吲唑酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：吲唑酰胺衍生物的制作方法P引唑酰胺^"生物
背景技术：
：本发明的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些化合物。本发明涉及在HSP90的抑制、调节和/或调控中起作用的化合物，还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗其中HSP90起作用的疾病中的用途。细胞中蛋白质的正确折叠和构象由分子伴侣来保证，并且蛋白质的正确折叠和构象对调控蛋白质合成和降解的平衡而言十分重要。分子伴侣对细胞的许多重要功能例如细胞增殖和凋亡的调节来讲，是非常重要的(JolIy和Morimoto，2000;Smith等人，1998;Smith,2001)。热休克蛋白(HSPs)组织的细胞对例如热、缺氧、氧化应激或毒性物质如重金属或醇的外部应激产生反应，同时激活许多已知的术语为"热休克蛋白"(HSPs)的分子伴侣。HSPs的活化保护细胞避免上述应激因素引起的损伤，加快生理状态的恢复并导致细胞处于应激耐受状态。除了最初发现的由HSPs对抗外部应激引发的保护机制外，随时间的推移，还对正常无应激情况下各种HSPs的其他重要分子伴侣功能进行了描述。因此，各种HSPs调节例如大量生物学重要的细胞蛋白质的正确折叠、细胞内定位和功能或受控的降解。HSPs形成具有不同基因产物的基因家族，这些基因产物在不同细胞中的细胞表达、功能和定位不同。在该家族内根据它们的分子量进行命名和22分类，例如HSP27、HSP70、HSP90。一些人类疾病是由错误的蛋白质折叠导致的(见综述，例如TyteH等人，2001;Smith等人，1998)。因此，开发涉及分子伴侣依赖性的蛋白质折叠机制的治疗方案在某些情况中可能是有用的。例如，在阿尔茨海默病、朊病毒疾病或亨廷顿综合征的情况中，错误折叠的蛋白质导致蛋白质聚集，引起神经变性进展。错误的蛋白折叠还可导致野生型功能丧失，这可能产生错误调控的分子功能和生理功能的后果。还已对HSPs在肿瘤疾病中的重要性进行了描述。例如有迹象表明某些HSPs的表达与肿瘤进展阶段有关(Martin等人，2000;Conroy等人，1996;Kawanishi等人，1999;Jameel等人，1992;Hoang等人，2000;Lebeau等人，1991)。HSP卯在细胞中许多重要的致癌信号途径中起作用以及某些具有抑癌活性的天然产物以HSP卯为靶点的事实，致使人们提出抑制HSP90的功能可治疗肿瘤疾病的概念。一种HSP90抑制剂，格尔德霉素衍生物，即17-烯丙基氨基-17-脱曱氧基格尔德霉素(17AAG),目前正在进行临床实验。HSP卯HSP90约占细胞蛋白质总质量的1-2%。它在细胞中通常以二聚体形式存在，并伴随有许多所谓辅分子伴侣的蛋白质(参见，例如Pratt，1997)。对于细胞的活力而言，HSP卯至关重要(Young等人，2001),并且HSP90通过与许多已经被外部应激(例如热休克)改变了正常折叠的蛋白相互作用而在对细胞应激的响应中起关键作用，以恢复原始的折叠或防止蛋白聚集(Smith等人，1998)。还有迹象表明，HSP90是对抗突变作用的重要緩冲物质，推测其通过校正由突变引起的错误的蛋白折叠来实现此作用(Rutherford和Lindquist,1998)。另外，HSP90还具有调节的重要作用。在生理条件下，HSP90与其在内质网中的同系物GRP94—起，在确保各种关键的客户(client)蛋白的构象稳定和成熟的细胞平衡中起作用。可以将上述客户蛋白分为三类甾美激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)以及多种蛋白质的集合，例如突变的p53或端粒末端转移酶hTERT的催化亚基。这些蛋白质中的每一种都在细胞生理和生化过程的调节中起关键作用。在人类中保存的HSP90家族包含四种基因，胞质HSP卯a、诱导型HSP90卩亚型(Hickey等人，1989)、内质网中的GRP94(Argon等人，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAPl(Felts等人，2000)。人们假设该家族内的所有成员有相似的作用模式，但是由于它们在细胞中的位置不同，它们会结合到不同的客户蛋白上。例如，已发现ERBB2是GRP94的特异性客户蛋白(Argon等人，1999),而肿瘤坏死因子的1型受体(TNFR1)或视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)为TRAP1的客户蛋白(Song等人，1995;Chen等人，1996)。HSP90参与了多种与大量客户蛋白和调节蛋白发生的复杂相互作用(Smith,2001)。尽管精确的分子细节还没有得到阐明，但是近年来借助于X射线晶体学进行的生化实验和研究已经逐渐能够译解HSP卯的分子伴侣功能的详情(Prodromou等人，1997;Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是ATP依赖性的分子伴侣(Prodromou等人，1997)，对于ATP水解而言其二聚化是重要的。与ATP的结合导致形成环形二聚体结构，其中两个N-末端结构域彼此密切接触并充当构象的开关(Prodromou和Pearl，2000)。已知的HSP卯抑制剂已发现的第一类HSP90抑制剂是包括除莠霉素A和格尔德霉素的苯醌安莎霉素类化合物。最初，用它们测定由v-Src癌基因转化诱导的成纤维细胞恶性表型的逆转(Uehara等人，1985)。后来，它们的强抗肿瘤活性在体外(Schulte等人，1998)和体内(Supko等人，1995)动物4莫型中得以证明。接着，对亲和基质的免疫沉淀和研究显示格尔德霉素的主要作用机制包括与HSP卯结合(Whitesell等人，1994;Schulte和Neckers，1998)。jtbjf，X射线晶体学研究显示格尔德霉素竟争ATP结合位点，并抑制HSP90固有的ATP酶活性(Prodromou等人，1997;Panaretou等人，1998)。这阻止了多聚化的HSP卯复合物的形成，该复合物具有作为客户蛋白的分子伴侣的作用性质。结果，客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解。在细胞培养物和异种移植肿瘤模型中，格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-脱曱氧基格尔德霉素(17AAG)显示了在抑制HSP90、降解客户蛋白和抗肿瘤活性方面未改变的性质(Schulte等人，1998;Kelland等人，1999)，但是与格尔德霉素相比肝毒性显著降低(Page等人，1997)。目前17AAG正在进行I/II期临床实验。根赤壳菌素是一种大环抗生素，其同样表现出修正v-Src和v-Ha-Ras诱导的成纤维细胞的恶性表型(Kwon等人，1992;Zhao等人，1995)。由于抑制HSP90,根赤壳菌素降解了许多信号蛋白(Schulte等人，1998)。X射线晶体学研究显示根赤壳菌素同样结合到HSP卯的N-末端结构域，并且抑制固有的ATP酶活性(Roe等人，1998)。众所周知，香豆素型抗生素结合细菌中的HSP90同系物DNA促旋酶的ATP结合位点。香豆素类化合物新生霉素结合到HSP90的羧基末4，即，结合到HSP90中与苯醌-安莎霉素类和根赤壳菌素不同的位点，苯醌-安莎霉素类和根赤壳菌素结合在HSP90的N-末端(Marcu等人，2000b)。新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP卯依赖性的信号蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。信号蛋白(例如ERBB2)的降解用衍生自嘌呤的HSP90抑制剂PU3进行证明。PU3造成细胞周期停滞，并在乳腺癌细胞系中引起分化(Chiosis等人，2001)。HSP90作为治疗乾点由于HSP90参与调节大量在肿瘤表型中非常重要的信号传导途径j并且发现某些天然产物通过抑制HSP90的活性而发挥其生物学效应，所以目前将HSP90作为开发肿瘤治疗剂的新靶点进行试验(Neckers等人，1999)。格尔德霉素、17AAG和根赤壳菌素的主要作用机制包括抑制ATP结合到该蛋白质N-末端的ATP结合位点，从而抑制HSP90固有的ATP酶活性(参见，例如Prodromou等人，1997;Stebbins等人，1997;Panaretou等人，1998)。抑制HSP卯的ATP酶活性可阻止辅分子伴侣的募集并帮助HSP卯杂复合物的形成，其导致客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径发生降解(参见，例如Neckers等人，1999;Kelland等人，1999)。用HSP卯抑制荊处理肿瘤细胞导致在例如细胞增殖、细胞周期调节和凋亡等过程中具有基础重要性的重要蛋白质的选择性降解。这些过程在肿瘤中经常失控(参见，例如Hostein等人，2001)。开发HSP90抑制剂的吸引人的原因是，可以通过同时降解与转化表型相关的多种蛋白来达到强的肿瘤治疗作用。具体而言，本发明涉及抑制、调节和/或调控HSP卯的化合物、包含这些化合物的组合物以及它们用于治疗HSP卯豫导的疾病的方法，所述疾病例如肺瘤疾病；病毒性疾病，例如乙型肝炎(Waxman，2002);移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000);炎症诱导的疾病(Bucci，2000)，例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、l型糖尿病、红孕狼疮、4艮屑病和炎性肠疾病；嚢性纤维化(Fuller，2000);与血管生成相关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成；传染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；促进神经再生(Rosen等人，WO02/09696;Degranco等人，WO99/51223;Gold,US6,210,974Bl);纤维生成性疾病，例如石更皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow,WO02/02123)。本发明还涉及本发明的化合物在保护正常细胞对抗化疗引起的毒性中的用途，以及在错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病(Sittler，人类分子遗传学(Hum.Mol.Genet.)，10，1307,2001;Tratzelt等人，美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.)，92，2944，1995;Winklhofer等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，276，45160，2001)。WO01/72779描述了噤呤化合物和它们在治疗GRP94(HSP卯的同系物或旁系同源物^秀导的疾病中的用途，所述疾病例如肿瘤疾病，其中癌组织包括选自纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳寺状癌、乳头状腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病等的肉瘤或癌。WO01/72779还公开了其中提到的化合物在治疗病毒性疾病中的用途，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱渗病毒(HSV-I)、II型单纯疱渗病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻渗病毒、风渗病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。此外，WO01/72779还描述了其中提到的化合物在GRP94调控中的用途，其中调控的GRP94生物活性在个体中引起免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激恢复或上述的组合，和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与打断的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合，其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、27中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果。最后，WO01/72779描述了有效量的GRP94蛋白调节剂在制备用于改变个体中组织位置的紧随局部缺血状态的细胞反应的药物中的用途，上述改变是通过用GRP94蛋白调节剂处理上述组织位置处的细胞，以使细胞中的GRP94活性增加至可使紧随局部缺血状态的细胞反应发生改变的程度，其中所述局部缺血状态优选为心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中岚、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果，或其中所述组织位置是用于移植的供体组织。