专利名称：阿塞那平合成中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及可以作为精神分裂药的阿塞那平(Asenapine)的合成中间体的新型制备方法。
背景技术：
阿塞那平[化学名称反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-lH-二苯并[2,3:6，7p恶庚英并(oxepino)[4,5-c]吡咯]为式[IX]<formula>formula see original document page 5</formula>
所示的化合物，是可以作为精神分裂药的化合物。
专利文献1中记载了通过下述反应途径制备阿塞那平[IX]的方法,
<formula>formula see original document page 5</formula>
采用上述途径合成最终目的物阿塞那平(化合物[IX])时，存在有必要使用不易得到、制备烦杂的2-溴苯基乙酸曱酯的问题。专利文献l:国际公开2006/106136号小册子
发明内容
本发明的目的在于，提供使用廉价的原料，高效且廉价地制备阿塞那平的合成中间体的方法。
专利文献1中发现，若使用可以廉价得到的2-氯苯基乙酸来代替2-溴苯基乙酸曱酯，则令人意外地，反应进行良好。进一步发现，如下述反应途径所示，以可以廉价得到的2-氯苯基乙酸(化合物[I])和4-氯苯酚作为起始原料，可以制备能作为药物的阿塞那平的中间体的化合物[IV]。
<formula>formula see original document page 6</formula>
(式中，R指的是碳原子数为1~6的烷基)(即，本发明提供以下的[1]~[8]。[l].使式[I]:<formula>formula see original document page 6</formula>
所示的化合物与4-氯苯酚反应制备式[n]
<formula>formula see original document page 6</formula>
所示的化合物的方法。.使式[I]:<formula>formula see original document page 6</formula>
所示的化合物与4-氯苯酚反应，制备式[n]<formula>formula see original document page 7</formula>
所示的化合物，使得到的化合物[n]与式[m]<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中，R表示碳原子数为1~6的烷基)所示的化合物缩合制备式[IV]<formula>formula see original document page 7</formula>(式中，R表示与上述相同的意思)
所示的2-乙酰氨基乙酸乙酯衍生物的方法。. [2]中记载的制备方法，其中，缩合反应通过使式[II]
<formula>formula see original document page 7</formula>
所示的化合物的羧基位的反应性衍生物与式[III]<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中，R表示碳原子数为1~6的烷基)所示的化合物反应来进行。. [3]中记载的制备方法，其中，式[n]<formula>formula see original document page 8</formula>
所示的化合物的羧基位的反应性衍生物为对应的酰卣。. [1]或[2]中记载的制备方法，其中，式[I]
<formula>formula see original document page 8</formula>I
所示的化合物与4-氯苯酚的反应在二乙二醇二曱基醚(diglyme)或曱苯
溶剂中进4亍。. [3]中记载的制备方法,其中，式[n〗
所示的化合物的酰卣与式[III]
<formula>formula see original document page 8</formula>
(式中，R表示碳原子数l 6的烷基)
所示的化合物的反应在碳酸氬钠的存在下、在甲苯与水的混合溶液中进行。. [2]~[6]中任意一项记载的制备方法，其中，该方法是不分离式
<formula>formula see original document page 8</formula>[II]
所示的化合物来进行。. [1]-[7]中任意一项记载的制备方法，其中，R为甲基或乙基。
