作为抗病毒剂的大环化合物的制作方法

专利名称：作为抗病毒剂的大环化合物的制作方法
专利说明作为抗病毒剂的大环化合物 本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的大环化合物、其合成以及其治疗或预防HCV感染的用途。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一种主要的健康问题，其能导致慢性肝病，比如肝硬化和肝细胞癌，感染个体的基本数量估计占世界人群的2-15％。根据世界卫生组织统计，全世界有超过1亿7千万感染的个体，每年至少3至4百万人群受到感染。一旦感染，约20％的人能清除该病毒，但是其余人群在他们的余生中隐匿着HCV。百分之十至二十的长期感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。该病毒性疾病通过受污染的血液和血液制品、污染的针或经性方式及肠胃外传播，或者从感染的母体或携带的母体垂直传播给其后代。
目前对于HCV感染的治疗局限于单独的重组体干扰素-α或与核苷类似物利巴韦林联合的免疫疗法，临床益处有限。而且，还没有确定用于HCV的疫苗。因此，迫切需要能有效地对抗慢性HCV感染的改良的治疗剂。
数种病毒编码的酶是治疗介入的假定目标，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解螺旋酶(NS3)和依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端域，被认为是一种主要的药物靶点，因为其负责NS3/4A位点处的分子内裂解和NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接点的下游分子间过程。之前的研究已经鉴定了肽的种类，比如在美国专利申请US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中讨论的六肽和三肽，其显示了在抑制NS3蛋白酶中的活性程度。本发明的目的是提供显示出抗HCV NS3蛋白酶活性的其它化合物。
显示出抗HCV NS3蛋白酶活性的大环化合物已经公开在公布的国际专利申请no.W02006/119061、WO2007/015855和WO2007/016441(均为Merck & Co.，Inc.)中。
因此，在一个方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐
其中 m为0、1、2或3； n为0、1或2； R1为CO2R5、CONR5SO2R5、CONR5SO2N(R5)2或四唑基； Ra为C2-6亚烷基-R2； Rb为氢； 或者Ra和Rb与和它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基基团，任选地被R2取代； R2为C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-8环烷基，其中所述烷基、链烯基或环烷基任选地被1至3个卤素取代； R3为C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，任选地被下述基团取代卤素、OR5、SR5、N(R5)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR5SO2R5、SO2N(R5)2、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONHR5、CO2R5、C(O)R5或CON(R5)2； R5各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基； W各自独立地为卤素、OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5、CON(R5)2、COR5、NR5C(O)R5、芳基或杂芳基； Z为O或NR6； R6为氢或C1-6烷基； Y为C＝O、SO2或CRcRd； X为O、NRe或CReRf； Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、卤素或C1-6烷基； M为C4-12亚烷基、C4-12亚链烯基(alkenylene)或C4-12亚炔基(alkynylene)，任选地被C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基取代，和任选地包含一个O或S原子或一个NH或NC1-6烷基基团，和任选地螺环稠合的C3-7环烷基基团，和任选地稠合到3-至8-元环，其中该环任选地包含1或2个选自N、O和S的杂原子； 环A为8-至10-元的稠合杂双环环系统，其包含1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂双环环系统的一个且仅有一个环稠合到5-或6-元环，其中该环可以任选地包含1或2个选自N、O和S的杂原子；和 R4为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2，、氧代、C3-8环烷基、N(R5)2，芳基或杂芳基，任选地被1至8个卤素或C1-4烷基取代。
在本发明的一个实施方案中，m为0或1。
在本发明的另一个实施方案中，n为0或1。
在另一个实施方案中，R1为CONR5SO2R5或CONR5SO2N(R5)2，其中R5为如上文定义的。优选地，R1为CONR5SO2R5，其中R5为如上文定义的。更优选地，R1为CONHSO2R5，其中R5为如上文定义的。特别地，R1为CONHSO2-C3-8环烷基。更特别地，R1为CONHSO2-C3-6环烷基。最特别地，R1为CONHSO2-环丙基。
在另一个实施方案中，Ra为C2-5亚烷基-R2，其中R2为如上文定义的。优选地，Ra为C2-4亚烷基-R2，其中R2为C1-6烷基，任选地被1至3个卤素取代。更优选地，Ra为C2-3亚烷基-R2，其中R2为C1-4烷基，任选地被1至3个氟或氯取代。最优选地，Ra为亚乙基-R2，其中R2为C1-2烷基，任选地被1至3个氟取代。特别地，Ra为亚乙基-R2，其中R2为二氟甲基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，Ra和Rb与和它们连接的碳原子一起形成C3-5环烷基基团，任选地被R2取代，其中R2为C1-6烷基或C2-6链烯基。优选地，Ra和Rb与和它们连接的碳原子一起形成C3-4环烷基基团，被C1-4烷基或C2-4链烯基取代。更优选地，Ra和Rb与和它们连接的碳原子一起形成环丙基基团，被-CH＝CH2取代。
在另一个实施方案中，R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，任选地被卤素、OR5或C1-6烷基取代，其中R5为如上文定义的。优选地，R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基。更优选地，R3为C1-4烷基或C3-6环烷基。最优选地，R3为C3-4烷基或C5-6环烷基。特别地，R3为正丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在另一个实施方案中，W各自独立地为卤素、OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5或CON(R5)2，其中R5为如上文定义的。优选地，W各自独立地为卤素、OC1-6烷基、C1-6烷基、CN、NO2或CF3。更优选地，W各自独立地为OC1-4烷基或C1-4烷基。最优选地，W为OC1-2烷基或C1-2烷基。特别地，W为甲氧基或甲基。