A.Kamal等人在分子医学趋势(TrendsinMolecularMedicine),巻10No.6,2004年6月中描述了HSP90活化的治疗和it断应用，特别是治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病。因此，发现特异性抑制、调节和/或调控HSP90的小分子化合物是需要的，并且是本发明的目的。已发现本发明化合物和其盐具有非常有价值的药理学性质，同时可以被很好地耐受。具体而言，它们具有抑制HSP卯的性质。因此，本发明涉及作为治疗和/或预防上述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物，以及本发明化合物在制备治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途，还涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括将一种或多种本发明化合物给予需要这种治疗的患者。宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。用来进行实验研究的动物模型是令人感兴趣的，在此它们提供了治疗人类疾病28的模型。现有技术WO00/53169描述了用香豆素或香豆素4汙生物抑制HSP90。WO03/041643A2公开了抑制HSP90的泽拉诺衍生物。其他抑制HSP90的巧l唑4汙生物可见WO06/010595和WO02/083648。其它参考文献ArgonY和SimenBB.1999Grp94，具有与蛋白质和肽结合性质的ER分子伴倡("Grp94,anERchaperonewithproteinandpeptidebindingproperties"),细胞发育生物学研讨会(Semin.CellDev.Biol.)，Vol.10，495-505页.BijlmakersM-JJE，MarshM.2000Hsp90是Src-激酶p561ck的合成和继后的膜连接而不是维持所必需的("Hsp90isessentialforthesynthesisandsubsequentmembraneassociation,butnotthemaintenance,oftheSrc-kinasep561ck")，分子细胞生物学(Mol.Biol.Cell),Vol.110)，1585-1595页.BucciM;RoviezzoF;CicalaC;SessaWC，Cirino(2000介导信号转导的热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂格尔德霉素具有抗炎作用并在体内与糖皮质激素受体相互作用("Geldanamycin，aninhibitorofheatshockprotein90(Hsp90)mediatedsignaltransductionhasanti-inflammatoryeffectsandinteractswithglucocorticoidreceptorinvivo"),英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol.),Vol.131(1)，13-16页.CarrerasCW，SchirmerA，ZhongZ，SantiVS.2003格尔德霉素-热休克蛋白卯相互作用的滤膜结合试验("Filterbindingassayforthegeldanamycin-heatshockprotein90interaction"),分析生物化学(AnalyticalBiochem.)，Vol.317，40-46页.ChenC-F，ChenY，DaiKD，ChenP-L，RileyDJ和LeeW-H.1996分子伴侣hsp卯家族的新成员在有丝分裂期间和热休克后与视网膜母细胞瘤蛋白的相互作用("Anewmemberofthehsp90familyofmolecularchaperonesinteractswiththeretinoblastomaproteinduringmitosisandafterheatshock"),分子细胞生物学(Mol.Biol,Cell),Vol.16，4691-4699页.ChiosisG，TimaulMN，LucasB，MunsterPN,ZhengFF，Sepp画LozenzinoI和RosenN.2001设计的结合至HSP卯的腺噤呤核苷酸口袋的小分子引起Her2降解以及乳腺癌细胞生长停止和分化("AsmallmoleculedesignedtobindtotheadeninenucleotidepocketofHSP90causesHer2degradationandthegrowtharrestanddifferentiationofbreastcancercells"),化学生物学杂志(Chem.Biol.)，Vol.8，289-299页，ChiosisG，LucasB，ShtilA，HuezoH，RosenN2002抑制癌细胞增殖和i秀导her2酪氨酸激酶降解的具有嘌呤骨架的新类型的HSP90结合剂的开发("Developmentofapurine-scaffoldnovelclassofHSP90bindersthatinhibittheproliferationofcancercellsandinducethedegradationofher2tyrosinekinase"),生物有机医药化学(BioorganicMed.Chem.)，Vol10，3555-3564页.ConroySE和LatchmanDS.1996热休克蛋白在乳腺癌中起作用吗？("Doheatshockproteinshavearoleinbreastcancer"),英国癌症杂志(Brit.J.Cancer),Vol.74，717-721页，FeltsSJ，OwenBAL，NguyenP，TrepelJ，Do腿rDB和ToftDO.2000HSP90-相关蛋白TRAP1是具有特殊功能性质的线粒体蛋白("TheHSP90-relatedproteinTRAP1isamitochondrialproteinwithdistinctfunctionalproperties"),生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，Vol.5，3305-^312页.FullerW，CuthbertAW.2000格尔德霉素对5-F508嚢性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)-分子伴侣复合物的翻译后破坏能稳定兔网织红细胞裂解物中的5-F508CFTR("Post-translationaldisruptionofthedeltaF508cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator(CFTR)-molecularChaperonecomplexwithgeldanamycinstabilisesdeltaF508CFTRintherabbitreticulocytelysate，，)，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，Vol.275(48)，37462-37468页.HickeyE，BrandonSE，SmaleG，LloydD和WeberLA.1999编码人89-千道尔顿热休克蛋白的基因的序列和调控("S叫uenceandregulationofageneencodingahuman89-kilodaltonheatshockprotein"),分子细胞生物学(Mol.Biol.Cell),Vol.9，2615-2626页.HoangAT,HuangJ,Rudra-GongulyN,ZhengJ,PowellWC，RabindronSK，WuC和Roy-BurmanP.2000人热休克转录因子1(HSFl)和前列腺癌之间的新关联("Anovelassociationbetweenthehumanheatshocktranscriptionfactorl(HSF1)andprostateadenocarcinoma"),美国病理学杂志(Am.J.Pathol.),Vol.156，857-864页.HosteinI,RobertsonD，DiStefanoF，WorkmanP和ClarkePA.2001HSP90抑制剂17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素抑制信号转导致使白细胞郁积和凋亡("InhibitionofsignaltransductionbytheHSP90inhibitor17-alIylamino-17-demethoxygeldanamycinresultsincytostasisandapoptosis")，癌症研究(CancerRes.)，Vol,61，4003-4009页.HurE，KimH-H，ChoiSM，KimJH，YimS,KwonHJ，ChoiY，KimDK，LeeM-0，ParkH.2002通过用90-kDa热休克蛋白抑制剂根赤壳菌素抑制缺氧诱导因子-la/芳基经受体核转位分子DNA结合减少缺氧诱导的转录("Reductionofhypoxia画inducedtranscriptionthroughtherepressionofhypoxia-induciblefactor-loc/arylhydrocarbonreceptornucleartranslocatorDNAbindingbythe90-kDaheat-shockproteininhibitorradicicol，，)，分子药理学(Mol.Pharmacol.),Vol.62(5)，975-982页.JameelA，SkiltonRA，CampbellTA,ChanderSK，CoombesRC和LuqmaniYA.1992"ClinicalJollyC和MorimotoRI.2000热休克反应和分子伴侣在肿瘤形成和细胞死亡中的作用("Roleoftheheatshockresponseandmolecularchaperonesinoncogenesisandcelldeath"),国立癌症研究所杂志(J.Natl.CancerInk),Vol92，1564-1572页.KawanishiK,ShiozakiH，DokiY，SakitaI，InoueM,YanoM,TsujinataT，ShammaA和MondenM.1999热休克蛋白27和70在患有食道鳞状细胞癌的患者中的预后意义("Prognosticsignificanceofheatshockproteins27and70inpatientswithsquamouscellcarcinomaoftheesophagus"),癌症(Cancer),Vol.85，1649-1657页.KellandLR,AbelG,McKeageMJ，JonesM，GoddardPM，ValentiM，MurrerBA和HarrapKR.1993口服活性的铂类药物双缩醛-氨基-二氯-环己胺合柏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、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、"三氟曱基、五氟乙基或l，l，l-三氟乙基。A、A，还相互独立，分别指无支链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被0、S、SO、S02、NH、NMe或NEt替换，例如2-甲氧基乙基或3-曱基氨基丙基。A或A，还指环状烷基(环烷基)。环烷基优选指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。此外环烷基优选指环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。A或A，还指Alk1。Alk1指含有2-6个C原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。AlW还指炔基，例如乙炔基。Alk优选表示无支链的或支链的含有l-6个C原子的亚烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br替换，和/或其中一个或两个CH2基团可被O替换，例如亚曱基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或-CH2)20(CH2)3-。R^尤选指OH、OCH3或SH，特别优选指OH或OCH3，另外还指OCF3、OCHF2。112优选指二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢。米唑基、二氬吡唑基、四氩吡唑基、二氢吡咬基、四氢吡梵基、哌淀基、吗啉基、六氢^/桊基、六氢嘧咬基、哌嗪基、1,2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并[1，4噁嗪基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、、懲唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基或噻唑烷基，其各自未被取代或被OH、OA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA'、(CH2)nHet、OAlkHet、OHet、COOA、-O(羰基氧)、OAlkNH2、OAlkNHA、OAlkNAA'、OAlkOH、OAlkOA、OAlkCN、CONHAlkNH2、CONHAlkNHA、CONHAlkNAA'、COAlkNH2、COAIkNHA和/或COAIkNAA'单、二或三取代，其中所述杂环的N原子直接与相邻的羰基基团相连。