头孢曲松磷酰化衍生物的制作方法

专利名称：头孢曲松磷酰化衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型头孢曲松磷酰化衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构 体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合 物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领 域。
2背景技术：
头孢曲松，又名头孢三嗪，为半合成的第三代头孢菌素类抗生素，其具有长效、广谱、 对革兰氏阴性菌有强效的特点，对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有强大抗菌活性，抗菌谱包 括绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠细菌、变形杆菌属、双球菌属及 金葡菌等。本品对p内酰胺酶稳定。临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织 感染、免疫机制低下病人的感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤、败 血症及生殖器感染等，目前已作为治疗淋病的第一线药物。半衰期为8h，具有24小时的杀 菌活性，对组织穿透力强。<formula>formula see original document page 5</formula>但是，头孢曲松是一种白色结晶粉末，须溶解于规定的注射液中注射使用，临床使用具 有不稳定性，给临床使用带来极大的不便性。

发明内容
为了解决上述问题，本发明人在深入研究的基础上，对头孢曲松进行了改造，在7位的 噻唑环上引入磷酰基，得到的头孢曲松磷酰化衍生物不仅抗菌活性良好，而且其溶解性、稳 定性、易贮存性、易处理性都是优良的。
本发明的技术方案如下
本发明提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构 体、其水合物以及其盐或酯的水合物<formula>formula see original document page 6</formula>
其中
R1和R2可以相同或不同，分别独立地代表羟基或Cm垸氧基；
RM戈表氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或 支链的cm垸基；
R"代表氢原子或羧基保护基； Z代表N或CR5， RS代表氢原子或卤素原子。
优选的化合物为
其中，
R1和R2可以相同或不同，分别独立地代表羟基或Cm烷氧基；
W代表氢原子、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、 乙酸基或异丁酸基；
R"代表氢原子或羧基保护基，
其中所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙 基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基； Z代表N或CR5， RS代表氢原子或氯原子。
进一步优选的化合物为 其中，
W和ie可以相同或不同，分别独立地代表羟基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
RS代表氢原子、甲基或异丁酸基；
R"代表氢原子或羧基保护基，
其中所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基 或二苯基甲基； Z代表CH。
本发明所述的"卤素"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明所述的"CL4烷氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、 叔丁氧基等。
本发明所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括: 甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙基、烯丙基、苄氧甲基、 苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅烷 基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔 丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-莉基甲基、2-(9，10-二氧代)荷基甲基、5-二 苯硫基、节基、2，4,6-三甲基节基、对溴节基、邻硝基节基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡 椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二 甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚胺基、N-羟基邻苯二甲酰亚胺基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基 苯硫基、2-垸基-2,5-二氢噁唑基、4-烷基-5-氧代-2,5-二氢噁唑基、5-垸基-4-氧代-l,2,3-噁二唑 烷基、三乙基锡垸基、三正丁基锡垸基、N,N'-二异丙基酰肼等。
进一步优选的个别化合物选自
化学名称6R[6a,7风Z)]-3-[[(1 ，2,5,6-四氢-2-甲基-5,6- 二氧代-1 ，2，4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[[2-(2-磷酰胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物1-1:
结构式
化学名称6R[6ct,7风Z)]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5，6- 二氧代-1 ，2,4-三嗪-3-基)硫〗甲 基]-7-[2-[2-(二乙基磷酰胺基)-4-噻唑萄-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物2-1:
结构式化学名称6R[6a,7风Z)]-3-[[(1,2，5,6-四氢-2-甲基-5,6- 二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[2-[2-(二异丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双 环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，以下简称化合物3-1:
结构式
<formula>formula see original document page 8</formula>
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、钠盐、钾 盐、钙盐、镁盐、锌盐。通过本发明人的大量研究发现其钠盐均具有良好的易于制成注射剂 的特性。其化学名称和结构式如下
化学名称6R[6a,7AZ)]-3-[[(l，2，5,6-四氢-2-甲基-5,6- 二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[[2-(2-磷酰胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，以下简称化合物1-2:
结构式
<formula>formula see original document page 8</formula>