在另一个实施方案中，Z为O。
在另一个实施方案中，Y为C＝O。
在另一个实施方案中，X为O或NRe，其中Re为如上文定义的。优选地，X为O或NC1-4烷基。更优选地，X为O或NC1-2烷基。最优选地，X为O或NCH3。
在另一个实施方案中，M为C4-10亚烷基、C4-10亚链烯基或C4-10亚炔基，任选地被C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基取代，和任选地包含一个O或S基团或一个NH或NC1-4烷基，和任选地稠合到3-至8-元碳环。优选地，M为C5-8亚烷基或C5-8亚链烯基，任选地被C1-4烷基取代，和任选地稠合到C3-6环烷基。更优选地，M为C5-8亚烷基或C5-8亚链烯基，任选地被C1-2烷基取代，和任选地稠合到C5-6环烷基。最优选地，M为C5-8亚烷基或C5-8亚链烯基，任选地被甲基取代，和任选地稠合到环戊基。合适的M基团的实例为亚辛基、

在另一个实施方案中，A为9-或10-元稠合的杂双环环系统，其包含1至3个选自N和O的杂原子，其中所述杂双环系统的一个且仅有一个环稠合到5-或6-元环，其中该环可以任选地包含1或2个选自N和S的杂原子，并且其中该环任选地被R4取代，其中R4为如上文定义的。优选地，A为9-或10-元稠合的杂双环环系统，其包含1或2个N原子，其中所述杂双环系统的一个且仅有一个环稠合到5-或6-元环，其中该环可以任选地包含一个S原子或两个N原子，并且其中该环任选地被R4取代，其中R4为如上文定义的。任选地被R4取代的合适的A基团的实例为
在另一个实施方案中，当R4存在时，R4为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、C3-8环烷基或芳基。优选地，R4为氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN或苯基。最优选地，R4为氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基或CN。特别地，R4为氟、氯、甲基、甲氧基或CN。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Ia)的化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R3、R4、W、n、X、Y、Z和M为如对于式(I)所定义的； D1为C，D2为N和虚线代表双键； 或者D1为N，D2为CH和虚线代表单键； 环C为5-或6-元环，任选地包含1或2个选自N和S的杂原子；和 环D为5-或6-元环，任选地包含一个或两个N原子。
优选地，环C为5-或6-元环，任选地包含1或2个N原子或一个S原子。合适的C基团的实例为苯基、环己烯基、环戊烯基、噻吩基和咪唑基。优选地，环D为5-或6-元环，任选地包含一个N原子。合适的D基团的实例为苯基和吡咯基。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Iaa)的化合物或其可药用盐
其中R2、R3、R4、W、n、X、M、D1、D2、环C和环D为如对于式(Ia)定义的。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Iab)的化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R3、R4、W、X、M和环C为如对于式(Ia)定义的。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Iad)的化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R3、R4、W、X、M和环C为如对于式(Ia)定义的。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Iae)的化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R3、R4、W、X、M和环C为如对于式(Ia)定义的。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(1b)的化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R3、R4、W、X、Y、Z和M为如对于式(I)定义的； D1和D2中的一个为CH，D1和D2中的另一个为N；和 环C为5-或6-元环，任选地包含1或2个选自N和S的杂原子。
优选地，环C为5-或6-元环，任选地包含一个N或S原子。合适的C基团的一个实例为苯基。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Iba)的化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R3、R4、W、X、M和环C为如对于式(1b)定义的。
当式(I)或任何取代基中的任何变量出现超过一次时，其每次出现时的定义与其在每另一次出现时的定义是相互独立的。
如本文使用的术语“烷基”作为基团或基团的部分时，其指具有在指定范围内的碳原子数的任何直链或支链烷基。因此，例如“C1-6烷基”指所有的己基烷基和戊基烷基异构体，以及正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异-丙基、乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-4烷基”指正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异-丙基、乙基和甲基。
术语“烷氧基”代表具有在指定范围内的碳原子数并通过氧桥连接的任何直链或支链烷基。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、异-丁氧基和叔-丁氧基。
术语“链烯基”作为基团或基团的部分时，指包含至少一个双键的直链或支链烷基，所述双键可以存在于所述链的任一点，并且具有指定范围的碳原子数。当合适时，E-和Z-形式都包括。合适的链烯基基团的实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基和戊烯基。
术语“炔基”作为基团或基团的部分时，指包含至少一个三键的直链或支链烷基，所述三键可以存在于所述链的任一点，并且具有指定范围的碳原子数。合适的链烯基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。
术语“环烷基”指具有指定范围的碳原子数的任何环状烷基环。合适的环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“亚烷基”、“亚链烯基”和“亚炔基”作为基团或基团的部分时，分别指为二价，即连接两个原子的基团“烷基”、“链烯基”和“炔基”。