R3优选指A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、NHA、COA或COHet，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基。R4优选指OH、OA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA'、COOA或=0(羰基氧)。R5优选指H。RG或Ff优选指H或无支链(直链)或支链且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。W或I^特别优选指H、曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还指戊基；l-、2-或3-甲基丁基；l，l-、1，2-或2，2-二甲基丙基；l-乙基丙基；己基；l-、2-、3-或4-曱基戊基；l，l誦、1,2-、1，3-、2，2画、2，3画或3，3-二甲基丁基;l画或2画乙基丁基；l-乙基-l-曱基丙基;l-乙基-2-甲基丙基；1,1，2-或1，2，2-三曱基丙基。R6或R7特别优选指H、含有l、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或l，l，l-三氟乙基。n优选表示0或1。Ar表示例如苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N-甲基-氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对曱氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对-(N,N-二曱基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对-(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对-(N,N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对-(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对-(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对脲基苯基；邻、间或对曱酰基苯基；邻、间或对乙酰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；邻、间或对羧基苯基；邻、间或对羧甲基苯基；邻、间或对羧基甲氧基苯基；此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基;2，3-、2，4-、2，5画、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3画、2,4-、2，5画、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基;2，4-或2,5-二硝基苯基;2，5-或3,4-二曱氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、442-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三曱氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4画乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。Ar优选表示未取代的或被A、Hal和/或OA单、二或三取代的苯基。不考虑进一步取代的话，Het表示例如2-或3-呋喃基；2-或3-塞吩基；l-、2-或3-吡咯基；l-、2-、4-或5J米唑基；l-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噍哇基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-瘗唑基；3-、4-或唑基；2-、3-或4-吡咬基;2-、4-、5-或6-嘧咬基;此外优选1，2,3-三唑-1画、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-巧悉二唑-4-或國5-基；1，2，4-巧恶二唑-3-或-5-基；1，3,4-瘗二唑-2-或-5-基；1，2，4-瘗二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒溱基；吡噪基；l-、2-、3-、4-、，、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异-引咮基；l-、2-、4-或5-苯并咪唑基；l-、2-、3-、4-、5画、6-或7國吲哇基；l-、3-、4-、5國、6-或7-苯并吡喳基；2画、4-、5-、6画或7-苯并嗜、唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基；2-、4-、5-、6陽或7-苯并漆喳基；2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，l,3-嗜、二哇基；2画、3画、4-、5國、6-、7画或8-会啉基；l-、3-、4國、5-、6-、7-或8誦异奮啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-壹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-l，4-喷、嗪基；此外，优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；1，4-苯并二5悉烷-6-基；2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。所述杂环基团还可以是部分或完全氢化的。因此，Het还可以指，例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2』-二氢一2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊环-4-基；四氢-2-或-3-瘗汾基;2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基;2，5-二氢-1-、-2-、45一3國、-4-或-5-吡咯基;l-、2-或3-吡咯烷基;四氢-l誦、-2-或-4-咪唑基;2，3-二氢-l-、國2-、-3画、-4-或-5-p比哇基；四氢-l画、画3-或-4-吡唑基；1，4-二氬-1-、-2-、-3-或-4-吡"议；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-他-定基；l-、2-、3-或4-派p定基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-他喃基；1，4-二悉烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基;六氢-l-、-3-或-4-哒。秦基；六氢-l画、画2-、_4-或誦5-嗜咬基；l-、2-或3-派溱基；1，2，3，4-四氬-1画、-2-、画3画、-4-、-S-、一6-、-7-或-8-会啉基；1，2，3，4國四氯-1-、-2画、-3-、國4陽、-5-、画6國、画7-或-8-异喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-l，4-嗜、溱基；此外优选2，3-亚甲二氧基苯基；3，4-亚甲二氧基苯基；2，3-亚乙二氧基苯基；3，4-亚乙二氧基苯基；3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基；2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-l，5-苯并二氧杂萆画6曙或-7画基；此外，优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。Het优选指含有1-3个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香族的杂环，该杂环可以是未取代的或被A、Hal、COA、OH、OA、=NH、=NA和/或=0(羰基氧)单取代、双取代或三取代。Het特别优选指吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡p各基、噁唑基、异嗜、唑基、二氢噁唑基、咪唑基、嘧啶基、p比喳基、噻唑基、吡溱基、哒漆基、吡咯烷基、哌啶基:吗啉基、哌嗪基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲咮基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基或四氢吡喃基，它们分別是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA和/或=0(羰基氧)单取代、双取代或三取代。HeP指含有1-3个N和/或O原子的单环饱和的杂环，该杂环可以是未取代的或被A、OA、OH、和/或=0(羰基氧)单取代、双取代或三取代，优选指吗啉基、哌唤基或1，3Z恶溱烷基，它们各自可以被A和/或-0(羰基氧)单取代或双取代。式I化合物可以有一个或多个手性中心，因此可出现多种立体异构形式。式I包括所有这些立体异构形式。因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上面指明的优选含义的式I化合物,的亚式符合式I，是其中在la中R1在Ib中一些优选的化合物组可以用下面的亚式Ia-Ii表示，所述并且其中没有详细指定的基团具有式l中所述的含义，但在Ic中R3指OH或OCH3;指二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氩吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡。定基、哌p定基、吗啉基、六氢喊"秦基、六氢嘧咬基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异唾啉基、3，4-二氢苯并-1，4-噁嗪基、2,3-二氢异吲哚基、2，3-二氢卩引咪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基或瘗唑烷基，其各自未^皮取代或^LOH、OA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA'、(CH2)nHet、OAlkHet、OHet、COOA、-O(羰基氧)、OAlkNH2、OAlkNHA、OAlkNAA'、OAlkOH、OAlkOA、OAlkCN、CONHAlkNH2、CONHA腿HA、CONHAlkNAA'、COAlkNH2、COAlkNHA和/或COAlkNAA'单、二或三取代，其中所述杂环的N原子直接与相邻的羰基基团相连；A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、NHA、COA或COHet，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基；指未取代的或被A、Hal和/或OA单、二或三取代的苯基；相互独立，分别指无支链或支链的含有l-6个C原子的烷基，其中1或2个CH2基团可以被0、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；或含有3-8个C原子的环烷基；在If中A、A，相互独立，分别指无支链或支链的含有l-6个C原子的烷基，其中l-2个CH2基团可以被0和/或NH替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；在Id中Ar在Ie中A、A，在Ii中R1在Ig中Het指含有1-3个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、未饱和或芳香族的杂环，该杂环可以是未取代的或被下列基团单取代、双取代或三取代A、Hal、OH、OA、COA、=NH、=NA和/或=0(羰基氧)；在Ih中Het指吡淀基、吹喃基、瘗吩基、吡咯基、噁唑基、二氬喷、哇基、异巧恶唑基、咪唑基、嘧梵基、吡唑基、噻唑基、吡溱基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌溱基、苯并二喷、烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲味基