化学名称6R[6a，7风Z)]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5，6- 二氧代-1 ，2,4-三嗪-3-基)硫]甲 萄-7-[2-[2-(二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，以下简称化合物2-2:
结构式<formula>formula see original document page 9</formula>化学名称6R[6a,7风Z)]-3-[[(1 ，2,5,6-四氢-2-甲基-5,6- 二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[2-[2-(二异丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双 环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，以下简称化合物3-2:
结构式
<formula>formula see original document page 9</formula>
本发明所述的通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水 合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。 本发明人进一步对以上化合物的的水合物进行了研究，发现其三倍半水合物具有很好的稳定 性。其化学名称和结构式如下
化学名称6R[6ot,7风Z)]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6- 二氧代-1,2，4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[[2-(2-磷酰胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，以下简称化合物1-3:
结构式-
<formula>formula see original document page 9</formula>
化学名称6R[6cc,7风Z)]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6- 二氧代-1 ，2，4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[2-[2-(二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺萄乙酰胺萄-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，以下简称化合物2-3:
结构式化学名称6R[6a,7风Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[2-[2-(二异丙基磷酰胺基-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双 环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，以下简称化合物3-3:
结构式-
本发明还提供了制备上述优选化合物及其钠盐、水合物的制备方法:
R3
步骤l:中间体l的制备
于四口瓶中加入原料1和四氯化碳或甲苯，冰水浴控温，搅拌下滴加三氯化磷。升温继
续反应，同时减压抽出体系中生成的氯化氢气体。减压浓縮，将浓縮后的液体精馏，收集适度的馏分。
步骤2:化合物A的制备
冰盐浴下，控温0'C左右，于四口瓶中加入原料2，加入水，搅拌，用25%的氢氧化钠溶 液调pH，固体全溶。加入四丁基溴化胺和中间体l，滴加次氯酸钠溶液。加毕继续反应。停 止反应，加入乙醚萃取一次，水层用盐酸于冰浴下调pH，冷冻析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤， 过滤，滤饼于减压干燥，得化合物A。
步骤3:化合物A钠盐的制备
将化合物A悬浮于去离子水中，然后用碳酸钠调节pH，搅拌后为澄清溶液。然后加入 乙醇，搅拌均匀后冷冻析晶。过滤，滤饼于4(TC减压干燥6h，得化合物A钠盐。 步骤4:化合物A水合物的制备
将化合物A钠盐于常温减压干燥，得化合物A水合物。
以上反应方程式中的R1、 R2、 R3、 Z代表的基团如前文所述，本发明化合物头孢母核上 的羧基可以被羧基保护基保护，或者可以成易水解的酯，即通式(I)所述的化合物。
本发明所述的易水解的酯可以理解为式(I)中存在的一个或者多个羧基以易水解的酯 基形式存在。这类酯的实例常规形式的包括包括垸酰氧垸基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧 甲酯、丁酰氧甲酯、异戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、2，2-二甲基戊酰氧甲 酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；垸氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰 氧甲酯、异丙氧基甲酰氧乙酯、己氧基甲酰氧乙酯、辛氧基甲酰氧乙酯、癸氧基甲酰氧乙酯、 十二垸氧基甲酰氧乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-异丙氧甲酯等；垸酰胺基甲酯， 例如甲酰胺基甲酯、乙酰胺基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己垸基甲酰氧甲酯、环己烷 基甲酰氧乙酯、1-甲基环己垸基甲酰氧乙酯、4-甲基环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧 烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧乙酯、环己垸氧基甲酰氧乙酯等；(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧 杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧萄羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧 甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧乙酯、环己烷氧甲酰氧 乙酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。
本发明所述的异构体是指其所有对映立体异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键 用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维 上该键将返入纸面中。式(I )化合物具有许多立体中心，如在6-位上，在7-位上。