术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和碘(可选地，分别称为氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“芳基”作为基团或基团的部分时，指碳环芳香环。合适的芳基基团的实例包括苯基和萘基。
术语“Het”作为基团或基团的部分时，指具有1至4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和的或不饱和的非芳香环。
术语“杂芳基”作为基团或基团的部分时，指具有1至4个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂芳环系统。这样的基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯丙呋喃基、喹啉基和异喹啉基。
除非有明确相反的说明，本文引用的所有范围都包括端点。例如，描述为包含“1至3个杂原子”的杂芳基环指可以包含1、2或3个杂原子的环。
当化合物或基团描述为“任选地取代”时，可以存在一个或多个取代基。而且，任选的取代基可以以多种方式直接地或通过连接子连接到它们取代的化合物或基团，下述为所述连接子中的实例胺、酰胺、酯、醚、硫醚、氨磺酰(sulfonamide)、磺酰胺(sulfamide)、亚砜、脲、硫脲和氨基甲酸乙酯。视情况而定，任选的取代基可以本身被另一个取代基取代，后者直接地或通过连接子比如上述示例的那些连接到前者。
在本发明的范围内的特定化合物包括在下述实施例和表中指定的那些及其可药用盐。
对于医学应用，式(I)的化合物的盐将是无毒可药用盐。然而，其它盐可以用于制备根据本发明的化合物或其无毒可药用盐。本发明的化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以通过混合根据本发明的化合物的溶液与可药用酸的溶液形成，所述可药用酸比如盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基团的盐也可以包括季铵盐，其中氨基氮原子载有合适的有机基团比如烷基、链烯基、炔基或芳烷基部分。而且，当本发明的化合物载有酸性部分时，合适的其可药用盐可以包括金属盐，比如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。
所述盐可以通过常规方法形成，比如通过使产物的游离碱形式与一当量或更多当量的合适的酸在溶剂或介质中反应或者在合适的离子交换树脂上用现有盐的阴离子交换另一个阴离子形成，其中所述溶剂或介质为所述盐在其中不溶的，或者在真空中或冷冻干燥或除去的溶剂比如水。
本发明在其范围内包括上述式(I)化合物的前药。通常，这样的前药应当是在体内容易地改变成需要的式(I)化合物的式(I)化合物的功能性衍生物。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在例如H.Bundgaar编辑的“Design of Prodrugs”，Elsevier，1985中。
前药可以是生物活性物质(“母体药物”或“母体分子”)的药理学非活性的衍生物，其需要在体内转化以释放活性药物，并且其具有优于母体药物分子的改善的递送性质。所述体内转化可以是，例如一些代谢过程比如化学水解或酶促水解羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯，或还原或氧化易受影响的官能团的结果。
本发明在其范围内包括式(I)化合物及其盐的溶剂化物，例如水合物。
本发明在其范围内也包括式(I)化合物的任何对映异构体、非对映异构体、几何异构体和互变异构体。应当理解所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。
本发明的优选的化合物具有如式(Ic)所示的立体化学
本发明进一步提供式(I)的化合物或其可药用盐用于治疗。
本发明还提供式(I)的化合物或其可药用盐，用于治疗或预防人类或动物中丙型肝炎病毒感染。
在另一个方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防人类或动物中丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
本发明的一个进一步的方面提供药物组合物，其包括如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐与可药用载体的组合。所述组合物可以是任何合适的形式，取决于预期的给药方法。其可以是例如用于口服给药的片剂、胶囊或液体形式，或者是用于肠胃外给药的溶液剂或悬浮液。
所述药物组合物任选地还包括一种或多种用于治疗病毒感染的其它试剂，比如抗病毒剂，或免疫调节剂比如α、β-或γ-干扰素。
在进一步的方面，本发明提供抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治疗或预防丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，所述方法包括给药患有所述病症人类或动物(优选哺乳动物)对象治疗或预防有效量的如上所述的药物组合物或如上定义的式(I)化合物或其可药用盐。“有效量”指足够引起对对象有益或至少引起对象的病症改变的量。
如本文使用的术语“对象”(可选地本文称为“患者”)指动物，优选哺乳动物，最优选人类，其为治疗、观察或试验的目标。
给药所述化合物的剂量率将取决于多种因素，包括应用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间长度、患者的年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重性和进行治疗的主体。合适的剂量水平可以为每天0.02至5或10g左右，口服剂量为其两倍至五倍高。例如，可以给药10至50mg的所述化合物/kg体重，每天依次给药一次至三次。根据常规试验选择合适的值。所述化合物可以单独给药或者与其它治疗剂同时或顺次组合给药。例如，其可以与有效量的本领域普通技术人员已知的抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合给药。其可以通过任何合适的途径，包括口服、静脉内、皮肤上或皮下给药。其可以直接给药至合适的位点，或者以其中靶向特定位点比如某种类型的细胞的方式给药。合适的靶向方法是已知的。
本发明的一个另外的方面提供药物组合物的制备方法，其包括混合至少一种如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用助剂、稀释剂或载体和/或一种或多种其它治疗或预防活性剂。
如上所述，本发明还涉及抑制HCV NS3蛋白酶、抑制HCV复制或预防或治疗HCV感染的方法，所述方法使用本发明的化合物与一种或多种治疗剂的组合和药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物和一种或多种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的治疗剂。这样的具有抗HCV活性的治疗剂包括利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、viramidine、胸腺素α-1、干扰素-β、干扰素-α、PEG化(pegylated)的干扰素-α(PEG干扰素(peginterferon)-α)、干扰素-α和利巴韦林的组合、PEG干扰素-α和利巴韦林的组合、干扰素-α和左旋韦林的组合及PEG干扰素-α和左旋韦林的组合。干扰素-α包括重组干扰素-α2a(比如从Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ可获得的Roferon干扰素)、PEG化干扰素-α2a(PegasysTM)、干扰素-α2b(比如从ScheringCorp.，Kenilworth，NJ可获得的Intron-A)、PEG化干扰素-α2b(PegIntronTM)、重组复合扰素(比如复合干扰素-1)和纯化的干扰素-α产品。Amgen的重组复合干扰素具有商品名