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基或四氢吡喃基，它们分别是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA和/或-0(羰基氧)单取代、双取代或三取代；指OH或OCH3;指二氢吡咯基、吡咯烷基、四氯咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡梵基、四氢吡咬基、哌啶基、吗啉基、六氬p达溱基、六氢嘧突基、p底，秦基、1，2，3,4-四氢奮啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并-1，4-巧悉嚷基、2，3-二氢异p引咪基、2，3-二氪吲哚基、嚙唑烷基、异噍唑烷基、噁二唑烷基或噻唑烷基，其各自未被取代或被OH、OA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA'、(CH2)nHet、OAlkHet、OHe"COOA、-O(羰基氧)、OAlkNH2、OAlkNHA、OAlkNAA'、OAlkOH、OAlkOA、OAlkCN、CONHAlkNH2、CONHAlkNHA、CONHAlkNAA'、COAlkNH2、COAlkNHA和/或COAlkNAA，单、二或三取代，其中所迷杂环的N原子直接与相邻的羰基基团相连；指A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、NHA、COA或COHet，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基；Het指吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、二氢噁唑基、异喷、唑基、咪唑基、嘧咬基、吡唑基、噻唑基、吡溱基、喊噪基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、哌噪基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并漆二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基或四氢吡喃基，它们分别是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA和/或-0(羰基氧)单取代、双取代或三取代；A、A，相互独立，分别指无支链或支链的含有1-6个C原子的烷基，其中l-2个CH2基团可以被0和/或NH替换，和/或此外1-5个H原子可以净皮F和/或Cl替换；n表示0、1、2、3或4;和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们的任一f可比例的混合物。此外，本发明化合物和用于制备它们的起始原料是按照如文献(例如标准著作,例如Houben画Weyl，Methodenderorganischenchemie[有机化学方法(MethodsofOrganicChemistry)),Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所迷的其本身已知的方法，在公知的和适合进行该反应的精确反应条件下制备的。也可以采用本身已知的变通方法，在此不再详细说明。如果需要的话，起始原料还可以在原位形成，不将它们从反应混合物中分离，而是立即将它们进一步转化为本发明化合物。一般而言，起始化合物是已知的。但是，如果它们是新的，则它们可以通过本身已知的方法制备。式I化合物可以优选通过将式II化合物与杂环W反应制得。在式II化合物中，L优选指F、Br、Cl、I或者游离的或反应性^务饰的OH基团，例如，活化的酯、咪唑错类(imidazolide)或含有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选曱基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6-10个49C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基)。在式II化合物中，L优选指C1。所述反应用本领域技术人员公知的方法进行。所述反应在适当的溶剂中开始进行。适当的溶剂的例子是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二曱苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如曱醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二巧悉烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单曱醚或单乙醚、乙二醇二曱醚(二甘醇二曱醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二曱基曱酰胺(DMF);腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO);二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基曱烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或上述溶剂的混合物。特别优选的溶剂是THF。根据所用的条件，反应时间为几分钟到14天，反应温度范围为约0。C到150。C，通常为15。C到120°C，特别优选为5(TC到IO(TC。药用盐和其它形式所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐形式的这些化合物的用途，可以根据本领域公知的方法从各种有机和无机的酸和碱衍生得到上述盐。本发明化合物的可药用盐形式大部分通过常规方法制备。如果本发明化合物包含羧基基团，可以通过将该化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐，从而生成该化合物的一种适当的盐。所述的碱为，例如碱金属氩氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属的醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如旅，定、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样也包括在内。在某些式I化合物的情况下，也可以通过用可药用的有机或无机酸处理这些化合物而形成酸加成盐，所述酸例如卣化氢，例如氯化氬、溴化氩或碘化氢；其它无机酸和其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或砩酸盐等；烷基和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、曱苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括下列盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯曱酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酰胺盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、幾乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、曱基苯曱酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、朴酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二曱酸盐，但这不表示对本发明的限制。此外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这不意味着限制本发明。在上面提到的盐中，优选铵盐；钠和钾碱金属盐；及钙和镁碱土金属盐。由可药用的有机非毒性碱衍生的本发明化合物的盐包括与下列碱形成的盐，所述碱包括伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N，-二苄基乙二胺、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基-哌咬、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(ghicosamine)、组氨酸、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡曱胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟曱基)曱基胺(氨基丁51三醇)，但这不意味着限制本发明。可以用下列试剂将含有碱性的含氮基团的本发明化合物季铵化，所述试剂例如(d-C4)烷基闺化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(d-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(do-ds)烷基卣化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(d-C4)烷基囟化物，例如千基氯和溴乙基苯。用这些盐可以制备在水和油中都可溶的本发明化合物。优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇盐，但这不意味着限制本发明。本发明碱性化合物的酸加成盐可以按照常规方法将游离碱形式与足量的所需酸接触，引起盐形成而制备。可以通过将盐形式与碱接触，并用常规方法分离游离的碱而重新得到游离的碱。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的碱形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离碱形式是相同的。如上所述，本发明化合物的可药用的碱加成盐是与金属或胺形成的，例如与碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钩。优选的有机胺是N，N，-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。可以以常规方法通过将游离的酸形式与足量的所需碱接触而形成盐，从而制备本发明酸性化合物的碱加成盐。可以将盐形式与酸接触，并用常规方法分离游离的酸，从而重新得到游离的酸。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的酸形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离酸形式是相同的。如果本发明化合物含有不止一个能够形成此类可药用盐的基团，那么本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、52二富马酸盐、二葡曱胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不意味着限制本发明。就上述来讲，可以明白，本发明中的"可药用盐"的表述是指包括某种盐形式的本发明化合物的活性成分，特别是在如果该盐形式与活性成分的游离形式或以前所用的该活性成分的其它任何盐形式相比，活性成分的药代动力学性质得以改善时。活性成分的可药用盐形式还可以首次提供该活性成分的以前没有、但又需要的药代动力学性质，就其在体内的疗效而言，它甚至可以对该活性成分的药效学有积极的影响。根据其分子结构，本发明化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以外消旋形式或光学活性形式存在。由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，因此可能需要使用对映体。在这些情况中，可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法将终产物或甚至中间体分离为对映体化合物，或者甚至用其进行合成。在外消旋胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，由混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。在光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的旦硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)帮助下的色谱对映体拆分法也是有利的。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82:15:3。此外，本发明涉及所述化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物(药物组合物)中的用途，所述制备特别是通过非化学方法进行的。在此可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂，如果需要的话，还与一种或多种另外的活性成分一起转变为适当的剂型。