具体实施例方式
根据本发明，通过上述反应途径，可以制备阿塞那平的合成中间体。以下，对各步骤进行说明。
(歩骤i)化合物「n—化合物rni
化合物[n]可以通过使化合物[i]与4-氯苯酚反应来制备。本反应优
选在催化剂存在下进行。而且，几乎不进行4-氯苯基乙酸与4-氯苯酚的反应，仅氯基为2位时进行取代反应。
本反应可以不必添加石咸，^f旦是也可以添加石咸(例如，三乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二叔丁基吡咬、咪唑、l-甲基咪唑等有机碱，氢氧化钾、氪氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氪钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂等无机碱)。使用碱时，相对于化合物[I]l摩尔，碱的用量通常为l摩尔~5摩尔、优选为1.2摩尔~2.5摩尔。
碱为液态时，可以兼作溶剂。作为该溶剂，可以举出例如，酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯等)、醚溶剂(例如，二乙基醚、叔丁基曱基醚、二乙二醇二曱基醚类(diglymes)(例如,二乙二醇二曱基醚(diethylene glycol dimethyl ether)、二乙二醇二丁基醚、二乙二醇二乙基醚)、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、酰胺溶剂(例如，N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、酮溶剂(例如，曱基异丁基酮、曱基乙基酮、环己酮、环戊酮等)、腈溶剂(例如，乙腈、丙腈等)、醇溶剂(例如，曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇等)、卤化溶剂(例如，二氯曱烷、氯仿等)、芳族溶剂(例如，甲苯、二曱苯、氯苯、硝基苯等)、水或它们的混合溶剂等，优选为甲苯或二乙二醇二曱基醚。溶剂的用量，相对于化合物[I]lkg,通常为1L-30L、优选为2L-10L。
还可以使用通过先使4-氯苯酚与上述碱反应制备的4-氯苯氧基金属盐来代替4-氯苯酚。作为金属盐，可以举出铯盐、钾盐、钠盐、锂盐等，优选为铯盐、钾盐。4-氯苯酚(或其金属盐)的用量，相对于化合物[I]l摩尔，通常为1摩尔~ IO摩尔、优选为1摩尔~2摩尔。
作为本发明中使用的催化剂，可以举出含有过渡金属的化合物、氨基酸或其衍生物。作为含有过渡金属的化合物，可以举出例如，含有铑、镍、铁、铜等过渡金属的化合物等，优选为含有铜(O)或铜(I)的化合物。
作为含有铜(I)的化合物，可以举出铜(I)的卣化物(例如，卤化铜(I)、溴化铜(I)、硤化铜(I)等)、氧化物、无机酸盐(例如，硫酸盐、硝酸盐、磷酸
盐、碳酸盐等)、有机酸盐、铜(O)与铜(I)的络合物等，特别优选为铜(I)的卣化物。催化剂的用量，相对于化合物[I]l摩尔，通常为0.01摩尔~0.5摩尔、优选为0.02摩尔~0.1摩尔。
作为氨基酸或其衍生物，可以举出例如，甘氨酸、N-曱基甘氨酸、N,N-二曱基甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸等，优选为N-曱基甘氨酸。氨基酸或其衍生物的用量，相对于化合物[I]l摩尔，通常为0.005摩尔~ 0.5摩尔、优选为0.01摩尔~0.1摩尔。
4-氯苯酚的用量，相对于化合物[I]l摩尔，通常为1摩尔~2摩尔、优选为1摩尔~ 1.5摩尔。
反应温度通常为80°C ~ 180°C、优选为120°C ~ 160°C。
反应时间根据反应温度、原材料的用量等不同而不同，但是通常为1小时~24小时、优选为3小时~ 12小时。若反应时间延长则存在收率降低的趋势。
对化合物[I]、 4-氯苯酚(或其金属盐)、碱、催化剂的加入顺序不特别限定。
对如此生成的化合物[II]可以进行分离，也可以不进行分离而用于后
续步骤中。
歩骤(2〗化合物「ni+化合物「mi—化合物rivi
使化合物[n]与化合物[m]缩合来制备化合物[iv]的方法可以通过使化合物[n]或其羧基位的反应性衍生物与化合物[m]反应来实施。
而且，在化合物[ni]中，符号R所示的碳原子数为1~6的烷基可以为直链状或支链状，优选为甲基、乙基。的用量，相:十于化合物[11]1摩:尔，通常为l摩尔 2摩;:、优选为i