。左旋韦林是利巴韦林的L-对映异构体，其显示出类似于利巴韦林的免疫调节活性。Viramidine代表一种公开在WO 01/60379(ICN Pharmaceuticals)中的利巴韦林的类似物。根据本发明的方法，所述组合的单个组分可以在治疗期间的不同的时间内分别给药或者以分开的活单一的组合形式同时给药。
对于HCV感染的治疗，也可以将本发明的化合物与HCV NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂的试剂组合给药。HCV NS3蛋白酶抑制剂公开在WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929、GB-2337262、WO 02/48116、WO 02/48172和U.S.专利No.6,323,180中。
利巴韦林、左旋韦林和viramidine可以通过抑制胞内酶肌苷酸脱氢酶(IMPDH)来调节细胞内鸟嘌呤核苷酸群(pools)而发挥其抗-HCV作用。因此，IMPDH的抑制代表发现了HCV复制抑制剂的另一个有用的靶点。因此，本发明的化合物也可以与如下药物组合给药公开在WO 97/41211和WO 01/00622(Vertex)中的IMPDH抑制剂，比如VX-497；另外的IMPDH抑制剂，比如公开在WO 00/25780(Bristol-Myers Squibb)中的那些；或霉酚酸酯[参见A.C.Allison和E.M.Eugui，Agents Action，44(Suppl.)165(1993)]。
对于HCV感染的治疗，本发明的化合物也可以与抗病毒剂金刚烷胺(1-氨基金刚烷)[参见J.Kirschbaum，Anal.Profiles Drug Subs.121-36(1983)]。
对于HCV感染的治疗，也可以组合本发明的化合物与抗病毒2’-C-支链的核糖核苷，其公开在R.E.Harry-O’kuru等人，J.Org.Chem.，621754-1759(1997)；M.S.Wolfe等人，Tetrahedron Lett.，367611-7614(1995)；U.S.专利No.3,480,613；WO 01/90121；WO 01/92282；WO02/32920；WO 04/002999；WO 04/003000；和WO 04/002422中。这样的2’-C-支链的核糖核苷包括2’-C-甲基胞嘧啶核苷胞啶、2’-C-甲基-尿苷、2’-C-甲基-腺苷、2’-C-甲基-鸟苷和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤和核糖C-2’、C-3’和C-5’羟基的相应氨基酸酯及相应任选取代的5’-磷酸盐衍生物的环状1，3-丙二醇酯。
对于治疗HCV感染，也可以将本发明的化合物与具有抗HCV性质的其它核苷组合，所述其它核苷比如公开在下述文件中的那些WO 02/51425(Mitsubishi Pharma Corp.)；WO 01/79246，WO 02/32920and WO 02/48165(Pharmasset，Ltd.)；WO 01/68663(ICNPharmaceuticals)；WO 99/43691；WO 02/18404(Hoffmann-LaRoche)；U.S.2002/0019363；WO 02/100415；WO 03/026589；WO 03/026675；WO 03/093290；US 2003/0236216；US 2004/0006007；WO 04/011478；WO 04/013300；US 2004/0063658；和WO 04/028481。
对于HCV感染的治疗，也可以将本发明的化合物与HCV NS5B聚合酶的抑制剂的试剂组合给药。可以用作组合治疗的这样的HCVNS5B聚合酶抑制剂包括公开在WO 02/057287、US 6,777,395、WO02/057425、US 2004/0067901、WO 03/068244、WO 2004/000858、WO04/003138和WO 2004/007512中的那些。其它这样的HCV聚合酶抑制剂包括valopicitabine(NM-283；Idenix)和2’-F-2’-β-甲基胞苷(也参见WO 2005/003147，转让给Pharmasset，Ltd.)。
对于治疗HCV感染，也可以将本发明的化合物与HCV聚合酶的非核苷抑制剂组合，所述非核苷比如公开在下述文件中的那些WO01/77091(Tularik，Inc.)；WO 01/47883(Japan Tobacco，Inc.)；WO02/04425(Boehringer Ingelheim)；WO 02/06246，WO 03/062211，WO2004/087714，WO 2004/110442，WO 2005/034941，WO 2005/023819，WO2006/029912，WO 2006/008556，WO 2006/027628GB2430621，WO2006/046030，WO2006/046039，WO2006/119975，WO2007/028789和WO2007/029029(均为Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P.Angeletti S.p.A.)；WO 02/20497；WO 2005/016927(特别是JTK003)，and WO 2005/080399(Japan Tobacco，Inc.)；WO 2006/020082(Bristol-Myers Squibb Company)；和HCV-796(Viropharma Inc.)。
本发明还提供用于制备式(I)化合物的方法。
根据一般方法(a)，式(I)的化合物可以通过偶联式(II)的酸与式(III)的胺制备
其中m、n、R1、Ra、Rb、R3、R4、M、W、X、Y、Z和环A为如对于式(I)定义的。该反应是在溶剂中，在偶联剂比如TBTU或HATU和碱，比如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，方便地进行的。合适的溶剂包括DMF和二氯甲烷。
其中链中的M具有4或更多个碳原子和一个或多个双键的式(II)的化合物可以通过内环闭合式(IV)的二烯制备
其中m、n、R3、R4、W、Y、Z和环A为如对于式(I)定义的，P1为C1-6烷基，比如甲基，和X’为对于X来说合适的前体或与其相同。所述反应是在合适的溶剂比如1，2-二氯乙烷中，优选地在升高的温度下，在置换催化剂，比如Zhan催化剂[二氯(5-氯-2-异丙氧基亚苄基)(1，3-二甲基咪唑啉-2-基亚基)钌]的存在下，方便地进行。可以氢化得到的环双键，得到式(II)的其它化合物。所述氢化优选地在合适的溶剂比如甲醇/乙酸乙酯混合物中，在合适的催化剂比如钯碳的存在下进行。