此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们任何比例的混合物)以及任选的赋形剂和/或辅助剂。药物制剂可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给药。根据待治疗的疾病情况、给药方法和患者的年龄、体重和状况，所述剂量单位可以包含，例如0.1mg至3g、优选1-700mg、特别优选5-100mg的本发明化合物，或者可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给予药物制剂。优选的剂量单位制剂包含如上面所示的日剂量或部分剂量或其相应部分的活性成分。此外，该类型的药物制剂可以用药学领域众所周知的方法制备。药物制剂可以调配为通过任何所需的适当方法给药，例如经口(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)的方法。这些制剂可以使用所有药学领域公知的方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。适合于口服给药的药物制剂可以以分离的单位给药，例如胶嚢或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食品；或水包油型的液体乳剂或油包水型的液体乳剂。因此，例如在片剂或胶嚢的口服给药情况中，活性成分的组分可以与口服、无毒和可药用的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。散剂是通过将化合物研细至适当微细尺寸，并将其与用相似方法研细的药用赋形剂混合而制备，所述赋形剂例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。胶嚢是通过制备如上所述的粉末混合物并随后填装进成形的明胶壳中来制备的。在填装操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钓或固体形式的聚乙二醇。同样可以加入崩解剂或助溶剂，例如琼脂、碳酸钩或碳酸钠，以提高胶嚢服用后的药物利用度。另外，如果需要或必要的话，也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂及染料。适当的粘合剂包括淀粉；明胶；天然的糖，例如葡萄糖或P-乳糖；由玉米制得的甜味剂；天然和合成的橡胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶；或藻酸钠；羧曱基纤维素；聚乙二醇；蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过下面方法制备的，所述方法包括例如制备粉末混合物、制粒或干法压制该混合物、加入润滑剂和崩解剂并将全部的混合物压片得到片剂。粉末混合物是通过将用适当方法研细的化合物与如上所述的稀释剂或基质以及任选的以下物质混合而制得的，所述物质包括粘合剂，例如羧曱基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶出緩速剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季盐；和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二4丐。可以如下将粉末混合物制粒将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿，并将其压过筛网。制粒的另一种备选方法是，可以将粉末混合物通过压片机，得到非规则形状的块，将其打碎形成颗粒。可以向这些颗粒中加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油进行润滑，以防止其粘附在片剂铸型中。然后，将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂组合，然后不经制粒或干压步骤，直接压成片剂。还可以存在透明的或遮光的保护层，其包括虫胶封装层、糖或聚合物材料层和光泽的蜡层。可以向这些包衣中加入染料，以便能够区别不同的剂量单位。口月良液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位形式制备，以使其给定的数量中包含指定量的化合物。可以将化合物溶解在含有适当矫味剂的水溶液中制得糖浆剂，而酏剂可以用无毒的醇溶^!某制得。可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备混悬剂。同样可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚；防腐剂；矫味添加剂，例如薄荷油；或天然甜味剂或糖精；或其它人工甜味剂等。如果需要的话，用于口服的剂量单位制剂可以装入孩i胶嚢中。还可以通过例如将颗粒原料包衣或包埋在聚合物、蜡等材料中，以制备延长释放或延緩释放的制剂本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以以脂质体递送系统形式给药，例如小单层微囊、大单层微囊和多层微嚢。脂*体可以用各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制成。本发明化合物和其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以用单克隆抗体作为单个栽体进行递送，该载体上偶联着上述化合物分子。还可以将化合物偶联在作为耙向药物载体的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基曱基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。此外还可以将这些化合物偶联至适合于控制药物释放的一类生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-S-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。适合于经皮给药的药物制剂可以以与受者的表皮发生扩展的密切接触的独立硬膏剂进行给药。因此，例如可以通过电离子透入疗法从硬膏剂中递送活性成分，如在药学研究(PharmaceuticalResearch),3(6)，318(1986)的一般术语中所描述的。适合于局部给药的药物化合物可以制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。对于治疗眼或其它外部组织，例如口腔和皮肤而言，制剂优选以局部的软膏剂或乳膏剂^^用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或与水混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以将活性成分与水包油型乳骨基质或油包水型基质一起制成乳膏剂。适合于眼局部用药的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬在适当的栽体、特别是水性溶剂中。适合于口腔局部用药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给药。载体物质为固体的适合于鼻腔给药的药物制剂包含粒度为例如20-500微米的粗粉末，该粗粉末通过鼻吸入的方式给药，即从靠近鼻子的含有该粉末的容器中通过鼻道快速吸入。由液体作为载体物质的用于以鼻喷雾剂适合于吸入给药的药物制剂包含微细颗粒的粉尘或雾，它们可以由气雾器、喷雾器或吹入器的不同类型的加压分散器产生。适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、卫生栓、乳青剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂给药。适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性或非水性的无菌注射溶液，该溶液包含抗氧化剂、緩沖剂、抑菌剂和溶质，这些溶质使制剂与所治疗的受者的血液等渗；以及水性或非水性的无菌混悬剂，其可包含混悬介质和增稠剂。制剂可以以单剂量或多剂量的容器例如密封的安瓿和管形瓶给药，并以冷冻干燥(冻干)状态保存，以便在使用前只需立即加入无菌栽体液体例如注射用水即可。根据配方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒或片制备。无需说明，除了上面特别提到的成分外，制剂还可以包含用于特定类型制剂的本领域中常用的其它物质；因此，例如，适合于口服给药的制剂可以包含矫p木剂。本发明化合物的治疗有效量依赖于很多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的精确的疾病状况和其严重程度、制剂的性质和给药方法，并且最终由主治医生或兽医确定。然而，本发明化合物的有效量通常为每天0.1-100mg/kg受者(哺乳动物)体重，特别是每天l-10mg/kg体重。因此，对于体重70kg的成年哺乳动物的每天实际用量通常为70-700mg，其中，该量可以以每天单次剂量给药或通常以每天一系列的分份剂量(例如二、三、四、五或六次)给药，但总的日剂量是相同的。可以将其盐或溶剂化物或生理学上的官能衍生物的有效量按照本发明化合物本身的有效量的部分进行确定。可以假定对于治疗上面提到的其它病症而言，类似的剂量是合适的。此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其任何比例的混合物)，以及至少一种另外的药物活性成分。另外的药物活性成分优选化疗剂，特别是抑制血管生成并因此抑制胂瘤细胞生长和扩散的化疗剂；此处优选VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶和反义物质，以及血管生成抑制因子和内皮抑素。可以与本发明化合物组合使用的抗肺瘤药的实例通常包括烷化剂、抗代谢药；表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓朴异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或柏配位^^物。抗肺瘤药优选地选自下面类别的化合物蒽环类抗生素、长春花属药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类、淅皮海绵内酉旨类(discormolides)、蝶咬类、diynenes和鬼臼毒素类。上述类别化合物中特别优选，例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、曱氨蝶呤、曱基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基噤呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼素毒或鬼臼素毒衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春碱、长春新碱、白诺西丁、长春地辛、长春罗新和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤药选自雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲密胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-ll、托泊替康、阿糖胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡，定并苯并吲咮4汙生物、干扰素和白介素。本发明还涉及套盒(药盒)，该套盒包含独立包装的(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，和(b)有效量的其它药物活性成分。该套盒包含适当的容器，例如盒子、单独的瓶、袋或安瓿。该套盒例如可以包含独立的安瓿，每个安瓿中包含溶解或冻干形式的有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们的所有比例的混合物)，以及有效量的其它药物活性成分。用途58本发明化合物适合于作为治疗哺乳动物特别是人类中HSP卯起作用的疾病的药物活性成分。因此，本发明涉及本发明化合物和其药学上可用的^f生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗下列疾病的药物中的用途肿瘤疾病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病；病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱渗病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II);用于移植中的免疫抑制；炎症诱导的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性碩Zt症、1型糖尿病、红斑狼疮、4艮屑病和炎性肠疾病；嚢性纤维化；与血管生成相关的疾病，例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成；传染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；神经再生的促进；纤维生成性疾病，例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化；本发明化合物可以抑制，特别是，癌生长及肿瘤细胞和肿瘤的转移，因此适于治疗胂瘤。