摩尔~ 1.5摩尔。
作为缩合剂，可以举出碳二亚胺缩合剂(例如，N,N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、 N-(3-二乙基氨基-l-丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSCI . HC1)等)、5价的有机磷缩合剂(例如，二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、 N,N，-二(2-氧代-3,恶唑烷基)次膦酰氯(B0P-C1)等)、氯曱酸酯类(例如，氯甲酸甲酯、氯曱酸乙酯、氯甲酸异丙酯等)、新戊酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯等。缩合剂的用量，相对于化合物[II]l摩尔，通常为1摩尔~2摩尔、优选为1摩尔~ 1.5摩尔。
本反应可以不必添加石咸，^f旦是也可以添加石咸(例如，三乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、咪唑、l-曱基咪唑等有机碱，氬氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氬钠、碳酸氢钾、碳酸氬锂等无机碱)。使用碱时，相对于化合物[II]l摩尔，碱的用量通常为1摩尔~10摩尔、优选为1摩尔~5摩尔。
作为溶剂，可以举出例如，酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯等)、醚溶剂(例如，二乙基醚、叔丁基甲基醚、二乙二醇二曱基醚类(例如，二乙二醇二曱基醚、二乙二醇二丁基醚、二乙二醇二乙基醚)、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、酰胺溶剂(例如，N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、酮溶剂(例如，曱基异丁基酮、甲基乙基酮、环己酮、环戊酮等)、腈溶剂(例如，乙腈、丙腈等)、囟化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿等)、芳族溶剂(例如，甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等)、水或它们的混合溶剂等，优选为甲苯和水。溶剂的用量，相对于化合物[II]lkg,通常为1L~50L、优选为2L 20L。
另一方面，使用化合物[n]的羧基位的反应性衍生物时，作为反应性衍生物，可以举出例如与化合物[n]对应的酰卣、活性酯等，优选为酰卤。使用对应的酰囟时，作为酰卣，可以举出酰氯、酰溴等，优选为酰氯。上述酰卣可以通过使卣化剂作用于化合物[n]来制备。作为卣化剂，可以举出例如，亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯、草酰氯、亚石克酰溴、三溴化磷等，优选为亚硫酰氯。使用亚硫酰氯作为卤化剂时，亚硫酰氯的用量，相对于化合物[n]i摩尔，通常为1摩尔~2摩尔、优选为1摩尔~1.5摩尔。可以不必使用溶剂，但是也可以使用卣化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿等)或芳族溶剂(例如，苯、甲苯、二曱苯、氯苯、硝基苯等)等溶剂，优选为曱苯。溶剂的用量，相对于化合物[n]ikg,通常为
1L ~ 50L、优选为2L ~ 20L。
在化合物[II]的酰卣物与化合物[III]的反应中，化合物[III]的用量，相对于化合物[II]l摩尔，通常为1摩尔~2摩尔、优选为1摩尔~ 1.5摩尔。
本反应在使用酰卣作为反应性衍生物时，优选在碱的存在下实施。作为碱，可以举出例如，三乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、二异丙基乙基胺、N-曱基吗啉、吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、咪唑、1-曱基咪哇等有机碱，氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氪钾、碳酸氢锂等无机碱，特别优选为碳酸氲钠。碱的用量，相对于化合物[II]l摩尔，通常为1摩尔~10摩尔、优选为1摩尔~5摩尔。