式(II)、(III)和(IV)的化合物是本领域众所周知的，或者可以通过本领域普通技术人员已知的常规方法制备，所述常规方法例如使用在随后方案和实施例中描述的方法，或者容易显而易见的可替代的方法。
合适的方法的更详细描述将在随后方案和实施例中找到。例如，可以使用本领域众所周知的合成方法将式(I)的化合物转变为式(I)的其它化合物。
因此，例如其中M为不饱和的的式(I)化合物可以在合适的溶剂比如甲醇/乙酸乙酯混合物中，在合适的催化剂比如钯碳的存在下，通过氢化转变为其中M为饱和的的式(I)化合物。
本发明的化合物用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白酶)和预防或治疗HCV感染。例如，本发明的化合物可用于治疗在怀疑经过HCV暴露之后的HCV感染，所述暴露为通过这样的方式如输血、体液交换、咬、意外的针刺伤或暴露于外科手术期间的患者血液。
本发明的化合物可用于准备和进行用于抗病毒化合物的筛选试验。例如，本发明的化合物可用于分离酶突变体，其为更强抗病毒化合物的优良的筛选工具。而且，本发明的化合物可用于建立或确定其它抗病毒剂结合HCV蛋白酶的位点，例如通过竞争性抑制。因此，本发明的化合物是有待销售用于这些目的的市售产品。
合成的一般说明 可以如下述一般方案中给出的合成本发明的化合物。
上述化合物通常容易地通过如下述一般方案所示形成主要的大环环，接着具体处理(elaboration)来制备(P＝保护基团，Q＝离去基团) 方案1
使用上述相同的一般方法制备其中环C连接至环D而不是环B的化合物。
用于制备式(A)的中间体的一般方法显示在方案2-3a中 方案2
方案3
方案3a
本发明的化合物的另一个途径(方案4)是由合适的大环前体构成环C；该方法的一个实例是合成下述示例的化合物。
方案4
在任一个上述合成过程期间中，可能必需和/或期望保护涉及的任何分子的敏感基团或反应性基团。这可以利用常规保护基实现，所述保护基比如描述在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第三版，1999中的那些。所述保护基可以在方便的后续步骤中使用本领域已知的方法除去。
使用本领域已知的的检验(assay)来测定本发明化合物的HCVNS3蛋白酶抑制活性。一个这样的检验是如下描述的HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)检验 HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)检验 以最终体积100μl在检验缓冲液中进行NS3蛋白酶TRF检验，所述缓冲液包含50mM的HEPES(pH 7.5)、150mM的NaCl、15％的甘油、0.15％的Triton X-100、10mM的DTT和0.1％的PEG 8000。用不同浓度的抑制剂预培养NS3蛋白酶10-30分钟。该检验的肽底物为Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2，其中Eu为铕-标记基团，Abu为1-氨基丁酸，其连接具有2-羟基丙酸(X)的酯键。NS3蛋白酶活性对肽的水解引起荧光团与淬灭剂分离，导致荧光增加。蛋白酶的活性是通过加入TRF肽底物(最终浓度50-100nM)引发的。在室温下1小时后，用100μl的500mM MES，pH 5.5淬灭反应。使用Victor V2或Fusion荧光计(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)检测产物的荧光，所述荧光剂具有在340nm的激发和在615nm的发射，以及50-400μs的延迟。根据信号与背景的比例10-30选择不同酶形式的试验浓度。使用四个参数拟合得到抑制常数。
本发明的化合物在TRF检验中是有活性的，活性＜10μM。
另一个合适的检验为随后描述的细胞复制或rheplisa检验 细胞基HCV复制检验 用与Lohmann等人(1999)描述的I377neo/NS3-3’/wt(EMBL-genbank No.AJ242652)相同的RNA复制子转染Huh-7细胞，接着用硫酸新霉素(G418)选择，得到稳定地保持亚基因组HCV复制子的细胞克隆。通过ELISA检验测量NS3蛋白的表达来监测病毒复制，所述ELISA检验是使用抗-NS3单克隆抗体10E5/24，在96孔微量滴定板(Cell-ELISA)中生长的细胞上直接进行的(如在公布的国际专利申请WO 02/59321中描述的)。将细胞以在最终体积0.1ml的DMEM/10％FCS中104个细胞/孔的密度接种在96孔板中。在平板接种两小时之后，加入50μl包含3x浓度抑制剂的DMEM/10％FCS，培养细胞96小时，然后，用冰冷的异丙醇固定10分钟。测定每个条件，一式两份，并使用平均吸光度值来计算。用PBS洗涤细胞两次，用在PBS+0.1％Triton X100+0.02％SDS(PBSTS)中的5％脱脂奶粉阻断，接着在4℃，用稀释在Milk/PBSTS中的10E5/24mab培养o/n。在用PBSTS洗涤5次之后，在室温下，用稀释在Milk/PBSTS中的、结合至碱性磷酸酶的Fc特异性抗小鼠IgG(Sigma)培养所述细胞3小时。在如上再次洗涤之后，用对硝基苯基磷酸二钠底物(Sigma)研究该反应，不时地读取405/620nm的吸光度。对于计算，我们使用如下数据组其中在无抑制剂的情况下培养的样品具有1至1.5的吸光度值。通过将所述数据拟合到Hill公式计算NS3的表达减少50％(IC50)的抑制剂浓度。
抑制分数＝1-(Ai-b)/(A0-b)＝[I]n/([I]n+IC50) 其中 -Ai＝补充了所示抑制剂浓度的HBI10细胞的吸光度值 -A0＝在无抑制剂的情况下培养的HBI10细胞的吸光度值 -b＝在相同微滴定板中以相同密度进行板接种并在无抑制剂的情况下培养的Huh-7细胞的吸光度值 -n＝Hill系数。
本发明的化合物在细胞基HCV复制检验中是有活性的，活性＜50μM，特别地＜5μM。
这样的检验的其它实例描述在例如公布的国际专利申请WO2005/046712中。用作HCV NS3蛋白酶抑制剂的化合物将具有的Ki小于50μM，更优选地小于10μM，最优选地小于1μM，特别地小于100nM，更特别地小于50nM。
下述实施例用于阐述本发明及其操作。
在Bruker AM系列光谱仪上记录1H NMR谱，所述光谱仪的操作(记录)频率为300至600MHz。对应于非-可交换质子(和当可见时的可交换质子)的信号的化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷的百万分率(ppm)记录，并使用残留溶剂峰值作为参比(reference)进行测量。将信号依次列表多重性(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰，及其组合)；以赫兹(Hz)表示的偶联常数；质子数。质谱(MS)数据是在Perkin Elmer API 100，或Waters MicroMass ZQ上获得的，其在负(ES-)或正(ES+)离子化模式下操作，将结果记录为质量比电荷的比例(m/z)。制备级HPLC分离是在于Fraction Linx软件下的WatersMicromass System上或Shimadzu制备系统上进行的，所述WatersMicromass System包括2525泵模块、Micromass ZMD检测器和2767收集模块。
Zhan钌置换催化剂RC-303(Zhan催化剂1B，RC-303，Zannan PharmaLtd.)