本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以 及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、 他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸钾。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯、其水合物以及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中 含有式(I )所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐 或酯的水合物0.05g 5g (按式(I )所示化合物计)作为必需的活性组分，可以为0.05g、 0.075g、 O.lg、 0.125g、 0.25g、 0.5g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g 等，例如对优选化合物A D及其衍生物而言，可以为O.lg、 0.125g、 0.25g、 0.5g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g等，优选0.25g、 0.5g、 lg、 2g。本领域普通 技术人员可以理解的是此药物剂量还依赖于哺乳动物的年龄，状况以及欲预防或/和治疗疾 病的种类。上述药物组合物可以以肠胃外给药、口服等方式施用于需要治疗的患者，优选注 射剂或口服制剂。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或 混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注 射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 lOOml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供静脉滴 注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的 供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适 宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷 雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的 无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。
最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性
溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配
制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、
填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、
氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-
醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙
二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；
常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔
丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适 宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。 颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称 为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物 溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液 体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括千混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物 的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包 括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷 基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了头孢曲松磷酰化衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中 的用途。本发明的头孢曲松磷酰化衍生物对革兰阳性菌和阴性菌均有良好的抗菌活性，可用 于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染、泌尿 道感染、胆道感染以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑 膜炎等及手术期感染预防，也可用于治疗单纯性淋病。
本发明的头孢曲松磷酰化衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点
(1) 首次提供了新的头孢曲松磷酰化衍生物，具有广谱、高效的抗菌作用，对感染的实 验动物有很好的保护作用，且其抗菌活性更强、副作用小；
(2) 本发明进一步对上述优选化合物及其衍生物进行研究，发现其钠盐具有更好的易于 制成注射剂的特性；
(3) 本发明化合物对P-内酰胺酶稳定性好，半衰期长；
(4) 本发明化合物具有毒性低、稳定性好等优点；
(5) 本发明上述化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、易于处理、质量稳定且易于贮存，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的头孢曲松磷酰化衍生物的有益效果，这些实验例 包括本发明的头孢菌曲松磷酰化衍生物的药效学实验、毒理学实验。本发明的头孢曲松磷酰 化衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的头孢曲松磷酰化衍生物仅具有下列 有益效果。
实验例本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性 供试菌种以下临床分离菌株均在公众机构购买。
金黄色葡萄球菌15株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌10株、肺炎链球菌13株、粪肠球菌 18株、肺炎克雷伯菌19株、大肠杆菌10株、奇异变形杆菌10株、阴沟肠杆菌8株、铜绿 假单胞菌15株、流感嗜血杆菌10株、淋球菌10株，均为临床分离菌株。
实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编 徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
供试药品
头孢曲松市购；
本发明化合物l-l、 2-1、 3-l按照上述方法自制。 实验结果及结论结果见表l。
表l本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性
齒姓抗菌活性MIC90((xg/ml)
困怀化合物1-1化合物2-1化合物3-1头孢曲松
金黄色葡萄球菌4248
耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌646464>128
肺炎链球菌0.250.250.1250.5
粪肠球菌646464>128
肺炎克雷伯菌0.1250.1250.250.25
大肠杆菌20.250.50.25
奇异变形杆菌0扁0.1250.0630.125
鲍曼不动杆菌832816
阴沟肠杆菌44816
铜绿假单胞菌64646464
流感嗜血杆菌0.1250扁0.0630.25
淋球菌0.250.250.250.5
从表l可以看出，本发明化合物l-l、 2-1、 3-l对所有供试菌种均有很好的抑菌作用，抗 菌活性显著强于头孢曲松。
上述实验结果表明，本发明的头孢曲松磷酰化衍生物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者 减少、增加。
实施例l亚磷酸二乙酯的制备
