取代的杂芳基吡啶并嘧啶酮衍生物的制作方法

专利名称：：取代的杂芳基吡啶并嘧啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3P活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
：GSK3P(糖原合酶激酶3(3)是一种脯氨酸定向的丝氨酸、苏氨酸激酶，其在控制代谢、分化和存活方面起重要作用。最初，其一皮认为是能够发生磷酸化并因此抑制糖原合酶的酶。后来，人们认识到GSK3P等同于t蛋白激酵l(TPKl),—种使抗原决定部位上的t蛋白发生磷酸化的酶，所述抗原决定部位上的t蛋白被认为在阿尔茨海默病和几种t蛋白病(taupathies)中还发生超磷酸化。有趣地是，蛋白激酶B(AKT)的gsk3e磷酸化作用导致其激酶活性丧失，据假定该抑制作用可以调节神经营养因子的一些作用。而且，P-连环蛋白(一种参与细胞存活的蛋白)的GSK3P的磷酸化作用导致其通过依赖于泛素化作用的蛋白酶体途径降解。因此，似乎GSK3P活性的抑制可以导致神经营养性活性。事实上，有证据表明锂，一种GSK3P的非竟争性抑制剂在一些模型中通过i秀导存活因子，比如Bcl-2和抑制凋亡(proapoptotic)因子，比如p53和Bax的表达来增强神经形成以及提高神经元的存活。最新研究证实P-淀粉状蛋白提高了GSK3P活性和t蛋白的磷酸化作用。而且，该超磷酸化作用以及P-淀粉状蛋白的神经毒性作用受到氯化锂和GSK3反义mRNA的阻断。这些观察结果强烈表明GSK3P可能是阿尔茨海默病中的两个主要病理过程之间的连接点，所述两个主要病理过程为异常APP(淀粉样前体蛋白)过程和t蛋白超磷酸化作用。虽然t超磷酸化作用导致神经元细胞骨架的不稳定，但是最可能的还是异常GSK3p活性的病理后果不仅仅归因于t蛋白的病理磷酸化，如上所述，这是因为该激酶的过量活性可以通过调节细胞凋亡和抗细胞凋亡因子来影响存活。而且，已经表明P-淀粉状蛋白-诱导的GSK3P活性的升高导致磷酸化作用，因而导致丙酮酸脱氢酶(一种能量生成中的关键酶)的抑制作用和乙酰胆碱的合成。总而言之，这些试验的观察结果表明GSK3P可以用于治疗神经病理性问题和与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷，以及其它急性和'f曼性神经变性疾病，和其它GSK3P被脱调节(deregulated)的病状(Naturereviews,第3巻，2004年6月，第479-487页；TrendsinPharmacologicalSciences,第25巻，第9期，2004年9月，第471-480页；Journalofneurochemistry2004,89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,第22巻，第4期，第373-384页，2002)。所述神经变性疾病以非限制性方式包括帕金森症、t蛋白病(例如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿氏疾病(TheJournalofbiologicalchemistry,第277巻，第No.37期，9月13日出版，第33791-33798页，2002)、朊病毒病(Biochem.J.372,第129-136页，2003)和包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管意外(例如老年相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化症(EuropeanJournalofNeuroscience,第22巻,第301-309页，2005)外周神经病；一见网膜病和青光眼。最新研究也表明对GSK3P的抑制导致胚胎干细胞(ESC)的神经分化，并且支持人和小鼠ESC的再生及其多能性的维持。这表明GSK3P抑制剂可以应用于再生药物中(NatureMedicine10，第55-63页，2004)。GSK3P抑制剂还可以用于治疗其它神经系统病症，比如双相性精神障碍(躁狂抑郁病)。例如，锂;波用作情绪稳定剂并且用于双相性精神障碍的基本治疗已超过50年。在(l-2mM)的剂量下能观察到锂的治疗作用，此时其是GSK3P的直接抑制剂。虽然锂的作用机理并不清楚，GSK3P抑制剂可用于才莫拟锂的情绪稳定作用。对Akt-GSK3P信号的改变也参与精神分裂症的发病才几理。另夕卜，对GSK3P的抑制可用于治疗癌症，比如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、T或B细i包白血病和一些病毒诱导的肺瘤。例如，在结肠直肠癌患者的肿瘤中GSK3P的活性形式显示升高，而对结肠直肠癌细胞中GSK3P的抑制活化了p53-依赖性细胞凋亡和拮抗肿瘤的生长。对GSK3P的抑制还增加了前列腺癌细胞系中的TRAIL诱导的细胞凋亡。GSK3|3也在有丝分裂纺锤体的动力学中起作用，并且GSK3P抑制剂能够防止染色体移动，从而导致微管的稳定化和类似于用低剂量紫杉酚所观察到的前中期样停止(prometaphase-likearrest)。GSK3(3抑制剂的其它可能应用包括治疗非胰岛素依赖型糖尿病(比如II型糖尿病)、月巴胖症和脱发。人GSK3P抑制剂也可抑制pfGSK3，一种在恶性疟原虫中发现的该酶的同源物(ortholog)，如此其可以用于治疗疾疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。最近，人类遗传学和动物研究都指出Wnt/LPR5途径是骨量增加的主要调节剂。GSK3P的抑制导致典型的Wnt信号的相应活化。因为Wnt信号不足涉及骨量减少的病症，因而GSK3P抑制剂也可用于治疗骨量减少病症、骨骼相关病理、骨质疏木>症。根据最新数据，GSK3P抑制剂可用于治疗或预防寻常天疱疮。最新研究表明GSK3P抑制剂治疗改善了嗜中性粒细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3P抑制剂将会用于治疗癌症化疗诱导的中性白细胞减
发明内容本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3P活性引起的疾病，更特别地是神经变性疾病。更具体而言，该目的是提供用作药物活性成分的新化合物，所述药物能够预防和/或治疗神经变性疾病，比如阿尔茨海默病。因此，本发明的发明人确定了对GSK3P具有抑制活性的化合物。因而，他们发现下式(I)代表的化合物具有期望的活性，可以用作用于预防和/或治疗前述疾病的药物的活性成分。因此，本发明的一个目的是本发明提供式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物^巾Y代表两个氬原子、硫原子、氧原子或Cw烷基和氢原子；Z代表键、氧原子、氮原子、硫原子、任选地;波一个或两个选自Cw烷基、羟基、Cw烷氧基、Cw全卣代烷基或氨基取代的亚甲基；Rl代表2、3或4-吡咬环或2、4或5-嘧啶环，该环任选地一皮d-6烷基、C"烷氧基或卤素原子取代；R2代表4-15元杂环基，该基团任选地被l至4个选自下述的基团取代d,6烷基、卤素原子、d-2全卤代烷基、Cw卤代烷基、羟基、d-6烷氧基、d-2全卤代烷氧基、Cw卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、d-6单烷基氨基、(32-12二烷基氨基、S-(Cw烷基)、4-15元杂环基、芳基、O-芳基或S-芳基，上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代Cw烷基、卣素原子、(d-6)烷氧基、C(0)0(d-6烷基)或C(0)0(芳基)；R3代表氢原子、CL6烷基或卤素原子；R4和R5各自独立地代表氩原子、d—6烷基，所述d-6烷任选地被1至4个选自卣素原子、苯基、羟基或C^烷氧基的取代基取代；R6代表氢原子、任选地被面素原子或环烷基取代的Cw烷基或卣素原子；R7代表氢原子或Q—6烷基；n代表0至3;m代表0至l;o代表0至2;其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。根据本发明的另一个方面，提供一种药物，其包括作为活性成分的选自下述的物质式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物。作为该药物的优选的实施方案，提供用于预防和/或治疗由异常的GSK3P活性引起的疾病的前述药物，和用于预防和/或治疗神经变性疾病和下述另外的其它疾病的前述药物，比如非胰岛素依赖型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾、双相性精神障碍(躁狂抑郁病)；精神分裂症；脱发或癌症，比如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、曱状l^癌、T或B细胞白血病、一些病毒-诱导的肿瘤。该药物还可以用于再生医学、寻常天疱疮、中性粒细月包减少和骨骼疾病中。作为本发明的进一步的实施方案，提供前述药物，和包含作为活性成分的上述物质与一种或多种药物添加剂的药物组合物形式的前述药物，其中所述疾病为神经变性疾病，选自阿尔茨海默病、帕金森症、T蛋白病(例如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿氏疾病、朊病毒病和包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中风和其他外伤性损伤；脑血管意外(例如老年相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化症；外周神经病；碎见网膜病和青光眼。作为本发明的进一步的实施方案，提供前述药物，其中所述骨骼疾病为骨质疏松症。本发明进一步提供GSK3P活性的抑制剂，其包括作为活性成分的选自下述的物质式0O的嘧啶酮衍生物和其盐、及其溶剂化物和其水合物。根据本发明的进一步的方面，提供一种用于预防和/或治疗由异常的GSK3P活性引起的神经变性疾病的方法，其包括给药患者预防和/或治疗有效量的选自下述物质的步骤式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物；和选自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物在制备前述药物中的用途。如本文使用的d-6烷基代表具有1至6个碳原子的直链或支链或环状烷基，例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、异己基等。所述4-15元杂环基代表包含碳原子和1至7个选自N、O和S的杂原子的不饱和的、完全饱和的或部分饱和的单-或多环基团(例如4至10个成员)。杂环基的实例包括吡咬、4-氮茚(pyrindine)、嘧啶、吡嗪、口达口秦、三漆、吡咯、p夫p南、p塞吩、吡唑、咪峻、三峻、四唑、梦恶唑、异狩恶哇、移恶二峻、p塞哇、异p塞唾、p塞二峻、p比p各并吡咯、吡咯并n米唾、他略并口比口坐、p比略并三口坐、味峻并味唾、味峻并p比唾、味峻并三峻、异"恶唑、噹二唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、二氮杂萘、苯并三。秦、吡啶并嘧啶、p比咬并p比漆、吡啶并哒，秦、p比咬并三。秦、嘧啶并嘧，定、嘧咬并吡漆、嘧。定并喊漆、嘧咬并三漆、p比漆并p比。秦、吡漆并哒嗪、吡嗪并三嗪、哒嗪并哒嗪、p达。秦并三。秦、口引咮、异吲咮、苯并咪唑、吲唑、吲。秦、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并谨>分、苯并[c]p塞p分、吡咯并口比咬、咪峻并p比。定、p比哇并口比p定、三p坐并外匕口定、四峻并p比p定、p比咯并嘧咬、咪哇并嘧咬、p比哇并嘧咬、三峻并嘧咬、四峻并嘧口定、他咯并"比n秦、n米哇并他。秦、P比哇并P比。秦、三哇并他。秦、四峻并吡。秦、P比咯并口达n秦、口米峻并p达口秦、p比p坐并p达。秦、三峻并口达口秦、四p坐并口达口秦、p比p各并三。秦、咪峻并三。秦、吡唑并三。秦、三唑并三漆、四哇并三。秦、p夫喃并吡"定、p夫喃并嘧咬、吹喃并吡。秦、p夫喃并。达，秦、p夫喃并三漆、噹唑并p比咬、嚙唑并嘧啶、嚙唑并吡溱、噹唑并峻嗪、嚙唑并三溱、异嚙唑并吡咬、异嚅唑并嘧啶、异嚅唑并吡嗪、异嘈、唑并哒嗪、异嚅唑并三嗪、^恶二唑并吡啶、噶二唑并嘧咬、哺二唑并吡口秦、^恶二唑并p达。秦、哺二唑并三。秦、苯并^恶唑、苯并异"恶唑、苯并^恶二唑、p塞吩并吡，定、p塞吩并嘧t定、p塞吩并吡。秦、p塞吩并卩达。秦、遂:吩并三唤、p塞唑并吡，定、p塞峻并嘧p定、p塞哇并"比嗪、蓬哇并p达。秦、p塞哇并三漆、异p塞哇并p比咬、异p塞哇并嘧咬、异噻唑并p比漆、异噻唑并歧。秦、异噻唑并三。秦、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡，秦、噻二唑并"达漆、，塞二唑并三漆、苯并p塞唑、苯并异噻唑、苯并p塞二唑、苯并三唑、苯并二氧杂庚英(benzodioxepine)、苯并二嗝烷、苯并二氧杂环己烯(benzodioxine)、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)、二氮杂革(diazepane)。这些杂环也可以以部分或完全饱和的形式存在，例如作为示例的二氢苯并吹喃、四氢查啉等。所述d-6烷氧基代表具有1至4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、^又丁氧基等；所述卣素原子代表氟、氯、溴或碘原子；所述d-2全卣代烷基或烷氧基代表其中所有的氬原子被卣素原子取代的烷基或烷氧基，例如CF3或C2Fs;0-CF3或0-C2F5;所述d—6卣代烷基代表其中至少一个氢没有被卣素原子取代的烷基；所述d-6卣代烷氧基代表其中烷基的至少一个氢没有被卣素原子取代的烷氧基；所述d-6单烷基氨基代表被d-6烷基取代的氨基，例如曱氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等；所述Cw2二烷基氨基代表被两个d-6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、曱基丙基氨基和二异丙氨基等；芳基代表芳香族单环或双环(例如6至10个成员)，比如苯基、萘基、并环戊二烯基、甘菊环、庚间三烯基(heptalene)、indacene、苊烯基、23benzocyclooctatretraene、二环[4.2.0]辛-1,3，5,7-四烯、二环[5.1.0]辛誦l,3,5,7-四烯、二环[6.2.0]务Sl,3,5,7,9-五烯。离去基团L代表可以容易裂解和被取代的基团，这样的基团可以是例如曱苯磺酰基、甲磺酰基、溴酸根等。前述式(I)代表的化合物可以形成盐。当存在酸基时，盐的实例包括碱金属和碱土金属比如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺的盐，比如曱胺、二甲胺、三甲胺、二环己基胺、三(羟曱基)氨基甲烷、N,N-二(羟乙基)哌溱、2-氨基-2-曱基-l-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡糖胺和L-葡糖胺，或者与碱性氨基酸，比如赖氨酸、5-羟基赖氨酸和精氨酸的盐。酸性化合物的碱加成盐是按照本领域众所周知的标准方法来制备的。当存在碱性基团时，实例包括与无机酸，比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的盐；与有机酸，比如甲磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸的盐；与酸性氨基酸，比如门冬氨酸和谷氨酸的盐。碱性化合物的酸加成盐是通过本领域众所周知的标准方法制备的，其包括，但不限于将游离碱溶解在包含合适的酸的含水乙醇溶液中，并通过蒸发该溶液来分离盐，或者通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下直4妻分离盐，或者用第二种有才几溶剂进行沉淀，或者通过浓缩该溶液而获得。可用于制备酸加成盐的酸优选地包括当与游离44结合时能够生成药学可接受的盐的那些，所述药物可接受的盐即为当盐为药物剂量时其阳离子对于动物器官相对无毒，这样该游离碱所固有的有益性质不会受到阴离子引起的副作用的损害。虽然该碱性化合物的医学可接受的盐是优选的，但所有的酸加成盐都在本发明的范围之内。除了前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其盐之外，其溶剂化物和水合物也都落入本发明的范围内。前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。就这样的不对称碳原子的立体化学而言，其可以独立地为(R)和(S)构型，而且其衍生物可以作为立体异构体，比如旋光异构体或者非对映异构体存在。任何纯的立体异构体、立体异构体的任何混合物、消旋体等都落入本发明的范围之内。在本发明的第一个实施方案中，提供其中Rl代表未取代的4-吡啶环或未取代的4-嘧咬环的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。在本发明的第二个实施方案中，提供其中R4和R5代表氢原子的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。在本发明的第三个实施方案中，提供其中(m+o)代表2或3的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。在本发明的另一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R2代表苯并三唑基、查鬼啉基、苯并二氧杂环庚三烯基(benzodioxepine)、苯并二嚙烷基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、哒嗪基、异喹啉基、嘧啶基、二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、噌啉基或苯并呋喃基，并且其中上述基团任选地被l至4个选自下述的取代基取代6烷基、卤素原子、d.s烷氧基、d—2全卣代烷氧基、氨基、S-d-6烷基、呋喃基、噻吩基、[1,4]二氮杂蕈、苯基、O-苯基或S-苯基，上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代Cw烷基、卣素原子、Cw烷氧基或C(0)Od-6烷基，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。在本发明的另一个实施方案中，提供其中R6代表氢原子、甲基或乙基的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。在本发明的另一个实施方案中，提供其中n代表0的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。在本发明的另一个实施方案中，提供其中Z代表键的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。在本发明的另一个实施方案中，提供其中Y代表氧原子的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。在本发明的另一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R4和R5代表氩原子；(m+o)代表2或3;R2代表苯并三唑基、喹喔啉基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并二梦恶烷基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、巧l咮基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、哒嗪基、异喹啉基、嘧啶基、二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、噌啉基或苯并呋喃基，并且其中上述基团任选地被l至4个选自下述的取代基取代Cw烷基、卣素原子、Cw烷氧基、d.2全卣代烷25氧基、氨基、S-d—6-烷基、呋喃基、噻吩基、[1,4]二氮杂萆、苯基、0-苯基或S-苯基，上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代d-6烷基、卤素原子、d—6烷氧基或C(0)OCL6-烷基；R6代表氢原子、甲基或乙基；n代表0;Z代表键，和Y代表氧原子，其为游离碱形式或者酸加成盐的形式。本发明的化合物的实例显示在下列表1、表2和表3中，然而，本发明的范围并不限于这些化合物。命名是根据IUPAC规则给出的。本发明的进一步的目的包括如下定义结构式的表1的化合物:1.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氩-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7，8,9-四氢-411』比啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)-酰胺2.(+/-)l-曱基-lH-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411』比啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)-酰胺3.(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺4.(+/-)2,3-二氢-苯并吹喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基]-酰胺5.(+/-)2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]-酰胺6.(+/-)3,4-二氳-211-苯并[1)][1,4]二氧杂环庚三烯-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺7.(+/-)苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氩-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺8.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氬-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-酰胺9.