缩写列表 BOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸酯 Brosyl chloride 4-溴苯基磺酰氯 CH3CN乙腈 DABCO1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 DCC 二环己基碳二亚胺 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DIPEA二异丙基乙胺 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亚砜 EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺 Et3N 三乙胺 Et2O 乙醚 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 H小时 HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯 HBr 氢溴酸 HCl 盐酸 HOAc 乙酸 HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑 HOBT 1-羟基苯并三唑 LiOH 氢氧化锂 MeOH 甲醇 min 分钟 MgSO4 硫酸镁 Na2SO4硫酸钠 NaHCO3碳酸氢钠 NaOH 氢氧化钠 NH4Cl 氯化铵 NH4OH 氢氧化铵 NMP N-甲基-吡咯烷酮 Nle 正亮氨酸 Pd/C 钯碳 PhMe 甲苯 PPh3 三苯基膦 RT室温 TBAF 丁基氟化铵 TBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四 氟硼酸酯 TEA 三乙胺 THF 氢呋喃 中间体的合成 中间体A的制备 中间体A3(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷甲酰胺盐酸盐 步骤1((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲酸叔-丁基酯 给氢化容器中装料((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔-丁基酯(164g，0.50mol)和5％的Ru/C(无水，7.5wt％，12.4g)的甲醇(1000mL)浆液，并搅拌。将该容器放置在氮气(20psig)下，并通气至大气压三次，以除去残留氧气。然后，将该容器放置在氢气(50psig)下。在20小时后，使该容器通气至大气压。然后，将反应浆液从反应中转移出，并通过过滤穿过solka flok(34克，湿的w/100mL MeOH)，得到澄清的浅棕色溶液。用MeOH(200mL×2)清洗该solka flok。在减压下，浓缩合并的甲醇溶液，得到呈白色固体的粗产物(153g)。将该粗产物在EtOAc(800mL)中制浆，加热至40℃，并陈化30分钟。然后，引晶(seed)该溶液，陈化30分钟，并经30分钟，由加料漏斗加入庚烷(500mL)。将部分结晶的固体冷却至RT，并陈化过夜，之后加入另外的庚烷(500mL)。在1小时之后，经由加料漏斗加入另外的庚烷(250mL)，并陈化该白色浆液1小时。过滤该溶液，用庚烷/EtOAc(500mL，4∶1)洗涤固体，并在减压下干燥，得到((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲酸叔-丁基酯(125.9g)。
步骤2(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷甲酰胺盐酸盐(中间体A3) 将来自上述步骤1的产物(92g，0.28mol)在DCM(1200mL)中的溶液冷却至0℃，向该溶液中鼓泡通过HCl10分钟，除去冷却浴，并搅拌反应混合物2小时。向该反应混合物中鼓泡通过氮气5分钟，并蒸发挥发物。将残余物与DCM(×3)共沸，得到灰白色粉末(75g)。LRMS(M+H)+计算值＝233；实测值233。
中间体B的制备 中间体B1N-[(戊-4-烯-1-基氧)羰基]-L-正亮氨酸 在0℃，向1-戊-4-醇(0.95g，11.0mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(1.79g，11.0mmol)。将该反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。然后，加入L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(2.0g，11.0mmol)，将该反应混合物加热至50℃，并搅拌15分钟。当冷却时，用Et2O稀释该反应混合物，并用水洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，在己烷中的10至90％的EtOAc)纯化粗产物，得到2.1g(74％)呈澄清油状的N-[(戊-4-烯-1-基氧)羰基]-L-正亮氨酸甲酯。
向N-[(戊-4-烯基氧)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(8.50g，33.03mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入1N NaOH(20mL)。在室温下，搅拌该反应溶液3小时，然后，用1N HCl酸化至pH 3，并用(3×250mL)EtOAc萃取。用50mL的水、50ml的盐水洗涤合并的EtOAc层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到7.09g(88％)呈澄清油状的标题产物。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；C12H22NO4的计算值244]。
中间体B2(2S)-3，3-二甲基-2-{[(戊-4-烯-1-基氧)羰基]氨基}丁酸 将二异丙基乙胺(9.85g，76.2mmol)滴加至4-戊烯-1-醇(7.22g，83.9mmol)和三光气(11.3g，38.1mmol)在160mL的二噁烷中的0℃溶液中。在0℃，搅拌得到的白色悬浮液5分钟，然后经1小时温热至25℃。用冰浴将该悬浮液冷却至0℃，并加入1N NaOH(76.2mL)和L-叔-丁基甘氨酸(10.0g，76.2mmol)。将该反应混合物温热至25℃，并搅拌18小时。在真空中除去二噁烷，并用1N NaOH将反应混合物碱化至pH 12。用DCM(3×150mL)萃取水层，然后用6N HCl酸化至pH～1。用DCM(3×150ml)萃取该水层。经MgSO4干燥合并的有机层，并浓缩，得到呈黄褐色油状的化合物(13.7g，产率73.9％)。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；C12H22NO4的计算值244]。
使用对于制备(2S)-3，3-二甲基-2-{[(戊-4-烯-1-基氧)羰基]氨基}丁酸(B2)描述的化学反应，利用合适的氨基酸和醇，制备下述氨基甲酸酯中间体(B3-B24)。描述具有碱性基团或酸性基团的表1中的化合物，并称为游离碱或游离酸。根据反应和纯化条件，将具有碱性基团的表1中的多种化合物以游离碱的形式，或者呈盐(比如HCl盐)的形式，或者同时为游离碱和盐的形式分离。将具有酸性基团的表1中的多种化合物以游离酸的形式，或者呈盐(比如HCl盐)的形式，或者同时为游离酸和盐的形式分离。