于1000ml四口瓶中加入230ml无水乙醇和50ml四氯化碳，冰水浴控温15°C以下，搅拌 下滴加88ml三氯化磷(PC13)于4小时内加完。升温至50 60'C，继续反应6小时，同时减 压抽出体系中生成的氯化氢气体。减压浓縮，将浓縮后的液体精馏，收集89 93'C/0.095MP 的馏分即得。
实施例2 6R6a,7价Z、l-3-[(l,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l-7-2-2-(二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基l-2-f甲氧亚胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环4.2.01辛-2-烯-2-羧酸(即化合物2-l)的制备
冰盐浴下，控温(TC左右，于1000ml四口瓶中加入头孢曲松酸30g(52mmo1)，加入200ml 水，搅拌，用25。/。的氢氧化钠溶液调pH至9.5，固体全溶。加入130mg四丁基溴化胺和7.9g 亚磷酸二乙酯(57mmo1)，滴加29ml浓度为12%的次氯酸钠溶液。加毕继续反应4小时。 停止反应，加入乙醚萃取一次，水层用盐酸于冰浴下调pH至3，冷冻析晶，过滤，滤饼用乙 醇洗涤，过滤，滤饼于4(TC减压干燥8h，得浅棕黄色粉末27.7g。收率68.6%。 iH-NMR(600MHz,DMSO) S: 1.24(m，6H), 3.56(m，3H)， 3.75(d，2H), 3.86(s,3H)， 4.09(d,2H)， 4.38(d，2H)， 5.15(d,2H), 5.79(m，2H), 6.79(s,lH), 7.64(w,3H), 9.66(d，lH). IR(KBr)cm": 3315, 3103,2941,1772， 1658,1535,1413,1367,1180， 1097,1041, 676, 509. 分子式C22H27N8O10PS3 分子量690.7 质谱(m/e): 691(M+l) 元素分析
实验值C:38.15%， H:4.12%, N:16.18%, P:4.39°/。， S:13.84% 理论值C:38.26%， H:3.94%， N:16.22%， P:4.48%， S:13.930/0
实施例3 6Rf6a,7价Z、卜3-fa,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基卜 742-2-f二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基l-2-f甲氧亚胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环4.2.01辛-2-烯-2-羧酸二钠盐(即化合物2-2)的制备
将实施例2所得产物10g悬浮于100ml去离子水中，然后用10%的碳酸钠调节pH7 8， 搅拌后为澄清溶液。然后加入200ml乙醇，搅拌均匀后冷冻析晶。过滤，滤饼于4(TC减压干 燥6h，得6R[6ct,7风Z)]-3-[[(l,2，5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二 乙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺萄-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸二钠盐8.5g，收率79.9%。
实施例4 6Rf6a,7价Z、I-3-f『a,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l隱 7-[2-2-f二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基l-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环4.2.01辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物(即化合物2-3)的制备
将实施例3所得滤饼(干燥前，湿重)10g于！111 = 75%下常温减压干燥2天，得 6R[6a，7风Z)]-3-[[(l,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二乙基磷 酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 二钠盐三倍半水合物5.8g。
实施例5亚磷酸二异丙酯的制备
于500ml四口瓶中加入240ml无水异丙醇和40ml甲苯，冰水浴控温15°C以下，搅拌下 滴加70ml三氯化磷(PC13)于4小时内加完。升温至50 6(TC，继续反应6小时，同时减压 抽出体系中生成的氯化氢气体。减压浓缩，将浓縮后的液体精馏，收集62 67°C/0.095MPa 的馏分即得。
实施例6 6R6ct,7价Z)卜3-a,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l-7-2-2-(二异丙基磷酰胺基)-4-噻唑基卜2-f甲氧亚胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环4.2.01辛-2-烯-2-羧酸(即化合物3-l)的制备
冰盐浴下，控温0。C左右，于1000ml四口瓶中加入头孢曲松酸30g (0.052mol)，加入 200ml水，搅拌，用25。/。的氢氧化钠溶液调pH至9.5，固体全溶。 一次加入9.5g亚磷酸二异 丙酯(57mmo1)和166mg四丁基溴化胺。滴加30ml浓度为12%的次氯酸钠溶液。加毕继续 反应4小时。停止反应，加入乙醚萃取一次，水层用盐酸于冰浴下调pH至4，冷冻析晶，过 滤，滤饼用乙醇洗涤，过滤，滤饼于40'C减压干燥8h，得微黄色粉末29.5g。收率78.9%。 iH-NMR(600MHz，DMSO)5: 1.24(m,12H)， 3.59(m,3H), 3.72(d,2H)， 3.83(s，3H), 4.10(d,lH)， 4.37(d,lH)， 5.13(d，2H)， 5.79(m,2H), 6.74(s,lH), 7.24(w，3H), 9.60(d，lH). IR(KBr)cm": 3330, 2939, 1772,1659， 1608,1535， 1407， 1369,1250,1043, 858, 507. 分子式C24H31N8O10PS3 分子量718.7质谱(m/e): 719(M+1) 元素分析
实验值C:40.02%, H:4.56%， N:15.45%, P:4.27%, S:13.32% 理论值C:40.11%, H:4.35%, N:15.59%, P:4.31%， S:13.38%
实施例7 6Rf6ct,7价Z)卜3-a,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l-7-f2-f2-(二异丙基磷酰胺基l-4-噻唑基I-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基卜8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环 『4.2.01辛-2-烯-2-羧酸二钠盐(即化合物3-2)的制备
将实施例6中所得产物10g悬浮于100ml去离子水中，然后用10。/。的碳酸钠调节pH7 8， 搅拌后为澄清溶液。然后加入200ml乙醇，搅拌均匀后冷冻析晶。过滤，滤饼于4(TC减压千 燥6h，得6R[6a,7风Z)]-3-[[(l，2,5，6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二 异丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐8.4g，收率79.1%。