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]-二嘈、英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺10.(+/-)6隱氟-4H-苯并[l,3]-二嚅英-8-羧酸(4-氧代画2-嘧啶-4-基-6，7，8,9-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-酰胺11.(+/-)6画氟-4H-苯并[l,3]-二噶英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺12.(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺13.(+/-)8陽氨基國7國氯陽2,3-二氢-苯并[l,4]-二P恶英-5-羧酸(4隱氧代-2-p比啶-4-基-6乂8,9-四氬-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺14.(+/-)l-甲基-lH-吲哚-3-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺15.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡咬-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺16.(+/-)6,7画二氲誦511隱[1]4画氮茚-6-羧酸(4曙氧代-2-败啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比咬并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺17.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺18.(+/-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺19.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶國9一基)-6-(2,2,2画三氟-乙氧基)-烟酰胺20.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺21.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶一9-基)-2-对-曱苯氧基-烟酰胺22.(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺23.(+/-)2-甲基硫烷基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氲-4H-吡啶并[l,la]嘧啶-9-基)-烟酰胺24.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6J,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺25.(+/-)5-(2-曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺26.(+/-)5-(3,4-二曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-41^-口比啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)-烟酰胺27.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺28.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-6-p塞吩-2-基-烟酰胺29.(+/-)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-[l，4]二氮杂萆-l-羧酸叔-丁酯30.(+/-)^曱基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6;7,8,屮四氢4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺31.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-丙基硫烷基-烟酰胺32.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺33.(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2画a]嘧啶-9-基)-烟酰胺34.(+/-)2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺35.(+/-)4-曱氧基-败啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-411-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺36.(+/-)3,6-二甲氧基-哒。秦-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺37.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧咬-4-基-6J,8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺38.(+/-)6-甲氧基-哒溱-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-411-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺39.(+/-)4-甲氧基-会啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺40.(+/-)异喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺41.(+/-)5-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4—羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺42.(+/-)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺43.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺44.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺45.(+/-)6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-处啶并[1,2力]嘧啶-9-基)-酰胺4&(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氢-4H-p比咬并[l,2-a]嘧咬-9-基)-酰胺47.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]-二嚅英-5-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺48.(+/-)3,6-二甲氧基-哒。秦-4-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9陽四氩-411-他啶并[1，2-&]嘧啶國9陽基)誦酰胺49.(+/-)2,2-二曱基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶國4誦基-6乂8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9曙基)-酰胺50.(+/-)6-氟國4H-苯并[l,3]画二噹英-8誦羧酸(9-曱基國4國氧代-2-嘧啶画4曙基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺51.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-411-他咬并[1,2-3]嘧咬-9-基)-酰胺52.(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-411-吡啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)-酰胺53.(+/-)吡咬-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺54.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-他啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-酰胺55.(+/-)[1,6]萘啶-5-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡咬并[1,2^]嘧咬-9-基)-酰胺56.(+/-)N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺57.(+/-)5-溴-苯并呋喃-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶9-基)-酰胺58.(+)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H』比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺59.(-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺60.(+)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氬-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺61.(-)2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氩-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺61(+)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺63.(-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺本发明的进一步的目的包括如下定义结构式的表2的化合物:1.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-处啶并[1，2-&]嘧啶-8-基)-酰胺2.(+/-)l-甲基-lH-苯并三唑-S-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯并[l，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺3.(+/-)8-氨基-7氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二^恶英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7，8-四氢—吡咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺4.(+/-)6-氟-4H-苯并[l,3]-二梦恶英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氲-吡咯并[1,2-&]嘧啶-8-基)-酰胺5.(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺6.(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺7.(+/-)l-甲基-lH-。引咮-3-羧酸(4-氧代-2-吡咬-4-基-4,6,7,8-四氬-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺8.(+/-)5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l,2-a]嘧咬-8-基)-酰胺9.(+/-)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-败啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺10.(+/-)6,7-二氢-511-[1]4-氮茚-6-象酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺11.(+/-)苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]嘧咬-8-基)-酰胺12.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氬-p比咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺13.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代誦2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l,2誦a]嘧啶-8-基)-烟酰胺14.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氢-处咯并[1,2-3]嘧啶-8-基)-酰胺15.(+/-)异喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺16.(+/-)2-曱氧基-N國(4-氧代-2-p比啶陽4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-烟酰胺17.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-&]嘧咬-8-基)-酰胺18.(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺19.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氬-p比咯并[l,2-a]嘧咬-8-基)-酰胺20.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-p比咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺21.(+/-)[1,5〗萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6,7,8-四氢-p比咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺本发明的进一步的目的包括如下定义结构式的表3的化合物1.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二嗜英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺2.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺3.(+/-)5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺4.(+/-)6-氟-4H-苯并[l,3]-二噹英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺5.(+/-)5-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺6.(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺317.(+/-)2,2-二曱基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺8.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-3]氮杂萆-10-基)-酰胺9.(+/-)6-氟-4H-苯并[l,3]-二哺英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氩-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺10.(+/-)5-氯-2,3—二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂蕈-10-基)-酰胺11.(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-处啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺12.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]-二^恶英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺13.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺14.(+)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲-嘧啶并[1,2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺15.(-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺16.(+/-)2,6-二甲氧基國N誦(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺17.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)-6-(2，2,2-三氟-乙氧基)-烟酰胺18.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺19.(+/-)2-曱基硫烷基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氲-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺20.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-2-对-甲苯氧基-烟酰胺21.(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂蕈-10-基)-烟酰胺22.(+/-)3H-咪唑并[4,5-b]吡。定-6-羧酸(4-氧代-2-吡咬-4-基-4,6,7,8，9,10-六氢-嘧啶并[1,2-3]氮杂蕈-10-基)-酰胺23.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氩-嘧啶并[l,2-a]氮杂革一10-基)-6-p塞吩-2-基-烟酰胺24.(+/-)6-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2_a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺25.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺26.(+/-)5-(2-甲氧基画苯基)國:^-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10隱六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺27.(+/-)5-(3,4-二甲氧基國苯基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4陽基-4,6,7,8,9,10國六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺28.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺29.(+/-)4-[5-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-al氮杂革-10-基氨基甲酰基]-吡啶-2][1,4]二氮杂萆-1-羧酸叔-丁酯30.(+/-)5-(4-溴-苯基)-N-(4-氧代陽2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺31.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺32.(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺33.(+/-)2-氯-N画(4-氧代-2陽p比啶-4-基-4,6,7,8，9,10隱六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺34.(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-2-苯基硫烷基-烟酰胺35.(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶國4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2画a]氮杂萆-10-基)-2-丙基疏烷基-烟酰胺36.(+/-)2-(4-氯-苯基硫烷基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺37.(+/-)4-曱基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7.8,9,10-六氳-嘧啶并[1,2-3]氮杂革-10-基)-酰胺38.