碱为液态时，可以兼作溶剂。作为该溶剂，可以举出例如，酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯等)、醚溶剂(例如，二乙基醚、叔丁基曱基醚、二乙二醇二甲基醚类(例如，二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二丁基醚、二乙二醇二乙基醚)、1,2-二曱氧基乙烷、四氢呋喃等)、酰胺溶剂(例如，N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、酮溶剂(例如，曱基异丁基酮、曱基乙基酮、环己酮、环戊酮等)、腈溶剂(例如，乙腈、丙腈等)、卣化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿等)、芳族溶剂(例如，曱苯、二曱苯、氯苯、硝基苯等)、水或它们的混合溶剂等，优选为甲苯和水的混合溶剂。
化合物[IV]的纯化可以通过利用常规方法对反应液进行后处理(例如，中和、萃取、洗涤、干燥、浓缩、色谱等)来进行，但是也可以不特
别进行纯化而用于后续步骤中。
通过本发明的方法得到的化合物[IV]利用国际公开2006/106136号小册子记载的方法，如下述流程图所示经过化合物[V]、 [VI]、 [VII]、[VIII],可以转化成阿塞那平(反式-5-氯-2-曱基-2,3,3a,12b-四氬-2-甲基-111-二苯并[2,3:6，7]嚅庚英并[4,5《]吡咯)。<formula>formula see original document page 13</formula>
根据本发明的方法，可以以能廉价得到的化合物[I]和4-氯苯酚作为起始原料，高效且廉价地制备可以作为药物的阿塞那平的合成中间体。
实施例
以下，基于实施例对本发明进行具体的说明，但是不言而喻地，本发明不被这些实施例所限定。
n-a) 2-(2-(4-氯苯氧基)苯基〗乙酸『IIl的合成
将2-氯苯基乙酸[I](1.0g、 5.9mmo1)、 4-氯苯酚(0.78g、 6.5mmo1)、^暖酸铯(3.8g、 11.7mmo1)、溴化铜(I)(42mg、 0.29mmol)和二乙二醇二曱基醚(5ml)混合，在145。C下加热8小时。冷却后，向反应物中流入水(15ml)后，加入浓盐酸(约2g)调成酸性，用甲苯(20mlx2)进行萃取。甲苯层用水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸镁脱水，然后通过过滤除去硫酸镁，得到[II]的曱苯溶液(使用标准物质(樣品)的定量收率为59%)。为了用于光谱数据，将其一部分浓缩后通过硅胶柱色谱进行纯化,得到化合物[II]。
使用碳酸钾(1.6g、 11.7mmol)来代替碳酸铯，在与上述相同的条件下进行反应时的收率为62%。此外，使用氯化铜(I)(29mg、 0.29mmo1)来代替溴化铜(I)，在与上述相同的条件下进行反应时的收率为59%。
上述化合物[II]的^-NMR数据(ppm 在CDC13中)(5
7. 23 (1H, dd, J = 7. 6, 1. 6Hz)、 7. 27 7. 24 (3 H， m) 、 7. 1 1 (1H, t, J = 8. 4H" 、 6. 89 (2H, dd, J = 6. 4, 2. 4Hz) 、 3. 7 0 (2H, s)
n-b) 2-(2-〖4-氯苯氧基)苯基)乙酸rni的合成
将2-氯苯基乙酸[I](10,0g、 58.6mmo1)、 4-氯苯酚(7.8g、 64.5mmo1)、 碳酸钾(16.2g、 117.2mmo1)、 N,N-二曱基甘氨酸(0.41g、 2.9mmo1)、溴化 铜(I)(0.42mg、 2.9mmol)和二乙二醇二甲基醚(30ml)混合，在14(TC下加 热4小时。冷却后，向反应物中流入水(50ml)后，加入浓盐酸(18g)调成 酸性，用甲苯(30mlx2)进行萃取。甲苯层用水(30mlx2)、饱和食盐水 (30ml)洗涤后，用无水硫酸镁脱水，然后通过过滤除去硫酸镁，得到化 合物[II]的甲苯溶液。将该溶液直接用于后续步骤中。为了用于光谱数据， 将其一部分浓缩后通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物[II]。