实施例8 6Rf6a,7价Z、l-3-f『a,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫I甲基l-7-^2-[2-f二异丙某磷酰胺基-4-噻唑基l-2-f甲氧亚胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环 『4.2.0谇-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物(即化合物3-3)制备
将实施例7所得滤饼(干燥前，湿重)10g于朋=75%下常温减压干燥2天，得 6R[6a,7风Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二异丙基 磷酰胺基-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-悌-2-羧 酸二钠盐三倍半水合物5.5g。
实施例9 6R6a,7/ (Z、l-3-a,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l-7-〖2-(2-磷酰胺基-4-噻唑基)1-2-(甲氧亚胺基、乙酰胺基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.01辛-2-烯-2-羧酸(即化合物l-l)的制备
冰盐浴下，控温0。C左右，于1000ml四口瓶中加入头孢曲松酸30g (0.052mol)，加入 200ml水，搅拌，用25n/。的氢氧化钠溶液调pH至9 10，固体全溶，加入108mg四丁基溴化 胺和5.0g (0.06mol)亚磷酸，滴加25ml浓度为12%的次氯酸钠溶液。加毕继续反应4小时。 停止反应，加入乙醚萃取一次，水层用盐酸于冰浴下调pH至3，冷冻析晶，过滤，滤饼用乙 醇洗涤，过滤，滤饼于4(TC减压干燥8小时，得微黄色粉末25.3g，收率76.7%。 分子式C18H19N8O10PS3 分子量634.56 质谱(m/e): 635(M+l) 元素分析实测值C: 33.94%, H: 3.24% N: 17.61% P: 4.79% S: 15.32% 理论值C: 34.07%, H: 3.02% N: 17.66% P: 4.88% S: 15.16%
'H-NMR(600MHz，DMSO)S : 2.10(w,2H), 3.59(m,3H), 3.72(d,2H)， 3.83(s，3H), 5.13(d,2H)， 5.79(m,2H), 6.74(s,lH), 7.24(w，3H), 9.60(d,lH).
IR(KBr)cm": 3316, 2946, 1785， 1662,1610, 1533， 1412， 1372， 1254， 1046， 863, 511.
实施例10 6R6a,7价Z)l-3-『[fl,2,5.6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2.4-三嗪-3-基)硫l甲基卜 7-〃2-0-磷酰胺基-4-噻唑基)1-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基1-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.01辛-2-烯-2-羧酸二钠盐(即化合物l-2)的制备
将上步所得产物10g溶于100ml去离子水中，然后用10。/。的碳酸钠调节pH5.5 7.5，搅拌后 为澄清溶液，然后加入300ml乙醇，搅拌均匀后冷冻析晶。过滤，滤饼于40。C减压干燥6h，得 6R[6a，7风Z)]-3-[[(l,2，5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰胺基 -4-噻唑基)]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐 8.5g，收率79.2%。
实施例11 6R16a,7价Z)l-3-(l,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基卜 7-2"2-磷酰胺基-4-噻唑基)1-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基1-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.01辛-2-烯誦2-羧酸二钠盐三倍半水合物(即化合物l-3)制备
将实施例10所得滤饼(干燥前，湿重)10g于RH二75Q/。下常温减压干燥2天，得 6R[6a，7风Z)]-3-[[(l,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰胺基 -4-噻唑基)]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠的 三倍半水合物5,2g。
实施例12本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方 处方l:
化合物1-1
赖氨酸
250g 750g
共制备
1000支
处方2
化合物2-1
精氨酸
500g 500g
共制备
1000支
处方3
化合物3-1
2000g
共制备
1000支2、制备工艺
(1) 将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；
(2) 按处方称取原料和辅料(无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备)，粉碎混匀， 置于分装机中分装，随时检测装量；
(3) 加塞，压盖，成品全检，包装入库。 实施例13本发明化合物片剂的制备
1、处方
处方l:
化合物1-1
预胶化淀粉
羟丙基纤维素
微晶纤维素
1%HPMC的50%乙醇水溶液
微粉硅胶
硬脂酸镁
250g
350g
80g
80g
200g
8.0g
4.0g
共制备
1000片
处方2:
化合物2-1
预胶化淀粉
羟丙基纤维素
微晶纤维素
1%HPMC的50%乙醇水溶液
微粉硅胶
硬脂酸镁
125g
200g
40g
40g
120g
2.5g
2.0g
共制备 1000片
2、制备工艺
(1) 按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过IOO目筛；
(2) 将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入 1%HPMC的50%乙醇水溶液，搅拌15分钟，制成颗粒；
(3) 颗粒在低于60'C的条件下烘干；
(4) 干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；
(5) 取样，半成品化验；
(6) 按照化验确定的片重压片；
(7) 成品全检，包装入库。 实施例14本发明化合物胶囊的制备1、处方
处方l:
化合物1-1 250g
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2。/oHPMC50。/c)乙醇水溶液 100g
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁_4.0g
共制备 1000粒
2、制备工艺
(1) 将原料、辅料分别粉碎过IOO目筛，备用；
(2) 按照处方量称取原料和辅料；
(3) 将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的50%乙醇水溶液备用；
(4) 将原料、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2。/。HPMC50。/。乙醇水 溶液，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5) 过20目筛制颗粒，颗粒在6(TC的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉 硅胶，过18目筛整粒，混合均匀；