(+/-)嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氬-嘧啶并[12-a]氮杂革-10-基)-酰胺39.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2力]氮杂萆-10-基)-酰胺40.(+/-)哒溱-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺41.(+/-)6-苯基嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l^-a]氮杂萆-10-基)-酰胺42.(+/-)噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺43.(+/-)3,6-二曱氧基-哒。秦-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9，10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺44.(+/-)异喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氩-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺45.(+/-)3-苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺46.(+/-)[1，6]萘啶-5画羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8，9,10隱六氲國嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-酰胺47.(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺48.(+/-)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2_a]氮杂箪-10-基)-酰胺49.(+/-)[1,5]萘啶画2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶隱4画基-4,6,7,8,9,10-六氲隱嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺50.(+/-)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺51.(+/-)异喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-酰胺52.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺53.(+/-)6-氯-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺54.(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺3455.(+/-)3,5-二氟隱p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4隱基國4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂罩-10-基)-酰胺56.(+/-)6-(2,6-二曱氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺57.(+/-)4-曱基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺58.(+/-)3國苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-口比啶-4陽基國4,6，7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-10-基)-酰胺59.(+/-)3,6-二曱氧基國哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2國他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺60.(+/-)2-曱基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺61.(+/-)6-苯基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-败啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺62.(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺63.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺64.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆一l0-基)画6画(2,2,2隱三氟誦乙氧基)國烟酰胺65.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺66.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺67.(+/-)6-曱氧基-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺68.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基腸4,6,7,8,9,10國六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺69.(+/-)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-[l，4]二氮杂萆-l-羧酸叔-丁酯70.(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺71.(+/-)5-(3,4-二甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10隱六氲-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺72.(+/-)2,6-二曱氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-酰胺73.(+/-)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺74.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺75.(+/-)6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-3]氮杂罩-10-基)-酰胺76.(+/-)5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺77.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氬-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-2-曱氧基-烟酰胺78.(+/-)2-甲氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺79.(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳-他啶并[1,2^〗氮杂萆-10-基)-酰胺80.(+/-)2画曱氧基-N画(10-甲基國4-氧代國2陽嘧啶-4-基画4,6,7,8,9,10國六氢誦嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺81.(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢』比啶并[1,2-3]氮杂革-10-基)-酰胺82.(+/-)6-氟-4H-苯并[l,3]-二哺英-8-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺83.(+/-)2,6-二曱氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺84.(+/-)吡啶-2-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺85.(+/-)4-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂蕈-10-基)-酰胺86.(+/-)3,6-二甲氧基-哒。秦-4-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺87.(+/-)6-氯-他啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺88.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二梦恶英-5-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺89.(+/-)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺90.(+/-)6-溴-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺91.(+/-)3，5-二氟-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺92.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺93.(+/-)4-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺94.(+/-)5-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺95.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9，10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺96.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二噹英-5-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺97.(+/-)3,6-二曱氧基-哒。秦-4-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂蕈-10-基)-酰胺98.(+/-)6-氟-4H-苯并[l，3]-二嗜英-8-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺99.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-2,6-二甲氧基-烟酰胺100.(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9，10-六氬-嘧啶并[1，2-a]氮杂蕈-10-基)-2-曱氧基-烟酰胺101.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂革-10-基)-酰胺102.(+)2,6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺103.(-)2,6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺104.(+)2-甲氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂箪-10-基)-烟酰胺105.(-)2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺106.(-)2-甲氧基-^[-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺107.(+)2,6-二甲氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺108.(-)5-溴-2,3-二氩-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺109.(+)5-溴-2,3-二氬-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺作为进一步的目的，本发明还涉及用于制备前述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。这些化合物可以例如才艮据下述阐述的方法来制备。制备方法前述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以根据在方案1中描述的方法制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案1(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z的定义与对于式(I)的化合物已经描述的定义相同)。根据该方法，在0至13(TC的温度下，在普通空气中，在溶剂比如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或氯仿中，使上述式(m)代表的嘧啶酮衍生物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、m和o如对于式(I)的化合物定义的，与碱比如三乙胺、碳酸钠或石友酸钾反应，然后再与式(II)的化合物反应，其中R2、X、Y和n如对于式(I)的化合物定义的，L代表离去基团，优选氯、溴、或甲磺酰基或羟基，得到前述式(I)的化合物。可选地，根据本领域技术人员熟知的方法，通过还原性氨基化其中Y代表氧原子和L代表氢原子的式(II)的化合物来制备其中Y代表两个氢原子的式(I)的化合物。式(II)的化合物为市售可获得的，或者可以根据本领域4支术人员熟知的方法合成。式(m)的化合物可以根据在方案2中定义的方法制备。(IV)(川)方案2(在上述方案中，Rl、R3、R4、R5、R6、m和o的定义与已经描述的相同)根据该方法，使式(IV)的3-酮酯，其中Rl和R3如对于式(I)的化合物定义的，R为烷基比如例如甲基或乙基，Pg为合适的保护基比如例如苯二曱酰亚氨基，与式(V)的化合物反应，其中R4、R5、R6、m和o如对于式(I)的化合物定义的。该反应可以在25-14CTC下，在普通空气中，在碱比如碳酸钾存在下，在醇溶剂比如曱醇、乙醇等中，或者在不存在溶剂下进4亍。另外，为了得到其中R3为卣素原子，比如澳原子或氯原子的式(m)的化合物，可以卣化其中R3代表氢原子的式(ni)的化合物。该方应可以39在溴代琥珀酰亚胺或氯代琥珀酰亚胺或溴的存在下，在酸性介质，比如乙酸或丙酸中进4亍。另外。其中R3代表氟原子的式(IV)的化合物可以通过类似于TetrahedronLetters,第30巻,第45期，第6113-6116页，1989中描述的方法来获得。另夕卜，其中R3代表氢原子的式(IV)的化合物可以通过类似于在专利DE2705582中描述的方法来获得。.作为进一步的目的，本发明还涉及用于作为式(I)化合物的中间体的式(III)化合物。式(IV)的化合物为市售可获得的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。例如，式(IV)的化合物，其中Rl代表任选地被d-6烷基、d-6烷氧基或卣素原子取代的吡啶环或嘧啶环可以通过使任选地^皮Cw烷基、d-6烷氧基或卣素取代的异烟酸或嘧啶-羧酸与相应丙二酸单酯反应来制备。该反应可以〗吏用本领域」技术人员熟知的方法进4亍，比如例如，在20至7(TC的温度范围下，在溶剂比如四氢呋喃中，在偶联剂比如l,l'-羰基二-lH-咪唑的存在下进行。式(V)的化合物的可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。例如，式(V)的化合物，其中m、o、R4、R5和R6如对于式(I)的化合物定义的，Pg为合适的保护基比如例如苯二曱酰亚氨基，可以从式(VI)的化合物开始，根据在方案3中定义的方法制备。在下述实例中给出了可以使用的条件。方案3式(VI)的化合物可以按照类似于在Heterocycles(1996),42(2),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279和Synthesis(1991),(5),417-20中描述的方法来合成。式(VII)和式(V)的化合物的可以根据在W09614844中描述的方法合成。可选地，式(III)的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R7、m和o如对于式(I)的化合物定义的，R6代表氢原子、任选地被卤素原子取代的d-6烷基或环烷基，可以从式(IV)的化合物开始，根据在方案4中定义的方法制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>根据该方法，使式(IV)的3-酮酯，其中Rl和R3如对于式(I)的化合物定义的，R为烷基比如例如曱基或乙基，与式(VI)的化合物反应，其中R4、R5、R6、m和o如对于式(I)的化合物定义的，得到式(VII)的化合物。该反应可以在25-140。C下，在普通空气中，在碱比如碳酸钾存在下，在醇溶剂比如曱醇、乙醇等中，或者在不存在溶剂下进行。可以用强碱(比如二(三曱基硅烷基)酰胺锂或二异丙基酰胺锂)使其中R1、R3、R4、R5、m和o如对于式(I)的化合物定义的式(VII)的化合物去质子化，使得到的阴离子与合适的亲电试剂R6-L反应，其中R6代表任选地被卣素原子或环烷基取代的d_6烷基，L代表离去基团比如溴、碘或甲磺酰基，得到式(VIII)的化合物。可以用强碱(比如二(三甲基硅烷基)酰胺锂或二异丙基酰胺锂)使其中R1、R3、R4、R5、m和o如对于式(I)的化合物定义的式(VIII)的化合物去质子化，接着加入亲电氮源比如三硅氮酸盐(trisylazide),得到式(III)的化合物，其中，Rl、R3、R4、R5、R7、m和o如对于式(I)的4^合物定义的，R6代表任选地被卣素原子取代的d-6烷基或环烷基。可以用强碱(比如二(三曱基硅烷基)酰胺锂或二异丙基酰胺锂)使其中R1、R3、R4、R5、m和o如对于式(I)的化合物定义的式(VII)的化合物去质子化，接着加入亲电氮源比如三硅氮酸盐，得到式(m)的化合物，其中，Rl、R3、R4、R5、R7、m和o如对于式(I)的化合物定义的，R6代表氢。在下述实例中给出了可以使用的条件。式(VI)的化合物可以根据在W096/14844和JournalofMedicinalChemistry(1998),41(9),1361-1366中描述的方法合成。在上述反应中，官能团的保护或脱保护有时可能是必需的。合适的保护基Pg可以根据官能团的类型来选择,并且可以采用在文献中描述的方法。保护基、保护和脱保护方法的实例为例如在Greene等人的ProtectivegroupsinOrganicSynthesis(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork),第4版，2007年中给出的。本发明的化合物具有对GSK3P的抑制活性。因此，本发明的化合物用作制备药物的活性成分，其可以预防和/或治疗由异常的GSK3P活性引起的疾病，更特别是神经变性疾病，比如阿尔茨海默病。另外，本发明的化合物还用作制备用于预防和/或治疗下述疾病的药物的活性成分神经变性疾病比如帕金森症、t蛋白病(例如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹)及包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管意外(例如老年相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；外周神经病；一见网膜病和青光眼。及其它疾病，比如非胰岛素依赖型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症，比如乳腺癌、非小细胞肺癌、曱状l^癌、T或B细胞白血病和一些病毒i秀导的肿瘤。本发明进一步涉及一种用于治疗由异常的GSK3P活性引起的神经变性疾病的方法，所述疾病包括给药需要它的哺乳动物生物体有效量的式(I)的化合物。作为本发明的药物的活性成分，可以使用选自前述式(I)代表的化合物和其药理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物的物质。可以将所述物质本身作为本发明的药物，然而，期望给药药物组合物形式的药物，所述药物组合物包括作为活性成分的前述物质和一种或多种药物添加剂。作为本发明的药物的活性成分，可以联合使用两种或多种前述物质。可以向上述药物组合物中补充用于治疗上述疾病的另一种药物的活性成分。药物组合物的类型不受特别地限制，该组合物可以作为用于口服或非肠道给药的任何制剂来提供。例如，所述药物组合物可以制成，例如用于口服给药的药物组合物形式，比如颗粒剂、微粒剂、粉剂、硬胶嚢、软胶嚢、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液等，或者用于非肠道给药的形式，比如用于"l争月永内、月几内或皮下》合药的注射剂、滴注n液剂、透皮制剂、经粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射剂或滴注输液剂可以制备成粉末制剂，比如冷冻干燥制剂的形式，并可以通过在即将使用之前将其溶解在合适的水介质比如生理盐水中。緩释制剂比如用聚合物包衣的那些可以直4妻经大脑内给药。用于制备所述药物组合物的药物添加剂的类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比例和用于制备所述药物组合物的方法可以由本领域技术人员进行合适的选择。