 二-异丙基乙胺 (DIPEA)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、 4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、乙醇 (EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、甲基(Me)、乙基(Et)、异丙醇(IPA)、 乙腈(MeCN)、苯基(Ph)、室温(rt或RT)、三乙胺(TEA或Et3N)、四氢呋喃(THF)。
苯甲酸3-苯甲酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四 氢-呋喃-2-基甲基酯(14)
在RED-AL⑧溶液(12.53 kg)和甲苯(21.3 kg)的冷溶液(-15。C)中缓慢加入三 氟乙醇(4.08kg)同时维持反应温度在-10。C或低于-l(rC。升温至环境温度(约20 r)后在预冷却的(-15-C)氟内酯二苯甲酸酯10 (10 kg)的DCM (94.7 kg)溶液中 缓慢加入改进的RED-AL试剂混合物(从制备的37.6 kg中取出的30.1kg)同时 维持反应温度为-l(TC或低于-l(TC。将内酯还原后(通过过程中HPLC监测)在 反应混合物中加入催化量的溴化四丁基铵(90 g)。然后加入磺酰氯(11.86 kg)同 时维持反应温度为等于或低于0"C。然后将反应混合物加热至4(TC直到完全形 成氯化物(约4小时)或升温至环境温度(20-25。C)，同时搅拌过夜(约16小时)。 将反应混合物冷却至约0。C，小心加入水(100L)，同时维持反应温度为等于或
实施例
实施例1低于15°C。然后在环境温度下将反应混合物搅拌约1小时以确保过量的磺酰
氯水解，然后分离各相。有机层用稀释的柠檬酸溶液(将15.5kg柠檬酸溶于85 L水制备而成)洗涤然后用稀释的KOH溶液(将15 kg 50% KOH溶于100 L水 而制备)洗涤。然后浓縮有机相并通过常压置换蒸馏(atmospheric replacement distillation)用氯苯(2 x 150 kg)置换溶剂。共沸干燥所得含有30的溶液。
将N-苯甲酰胞嘧啶(8.85 kg)、硫酸铵(0.07 kg)和六甲基二硅氮烷(6.6 kg)在 氯苯(52.4kg)的悬浮液加热至回流(约135。C)并搅拌(约1小时)直到混合物变为 澄清溶液。然后真空浓縮反应混合物以获得浆液状的0-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶。在该浓縮物中加入30的无水氯苯溶液(如上制备)和氯化锡(28.2 kg)。将反应混合物维持在约7(TC直到由过程中HPLC测定的所需偶联反应结束 (约IO小时)。偶联结束后将反应混合物冷却至环境温度并用DCM (121 kg)稀 释。将该溶液加入NaHC03固体(47 kg)和CELITE (9.4 kg)的DCM(100.6 kg) 悬浮液中。将所得浆液冷却至10-15t:，在其中缓慢加入水(8.4kg)以猝灭反应 混合物。将所得悬浮液非常缓慢地(小心气体逸出)加热至回流(约45。C)并维 持约30分钟。然后将浆液冷却至约15°C并过滤。滤饼用DCM(4 x 100 L)反复 重新形成浆液并过滤。将合并的滤液在大气压下浓縮(该过程中收集的馏出物 被用于使滤饼重新形成浆液)，直到物料温度升至约90°C，然后缓慢冷却至约 -5°0:。所得浆液在-51:陈化至少2小时。滤出沉淀的产物并用IPA (30 kg + 20 kg) 洗涤，并在约7(TC的烘箱内真空干燥，得到8.8kg (57.3%) 1-(2-脱氧-2-氟-2-甲基—3-5-0-二苯甲酰-e-0-呋喃核糖基)->^4-苯甲酰胞嘧啶(14， CAS号 817204-32-3)，其纯度为99.3%。
4隱氨基-l-(3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-lH-嘧啶-2-酮
(18)
实施例2<formula>formula see original document page 13</formula>用催化量的甲醇钠(0.275 kg)处理14 (14.7 kg)的MeOH (92.6 kg)浆液。将反 应混合物加热至钓5(TC并陈化(约1小时)直到水解结束。加入异丁酸(0.115kg) 使反应混合物猝灭。所得溶液在中等真空下浓縮，然后用IPA(80kg)置换残余 溶剂。将物料蒸馏至体积约50 L。将所得浆液加热至约8(TC然后缓慢冷却至 约5°C并陈化(约2小时)。沉淀的产物通过过滤分离，用IPA (16.8 kg)洗涤并 在7(TC的烘箱内真空干燥，得到6.26 kg (88.9%) 18，测得其纯度约99.43%。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊环-4-基]-2,3-二羟基-2-甲基-丙酸乙 基酯(24)<image>image see original document page 14</image>