(2) 2-(2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)~^-甲基乙酰氨基)乙酸乙酯[IV1的合成 向上述实施例(1 -b)中得到的化合物[II]的曱苯溶液中加入N,N-二甲 基甲酰胺(0.5ml)后，在将温度保持为5CTC 65。C的同时，用约30分钟 滴加亚硫酰氯(8.4g、 70.3mmo1)。滴加结束后进一步在50°C ~ 65°C下进 行2小时反应。冷却后，减压蒸馏除去曱苯(约25ml),得到化合物[II] 的酰氯的甲苯溶液。向曱苯(10ml)、水(30ml)和碳酸氢钠(14.8mg、 175.8mmol)的混合溶液中加入使N-曱基甘氨酸乙酯盐酸盐(10.4mg、 67.4mmol)溶解在水(15ml)中得到的液体后，在保持0 ~ 1CTC的同时滴加 上述得到的化合物[II]的酰氯的曱苯溶液。
滴加结束后，在0 ~ l(TC下搅拌4小时后，流入水(30ml)和曱苯(30ml) 进行萃取。曱苯层用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸镁脱水。通 过过滤除去硫酸镁后，通过减压浓缩蒸馏除去曱苯(约100ml),得到化 合物[IV]的曱苯溶液。将该溶液直接用于后续步骤中。为了用于光谱数 据，将其一部分浓缩后通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物[IV]。
上述化合物[IV]的^-NMR数据(5 ppm 在CDC13中) 7. 41 7. 12 (5H，m, )、 6. 91 6. 85 (3H, m)、 4. 16 (2H. q, 2J-7Hz)、 4. 08 (2H, s〉、 3. 76 (2H, s), 3. 06 (3H, s)、 1. 25 (3H, t， J = 7Hz〉[比较例]
(1) 使2-氯苯基乙酸曱酯(1.85g、 lOmmol)、 4-氯苯酚(1.29g、 lOmmol)、 二乙二醇二曱基醚(30ml)和碳酸钾(2.76g、 20mmol)混合后， 将反应容器用氮气进行吹扫，加入溴化铜(I)(72mg、 0.5mmo1)，在120 。C下加热24小时。用高效液相色谱分析，结果未发现化合物[II]的曱酯 的生成。2-氯苯基乙酸乙酯残留91%，生成4%的化合物[11]。
(2) 将4-氯苯基乙酸(3.4g、 20mmo1)、 4-氯苯酚(3.1g、 24mmo1)、碳 酸钾(5.5g、 40mmo1)、溴化铜(I)(57mg、 0.4mmol)和二乙二醇二曱基醚 (17ml)混合，在13(TC下加热6小时。冷却后，用高效液相色谱分析反 应物，结果未发现原料以外的产物的峰。
Q) 3-(2-(4-氯苯氣基〗苯基V4-羟基-l-曱基-lH-吡咯-2(5HV酮『Vl的合
逸
向上述实施例(2)中得到的化合物[IV]的曱苯溶液中加入20%甲醇钠 甲醇溶液(13.4g、 70.3mmo1),在50°C ~ 65。C下搅拌1.5小时。然后，加 入水(50ml)后，用浓盐酸(8g)调到pH为1以下。过滤析出的结晶，用水 (50ml x 2)进行洗涤后，减压干燥得到淡黄色结晶的化合物[V]3.9g。
上述化合物[V]的^-NMR数据(ppm 在CDC13中)3.
02 (3H， s), 3. 21 (1H, s), 3. 82 (2H, s), 6. 82 (2H, d, J = 2Hz). 7. 01 7. 02 (1H，m). 7. 23 7 33 (3H, m), 8. 07 8. 13 (2H, m〉，
(D 5-氯-2.3-二氬-2-曱基-111-二苯并『2.3:6.71喁庚英并「4,5《1吡咯-1-酮[VI1的合成
将上述(l)中得到的化合物[V](10.0g、 31.7mmol)与105。/o磷酸(44g) 混合，在145°C ~ 155。C下加热14小时。由于残留原料，加入五氧化二 磷(10.7g),在145°C ~ 155。C下加热4小时。由于还残留原料，进一步进 入五氧化二磷(10.7g),在155°C ~ 165。C下加热3小时。在60°C ~ 80°C 下向反应物中滴加水(3ml)与丙酮(57ml)的混合液，进一步滴加水(50ml)。 滴加结束后，进一步流入水(20ml)，冷却至5"C后，进行过滤。得到的结晶用水(20ml x 5)洗涤后，进行减压干燥，得到淡绿色固体产物[V]8.4g。 收率为88%。
iH-NMR数据(ppm 在DMSO-d6中)
3. 0 9 (3H, d
,J=2Hz), 4. 61 (2H, d, J=4Hz), 7- 30~7. 60 ( 6H, m), 8. 04 (1H， t一like， J-ca. 3Hz).