无机或有机物质、或者固体或液体物质可以用作药物添加剂。通常，药物添加剂可以以基于活性成分重量的1%重量至90%重量加入。用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括，例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。对于制备用于口服给药的液体组合物而言，可以使用常规惰性稀释剂比如水或植物油。该液体组合物除了包含惰性稀释剂之外，还可以包含助剂比如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可以填充到由可吸收的材料比如明胶制备的胶嚢中。用于制备用于非肠道给药的组合物例如注射剂、栓剂的溶剂或混悬介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卯磷脂等。用于栓剂的基质物质的实例包括，例如43可可脂、乳化可可脂、月桂酸类脂、witepsol。给药本发明药物的剂量和频率不受特别地限制，其可以根据情况比如预防和/或治疗的目的、疾病类型、病人的体重或年龄、疾病的严重性等适当地选择。通常，成年人的口服给药日剂量可以是0.01至1,000mg(活性成分的重量)，该剂量可以每日一次给药，或者分成多份每日多次给药，或者几日给药一次。当药物作为注射剂使用时，优选地以日剂量0.001至100mg(活性成分的重量)进行连续地或间歇地给药予成年人。化学实施例实施例l(表1的化合物No.2)(+/-)l-曱基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-l,2,3-苯并三唑-5-曱酰胺1.1(+/-)2-(2-曱氧基-3,4,5,6-四氬吡啶-3-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮向13.474g(91.1mmol)的三甲基氧鎗四氟硼酸盐在294ml的无水二氯甲烷中的溶液中加入22.25g(91.1mmol)的(+Z-)-3-邻苯二甲酰亚胺基p底口定(phtalimidopiperidin)画2國酉同(Heterocycles(1996),42(2),537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20),并在室温下搅拌得到的混合物12小时。用饱和的碳酸氲钠水溶液水解该混合物，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂，得到23.22g(99%)呈黄色油状的纯产物。将该化合物如此用于下一步中。R画丄H(CDCl3;200MHz)5(ppm):7.66-7.92(m,4H);4.69-4.87(m,1H);3.60-3.74(m,2H);3.56(s,3H);1.62-2.40(m,4H)。1.2(+/-)2-(2-氨基-3,4,5,6-四氨吡啶-3-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮盐酸盐(l:l).在室温下，向23.224g(89.92mMol)的(+A)2-(2-甲氧基-3,4,5，6-四氢吡啶-3-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮溶于409ml的甲醇中的溶液中加入4.81g(89.92mmol)的氯化铵。在回流下搅拌得到的混合物12小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。用乙醚研磨该残余物并过滤，得到23.8g(95%)呈白色粉末状的纯产物。Mp:242-244。CR画！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.92(brs,2H);7.85-8.02(m,4H);5.28(t,1H);3.12-3.58(m,2H);1.78-2.15(m,4H)。1.3(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)-1H-异卩引咮-1,3(2H)-二酮向9.166g(32.77mmol)的(+Z-)2誦(2-氨基曙3,4,5,6画四氢吡啶-3誦基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮盐酸盐(l:l)在50mL的甲苯中的悬浮液中加入甲醇钠(由0.754g(32.77mmol)的钠在lOmL的曱醇中新制备的)，并在室温下搅拌该反应混合物1小时。将该混合物蒸发至干，溶于50mL的甲苯中，加入4.87g(25.21mmol)的3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯。在回流下搅拌得到的溶液12小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。将该混合物溶于二氯甲烷中，用饱和的氯化铵水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。在硅胶上色谱分离残余物，用比例为97/3/0.3的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29%)的混合物洗脱，得到3.2g(34%)呈白色粉末的期望的化合物。Mp:211醒213。C.RMN(DMSO-d6;200固z)5(ppm):8.50(d,2H);7.78-8.09(m,4H);7.60(d,2H);7.08(s，1H);5.39-5.60(m,1H);4.06-4.28(m,1H);3.65-3.3.88(m,1H);2.08-2.55(m,4H)。1.4(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮向3,2g(8.59mmol)的(+Z-)2-(4醫氧代-2-p比啶-4画基画6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮溶于24mL的乙醇中的溶液中加入2.09mL(43mmol)的7jc合肼，并且在回流下搅^半得到的混合物2小时。过滤该混合物，并用二氯曱烷研磨得到的固体24小时，过滤，并蒸千得到的滤液。在硅胶上纯化得到的残余物，用比例为98/2至96/4的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱，得到1.37g(66%)呈棕色粉末的期望的化合物。45Mp:144-146°CR画&(CDC13;200MHz)5(ppm):8.77(d,2H);7.85(d,2H);6.89(s,1H);3.91-4,26(m，3H);1.61-2.48(m,6H)。1.5(+/-)l-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-lH-l,2，3-苯并三唑-5-甲酰胺向0.050g(0.21mmol)的(+A)9画氨基-2-p比啶-4-基-6,7,8,9画四氢-4H-吡咬并[l,2-a]嘧咬-4-酮溶于2.2mL的四氢呋喃中的溶液中加入30juL(0.25mmol)的三乙胺和0.0484g(0.25mmol)的l-曱基-lH-l,2，3-苯并三唑-5-碳酰氯。在室温下，搅拌得到的混合物16小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的氯化铵水溶液洗涤该萃取物，干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化该残余物，用比例为95/5/0.5的二氯甲烷/曱醇/氨洗脱，得到0.041g以游离碱形式获得的产物。Mp:267-269。CR顧丄H(DMSO-d6;200固z)5(ppm):9.15(d,1H);8.55(m,3H);8.20-7.80(m,4H);7.1.0(s,1H);5.20(m,1H);4.45(s,3H);3.90(m,2H);2.20-1.80(m,4H)。实施例2(表1的化合物No.4)(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-甲酰胺2.1(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮j安照类似于在实施例l(步骤1.3)中描述的方法，使用3-(4-嘧咬基)-3-氧代丙酸乙酯(通过类似于在专利DE2705582中描述的方法制备)代替3_(吡咬_4-基)-3-氧代丙酸乙酯，得到呈白色粉末状的化合物。Mp.:279.9-280.9°C。RMN^(DMS〇-d6;200MHz)5(ppm):9.21(s,1H);8.75(d,1H);8.01-7.81(m,4H);7.52(d,1H);7.19(s,1H);5.58-5.40(m，1H);4.26-4.09(m,1H);3,89-3.68(m,1H);2.48-2.02(m,4H.)。2.2(+/-)9-氨基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氩-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮4安照类似于在实施例l(步骤1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢画4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-lH-异吲哚-1,3(2印-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-lH-异吲咪-l,3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末状的化合物。Mp.:111-113°CRMNH(DMSO-d6;200画z)5(ppm):9.29(s,1H);8.99(d,1H);8.43(d,1H);7.18(s,1H);4.02-3.75(m，3H);2.25(brs;2H);2.23-1.75(m,3H);1.74-1,48(m,1H)。2.3(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-曱酰胺才安照类似于在实施例l(步骤1.5)中描述的方法，使用(+/-)9-氨基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,2-&〗嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-S同，得到呈白色粉末状的化合物。Mp:294-296。CRMNH(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.10(d,1H);8.90(d,1H);8.25(d,1H);7.55(d,1H);7.40(d,1H);7.25(s,1H);6.90(t,1H);5.10(m,1H);4.75(m,2H);4.20(m,1H);3.75(m,1H);3.25(m,2H);2.55(m,1H);2.10-1.80(m,2H);1.60(m,1H)。实施例3(表3的化合物No.14)(+)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l，2-a〗氮杂革-10-基)-烟酰胺3.12-(7-曱氧基-3,4,5，6-四氬-211-氮杂革-6-基)-1/-/-异吲哚-1,3(211)陽二酮按照类似于在实施例l(步骤l.l)中描述的方法，使用0C-氨基-5-己内酰胺单盐酸盐(市售可获得的)代替3-邻苯二酰亚氨基哌啶-2-酮，得到呈黄色油状的化合物。RMN!H((CDC13;200MHz)5(ppm):7.92-7.66(m,4H);5.10(d,1H);3.90-3.70(m,1H);3.50(s3H);3.40-3.30(m，1H);2.70-2.50(m,1H);2.10(m,1H)1.90-1.20(m，4H)。3.22-(2-亚氨基氮杂萆(iminoazepan)-3-基)-111-异吲哚-1,3(211)-二酮盐酸盐(l:1)j妄照类似于在实施例l(步骤1.2)中描述的方法，使用2-(7-曱氧基-3,4,5,6-四氢-211-氮杂萆-6-基)-111-异吲哚-1,3(211)-二酮代替2-(2-甲氧基-3，4,5,6-四氢吡啶-3-基)-111-异吲哚-1,3(211)-二酮，得到呈白色粉末状的化合物。Mp.:120-122°CRMN&(CDC13;200固z)5(ppm):9.40(brs,1H);8.70(brs,1H);8.20-7.60(m,4H);5.28(brt,1H);3.90-3.40(m,3H);2.30-1.30(m,5H)。3.3(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-1H-异吲咮-1,3(2H)-二酮按照类似于在实施例l(步骤1.3)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通过类似于在专利DE2705582中描述的方法制备)代替3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和使用2-(2-亚氨基氮杂蕈-3-基)-lH-异吲咮-1,3(2H)-二酮盐酸盐(1:1),得到呈白色粉末状的化合物。Mp.:250-252。C。R画丄H(DMSO-d6;200固z)5(ppm):9.30(s,1H);8.60(d,1H);8.00(m,3H);7.40(m,1H);7.20(m,2H);4.70(d,2H);3.50(m,2H);2.00-1.50(m,4H);1.30(m,1H)。3.4(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[l，2-a]氮杂革一4(6印-酉同4姿照类似于在实施例U步骤1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[1,2-&]氮杂革-10-基)-1/-/-异吲哚-1,3(211)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-lH-异吲哚-l，3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末状的化合物。Mp.:157-159。CR画&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,1H);7.20(s,1H);5.00-4.80(m,1H);4.25(d,1H);3.80-3.60(dd,1H);2.00-1.20(m,6H)。3.5(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8，9,10-四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-4(6H)-酉同用手性制备HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20jum50x220),经乙醇洗脱来分离20g(77.73mmol>々(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-4(6H)-酮，得到9.17g以纯游离碱形式获得的纯产物。tR:12.0min.Mp.:118°C。[a]D20=+59.97°(c=0.691,DMSO)。R画(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s,1H);5.0-4.8(m,1H);4.25(d,1H);3.8-3.6(dd,1H);2.0-1.2(m,6H)。3.6(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆隱4(6H)-酮用手性制备HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20jum50x220),经乙醇洗脱来分离20g(77.73mmol)的(+A)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10國四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4(6H)-酮，得到9.05g以纯游离碱形式获得的纯产物。tR:41.0min。Mp.:117.8。C。[oc]D20=-59.76。(c=0.619,DMSO)。R顧^(DMSO-d6;200固z)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,1H);7.20(s,1H);5.00-4.80(m,1H);4.25(d,1H);3.80-3.60(dd,1H);2.00-1.20(m,6H)。3.7(+)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺在0。C下，向3.50g(13.60mmol)的(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10曙四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂革-4(6H)-酮溶于113mL的二甲基曱酰胺中的溶液中加入2.083g(13.60mmol)的2-曱氧基烟酸、2.86g(13.60mmol)的二乙基氰基膦酸酯和1.9mL(13.60mmol)的三乙胺。在室温下搅拌得到的混合物16小时。加入水和乙酸乙酯，并搅拌该混合物8小时。过滤沉淀物并用异丙醇回流。用二异丙酯研磨残余物，得到3.745g(70%)以游离碱形式获得的纯产物。Mp:214誦216。C。[oc]D20=+5.04。(c=0.963,DMSO)。R顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(d,1H);9.30(s,1H);9.10(d,1H);8.40-8.20(m,3H);7.30-7.15(m,2H);5.40(dd,1H);5.00(dd,1H);4.10(s,3H);3.70(dd,1H);2.25-2.10(m,1H);2.09-1.80(m,3H);1.80-1.60(m,1H);1.40-1.20(m,IH)。实施例4(表3的化合物No.15)(-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6/7,8,9,10-六氲-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺j要照类似于在实施例3(步骤3.7〗中描述的方法,使用(-)10-氨基-2國嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂革-4(6H)-酮(步骤3.6)代替(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4(6H)-酮，得到3.22g(60y。)呈白色粉末状的化合物。Mp:212-214。CD20=-6.41°(c=0.751,DMSO)R画！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):5(ppm):9.40(d,1H);9.30(s,1H);9.10(d,1H);8.40-8.20(m,3H);7.30-7.15(m,2H);5.40(dd,1H);5.00(dd,1H);4,10(s,3H);3.70(dd,1H);2.25-2.10(m，1H);2.09-1,80(m,3H);1.80-1.60(m,1H);1.40-1.20(m,IH)。实施例5(表2的化合物No.2)(+/-)l-曱基-IH-苯并三唑-S-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺505.12-(2-甲氧基-4,5-二氬-3H-吡咯-3-基)-异吲咮-l,3-二酮按照类似于在实施例l(步骤l.l)中描述的方法，使用2-(2-氧代-他咯烷-3画基)画异吲哚-1,3二酮(通过类似于在(Heterocycles(1996),42(2),537-42,Enantiomer2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20)中描述的方法制备)代替3-邻苯二酰亚氨基哌啶-2-S同，得到呈白色粉末状的化合物。Mp.:139-141。CR画&(DMSO-d6;200顧z)5(ppm):7.95-7.70(m,4H);5.20(dd,1H);3.90-3.50(m,5H);2.50-2.10(m,2H)。5.22-(2-氨基-4,5-二氢-3H-吡咯-3-基)-异巧l咮-l，3-二酮盐酸盐(1:1)j要照类似于在实施例l(步骤1.2)中描述的方法，使用2-(2-甲氧基-4,5-二氢-3H-吡咯-3-基)-异吲哚-l,3-二酮代替2-(2-甲氧基-3，4,5,6-四氳吡啶-3-基)-lH-异吲咮-l,3(2H)-二酮，得到呈白色粉末状的化合物。Mp.:121-123°C.R顧工H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25-8.80(brs,3H);7.95-7.70(m,4H);5.65(dd，1H);3.90-3.50(m,2H);2.50-2.20(m,2H)。5.3(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2^]嘧啶-8-基)-异吲哚-U-二酮按照类似于在实施例l(歩骤1.3)中描述的方法，使用3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通过类似于在专利DE2705582中描述的方法制备)和使用2-(2-氨基-4,5-二氲-3H-吡咯-3-基)-异吲哚-l,3-二酮，得到呈白色粉末状的化合物。Mp.:224-226。CR画H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.60(d,2H);8.00-7.70(m,6H);7.05(s,1H);5.90(t,1H);4.40-4.20(m,1H);3.80-4.10(m,1H);2.70-2.40(m,2H)。5.4(+/-)8-氨基-2-吡啶-4-基-7,8-二氬-6H-吡咯并[l,2-a]嘧啶-4-酉同4姿照类似于在实施例l(步骤1.4)中描述的方法，使用2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-他咯并[1,2^]嘧啶-8-基)-异吲哚-1,3-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-异吲哚-1,3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末状的化合物。