此外，本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备保护正常细胞对抗化疗引起的毒性的药物以及治疗错误的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病(例如瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病)的药物中的用途。本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗中枢神经系统疾病、心血管病和恶病质的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备用于HSP卯调控的药物中的用途，其中调控的HSP90生物活性引起个体的免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激中恢复或上述的组合，和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与打断的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合，其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗局部缺血的药物中的用途，所述局部缺血是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。测定HSP90抑制剂的实验方法可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP卯的结合以及它们的竟争性抑制作用，测定本发明化合物的抑制活性(Carreras等人，2003;Chiosis等人，2002)。在具体的方案中，使用放射性配体过滤结合实验。此处所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，[3H17AAG。该过滤结合实验可用于靶向寻找干扰ATP结合位点的抑制剂。材料重组人HSP卯oc(大肠杆菌表达，95%纯度)；3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，[烯丙基氨基-2，3-311。比活性l.llxl012Bq/mmol(Moravek，MT-1717);HEPES过滤緩冲液(50mMHEPES，pH7.0，5mMMgCl2，BSA0.01%)MultiscreenFB(lpm)过滤板(Millipore，MAFBNOB50)。方法首先将96-孔微滴定过滤板用0.1%聚乙烯亚胺沖洗和涂覆。在下面的条件下进行实验反应温度22°C反应时间30分钟，在800rpm下振荡实验体积50^11终浓度50mMHEPESHC1,pH7.0，5mMMgCl2，0.01%(w/v)BSAHSP卯1.5iLig/试验网17AAG:0.08,。在反应终止时，用多头真空仪器(MultiscreenSeparationSystemMillipore)通过吸取将过滤板中的上清液除去，并将滤板洗涤两次。61然后在|3计数器(Microbeta，Wallac)下用闪烁剂(Microscint20，Packard)测定滤板。根据"每分钟计数，，的值确定"对照的百分数(％)"，并由此计算出化合物的ICso值。表l一些本发明的式I的代表性化合物对HSP卯的抑制作用式I的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>1C50:10nM-ljiM=A1fiM-10fiM=B>10nM=C上下文中，所有的温度是以。C为单位表示的。在下面的实施例中，"常规后处理"指如果需要的话，加入水，如果需要的话，调节pH至2-10，这取决于终产物的组成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，并蒸干，通过硅胶色谱法和/或通过结晶将产物纯化。Rf值为在硅胶上的值；洗脱剂乙酸乙酯/曱醇9:1。LC-MS和HPLC条件下面实施例中给出的M+H+数据是LC-MS测量结果采用具有下列特征的HP1100系列HewlettPackard系统离子源电喷雾(阳性模式)；扫描100-1000m/e;断裂电压60V;气体温度300°C，DAD:220亂流速2.4ml/min。在DAD后，所用的分流器将对于MS的流速减至0.75ml/min。柱ChromolithSpeedRODRP-18e50-4.6溶剂来自MerckKGaA的液相色谱纯级溶剂A:H2O(0.01%TFA)溶剂B:ACN(0.008%TFA)在下面的实施例中所述的保留时间Rt[minj为HPLC的测定结果。P梯度5.5min;流速2.75ml/min从99:1到0:100水/乙腈水+TFA(0.010/。体积)；乙腈+TFA(0.01。/。体积)柱ChromolithSpeedRODRP18e50-4.6波长二220nm64N梯度5.5min;流速2.75ml/min从90:10到0:100水/乙腈水+TFA(0.01。/q体积)；乙腈+TFA(0.01。/q体积)柱ChromolhhSpeedRODRP18e50-4.6波长220腿实施例1制备5-(l，3-二氢异吲哚-2-基羰基)-3-(3-甲基苄基)-6-羟基-lH-吲唑("A1，，)1.1在氩气中将12ml二氯甲烷加至3.25g氯化铝中，将该化合物在搅拌中冷却至—55。C。在此温度下逐滴加入2.5g的2-溴-5-氟苯甲醚和2.47g的间-甲苯基乙酰基氯在8ml二氯甲烷中的溶液。再搅拌该混合物10分钟，将其緩慢加温至0。C并随后用1N的HC1水解。再搅拌该混合物15分钟，用二氯甲烷稀释并进行常规后处理。将所得残余物用石油醚/乙醚(8:2)溶解，抽滤并用石油醚沖洗。千燥获得1.85g的"la"。1.2将0.74ml氢氧化肼加入1.85g的"la，，在10ml二巧恶烷的混悬液中，将该混合物回流加热2,5小时。冷却该混合物，加入乙酸乙酯和1N的HC1，并将该混合物进行常规后处理。将残佘物用硅胶进行色谱分离，得到1.24g的5_溴_6-甲氧基-3-(3-甲基-苄基)-lH-吲唑("lb，，)。65<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>1.3在氩气中将1.24g的"lb"溶于12ml二氯甲烷中并冷却至0°C。逐滴加入3.45ml三溴化硼，并在室温下再搅拌该混合物16小时。将该混合物进行常规后处理，并将残余物用120g的RP18硅胶柱进行进一步色谱分离纯化，得到578mg的5-溴-6-羟基-3-(3-甲基节基)-lH-吲唑("lc")。1.4在高压釜中于100°C/"巴/22小时反应首先加入578mg的"le"、25ml曱醇、300mg三乙胺、25ml甲苯并除气。然后加入15mg的(l，l，-二(二苯基膦基)二茂络铁)二氯钯(II)。将该高压釜解压，在4巴时注入CO，并将该高压釜加热至100°C。除去溶剂得到5-曱氧基羰基-6-羟基-3-(3-曱基-苄基)-lH-吲唑("ld")。1.5将4.23ml的2NNaOH加入523mg的"4d，，在10ml二^恶烷的溶液中，将该混合物回流加热1.5小时。将该混合物进行常规后处理，得到386mg的5-羧基-6-羟基-3-(3-曱基千基)-lH-吲唑("le")。1.6将25nl亚硫酰氯加入50mg的"le，，在2mlTHF的混悬液中，再搅拌该混合物一小时。加入2ml甲苯，在30。C下除去溶剂，得到5-氯羰基-6-羟基—3-(3-曱基节基)-lH-吲唑("lf，)。1.7将"lf，溶于1.5ml的THF中并逐滴加入25.3mg异吲咮和90.3^1的N-乙基二异丙基胺在0.5mlTHF的溶液中。再搅拌该混合物一小时。将N—NH该混合物进行常规后处理，得到31.5mg的"Al"，M+H+384;"A1"1H-NMR(DMSO-d6，80。C〉:5[ppm〗12.41(s，1H，br)，10,1(s,1H)，7.52(s，1H),7.38(d,1H)，7.38-7.18(m,3H),7.18-7.06(m，3H)'6.97(s，1H),6.86(s'1H)，4.81(s,2H),4.56(s,2H),4.15(s，2H),2.22(s'3H).类似地获得了以下的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>实施例2制备[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-l，3-二氢-异吲哚-2-基1-(6-羟基-3-丙基誦lHJ引唑-5-基)-曱酮("A26")2.1将20.4g的5-羟基-异吲哚-l，3-二酮在300ml无水THF中的溶液在氮气氛中冷却到-5。C。随后滴加750.3ml的硼烷/THF复合物(lM的溶液)。将混合物加温到室温，随后加热回流16小时。将混合物冷却到0°C，緩十曼加入100ml甲醇，随后加入100ml的2MHC1。接着将该混合物加热回流3小时。冷却混合物，将体积浓缩到200ml，加入IOOml水。将混合物用二氯甲烷萃取三次，将水相(含有产物)用碳酸钠小心地进行碱化。向水相中加入27,3g二碳酸二叔丁酯，将混合物再搅拌30分钟。用二氯曱烷萃取混合物，进行常规后处理，得到12.2g的5-羟基-l，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯。2.2向1g5-羟基-l，3-二氢-异吲哚-2-曱酸叔丁基酯和0.6ml的2-(二曱基氨基)-乙醇在50mlTHF中的混悬液中加入3.4g聚合物结合的三苯基膦。向该溶液中加入1.61g偶氮二甲酸二叔丁酯，接着将其在室温下再搅拌18小时。将混合物通过硅藻土过滤，用THF清洗，并蒸发溶液。将残余物通过RP快速色谱(IscoCompanioi^)纯化。混合物经常规后处理后，得到650mg的5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-l，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯。2.3向631mg5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-l，3-二氢-异吲哚-2-曱酸叔丁酯中加入5ml4MHC1的二噁烷溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。随后除去溶剂。干燥后，得到631mg的[2-(2，3-二氢-lH-异吲哚-5-基氧基)-乙基卜二甲基胺盐酸盐(油状)。2.4向75mg6-羟基-3-丙基-lH-吲唑-5-甲酸在2mlTHF中的混悬液中加入48.3nl的亚硫酰氯，并将该混合物搅拌10分钟。加入2ml甲苯，在朽。C下于Rotavapor中除去溶剂。将残余物悬浮于2mlTHF中。向混悬液中加入0.121g的[2-(2，3-二氪-1H-异吲咮-5-基氧基)-乙基卜二曱基胺盐酸盐和0.34mlN-乙基二异丙基胺在1mlTHF中的溶液。将混合物在室温下搅拌45分钟。再加入1mlDMF，并将该混合物再搅拌2小时。将反应混合物转移到分液漏斗中，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并随后蒸发溶剂。粗产物通过制备型HPLC色i脊纯化。HPLC方法梯度5.5min/流速2.75ml/min90:10-0:100水+0.01%TFA:乙腈+0.01%TFA柱ChromolithSpeedRODRP18e50-4.6波长220腿合并流分1-11，除去乙腈，向水相残余物中加入饱和的碳酸氢盐溶液，将产物用乙酸乙酯反萃取。除去溶剂，溶解在l:l的曱醇和水的混合物中，随后冷冻干燥，得到27.7mg"A26"力-NMR(DMSO-d6，80。C):8ppm12.08(s，1H，br)，9.84(s，1H，br)，7.62(s，1H)，7.25-7.12(m，1H，br)，6.94-6.78(m，3H)，4.81-4.59(m，4H，br)，4,04(t，2H)，2.83(t，2H),2,62(t，2H)，2.25(s，6H)，1.75(m，2H)，0.9(t，3H)。类似于实施例2.4,将[2-(2，3-二氬-lH异吲哚-5-基氧基)-乙基]-二甲基胺盐酸盐和6-幾基-3-(3-甲基-丁基)-lH-吲唑-5-曱酸反应，得到化合物[5-(2-二曱基氨基-乙氧基)-l，3-二氢-异吲哚-2-基H6-羟基-3-(3-曱基丁基)-lH-吲73唑-5-基]-曱酮("A27")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>'H-醒R(DMSO-d6，卯。C):6=12.03(s，1H，br)，9.79(s，1H)，7.62(s，1H)，7.23-7.13(m，1H)，6.92-6.8(m，3H)，4.72(s，2H)，4.68(s，2H)，4.05(t，2H)，2.85(t，2H),2.65(t,2H)，1.67-1.57(m，3H)，0.93(d，6H)。