(6) 取样，半成品化验；
(7) 按照化验确定的装量装入胶囊；
(8) 成品全检，包装入库。
权利要求
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物其中R1和R2可以相同或不同，分别独立地代表羟基或C1-4烷氧基；R3代表氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的C1-4烷基；R4代表氢原子或羧基保护基；Z代表N或CR5，R5代表氢原子或卤素原子。
2、 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水 合物以及其盐或酯的水合物，其中R1和f可以相同或不同，分别独立地代表羟基或C"烷氧基；W代表氢原子、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、 乙酸基或异丁酸基；W代表氢原子或羧基保护基，其中所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙 基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基； Z代表N或CR5， RS代表氢原子或氯原子。
3、 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水 合物以及其盐或酯的水合物，其中Ri和W可以相同或不同，分别独立地代表羟基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；RS代表氢原子、甲基或异丁酸基；R"代表氢原子或羧基保护基，其中所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基节基 或二苯基甲基； Z代表CH。
4、 如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，其中所述的化合物为6R[6a，7风Z)]-3-[[(l,2,5,6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰 胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，6R[6a，7风Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰 胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二 钠盐，6R[6a,7风Z)]-3-[[(l,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰 胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺萄-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三 倍半水合物，6R[6a,7风Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二乙 基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，6R[6a,7风Z)]-3-[[(l，2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二乙 基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，6R[6a,7风Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二乙 基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三倍半水合物，6R[6ct,7风Z)]-3-[[(l,2，5，6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二异 丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸，6R[6a,7风Z)]-3-[[(l，2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二异 丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺萄乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸二钠盐，和6R[6a,7风Z)]-3-[[(l，2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二异 丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺萄-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三倍半水合物。
5、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲 磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。
6、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯为式(I )中存在的一 个或者多个羧基以易水解的酯基的形式存在，包括烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷 氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，环烷酰氧烷基酯，环烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-间二 氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。
7、 包括权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，其它药 用活性成分包括e-内酰胺酶抑制剂，选自舒巴坦、舒巴坦钠、舒巴坦匹酯、他唑巴坦、他唑 巴坦钠、克拉维酸钾中的一种或几种。
8、 包括权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物和/或一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物 组合物，为药学上可接受的任一剂型。
9、 如权利要求8所述的药物组合物，其中含有权利要求1 4任一权利要求所述的化合 物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物0.05g 5g作为必需的活性成分。
10、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、 其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应 用。
全文摘要
本发明涉及新的头孢曲松磷酰化衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。研究发现新的头孢曲松磷酰化衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，具有抗菌谱广、抗菌活性强及耐药性小等优点，具有良好的临床使用价值。其中R¹、R²、R³、R⁴以及Z如说明书中所定义。
文档编号C07D501/36GK101418015SQ20081017039
公开日2009年4月29日 申请日期2008年10月15日 优先权日2007年10月24日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司