Mp.:187-189°CR画H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,1H);7.30(s,1H);4.30(dd,1H);4.20-3.70(m,2H);2.00-1.70(m,2H)。5.5(+/-)l-曱基-lH-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺按照类似于在实施例l(步骤1.5)中描述的方法，使用(+/-)8-氨基國2陽嘧啶-4-基-7,8-二氢-6H-吡咯并[l，2-a]嘧啶-4-酮代替(+A)9-氨基-他啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]-嘧啶-4-酮，得到呈白色粉末状的化合物。Mp:393-395°CRMN^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.35(d,1H);8.70-8.50(m,3H);8.15-8.00(m,1H);7.95-7.85(m,3H);7.05(s,1H);5.50(dd,1H);4.35(s，3H);4.30-4.10(m,1H);4.05-3.85(m,1H);2.75-2.50(m,1H);2.35-2.10(m,1H)。实施例6(表1的化合物No.34)(+/-)2-曱氧基-N-(9.甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺6.1(+/-)2-(2-甲氧基-3-曱基-3,4,5,6-四氬吡啶-3-基)-1/-/-异吲哚國l,3(2H)-二酮按照类似于在实施例l(步骤l.l)中描述的方法，使用2-(3-曱基-2-氧代哌啶-3-基)-lH-异吲咮-l,3(2H)-二酮(通过类似于在LiebigsAnnalenderChemie(1987)，(7),647-8.ArchivderPharmazie(Weinheim,Germany)(1989),322(8),499-505,(Heterocydes(1996),42(2),537-42，Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5)，417-20)中描述的方法制备)代替3-邻苯二曱酰氨基哌啶-2-酮，得到呈黄色油状的化合物。R画H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):7.80(m,4H);3.40(m,4H);2.30-2.10(m,1H);1.90-1.70(m,5H)1.65-1.40(m,2H)。6.2(+/-)2-(2-氨基-3-曱基-3,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-lH-异吲哚國1,3(2H)-二酮盐酸盐(1:1)4姿照类似于在实施例l(歩骤1.2)中描述的方法，使用(+/-)2-(2-甲氧基-3-曱基-3,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮代替2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氲吡啶-3-基)-lH-异吲咮-l,3(2H)-二酮，得到呈白色粉末状的化合物。Mp.:165-167°CR画&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):7.70-7.10(m,4H);3.20-3.00(m,2H);2.40-2.20(m,1H);1.80-1.60(m，3H),1.20(s,3H)。6.3(+/-)2-(1-甲基-5-氧代-7-嘧啶-4-基-1,2,3,4,4^5-六氢萘-1-基)-111-异吲咮-l，3(2H)-二酮按照类似于在实施例K步骤1.3)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通过类似于在专利DE2705582中描述的方法制备)代替3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和使用2-(2-氨基-3-甲基-3,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-111-异卩引咮-1,3(211)-二酮盐酸盐(1:1),得到呈白色粉末状的化合物。Mp.:184誦186。C.R顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(d,1H);8.00(d,2H);7.80(m,4H);7.20(s,1H);4.30-4.10(dt,1H);3.80國3.60(m,1H);2.50(m,1H);2.15(s,3H),2.10-1.80(m,2H)。6.4(+/-)5-氨基陽5-曱基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氢萘陽l(5H)-酉同按照类似于在实施例l(步骤1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(1-曱基53-5-氧代-7-嘧啶-4-基-1,2,3,4,4^5-六氢萘-1-基)-111-异吲哚-1,3(2印-二酮代替(+/國)2-(4-氧代國2-吡啶-4國基-6,7,8,9-四氢画4H隱吡啶并[l,2隱a]嘧啶-9-基)-1H-异卩引咮-1,3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末状的化合物。Mp.:138-14CTC.R画丄H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00-3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10-1.70(m,3H);1.45(s,3H)。6.5(+/-)2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H画吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺按照类似于在实施例K步骤1.5)中描述的方法，使用(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氢萘-l(5H)-酮代替(+A)9-氨基-2-。比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-411-吡啶并[1,2力]嘧啶-4-酮，得到呈白色粉末状的化合物。Mp:193-195°CR顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(s,1H);8.75(d,1H);8.40-8.25(m,2H);8.10(dd,IH);7.50(s,1H);7.15(t,1H);4.55(dd,1H);4.15(s,3H);3.90-3.70(m,1H);2.80-2.60(m,1H);2.40-2.15(m,2H);2.14-1.90(m,1H);1.85(s,3H)。实施例7(表1的化合物No.58)(+)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺用手性制备HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220),使用乙醇洗脱来分离0.115g(0.26mmol>々(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(表1的化合物46),得到0.046g以游离碱形式获得的纯产物。tR:12.7min。Mp.:200-202。C。[oc]D20=+94.25°(c=0.257,DMSO)。R画&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.45(d,1H);9.35(s,1H);8.6(d,1H);8.20-7.90(m,5H);7.60-7.10(m,4H);5.30-5.10(m,1H);4.00(t,2H);2.40-2.20(m,1H);2.10-1.80(m,3H)。实施例8(表1的化合物No.59)(-)6-(2-氟-苯基)-嘧啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺用手性制备HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220),使用乙醇洗脱来分离0.115g(0.26mmol)的(+Z-)6-(2-氟-苯基)-嘧啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(表1的化合物46)，得到0.042g以游离碱形式获得的纯产物。tR:10.9min。Mp.:199-200。C。[a]D20=-105.3°(c=0.243,DMSO)。RMNiH(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.45(d,1H);9.35(s,1H);8.6(d,1H);8.20-7.90(m,5H);7.60-7.10(m,4H);5.30-5.10(m,1H);4.00(t,2H);2,40-2.20(m,1H);2.10-1.80(m,3H)。实施例9(表1的化合物No.60)(+)2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺9丄(+)5國氨基國5-甲基画3-嘧啶曙4-基-6,7,8,8a陽四氬萘-l(5H)-酉同用手性制备HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220)，使用比例为65/30/3的庚烷/二氯曱烷/曱醇/二异丙胺的混合物洗脱来分离9.05g(35.17mmol>々(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氩萘-1(5H)-S同(实施例6的化合物6.4),得到3.64g以游离碱形式获得的纯产物。tR:22.0min。Mp.:162曙163。C[a〗D20=+63.66°(c=0.386,DMSO)。R画&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00-3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10-1.70(m,3H);1.45(s,3H)。9.2(+)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺按照类似于在实施例3(步骤3.7)中描述的方法,使用(+)5-氨基隱5國曱基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氢萘-l(5H)-酮(步骤9.1)和2-甲氧基烟酸，得到呈白色粉末状的化合物，0.167g(55%)。Mp.:150-152°C。[a]D20=+102.5。(c=0.727,DMSO)。RMN&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(s,1H);8.75(d,1H);8.40-8.25(m,2H);8.10(dd,1H);7.50(s,1H);7.15(t,1H);4,55(dd,1H);4.15(s,3H);3.90-3.70(m,1H);2.80-2.60(m,1H);2.40-2.15(m,2H);2.14-1.90(m,1H);1.85(s,3H)。实施例10(表1的化合物No.61)(-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,819-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺10.1(-)5-氨基-5-甲基誦3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氢萘-l(5H)國酉同用手性制备HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jlim50x220),使用比例为65/30/3的庚烷/二氯曱烷/甲醇/二异丙胺的混合物洗脱来分离9.05g(35.17mmol)的(+A)5-氨基-5-曱基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氢萘-1(5H)-酮(实施例6的化合物6.4)，得到4.18g以游离碱形式获得的纯产物。tR:8.0min。Mp.:150-151°C。[oc]D20=-57.71°(c=0.322,DMSO)。R画&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s，1H);9.00(d,1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00-3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10-1.70(m,3H);1.45(s,3H)。10.2(-)2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺按照类似于在实施例3(步骤3.7)中描述的方法，使用(-)5-氨基-5-曱基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氢萘-l(5H)-S同(步骤IO.I)和2-曱氧基烟酸，得到0.130g(43%)呈白色粉末状的化合物。Mp.:139-141。C[oc]D20=-102.7。(c=0.823,DMSO)。R固^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(s,1H);8.75(d,1H);8.40-8.25(m,2H);8.10(dd,1H);7.50(s,1H);7.15(t,1H);4.55(dd,1H);4.15(s,3H);3.90-3.70(m,1H);2.80-2.60(m,1H);2.40-2.15(m,2H);2.14-1.90(m,1H);1.85(s,3H)。实施例11(表1的化合物No.62)(+)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-41"1-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺用手性制备HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220),使用乙醇洗脱来分离0.098g(0.25mmol)的(+A)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,2-3]嘧啶-9-基)-酰胺(表1的化合物44),得到0.025g以游离碱形式获得的纯产物。tR:14.35min。Mp.:282國284。C[a]D20=+33.13°(c=0.154,DMSO)。RMN丄H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.60(d,1H);9.30(s,1H);9.10(s,1H);8.卯(d,1H);8.60(d,1H);8.50-8.40(m,2H);8.10(d,1H);7.90(m,1H);7.25(s,1H);5.25(m,1H);4.00(t,2H);2.40(m,1H);2.10(m,3H)。实施例12(表1的化合物No.63)(-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺用手性制备HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20jum50x220)，使用乙醇洗脱来分离0.098g(0.25mmol)的(+A)[1,5-]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-酰胺(表1的化合物44),得到0.023g以游离石成形式获得的纯产物。tR:12.52min。Mp.:272-274。C。[a]D20=-26.84°(c=0.211,DMSO)。R画H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.60(d,1H);9.30(s,1H);9.10(s,1H);8.90(d,1H);8.60(d,1H);8.50-8.40(m,2H);8.10(d,1H);7.90(m,1H);7.25(s,1H);5.25(m，1H);4.00(t,2H);2.40(m,1H);2.10(m,3H)。实施例13(表3的化合物No.104)(+)2-曱氧基-N-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺13.12-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酮向77.9g(524.1mmol)的2H-氮杂革-7-胺、3,4,5,6-四氬、单盐酸盐(如在W096/14844或JournalofMedicinalChemistry(1998),41(9),1361-1366中描述的合成，或者按照类似于在实施例1,步骤l丄和1.2中描述的方法使用5-己内酰胺代替(+/-)-3-邻苯二酰亚氨基哌啶-2-酮制备)在390ml的乙醇中的悬浮液中加入72.4g(524.1mmol)的碳酸钾。在室温下，搅拌该反应混合物IO分钟，加入101.7g(524.1mmol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，并在回流下下搅拌得到的溶液16小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。将该混合物溶于二氯曱烷中，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸干。过滤残余物通过二氧化硅的垫料，先用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯洗涤。在蒸发后，用乙醚研磨得到的固体，得到36.4g(28。/。)呈白色-棕色粉末状的纯产物。Mp:148-150。C。R画&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.01(d,1H),8.24(d,1H),7.21(s,1H),4.32(m:2H),3.11(m,2H),1.66-1.83(m,6H)。13.2(+/-)10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酮在78。C和在氩气下，向26.lg(107.73mmol)的2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酮在无水四氢呋喃(450ml)中的溶液中加入82.5mL(82.5mmol)的二(三甲基硅烷基)酰胺锂(在四氬呋喃中1M)。在-78。C下，搅拌该溶液10分钟，加入25.7mL的碘甲烷(412.7mmol)。在-78。C下搅拌该反应1小时，然后在0°C下搅拌2小时。加入饱和的氯化铵溶液淬灭该混合物，并用乙酸乙酯萃取。经石克酸钠干燥有机相，并浓缩。在硅胶上色谱分离残余物，用比例为99/1的二氯甲烷/曱醇的混合物洗脱，得到11.0g(40。/o)呈白色固体的期望的化合物。Mp:184-186。C.RMN(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.31(s,1H),9.03(d,1H),8.30(d,1H),7.22(s,1H),5.02(m1H)，3.70(m,1H),3.40(m,1H),2.00(m,1H),1.78-1.90(m,3H),1.30-1.48O,5H)。13.3(+/-)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[1,2-a]氮杂革-4-酉同在78。C和在氩气下，向10.0g(39.0mmol)(+/-)10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-4-酮在无水四氪p夫喃/二甲基四氢嘧咬酮(150/20ml)的混合物中的溶液中加入81.9mL(81.9mmol)的二(三曱基硅烷基)酰胺锂(在四氢呋喃中1M)。在-78。C下，搅拌该溶液5分钟。通过改变冷水浴将该溶液加热至(TC，加入在30mL的无水四氲呋喃中的13.3g(42.9mmol)2,4,6-三异丙基苯-磺酰叠氮。在0。C下，搅拌该反应1小时，在室温下搅拌1小时，并加入10.0mL(175.6mmol)的乙酸。在室温下搅拌该混合物1小时，然后用乙酸乙酯稀释。用水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈橙色油状的10-叠氮基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆_4-酮。将该化合物如此用于下一步中。在室温下，搅拌23.9mL(234.1mmol)的苯硫酚、11.lg(58.5mmol)的氯化锡(II)和24.5mL(175.6mmol)三乙胺在乙腈(300mL)中的混合物5分钟。将稀释在90mL的乙腈中的10-叠氮基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酮残余物加入到该溶液中，并搅拌该混合物1小时。加入氢氧化钠溶液(1M),并且用二氯曱烷萃取该混合物。在酸-石咸处理后，在石圭月交上色谱分离残余物，用比例为95/5的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱，得到6.3g(58。/。)的黄色固体。Mp:139-141。CR丽&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.40(s,1H),9.18(d,1H),8.85(brs,2H),8,68(d,1H),7.38(s,1H),5.18(m,1H),3.62(m,1H),3.20(m,1H),2.23-1.75(m,4H),1.83(s,3H),1.50(m,1H)。