类似地将2-(2，3-二氢-lH-异吲哚-5-基氧基)-乙基-二甲基胺盐酸盐和6-幾基-3—环戊基甲基-lH-P引唑-5-甲酸反应，得到化合物(3-环戊基甲基-6-羟基-lH-吲唑-5-基)-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-l，3-二氢-异吲哚-2-基]-曱酮("A28")'H-匪R(DMSO-d6，90。C):8=11.95(s，1H，br)，9.7(s,1H),7.64(s，1H)，7.19(d，1H)，6.95-6.8(m,3H)，4.74(s，2H)，4.71(s，2H)，4.1(t，2H)，3.05-2.65(m，3H,H20)，2.41-2.25(m,7H)，1.77-1.43(m，6H)，1.35-1.2(m，3H)。类似的反应得到了化合物(3-环己基曱基-6-羟基-m-吲唑-5-基)-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-l，3-二氢-异吲哚-2-基j-甲酮("A29");'H-NMR(DMSO-d6，卯。C):S[ppml12.07(s，1H,br)，9.8(s，1H)，7.61(s，1H)，7.22-7.13(m，1H)，6.93-6.8(m，3H)，4.72(s，2H，br)，4.68(s，2H，br)，4.03(t，2H)，2.72(d，2H)，2.62(t，2H)，2.22(s，6H)，1.79-1.54(m，6H)，1.29-0.9(m，8H)。类似于实施例2.4，将5-(l-甲基哌。定-4-基氧基)-2，3-二氢-lH-异吲哚盐酸盐和6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-lH-吲唑-5-甲酸反应，得到化合物[6-羟基-3-(3-甲基-丁基)-lH-吲唑-5-基H5-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-l，3-二氢-异吲哚一2-基]-曱酮("A30")'H-醒R(DMSO-d6,90°C):S[ppm12.1(s，1H，br)，9.85(s，1H)，7.65(s，1H),7.25-7.17(m，1H，br)，6.98-6.85(m,3H)，4.76(s，2H，br)，4.72(s，2Hbr)，4.36-4.29(m，1H)，2.89(t,2H)，2.66-2.61(m，2H)，2.25(s，3H)，1.98-1.9(m，2H)，1.74-1.62(m，7H)，0.98(d，6H)。类似的反应得到了化合物(3-环戊基曱基-6-羟基-lH-吲唑-5-基)-[5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-l，3-二氢-异吲哚-2-基I-曱酮("A31");^-匪R(DMSO-d6，卯。C):S[ppm12.07(s，1H，br)，9,8(s，1H)，7.62(s，1H)，7.22-7.1(m，1H，br)，6.92-6.81(m，3H)，4.72(s,2H，br),4.68(s，2H，br)，4.31-4.24(m，1H)，2.82(d，2H),2.64-2.55(m，2H),2.36-2.26(m，1H)，2.17(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.73-1.44(m，9H)，1.32-1.22(m，3H)。类似地获得了以下的化合物。75<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>"A38",0上NH(3-环己基甲基-6-幾基-1H-丐l唑-5-基)-{5-[2-(乙基甲基氨基)-乙氧基-1，3-二氢异吲咮-2-差_}-甲酮2邻(P)4771H-NMR(DMSO-d6,90°C):S[ppmj12.01(s,1H,br),9.8(s,1H>，7.6(s,1H),7.32-7.12(m，1H)，6.97-6.77(m,3H)，4.72(s,2H,br),4.67(s，2H,br),4.08(t,2H),2.9-2.76(m，2H),2.72(d，2H),2.65-2.52(m，2H),2.32(s,3H)'1.8-1.5(m，6H),1.29-0.9(m,8H)"A39"CN^""^匸，NH[6-羟基-3-(3-甲基丁基)-1H-吲唑-5-基卜[5-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-曱酮2,53(P)4771H-NMR(DMSO-d6,90。C):Sppm]12.05(s,1H'br),9.8(s,1H,br),7.61(s,1H),7.1-7.25(m，1H)，6.95-6.75(m，3H),4.72(s,2H'br),4.67(s,2H，br),4.05(t，2H>,2.84(t，2H〉，2.65(t,2H)，2.38-2.46(m,4H>,1.7-1.32(m,9H),0.93(s,6H)79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>"A46"0八j。c(3-环戊基曱基-6-轻基-1H-丐l唑-5-基)-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-甲酮2,75(P)4911H-NMR(DMSO-d6,90。C):S=12.03(s,1H,br),9.76(s'1H)，7.66(s，1H),7.21(d,1H)，6.95-6,84(m,3H)，4.77(s'2H),4.73(s,2H)，4.11(t'2H),3.6(t,4H),2,88(d'2H),2.74(t,2H),2.47-2.55(m，4H,DMSO),2.35(m,1H),1.8-1.25(m,8H)"A47"OOH^^^^^^^^^"H(3-环己基曱基-6-羟基-1H-吲唑-5-基H5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,3-二氢异吲哚-2-基-甲酮2,65(P)5051H-NMR(DMSO-d6,90。C):5=12.05(s,1H'br)，9.78(s,1H),7.65(s,1H)，7.21(d,1H),6.97-6.84(m,3H〉，4.76(s,2H),4.72(s,2H)，4.12(t,2H),3.6(t,4H)，2.82-2.70(m,4H),2.6-2.44(m,4H,DMSO),1.86-0.95(m'11H)83<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></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bleseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table>"A769""A770""A771""A772"262<table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table>下面的实施例涉及药物组合物实施例A:注射小瓶剂用2N盐酸将100g本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠的3L双蒸水溶液调至pH为6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封口。每个注射小瓶中含有5mg活性成分。实施例B:栓剂将20g本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾倒入模具中并使其冷却。每一栓剂含有20mg活性成分。实施例C:溶液剂将lg本发明的活性成分、9.38g的NaH2P04.2H20、28.48g的Na2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中，制得溶液。将该溶液pH调至6.8，并使溶液定容至1L,照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。实施例D:软膏剂在无菌条件下，将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。实施例E:片剂将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压片，得到每片含有10mg活性成分的片剂。实施例F:糖锭剂根据类似于实施例E的方法压制片剂，接着按常规方法用包含蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣材料进行包衣。实施例G:胶嚢剂用常规方法，将2kg本发明的活性成分装入硬明胶胶嚢中，每个胶嚢中含有20mg的活性成分。实施例H:安瓿剂将1kg本发明的活性成分在60L双蒸水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封口。每一安瓿中含有IOmg的活性成分。权利要求1.式I的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R1是H、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，R2是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和或不饱和的单-或二环杂环，其是未取代的或被R4和/或R5单、二或三取代，其包含至少一个N原子且该N原子直接与相邻的羰基基团相连，R3是H、Hal、A、OA、AlkOH、COOA、COA、COHet、CONH2、CONHA、CONAA′、CONHAr、CONH(AlkAr)、CONAAr、CONA(AlkAr)、CONHHet、CONH(AlkHet)、CONAHet、CONA(AlkHet)、AlkCOOA、AlkCONHA、AlkCONAA′、AlkNHCONH2、AlkNHCONHA、AlkNHCONAA′、AlkNHCOA、AlkNHCOAr、AlkNHSO2A、AlkNHSO2Ar、AlkNASO2Ar、AlkNHSO2CH2Ar、AlkNASO2CH2Ar、AlkAr、AlkHet、NHAr、NHA、NAA′、NAAr、NAHet或NHHet，R4是H、A、Ar、(CH2)nHet、Hal、CN、NO2、NH2、OH、OA、OAr、OAlkAr、OAlkHet、OAHet、SH、SA、SAr、SAlkAr、SHet、SAlkHet、COA、COAr、COHet、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mAAr、S(O)mHet、S(O)mAHet、NHA、NHAr、NHHet、NAA′、NAAr、NAHet、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA′、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHet、CONA(CH2)nHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、SO2NH(CH2)nAr、SO2NA(CH2)nAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2NA(CH2)nHet、NHCOA、NACOA′、NHCO(CH2)nAr、NACO(CH2)nAr、NHCO(CH2)nHet、NACO(CH2)nHet、NHSO2A、NASO2A′、NHSO2(CH2)nAr、NASO2(CH2)nAr、NHSO2(CH2)nHet、NASO2(CH2)nHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、＝O(羰基氧)、OAlkNH2、OAlkNHA、OAlkNAA′、OAlkOH、OAlkOA、OAlkCN、CONHAlkNH2、CONHAlkNHA、CONHAlkNAA′、COAlkNH2、COAlkNHA或COAlkNAA′，R5是H、A、Ar、Het、AlkAr、AlkHet、COA、CO(CH2)nAr、CO(CH2)nHet、SO2A、SO2(CH2)nAr、SO2(CH2)nHet、COOA、COOAr、COOHet、CONHA、CONHAr或CONHHet，Ar指苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下列基团单取代、双取代、三取代、四取代或五取代A、OA、OH、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOH、COOA、CONR6R7、SO2NR6R7、NR6R7、OCONR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、NR6CONR6R7、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNR6R7和/或(CH2)mHet1，A、A’相互独立，分别指无支链的或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；或指Alk1或含有3-8个C原子的环烷基，Alk1指含有2-6个C原子的链烯基或炔基，Alk指无支链的或支链的含有1-8个C原子的亚烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br替换，和/或其中一个或两个CH2基团可以被O替换。