将22 (10 kg， CAS号81997-76-4)、乙二醇(11.6 kg)、 NaHC03固体(11.8 kg) 和丙酮(150 L)的悬浮液冷却至约-15"C。在该悬浮液中缓慢(历时4小时)加入 36。/。的NaMn04水溶液(19.5 kg)并维持反应温度为等于或低于-l(TC 。在-l(TC 搅拌0. 5小时后用25%亚硫酸氢钠水溶液(约15 mL)猝灭反应混合物(约5 mL)。 将所得浆液的一部分过滤并进行GC分析以检测反应进程。当反应结束时缓慢 (历时40分钟)加入冷的(约0°C) 25% NaHS03水溶液(60 L)以猝灭反应混合物。 在猝灭期间使反应混合物的温度达到4°C。然后使CELITE (约2.5 kg)在丙酮 (8 kg)中形成浆液并将其加入深棕色的反应混合物中。所得浆液在环境温度陈 化以获得淡褐色浆液。过滤该浆液，并用丙酮(3 x 39 kg)洗涤滤饼。合并的滤 液通过真空蒸馏(真空约24英寸Hg (约810毫巴)；主容器温度为32。C)浓縮以 除去丙酮。水性浓縮物用EtOAc (3 x 27 kg)萃取，并用水(25 L)洗涤合并的有机 提取物。有机相然后通过常压蒸馏浓縮并用甲苯置换EtOAc。将物料体积调至 约20 L。加入庚垸(62 kg)并将物料冷却至约27C以开始环化。然后将物料冷却 至-l(TC。在-l(TC陈化过夜之后将产物过滤，用10%甲苯的庚垸溶液洗涤并在 50。C真空干燥，得到6.91kg (59.5%)白色结晶固体状的24 (CARN 81997-76-4)。
实施例4
(3R,4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-二氢-呋喃-2-酮(10)
实施例3ms-V > , 步骤:
0".f ^OOB RCJ .OR'
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o个o 、f o—曰3,
步骤2 tl;g;:認2
步骤1和2:在一干燥、清洁容器内加入24(6.0kg)、乙酸异丙酯(28.0 kg)、 MeCN (3.8 kg)和TEA (5.4 kg)。将混合物冷却至5-10°C ，缓慢加入亚硫酰氯(3.2 kg)同时冷却溶液以维持温度低于20°C。搅拌混合物直到无起始物料留下(GC 分析)。反应通常在添加完成后的30分钟内结束。在混合物中加入水(9kg)，搅 拌之后将混合物静置。弃去水相并用水(8 kg)和饱和NaHC03 (4 kg)溶液的混合 物洗涤有机相。在含有36的剩余有机相中加入MeCN (2.5 kg)和NaHC03固体 (3.1kg)。将所得浆液冷却至约10°C。缓慢加入漂白剂(NaOCl溶液，6.89 wt% 水溶液，52.4 kg， 2eq.)同时冷却以维持温度低于25。C。在20-25。C搅拌卯-120 分钟使混合物陈化，直到反应结束(GC分析)。反应结束后将混合物冷却至约 l(TC然后用Na2S03水溶液(15.1Mw/w， 21kg)猝灭同时冷却以维持温度低于20 °C。将淬灭的反应混合物通过针筒式滤器过滤以除去无机固体。将滤液静置， 待各相分离后弃去水相。有机层先用水(llkg)和饱和NaHC03溶液(4.7kg)的混 合物洗漆，然后用饱和NaHC03溶液(5.1kg)洗涤。在有机相中加入DIPEA(220 mL)并通过CELITE (袋滤器)将所得溶液过滤到干净容器内。用乙酸异丙酯(7 kg)冲洗反应器并将洗液转移到容器内。然后在约850-950毫巴真空下浓縮有机 相同时维持反应器夹套温度为45-50°C以得到油状的26(约10 L)。再加入 DIPEA (280 mL)并继续真空蒸馏(夹套温度为50-55t:)直到无法收集到更多馏 出物(物料体积约7L)。
步骤3:在来自步骤2的含有26的浓缩油状物中加入TEA (2.34 kg)和TEA-三氢氟化物(1.63 kg)。将混合物加热至85°C维持2小时。对物料取样以通过 GC监测反应进程。反应结束后在混合物中加入浓HC1 (2.35 kg)并将所得混合 物加热至约9(TC(收集到少量馏出物)。将反应混合物在约9(TC搅拌30分钟并 加入饱和BaCl2水溶液(18.8 kg)。所得悬浮液在约9(TC搅拌4小时。然后通过 缓慢加入正丙醇(119 kg)使在所得混合物在真空(9-10英寸Hg)下共沸干燥同时 蒸馏去共沸混合物(物料内部温度约85-卯'C)。在残余的悬浮液中加入甲苯(33kg)并继续真空蒸馏以蒸馏去除残余正丙醇(以及痕量的水)直到最小体积，从而 得到28。
步骤4:在来自步骤3的含有28的残余物中加入MeCN (35 kg)并在常压蒸 馏至约15L。将反应混合物冷却至约1(TC，然后加入苯甲酰氯(8.27kg)和DMAP (0.14 kg)。在反应混合物中缓慢加入TEA(5.84 kg)同时冷却以维持温度低于40 °C。将物料在约2(TC陈化并通过HPLC监测苯甲酰化进程。反应结束后在混合 物中加入EtOAc (30 kg)并将所得悬浮液搅拌约30分钟。将反应混合物通过 CELITE⑧垫(使用吸滤器)过滤以除去无机盐。固体滤饼用EtOAc (38 kg)洗涤。 合并的滤液和洗液依次用水(38 kg)、饱和NaHC03溶液(40 kg)和饱和盐水(44 kg) 洗涤。将有机相精炼过滤(polish-filtered)(通过针筒式滤器)并在适度真空下浓縮 至最小体积。在浓缩物中加入IPA(77 kg)，在适度真空下收集到约25 L馏出物， 在蒸馏结束时允许物料内部温度达到约75°C。然后用5小时使剩余溶液冷却 至约5。C并任选陈化过夜。将沉淀滤出并用冷的(约5。C)IPA(24kg)洗涤。产 物在60-70。C下真空干燥，得到6.63 kg (理论上70.7%)的10，通过HPLC测得 其纯度为98.2%。
权利要求