13.4(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶并[1,2-a]氮杂革-4-酉同0.797g(2.94mmol)的用手性制备HPLC(DaicelCHIRALCELLOD-H20mm50x220),使用乙醇洗脱来分离0.797g(2.94mmol)的(+/-)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酮，得到0.390g以游离石咸形式获得的纯产物。tR:19min。Mp.:117-119°C。[oc]D20=+42.50°(c=0.188,DMSO)。RMN&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,1H),8.31(d,1H),7.25(s,1H),4.80(m,2H),2.30(brs,2H),2.03(m,1H),1.89(m,2H),1.79(m,2H),1.68(s,3H),1.38(m,IH)。13.5(+)2-曱氧基^-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-10-基)-烟酰胺在0。C下，向0.100g(0.37mmol)的(+)10-甲基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-611-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-4(611)-酮溶于3mL的二甲基曱酰胺中的溶液中加入0.056g(0.37mmol)的2-甲氧基烟酸、0.070mL(0.44mmol)的二乙基氰基膦酸酯和0.05mL(0.37mmol)的三乙胺。在室温下搅拌得到的混合物20小时。加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取该混合物，并且用水和々包和的氯化铵溶液洗涤有才几相，经石危酸钠干燥并浓缩。在硅胶上纯化之后，用石油醚研磨残余物，得到0.056g(37%)呈黄色固体的以游离碱形式获得的纯产物。Mp:109-111°C。[oc]D20=+137.0。(c=0.428,DMSO)。R固^(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.36(d,1H),9.09(d,1H),8.80(s,1H),8.35(m,2H),7.96(m,1H),7.28(s,1H),7.11(m,1H),5.10(m,1H),4.02(s,3H),3.98(m,1H),2.32(m,1H),2.18(m,1H),2.01(m,1H),1.85(s,5H),1.35(m,IH)。实施例14(表3的化合物No.106)14.1(_)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-4-酮用手性制备HPLC(DakelChiralcelOD-H20pm),使用乙醇洗脱来分离0.797g(2.94mmol)的(+/-)10-氨基-lO-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-611-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-4-酮(步骤13.3),得到0.384g以游离碱形式获得的纯产物。tR:38min。Mp.:117-119°C。[oc]D20=-45.11°(c=0.235,DMSO)。RMN&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,IH)，8.31(d,1H),7.25(s,1H),4.80(m2H),2.30(brs,2H),2.03(m,1H),1.89(m,2H),1.79(m，2H),1.68(s,3H),1.38(m,IH)。14.2(-)2-曱氧基-N-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氢陽嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺j安照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用(-)10-氨基_10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-611-嘧啶并[1,24]氮杂萆-4-酮代替(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-611-嘧啶并[1,2^]氮杂革-4-酮，得到0.048g(32n/。)呈白色粉末状的化合物。Mp:lirC(分解)。[oc]D20=-139.7°(c=0.373,DMSO)。R画&(DMSO-d6;400固z)5(ppm):9.36(d,1H),9.09(d,1H),8.80(s,1H),8.35(m,2H),7.96(m,1H),7.28(s,1H),7.11(m,1H),5.10(m,1H),4.02(s，3H),3.98(m,1H):2.32(m,1H),2.18(m,1H)，2,01(m,1H)，1.85(s,5H),1.35(m，1H)。实施例15(表3的化合物No.79)(+/-)2,3-二氲-苯并吹喃-7-羧酸(10-曱基誦4國氧代-2-吡啶-4-基4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺15.12-吡啶-4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酉同按照类似于在实施例13(步骤13.1)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯代替3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，得到20.0g呈白色粉末状的化合物(54%)。Mp:148-150。C。R画&(DMS〇-d6;400固z)5(ppm):8.79(d,2H),8.01(d,2H),7.08(s,1H),4.31(m，2H),3.11(m,2H),1.80(m,4H),1.78(m,2H)。15.2(+/-)10-曱基-2-吡啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酮按照类似于在实施例13(步骤13.2)中描述的方法，使用2-吡啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-4-S同代替2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酮，得到1.13g呈橙色粉末状的化合物(21%)。Mp:137-139°CR顧！H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):8.72(d,2H)，8.08(d,2H),7.09(s,1H),5.01(m,1H),3.68(m,1H),3.37(m,2H),1.98(m,1H),1.83(m,2H)，1.49-1.25(m,5H)。15.3(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-3]氮杂革-10-基)-酰胺-法照类似于在实施例13(步骤13.3)中描述的方法，使用(+/-)10-甲基-2-处啶-4-基-7,8,9，10-四氬-6^嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-4-酮代替(+/-)10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂罩-4-酮，得到10-叠氮基-10-曱基-2-p比咬-4-基-7,8,9,10-四氳-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-4-酮。将该化合物如此用于下一步中。通过使用H-CubeTM技术(来自THALESNanotechnology,充满H2，Pd/C作为催化剂，lml/min和5(TC)来还原10-叠氮基-10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-4-酮。在酸碱处理之后，得到(+/-)10-氨基-10-曱基-2-p比啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆_4-酮，将该化合物如此用于下一步中。按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，通过使用2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸和(+/-)10-氨基-10-甲基-2-"比啶-4-基-7,8,9,10-四氢-611-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-4-酮代替2-曱氧基烟酸和(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8，9,10-四氢-6H-嘧、定并[1,2-a]氮杂萆-4-酮，得到76mg(39。/。)的白色化合物。Mp:213-214。CR画&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):8.75(d,2H),8.38(brs,1H),8.08(d,2H),7.52(d,1H),7.45(d,1H),7.15(S,1H),6.95(t,1H),5.02(m,1H),4.80(m,2H),3.80(m,1H):3.30(m，4H),2.32(m,1H),2.13-1.80(m,2H),1.88(s，3H),1.35(m,1H)。实施例16(表3的化合物No.93)(+/_)4-曱氧基-他啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10，基)-酰胺16.1(+/-)10-乙基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酮4妄照类似于在实施例13(步骤13.2)中描述的方法，使用碘乙烷代替碘曱烷，得到0.46g呈白色粉末状的化合物(21%)。Mp:128-130°C。R画！H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,1H),8.27(d,1H),7.22(s,1H),4.98(m1H),3.78(m,1H),3.12(m,1H),2.15(m,1H),1.95(m,2H),1.80(m,2H),1,60(m,IH),1.35(m,2H),1.08(t,3H)。16.2(+/-)10-氨基-10-乙基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[1,2-a]氮杂革-4-酉同j姿照类似于在实施例13(步骤13.3)中描述的方法，使用10-乙基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氩-6H-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-4-酮代替10-甲基-2-嘧啶—4-基-7,8,9,10-四氬-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4-酮，得到0.83g呈橙色油状的化合物(46%)。RMN&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,1H),8.32(d,1H),7.28(s,1H),4.91(m:1H),4.40(m,1H),2.01(m,2H),1.85-1.50(m,6H),0.98(t,3H)。16.3(+/-)4-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺j姿照类似于在实施例13〖步骤13.5)中描述的方法，使用(+/-)10-氨基-10-乙基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-61^嘧啶并[1,2-&]氮杂革-4-酮和4-曱氧基-吡啶-2-羧酸代替(+)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-611-嘧啶并[1,2-3]氮杂萆-4-酮和2-曱氧基烟酸，得到37mg(31。/o)呈白色固体的化合物。Mp:200-202°C.R画！H(DMSO隱cf;400MHz)5(ppm):10.20(brs,1H),9.38(s,1H),9.25(d,1H),8.68(d,1H),8.61(m,1H),7.58(S,1H),7.34(s,1H),7.22(m,1H),4.50(m,1H),4.32(m,1H),3.92(s,3H),2.58(m,2H),2.32(m,2H),1.90(m,2H),1.71(m,2H),0.81(t,3H)。实施例17(表3的化合物No.100)(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-2-曱氧基-烟酰胺17.1(+/-)(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂罩-10-基)-氨基甲酸乙酯将0.3g(1.17mmol)的(+A)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氪嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-4(6H)-酮(实施例3的化合物3.4)稀释在8mL的四氢呋喃中。在0。C下，加入0.18mL(1.28mmol)的三乙胺，并搅拌该混合物10分钟，加入0.12mL(1.28mmol)的氯曱酸乙酯。在室温下，搅拌得到的混合物l小时，并通过加入饱和的氯化铵溶液淬灭。用二氯曱烷萃取产物，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。用乙醚研磨残余物并过滤，得到0.28gC72。/。)呈黄色固体的(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-氨基甲酸乙酉旨(Mp.:168-17(TC)。将该化合物如此用于下一步中。向0,080g(0.24mmol)的(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10画六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-氨基曱酸乙酯在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入0.21g(1.21mmol)的N-溴4戈琥珀酰亚胺和0.03g(0.12mmol)的过氧化苯曱酰。在室温下，搅拌该溶液10分钟，并在5CTC下搅拌20分钟。通过加入饱和的氯化铵溶液淬灭该反应。用二氯曱烷萃取产物，用々包和的氯化钠溶液洗涤有才几相，经石危酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。在硅胶上色谱分离残余物，用比例为95/5的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱，得到58mg的固体。Mp:72-74°CR顧&(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.42(s,1H),9.12(d,1H),7.92(d,1H),7.51(m,1H),5.01(m，2H),4.08(m,2H),3.92(m,1H),2.08-1.71(m,5H),1.52(m,1H),1.20(m,3H)。17.2(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-2-曱氧基-烟酰胺向0.34(0.84mmol)的(+A)(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-氨基曱酸乙酯在2mL的乙酸中的溶液中加入0.78mL(4.21mmol)的氬溴酸(在乙酸中5.7N)的溶液。在IO(TC下，搅拌该反应3小时。蒸发溶剂，并进行酸碱处理，得到65mg(33%)呈橙色油状的10-氨基-3-溴-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氩-6H-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆_4-酮。将该化合物如此用于下一步中。按照类似于在实施例13(歩骤13.5)中描述的方法，使用(+/-)10-氨基-3-溴-2-嘧咬-4-基-7,8,9,10-四氲-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-4-酮代替(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-611-嘧啶并[1,2-3]氮杂革-4-酮；得到40mg(49%)呈白色固体的标题化合物。Mp:190國192。C。RMN丄H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.58(m,1H)，9.48(s,1H),9.12(d,1H),8.38(m,2H),7.95(d,1H),7.21(m,1H),5.41(m，1H),5.08(m,1H),3.90(m,1H),3.62(s,3H),2.20(m,1H),2.08-1.95(m,3H),1.75(m,1H),1.48(m,IH)。实施例18(表3的化合物No.105)(-)2,6-二曱氧基-N-(lO-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺才姿照类似于在实施例14(步骤14.2)中描述的方法，使用2,4-二甲氧基烟酸代替2-甲氧基烟酸，得到0.082g(5P/o)呈白色粉末状的化合物。Mp:114。C分解。[oc]D20=-197.20(c=0.460,DMSO)。RMN(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.32(s,1H),9.08(d,1H),8.48(s,1H),8.30(m,1H),8.00(d1H),7.250，1H),6.50(d,1H),5.08(m,1H),4.10(s,3H),3.98(s,3H),3.85(m,1H),2.32(m，IH)，2.20-1.88(m,2H),1.88(m,5H),1.32(m,IH)。实施例19(表3的化合物No.107)(+)2,6-二甲氧基-N-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢誦嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用2,4-二曱氧基烟酸代替2-曱氧基烟酸，得到0.066g(41。/o)呈白色粉末状的化合物。Mp:89誦9rC。[a]D20=+196.6。(c=0.405,DMSO)。R画工H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9,32(s,1H),9.08(d,1H),8.48(s,1H),8.30(m,1H),8.00(d1H),7.25(s，1H),6.50(d,1H),5.08(m,1H),4.10(s,3H),3,98(s,3H),3,85(m,1H),2.32(m,1H),2.20-1.88(m,2H),1.88(m,5H),1.32(m,1H)。实施例20(表3的化合物No.102)(+)2,6-二曱氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法,使用(+)10-氨基画2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[1,2-3]氮杂革-4(6/-/)-酮(实施例3的步骤3.5)和2,4-二曱氧基烟酸代替(+)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-611-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-4-酮和2-曱氧基烟酸。得到0.903经(69%)呈粉末状的化合物。Mp:199-200°C。[oc]D20=+25.34°(c=0.266,DMSO)。R画^(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.48(s,1H),9.35(m,1H),9.22(d,1H),8.38(m,2H),7.35(s,1H),6.62(d,1H),5.51(m,1H),5.10(m,IH)，4.20(s,3H),4.02(s,3H),3.78(m,1H),2.25(m,1H),2.12-1.95(m,3H),1.75(m,1H),1.41(m,IH)。实施例21(表3的化合物No.103)(-)2,6-二甲氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-4(61^)-酮(实施例3的步骤3.6)和2,4-二曱氧基烟酸代替(+)10-氨基-10-曱基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢-6^嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-4-§同和2-甲氧基烟酸，得到0.85g(64%)呈粉末状的化合物。Mp:200-202°C。[a]D20=-29.93°(c=0.426,DMSO)。R画(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.48(s,IH),9.35(m,IH),9.22(d,IH),8.38(m,2H),7.35(s,IH),6.62(d,IH),5.51(m,IH),5.10(m,IH),4,20(s,3H),4.02(s,3H),3.78(m,IH),2.25(m,IH),2.12-1.95(m,3H),1.75(m,IH),1.41(m,IH)。实施例22(表3的化合物No.108)(-)5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺按照类似于在实施例14(歩骤14.2)中描述的方法,使用5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸代替2-甲氧基烟酸，得到0.075g(35%)呈白色粉末状的化合物。