Het指含有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、未饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单取代、双取代或三取代A、OA、OH、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、CONR6R7、SO2NR6R7、NR6R7、OCONR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、NR6CONR6R7、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，Het1指含有1-3个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单取代、双取代或三取代A、OA、OH和/或＝O(羰基氧)，R6、R7相互独立，分别指H或含有1-6个C原子的烷基，其中1-3个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，Hal指F、Cl、Br或I，m指0、1或2，n指0、1、2、3或4，p指1、2、3或4。2.权利要求l所述的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中W指OH或OCH3。3.权利要求1或2所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中W指二氢吡咯基、p比p各烷基、四氢咪峻基、二氢他喳基、四氬吡唑基、二氢p比淀基、四氩他咬基、哌啶基、吗啉基、六氢歧噪基、六氢嘧吱基、哌溱基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1,2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并[1，41喷、唤基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、鳴唑烷基、异噍唑烷基、噁二唑烷基或漆唑烷基，其各自未被取代或被OH、OA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA'、(CH2)nHet、OAlkHet、OHet、COOA、=0(羰基氧)、OAlkNH2、()A隨HA、OAlkNAA，、OAlkOH、OAlkOA、OAlkCN、CONHAlkNH2、CONHAlkNHA、CONHAlkNAA'、COAlkNH2、COAlkNHA和/或COAlkNAA'单、二或三取代，其中所述杂环的N原子直接与相邻的羰基基团相连。4.权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R3指A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、NHA、COA或COHet，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基。5.权利要求1-4中的一项或多项所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Ar表示未取代的或被A、Hal和/或OA单、二或三取代的苯基。6.权利要求1-5中的一项或多项所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中A、A，相互独立，分别指无支链或支链的含有1-6个C原子的烷基，其中1或2个CH;j基团可以被O、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；或含有3-8个C原子的环烷基。7.权利要求1-6中的一项或多项所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中A、A，相互独立，分别指无支链或支链的含有l-6个C原子的烷基，其中l-2个CH2基团可以被0和/或NH替换，和/或此外1-5个H原子可以-陂F和/或Cl替换；或含有3-8个C原子的环烷基。8.权利要求1-7中的一项或多项所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Het指含有1-3个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香族的杂环，该杂环可以是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA、=NH、-NA和Z或-O(羰基氧)单取代、双取代或三取代。9.权利要求1-8中的一项或多项所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Het指吡吱基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、二氬恶唑基、咪唑基、嘧咬基、吡唑基、噻唑基、吡漆基、钛溱基、吡咯烷基、哌吱基、吗啉基、哌溱基、苯并二喷、烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、P引哇基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基或四氢吡喃基，它们分别是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA和/或=0(羰基氧)单取代、双取代或三取代。10.权利要求1-9中的一项或多项所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R1指OH或OCH3;R2指二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪哇基、二氢吡唑基、四氢吡哇基、二氢吡咬基、四氬吡"定基、哌啶基、吗啉基、六氢歧嚷基、六氢嘧淀基、哌。秦基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并-1，4-嗜、溱基、2，3-二氢异吲味基、2，3-二氢卩引咮基、噁唑烷基、异鳴唑烷基、噁二唑烷基或镶喳烷基，其各自未被取代或被OH、OA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA'、(CH2)nHet、OAlkHet、OHet、COOA、=0(羰基氧)、OAlkNH2、OAlkNHA、OAlkNAA'、OAlkOH、OAIkOA、OAlkCN、CONHAlkNH2、CONHAlkNHA、CONHAlkNAA'、COAlkNH2、COAlkNHA和/或COAlkNAA'单、二或三取代，其中所述杂环的N原子直接与相邻的羰基基团相连。R3指A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、NHA、COA或COHet，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基；Het指吡P定基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、二氢喁、唑基、异喁唑基、咪唑基、嘧P定基、吡唑基、噻唑基、吡嚷基、峻噪基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌唤基、苯并二悉烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、丐|味基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲咪基或四氢吡喃基，它们分别是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA和/或=0(羰基氧)单取代、双取代或三取代，A、A，相互独立，分别指无支链或支链的含有l-6个C原子的烷基，其中1-2个CH2基团可以被O和/或NH替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或C1替换；或含有3-8个C原子的环烷基，n表—示0、1、2、3或4。11.权利要求l所述的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其选自以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>12.权利要求1-11所述的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的制备方法，其特征在于将式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中W和I^具有权利要求l中所述含义，并且L指F、Cl、Br、I或者游离或反应性修饰的OH基团，与W反应，其具有权利要求1中所述含义，和/或将式I的碱或酸转化为其盐的一种。13.药物，该药物包含至少一种权利要求1-11所述的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂。14.权利要求1-11所述的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备治疗和/或预防HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。15.根据权利要求14所述的权利要求1-11的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肺瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、嚢性纤维化、与血管生成相关的疾病、传染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纤维生成性疾病，用于促进神经再生，用于抑制癌、肿瘤细胞及肿瘤转移灶的生长，用于保护正常细胞对抗化疗引起的毒性，用于治疗其中错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病。16.根据权利要求15的用途，其中肿瘤疾病为纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横紋肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。17.根据权利要求15的用途，其中病毒性疾病的病毒病原体选自曱型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱渗病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫々某病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻渗病毒、风渗病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。18.根据权利要求15的用途，其中炎症诱导的疾病为类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、l型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病。19.根据权利要求15的用途，其中与血管生成相关的疾病为糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。20.根据权利要求15的用途，其中纤维生成性疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙癢形成、间质性肾炎和肺纤维化。21.根据权利要求15的用途，其中错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病为瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。22.药物，该药物包含至少一种库又利要求1-11所述的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任何比例的混合物，以及至少一种另外的药物活性成分。23.套盒(药盒)，该套盒包含独立包装的(a)有效量的权利要求l-ll所述的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任何比例的混合物，以及(b)有效量的另外的药物活性成分。全文摘要本发明涉及新的式(I)的吲唑衍生物，其中R¹-R³具有如权利要求1中所述的含义。所述衍生物是HSP90抑制剂，并且可以用于制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物。文档编号C07D401/00GK101687808SQ200880021101公开日2010年3月31日申请日期2008年5月23日优先权日2007年6月21日发明者C·西伦贝格,H-M·埃根韦莱,H-P·布赫施塔勒申请人:默克专利有限公司