(3)阿塞那平(反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H- 二苯并 「2,3:6,71-恶庚英并K5-cl吡咯〗「IXl的合成
将上式(2)中得到的5-氯-2,3-二氢-2-甲基-lH-二苯并[2,3:6,7]哺庚英 并[4,5-c]吡咯-l-酮[VI]通过国际公开2006/106136号小册子记载的方法， 经过化合物[VII]和化合物[VIII],得到阿塞那平(反式-5-氯-2,3,3a,12b-四 氢-2-甲基-lH-二苯并[2,3:6,7]"恶庚英并[4,5-c]吡咯)。
(D反式-5-氯-2,3,3^121)-四氢-2-甲基-111-二苯并「2,3:6.71-恶庚英并 W,5-cl吡咯马来酸盐的合成
将上述(3)中得到的反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-lH-二苯并 [2,3:6，7p恶庚英并[4,5-c]吡咯溶解在99.5%乙醇中，在室温下滴加马来酸 的乙醇溶液。将析出的固体过滤、干燥，得到反式-5-氯-2,3,3a，12b-四氢 -2-曱基-111-二苯并[2,3:6,7]嗜庚英并[4,5《]吡咯马来酸盐。mp.l41。C
工业实用性
根据本发明，可以高效且廉价地制备能作为药物的阿塞那平的合成 中间体。
权利要求
1.式[II]所示的化合物的制备方法，其中使式[I]所示的化合物与4-氯苯酚反应
2.式[IV]所示的2-乙酰氨基乙酸乙酯衍生物的制备方法，其中使式<formula>formula see original document page 2</formula>所示的化合物与4-氯苯酚反应，制备式[II]所示的化合物，使得到的化合物[ii]与式[in]<formula>formula see original document page 2</formula>(式中，R表示碳原子数为1~6的烷基) 所示的化合物缩合从而制备式[IV](式中，R表示与上述相同的意思) 所示的2-乙酰氨基乙酸乙酯衍生物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，缩合反应通过使式[II]所示的化合物的羧基位的反应性衍生物与式[III]<formula>formula see original document page 3</formula>(式中，R表示碳原子数为1 ~6的烷基) 所示的化合物反应来进行。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其中，式[II]<formula>formula see original document page 3</formula>所示的化合物的羧基位的反应性衍生物为对应的酰卣。
5. 如权利要求1或2所述的制备方法，其中，式[I]<formula>formula see original document page 3</formula>所示的化合物与4-氯苯酚的反应在二乙二醇二甲基醚或甲苯溶剂中进 行。
6.如权利要求3所述的制备方法，其中，式[n]所示的化合物的酰囟与式[in]<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，R表示碳原子数l 6的烷基)所示的化合物的反应在碳酸氢钠的存在下、在甲苯与水的混合溶液中进 行。
7.如权利要求2~6中任意一项所述的制备方法，其中，该方法是 不分离式[II]<formula>formula see original document page 4</formula>所示的化合物来进行。
8.如权利要求1~7中任意一项所述的制备方法，其中，R为曱基 或乙基。
全文摘要
使2-氯苯基乙酸[I]与4-氯苯酚反应来制备2-(2-(4-氯苯氧基)苯基)乙酸[II]的方法。
文档编号C07C51/367GK101563312SQ20078004671
公开日2009年10月21日 申请日期2007年11月15日 优先权日2006年12月22日
发明者德田修, 池本哲哉, 王维奇 申请人:住友化学株式会社