Mp:126[deg.]C(分解)。[a]D20=-144.2°(c=0.449,DMSO)。R画丄H(DMSO-d6;400固z)5(ppm):9.35(d,1H),9.10(d,1H),8.45(m,1H),8.32(d,1H),7.65(s,1H),7.55(s,1H),7.30(s,1H)，5.02(m,1H),4.85(m,2H),3.81(m,1H),3.81(m,1H),2.31(m,1H),2.15-1.82(m,5H),1.90(s,3H),1.35(m,1H),实施例23(表3的化合物No.109)(+)5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸代替2-甲氧基烟酸，得到0.022g(8%)呈白色粉末状的化合物。Mp:176-178°C[oc]D20=+146.3°(c=0.330,DMSO)。R顧！H(DMSO-d6;400MHz)5(ppm):9.35(d,IH),9.10(d,IH),8.45(m,IH),8.32(d,IH),7.65(s,IH),7.55(s,IH),7.30(s,IH),5.02(m,IH),4.85(m,2H)，3.81(m,IH),3.81(m,IH),2.31(m,IH),2.15-1.82(m,5H),1.90(s,3H),1.35(m,IH)。在表l中给出了用于阐述本发明的、前述式(I)化合物的一系列化学结构和物理数据。所述化合物已经根据实施例的方法制备。在表中，m和o代表l，Ph代表苯基，(dec.)指化合物分解，(Rot.)指对映体化合物的左旋或右旋性质。命名是根据IUPAC规则给出的。R1表1<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>在表2中给出了用于阐述本发明的、前述式(I)化合物的一系列化学结构和物理数据。所述化合物已经根据实施例的方法制备。在表中，m代表O,o代表l,(Rot)指对映体化合物的左旋或右旋性质。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>在表3中给出了用于阐述本发明的、前述式(I)化合物的一系列化学结构和物理数据。所述化合物已经根据实施例的方法制备。在表3中，m代表l，o代表2，(dec.)指化合物分解，(Rot.)指对映体化合物的左旋或右旋性质。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>试验实施例本发明的药物对GSK3|3的抑制活性可以使用两个不同的试-验设计。在第一个试验设计中在GSK3P(总反应体积100微升)的存在下，在室温下，在25mMTris画HCI、pH7.5、0.6mMDTT、6mMMgCl2、0.6mMEGTA、0.05mg/mlBSA緩沖液中，培养7.5juM的预磷酸化的GS1肽和10juMATP(包含300,000cpm的33P-ATP)1小时。在第二个试验设计中在GSK3P的存在下，在室温下，在80mMMes曙NaOH、pH6.5、lmM乙酸Mg、0.5mMEGTA、5mM2-巯基乙醇、0.02%吐温20、10%甘油緩沖液中，培养4.1juM的预磷酸化的GS1肽和42mM的ATP(包含260,000cpm33P-ATP)2小时。将抑制剂溶解在DMSO(在反应介质中的最终溶剂浓度为1%)中。用IOO微升的下述溶液终止反应用25g的多磷酸(85。/oP205)、126ml的85%H3P04、加至500ml的H20制成溶液，然后在使用前稀释为1:100。然后，将等分试样的反应混合物转移至WhatmanP81阳离子交换过滤器中，并用上述溶液洗涤。用液体闪烁光谱测定法确定结合了的"P放射性。磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett,J.R.(1989)AnalyticalBiochemistry180,237-241。本发明的化合物的GSK3P抑制活性用IC5o表示，作为示例，表1中化合物的IC5o的的范围为0.01纳摩尔至3微摩尔浓度。例如，表1的化合物No.13显示的IC5。为0.014MM,表2的化合物14显示的IC50为0.004iuM,表3的化合物53显示的IC50为0.005|uM。制剂实施例(1)片剂通过普通方法混合下述组分，并通过使用常规装置压制。实施例1的化合物30mg结晶纤维素60mg玉米淀粉100mg乳糖200mg硬脂酸镁4mg(2)软胶嚢通过普通方法混合下述组分，并填充在软胶嚢中。实施例1的化合物30mg橄榄油300mg卵磷脂20mg(1)非肠道制剂通过普通方法混合下述组分以制备容纳在1ml安瓿中的注射剂。实施例1的化合物3mg氯化钠4mg注射用蒸馏水1ml工业实用性本发明的化合物具有GSK3P抑制活性，可以用作药物的活性成分，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3P活性引起的疾病，更特别地是神经变性疾病。权利要求1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物其中Y代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；Z代表键、氧原子、氮原子、硫原子、任选地被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；R1代表2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环；该环任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；R2代表4-15元杂环基，该基团任选地被1至4个选自下述的基团取代C1-6烷基、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12二烷基氨基、S-(C1-6烷基)、4-15元杂环基、芳基、O-芳基或S-芳基，上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代C1-6烷基、卤素原子、(C1-6)烷氧基、C(O)O(C1-6烷基)或C(O)O(芳基)；R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R4和R5各自独立地代表氢原子、C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1至4个选自卤素原子、苯基、羟基或C1-6烷氧基的取代基取代；R6代表氢原子、任选地被卤素原子或环烷基取代的C1-6烷基或卤素原子；R7代表氢原子或C1-6烷基；n代表0至3；m代表0至1；o代表0至2；其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中Rl代表未取代的4-吡啶环或未取代的4-嘧啶环，其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。3.根据权利要求1的嘧咬酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R2代表苯并三唑基、喹喔啉、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并二^恶烷基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、卩引咮基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、哒嗪基、异喹啉基、嘧啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噌啉基或苯并呋喃基，其中上述基团任选地被l至4个选自下述的取代基取代d—6烷基、卣素原子、d-6烷氧基、d.2全囟代烷氧基、氨基、S-C"烷基、呋喃基、噻吩基、[1,4]二氮杂萆、苯基、O-苯基或S-苯基，上述基团任选地被l至4个选自下述的取代Cw烷基、卣素原子、d-6烷氧基或C(0)Od—6-烷基，其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。4.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R4和R5代表氢原子；(m+o)代表2或3;R2代表苯并三唑基、喹喔啉、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并二嗜烷基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、口引哚基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、哒嗪基、异喹啉基、嘧啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噌啉基或苯并呋喃基，其中上述基团任选地被l至4个选自下述的取代基取代d—6烷基、囟素原子、d—6烷氧基、d—2全卣代烷氧基、氨基、S-d—6烷基、呋喃基、噻吩基、[1,4]二氮杂革、苯基、O-苯基或S-苯基，上述基团任选地被1至4个选自下述的取代d-6烷基、卣素原子、d-6烷氧基或C(0)Od-6-烷基；R6代表氢原子、曱基或乙基；n代表0;Z代表4建，和Y代表氧原子，其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。5.嘧。定酮4汙生物，其选自.(+/-)2,2-二曱基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基一6,7,8，9-四氢-4H-吡咬并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)l-甲基-lH-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H』比啶并[l,2-a〗嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氩-4H-p比啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基]-酰胺.(+/-)2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-他啶并[1,2^]嘧啶-9-基]-酰胺.(+/_)3,4-二氢-211-苯并[15][1,4]二氧杂环庚三烯-6-羧酸(4-氧代-2-吡咬-4-基隱6乂8,9-四氬-4H-p比咬并[l,2國a]嘧咬-9-基)誦酰胺-(+/-)苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-败啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/_)8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]-二嗜英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6乂8,9-四氬-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)6-氟-4H-苯并[l,3]-二嗜英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-411-吡啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/_)6-氟-4H-苯并[1,3]-二^恶英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)8-氨基隱7-氯-2,3-二氬-苯并[l,4]-二P恶英-5-羧酸(4-氧代-2曙p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)l-甲基-lH-吲哚-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氩-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺..(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6乂8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺.(+/-)6,7-二氢-511-[1]4-氮茚-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H』比p定并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7)8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺.(+/-)2,6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6乂8,9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶画9画基)画6画(2,2,2-三氟-乙氧基)-烟酰胺.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶_9-基)-2-对-曱苯氧基-烟酰胺.(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺(+/-)2-甲基硫烷基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺.(+/-)S-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺.(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺(+/-)5-(3,4-二曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-6-瘗吩-2-基-烟酰胺.(+/_)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基氨基曱酰基)-吡啶-2-基]-[l,4]二氮杂萆-l-羧酸叔-丁酯.(+/_)6-甲基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧咬-9-基)-烟酰胺.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶一9-基)-2-丙基硫烷基-烟酰胺.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺.(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺.(+/-)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺.(+/_)4-甲氧基-处啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)3,6-二曱氧基-哒溱-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/_)6-曱氧基-哒。秦-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/_)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(+/-)异喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4—羧酸(9-甲基國4國氧代-2-嘧啶-4隱基-6J,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/_)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(+/-)6-氯-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(+/-)[1,习萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,la]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,24]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411->1比咬并[1,2-&]嘧咬-9-基)-酰胺.(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]-二^恶英-5-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比咬并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(+/-)3,6-二甲氧基-哒。秦-4-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-<1比啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧咬-9-基)-酰胺.(+/-)6-氟-411-苯并[1,3]-二》!恶英-8-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411』比啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-酰胺(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,:7,8，9-四氪-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(+/-)吡啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H画吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/_)[1,6]萘啶-5-羧酸(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比口定并[l,2-a]嘧II定-9國基)-酰胺.(+/-)N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧咬-9-基)-烟酰胺(+/-)5-溴-苯并呋喃-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶9-基)-酰胺.(+)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-口比啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-酰胺.(-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(+)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺(-)2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡咬并[1，2-a]嘧咬-9-基)-烟酰胺.(+)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-酰胺.(+/-)2，2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氲-他啶并[1,2力]嘧啶-8-基)画酰胺.(+/-)l-曱基-lH-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氩-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺(+/-)8-氨基-7氯-2,3-二氬-苯并[l,4]二嗜英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺.(+/_)6-氟-4H-苯并[1,3]-二噹英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氲-处咯并[1,2^]嘧啶-8-基)-酰胺(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺(+/-)l-甲基画lH-口引咮-3-羧酸(4陽氧代國2-口比啶隱4誦基-4,6,7,8-四氩-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺(+/-)5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2』比啶-4-基-4，6,7,8-四氢-口比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺.(+/-)-2,3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺.(+/-)6,7-二氲-511-[1]4-氮茚-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺.(+/-)苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-口比啶-4-基-4，6,7，8-四氢-p比咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氬-他咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-烟酰胺.(+/_)5-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基陽4,6,7,8-四氢誦p比咯并[l,2-a]嘧咬-8-基)曙酰胺.(+/-)异喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-烟酰胺.(+/_)5-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-酰胺.(+/■[1,2-a]嘧啶-.(+/'[1,2-a]嘧啶-.(+/■啶-4-基-4,6,.