1.一种制备式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，该方法包括a)将式II的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯转变成式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯；其中R是芳基或烷基，其中R是芳基或烷基；b)将式III的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯转化为式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯；其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲酰，和c)水解式I的(芳基)链烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯以得到式IV的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，R表示苯基。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤a)的转变包括在还原 剂存在下进行还原以及随后在氯化剂存在下进行氯化。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述还原剂是双-(2-甲氧基乙 氧基)(2,2,2-三氟-乙氧基)氢化铝钠。
5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氯化剂选自磺酰氯、亚硫 酰氯或磷酰氯。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，在存在催化量的溴化四丁基铵 条件所述氯化剂是磺酰氯。
7. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤b)的转化包括在存在 路易斯酸下使式III的(芳基)链烷酸(211,311,411)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟_4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯与0-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶反应。
8. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤c)的水解在碱存在下 进行。
9. 如权利要求1所述的方法，该方法包括制备式II的(芳基)链烷酸 (2R,3R,4R)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氢-呋喃-3-基酯<formula>formula see original document page 3</formula>《》)其中R是苯基，包括以下步骤al)将式V的(E)-3-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基 酯转变成式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-2,3-二羟基-2-甲基丙酸乙基酯；<image>image see original document page 4</image>bl)将式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-2,3-二羟基-2-甲基-丙酸乙基酯转变为式VII的亚硫酸酯；<image>image see original document page 4</image>Cl)进一步使式VII的亚硫酸酯反应生成式VIII的硫酸酯；<image>image see original document page 4</image>dl)将式VIII的硫酸酯转化成式IX的氟醇硫酸酯；<image>image see original document page 4</image>el)将式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的内酯；<image>image see original document page 4</image>以及最后fl)将式X的内酯酰化形成式II的终产物，其中R是苯基。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤al)的转变在存在乙二醇 和碳酸氢钠下与高锰酸钠一起进行。
11. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤bl)的转变是与亚硫酰氯一起进行。
12. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤cl)的转变是与次氯酸钠 一起进行。
13. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤dl)的转变是与三烷基胺 一起进行。
14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，三乙胺与三乙胺-三氢氟化物 一起使用。
15. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤el)的分解是与氯化钡在 水中进行。
16. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤fl)的酰化是与苯甲酸酐 一起进行。
17. 如上述权利要求中任一项所述的方法。
全文摘要
本发明的方法提供了一种改进的制备式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，所述化合物是丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制剂。
文档编号C07H19/00GK101600725SQ200780037855
公开日2009年12月9日 申请日期2007年10月5日 优先权日2006年10月10日
发明者B·罗斯, J·朱, J·瓦伊塔尔, K·萨尔曼, S·D·阿克斯特, S·拉卡康达, 牛炳权, 金庆武 申请人:法莫赛特股份有限公司;豪夫迈·罗氏有限公司