中间体B263-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸 步骤13-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸甲酯 向N-甲基戊-4-烯-1-胺(参考Org.Biomol.Chem.；EN；2；20；2004；3006-3017)(2.0g，21.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入3-甲基-N-(氧代亚甲基)-L-缬氨酸甲酯(参考EP 0486948A2)(3.5g，20.2mmol)。在2小时之后，在真空下除去溶剂，并将粗物质在二氧化硅(40％EtOAc/己烷)上纯化，得到标题化合物。LRMS(M+H)+271.3。
步骤2N-{[(1，1-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸 向来自步骤1的产物3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-缬氨酸甲酯(3.0g，11.2mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂(56.0mL，1M溶液，56.0mmol)。在50℃，在氮气下搅拌该反应混合物1小时，冷却至室温，并在真空中除去THF。然后，加入KHSO4水溶液，并用DCM(3x)萃取该混合物。经无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，在真空下除去溶剂，得到呈无色油状的标题化合物(2.95g)。LRMS(M+H)+＝257.3。
中间体C的制备 中间体C18-溴-9-甲氧基-6-氧代-5，6-二氢菲啶-3-腈 步骤11-溴-4-碘代-2-甲氧基苯 经30分钟，向4-溴-3-甲氧基苯胺(25g，124mmol)在冷却至0℃的浓HCl(1.7L)中的悬浮液中慢慢地加入在水(250mL)中的亚硝酸钠(11.1g，161mmol)，保持温度低于8℃。在搅拌2小时之后，经30-分钟，向得到的橙色溶液中慢慢地加入在水(250mL)中的KI(61.6g，371mmol)，保持温度低于8℃。然后，将该混合物温热至室温，并再搅拌1.5小时。然后，将其通过多孔玻璃棉漏斗过滤。将得到的固体溶于EtOAc(1.2L)中，并用水、0.5N NaOH、亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤。接着，经Na2SO4干燥有机层，过滤穿过二氧化硅垫片，然后，在真空中除去溶剂。在二氧化硅(100％的己烷)上纯化粗物质，得到标题产物。
步骤22-氨基-4′-溴-3′-甲氧基二苯基-4-腈 在N2下，向来自步骤1的产物-溴-4-碘代-2-甲氧基苯(750mg，2.4mmol)、CsF(1.09g，7.2mmol)、(2-氨基-4-氰基苯基)硼酸盐酸盐(390mg，2.4mmol)和Pd(PPh3)(277mg，0.24mmol)的混合物中加入DME(15mL)。然后，将其加热至100℃。在36小时之后，向粘稠的红色悬浮液中加入EtOAc和水。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。在二氧化硅(梯度洗脱，3-50％的EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到呈红色油状的标题化合物。LRMS(M+H)+＝303.1。
步骤38-溴-9-甲氧基-6-氧代-5，6-二氢菲啶-3-腈 向来自步骤2的产物2-氨基-4′-溴-3′-甲氧基二苯基-4-腈(363mg，1.2mmol)中加入光气(在PhMe中的20％溶液，5.9g，11.97mmol)，并将该混合物加热至回流2小时。然后，在真空中除去溶剂，得到粗4′-溴-2-氰酰基-3′-甲氧基二苯基-4-腈(394mg，1.2mmol)，然后，将其收集在氯苯(4mL)中。接着，在室温下，向该混合物中加入AlCl3(319mg，2.4mmol)。然后，加入1N HCl(30mL)，其导致形成灰色沉淀物。通过过滤分离该沉淀物，并用DCM和MeOH洗涤，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝329.0。
中间体C28-溴-3，9-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮 步骤14′-溴-3′，4-二甲氧基-2-硝基联苯 向1-碘代-4-甲氧基-2-硝基苯(5g，17.9mmol)在冷却至-60℃的THF(50mL)中的溶液中加入苯基溴化镁(10.4mL，25wt％，19.7mmol)，其得到暗红色溶液。然后，滴加硼酸三甲酯(2.4mL，21.5mmol)。在30分钟之后，用1N HCl(40mL)淬灭反应，并用醚萃取。接着，经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂，得到暗褐色油，用DCM研制(tritrated)，得到呈灰色固体的(4-甲氧基-2-硝基苯基)硼酸。然后，将一部分该物质(1.57g，8mmol)和1-溴-4-碘代-2-甲氧基苯(C1，步骤1)(2.5g，8mmol)、CsF(2.73g，18mmol)及四(三苯基膦)(tetrakistriphenylphosphine)钯(0.92g，0.8mmol)在氮气下收集在DME(1mL)中。接着，将该混合物加热至100℃18小时。之后，用水和EtOAc萃取该混合物。然后，经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂。接着，在二氧化硅(梯度洗脱，3-50％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到呈黄色固体的标题化合物。
步骤24′-溴-3′，4-二甲氧基联苯-2-胺 向来自步骤1的产物4′-溴-3′，4-二甲氧基-2-硝基联苯(1.5g，4.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入HCl(12M，9.24mL，111mmol)和铁粉(4.48g，80.2mmol)。在室温下3天之后，用饱和的NaOH碱化该溶液，并用EtOAc萃取。然后，经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂。接着，在二氧化硅(梯度洗脱，5-45％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到呈橙色泡沫的标题化合物。LRMS(M+H)+＝308.2。
步骤38-溴-3，9-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮 根据中间体C1的步骤3制备标题化合物。LRMS(M+H)+＝334.1。
使用对于制备8-溴-9-甲氧基-6-氧代-5，6-二氢菲啶-3-腈(C1)或8-溴-3，9-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮(C2)描述的化学反应，利用在步骤2(C1)中的合适的氨基硼酸(aminoboronic acid)或在步骤1(C2)中的硝基硼酸，制备下述中间体(C3-C6)。