(+/■[1>a]氮杂革-10-基)-烟酰胺(+/-4,6,7,8,9,10(+/■-4,6,7,8,9,10(+/_-4,6,7,8,9,10(+,六氢-嘧咬并(+/_-4,6,7,8,9，10-4,6,7,8,9,10(+/--4,6,7,8,9,10(+/-4,6,7,8,9,10(+/-六氢-嘧，定并(+,6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氬-吡咯并-基)-酰胺[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并-基)-酰胺8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二^恶英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺6-氟-4H-苯并[l,3]-二嗜英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺5-氯-2,3-二氢-苯并吹喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-1,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺2>二曱基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-10-基)-酰胺2.2-二曱基-2,3-二氬-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基六氩-嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-10-基)-酰胺6-氟-4H-苯并[l,3]-二嚙英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-10-基)-酰胺5-氯-2,3-二氬-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-10-基)-酰胺2.3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-1,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]-二嗜英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂蕈-10-基)-烟酰胺(+)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(-)2-曱氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧咬并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-烟酰胺.(+/_)2陽氟誦N-(4-氧代画2國p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2國a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)2-曱基硫烷基画N-(4-氧代-2-吡啶-4國基國4,6,7,8,9,10-六氢國嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺.(+/_)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-2-对-甲苯氧基-烟酰胺.(+/_)2國(4-氯-苯氧基)國N國(4-氧代-2國吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢國嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氩-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/)N-(4-氧代曙2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-6-瘗吩-2-基-烟酰胺.(+/-)6-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)5-O曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-4，6,7A9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂革-10-基)-烟酰胺.(+/_)5-(3,4画二甲氧基-苯基)國^(4-氧代画2-他啶画4國基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)4-[5-(4画氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氢國嘧啶并[l,2-al氮杂萆-10-基氨基曱酰基]-吡啶-2][1,4]二氮杂蕈-1—羧酸叔-丁酯.(+/_)5-(4画溴-苯基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基國4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)N國(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆一10-基)-烟酰胺.(+/-)6-氯-N-(4-氧代曙2陽p比啶-4-基誦4,6,7,8,9,10-六氢陽嘧啶并[l,2曙a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/隱)2-氯國:^陽(4-氧代-2-他啶-4國基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2國&]氮杂革-10-基)-烟酰胺.(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-2-苯基硫烷基-烟酰胺.(+/)N-(4國氧代曙2-p比啶画4画基-4，6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-2-丙基硫烷基-烟酰胺.(+/_)2-(4-氯-苯基硫烷基)-N-(4-氧代誦2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/_)4-曱基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7.8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/_)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)6-苯基嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧咬并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)3,6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)异喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l》a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)3-苯基-噌啉-4—羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/_)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-p比啶-4画基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/_)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代陽2-口比啶-4-基曙4,6,7,8,9,10國六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/_)[1,6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/_)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)异喹啉-l-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)6陽氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢誦嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/_)4-曱氧基-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2_a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)3，5-二氟-p比啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)6-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4曙基-4,6,7,8,9,10-六氩-嘧啶并[1,2-&]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/_)4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)3-苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代陽2-p比啶-4画基-4,6,7,8,9,10曙六氢隱嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)3,6-二曱氧基隱哒嗪画4-羧酸(4-氧代-2画p比啶-4-基陽4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺,(+/_)2-曱基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2"]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)6-苯基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)2，6-二曱氧基-:^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆一lO-基)誦6-(2,2,2-三氟隱乙氧基)-烟酰胺.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/_)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-[l,4]二氮杂萆-l-羧酸叔-丁酯(+/-)5-(2-曱氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)5-(3,4-二曱氧基-苯基)-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)2,6-二曱氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-10-基)-酰胺.(+/_)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/_)6-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺(+/-)5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6J,S,9,10-六氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂罩-10-基)-2-曱氧基-烟酰胺(+/-)2-曱氧基-N-(10-曱基-4-氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢』比啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)2-曱氧基-N-(l0-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺(+/-)2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢』比啶并[1,2-&]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)6-氟-4H-苯并[l,3]-二"恶英-8-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶—4-基-4,6,7,8,9,10-六氲-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)2,6-二曱氧基-:^-(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+/-)吡啶-2-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂箪-10-基)-酰胺.(+/_)4-曱氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-酰胺(+/-)3,6-二曱氧基-哒溱-4-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂萆-10-基)-酰胺(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺(+/-)8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l,4]二^恶英-5-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺(+/-)5-溴-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺(+/-)6-溴-吡啶-2-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)3,5-二氟-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺(+/-)2,2-二曱基-2,3-二氬-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/_)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬-嘧啶并[1,2-3]氮杂蕈-10-基)-酰胺'(+/-)5-氯-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[l,4]二伊恶英-5-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1,2-&]氮杂革-10-基)-酰胺(+/-)6-氟-4H-苯并[l，3]-二嗜英-8-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9，10-六氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)-酰胺.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氳-嘧啶并[1，2-a]氮杂革-10-基)-2,6-二甲氧基-烟酰胺(+/-)>^(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-3〗氮杂萆-10-基)-2-甲氧基-烟酰胺(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7，8，9,10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-酰胺.(+)2，6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(-)2,6-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7A9,10-六氬-嘧啶并[1,2+]氮杂革-10-基)-烟酰胺(+)2-甲氧基-^(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8,9，10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂革-10-基)-烟酰胺(-)2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢-嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(-)2-甲氧基-^[-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9，10-六氢-嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)-烟酰胺.(+)2,6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氬-嘧啶并[1，2-a]氮杂^10-基)-烟酰胺(-)5-溴-2,3-二氢-笨并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4画基-4,6，7，8，9,10-六氢-嘧啶并[1,2-3]氮杂革-10-基)-酰胺-(+)5-溴-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8，9,10-六氢-嘧啶并[1,2-3]氮杂革-10-基)-酰胺其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。6.药物，其包括作为活性成分的选自下述的物质根据权利要求l的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物。7.GSK3P抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物。8.根据权利要求1至5的化合物在制备用于预防和/或治疗由异常的GSK3P活性引起的疾病的药物中的用途。9.根据权利要求1至5的化合物在制备用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物中的用途。10.根据权利要求9的化合物的用途，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森症、t蛋白病、血管性痴呆；急性中风、外伤性损伤；脑血管意外、脑髓创伤、脊髓创伤；外周神经病；视网膜病或青光眼。11.根据权利要求1至5的化合物在制备用于预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发；或癌症的药物中的用途。12.根据权利要求ll的用途，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、曱状腺癌、T或B细胞白血病或病毒诱导的肺瘤。13.根据权利要求1至5的化合物在制备用于预防和/或治疗疟疾的药物中的用途。14.根据权利要求1至5的化合物在制备用于预防和/或治疗骨骼疾病的药物中的用途。15.根据权利要求1至5的化合物在制备用于预防和/或治疗寻常天疱疮的药物中的用途。16.根据权利要求1至5的化合物在制备用于预防和/或治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少的药物中的用途。17.式(III)代表的嘧咬酮衍生物、或其溶剂化物或其水合物，其作为用于制备根据权利要求1的式(I)的化合物的中间体，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Rl代表2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环；该环任选地;故d-6烷基、Cw烷氧基或卤素原子取代；R3代表氢原子、d-6烷基或卣素原子；R4和R5各自独立地代表氢原子、d-6烷基，所述Cw烷基任选地被1至4个选自卣素原子、苯基、羟基或Cw烷氧基的取代基取代；R6代表氢原子、被卤素原子或环烷基取代的d—6烷基或卤素原子；R7代表氢原子或d—6烷基；m代表0至1;o代表0至2。全文摘要式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物其中Y代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C_1-2烷基和氢原子；Z代表键、氧原子、氮原子、硫原子、任选地被一个或两个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；R1代表2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环；R2代表任选取代的4-15元杂环基；R3代表氢原子、C_1-6烷基或卤素原子；R4和R5各自独立地代表氢原子、C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被1至4个选自卤素原子、苯基、羟基或C_1-6烷氧基的取代基取代；R6代表氢原子、C_1-6烷基；环烷基或卤素原子；R7代表氢原子或C_1-6烷基；n代表0至3；m代表0至1；o代表0至2；其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。本发明还涉及一种包括作为活性成分的所述衍生物或其盐的药物，其用于预防和/或治疗由异常的GSK3β引起的神经变性疾病，例如阿尔茨海默。文档编号C07D239/70GK101563328SQ200780046890公开日2009年10月21日申请日期2007年12月20日优先权日2006年12月20日发明者A·法约尔,A·罗克黑德,C·维罗尼奎,M·萨迪,P·亚伊彻,T·加莱特申请人:赛诺菲-安万特;田边三菱制药株式会社