描述具有碱性基团或酸性基团的表1中的化合物，并将其称为游离碱或酸。根据反应和纯化条件，将具有碱性基团的表1中的多种化合物以游离碱的形式，或者呈盐(比如HCl盐)的形式，或者同时为游离碱和盐的形式分离。将具有酸性基团的表中的多种化合物以酸形式，或者呈盐(比如Na盐)的形式，或者同时为游离碱和盐的形式分离。
中间体C76-溴-2-乙氧基苯并[h]喹啉-4-醇 步骤13-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐 向氰基乙酸乙酯(5g，44.2mol)在Et2O(4.5mL)的溶液中加入EtOH(2.84mL，48.6mmol)。然后，在0℃，向该溶液中通入HCl(g)。然后，温热该混合物至室温，并搅拌过夜。然后，在真空中除去溶剂，得到呈白色粉末的标题化合物。LRMS(M+H)+＝160.3。
步骤2(3E)-3-[(4-溴-1-萘基)亚氨基]-3-乙氧基丙酸乙酯 在N2下，向来自步骤1的产物3-乙氧基-3-亚氨基丙酸酯盐酸盐(5.27g，26.9mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中加入4-溴萘-1-胺(3.42g，15.4mmol)，并超声处理5分钟，之后在室温下，搅拌该混合物。在过夜之后，通过过滤除去得到的固体，并在真空下除去溶剂。在二氧化硅(梯度洗脱，0-30％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到呈油状的标题化合物。LRMS(M+H)+＝364.1。
步骤36-溴-2-乙氧基苯并[h]喹啉-4-醇 向回流的Dowtherm A(50mL)中加入在Dowtherm A(5mL)中的来自步骤2的产物(3E)-3-[(4-溴-1-萘基)亚氨基]-3-乙氧基丙酸乙酯(5.61g，15.4mmol)。然后，在该温度加热该混合物5分钟，接着冷却至室温。接着，用己烷稀释该混合物，并通过过滤除去得到的固体。用另外的己烷洗涤固体，得到呈褐色固体的标题化合物。LRMS(M+H)+＝318.1。
中间体C88-溴-6-氯-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢菲啶 步骤12-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}环己-1-烯-1-羧酸乙酯 向环己酮-2-羧酸乙酯(5.02g，29.5mmol)在冷却至-78℃的DCM(100mL)中的溶液中加入DIPEA(25.4mL，146mmol)，接着滴加三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(5.98mL，35.4mmol)。然后，将该混合物温热至室温，并搅拌过夜。接着，用柠檬酸水溶液淬灭该反应，并用另外的水萃取。经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂。在二氧化硅(100％的DCM)上纯化粗物质，得到呈油状的标题产物。
步骤22-(4-溴-3-甲氧基苯基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯 向来自步骤1的产物2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}环己-1-烯-1-羧酸乙酯(6.65g，22.0mmol)在二噁烷(125mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.56g，33.0mmol)、PPh3(0.346g，1.32mmol)、二(频哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(6.15g，24.20mmol)，和PdCl2(PPh3)2(0.463g，0.66mmol)。然后，将该混合物加热至80℃过夜。接着，将该溶液冷却至室温，并加入到1-溴-4-碘代-2-甲氧基苯(6.86g，21.92mmol)、PdCl2(dppf)(0.481g，0.657mmol)、碳酸钾(9.09g，65.7mmol)的混合物中。之后，将该混合物加热至80℃过夜。然后，将该混合物冷却至室温，用EtOAc(300mL)稀释，并用盐水和KHSO4水溶液洗涤。接着，经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂。然后，在二氧化硅(100％的DCM)上纯化粗物质，得到不纯的产物，将其在二氧化硅(梯度洗脱，5-20％的EtOAc/己烷)上再纯化，得到标题化合物。
步骤38-溴-9-甲氧基-1，3，4，5-四氢菲啶-6-(2H)-酮 向来自步骤2的产物2-(4-溴-3-甲氧基苯基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(2.0g，5.9mmol)在THF(120mL)、EtOH(50mL)和水(12mL)中的溶液中加入LiOH(0.565g，23.6mmol)，并在70℃搅拌该反应24小时。在冷却至室温之后，在真空中除去EtOH和THF，并用Et2O洗涤水层。然后，用浓HCl调节pH至1.4，并用DCM萃取两次。接着，经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂，得到2-(4-溴-3-甲氧基苯基)环己-1-烯-1-羧酸，将其溶于PhMe(9.6mL)中，并用TEA(0.94mL，6.75mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.04mL，4.82mmol)处理。在室温下1小时之后，将该混合物过滤穿过用PhMe洗涤的二氧化硅垫片。接着，加入二苯甲烷(10mL)，并在真空中除去PhMe。然后，将该混合物加热至250℃历时2小时，冷却至室温，通过过滤除去固体，并用己烷洗涤，得到呈黄褐色固体的标题产物。LRMS(M+H)+＝307.9。
步骤48-溴-6-氯-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢菲啶 向来自步骤3的产物8-溴-9-甲氧基-1，3，4，5-四氢菲啶-6(2H)-酮(880mg，2.86mmol)中加入POCl3(6mL，64.4mmol)，并将该混合物加热至80℃历时3小时。接着，在真空中除去过量的POCl3，将残余物溶于DCM中，并用1N NaOH调节pH至5。然后，经Na2SO4干燥有机层并在真空下除去溶剂。用醚研制得到的固体，得到呈浅黄色固体的标题化合物。LRMS(M+H)+＝325.8。
中间体C97-溴5-氯-8-甲氧基-2，3-二氢-1H-环五[c]异喹啉 根据用于制备中间体C8的方法，从2-氧代环戊烷羧酸甲酯代替在步骤1中的环己酮-2-羧酸乙酯开始，制备标题化合物。LRMS(M+H)+＝311.8。
中间体C103-烯丙基-1-甲基-3H-吡咯并[2，3-c]喹啉-4-醇 参考Alazard等人，.Bioorg Med Chem Lett.1991，1，725-728 步骤11-硝基-2-[2-硝基丙-1-烯-1-基]苯 在20℃，用硝基乙烷(2.84mL，39.7mmol)逐滴处理2-硝基苯甲醛(5.0g，33.1mmol)和乙酸铵(2.55g，33.1mmol)在AcOH(20mL)中的溶液。在回流下加热得到的溶液2小时，接着冷却并用EtOAc稀释。用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，然后，经Na2SO4干燥。过滤并除去挥发物，得到残余物，将其在硅胶(梯度洗脱，0-40％的EtOAc/己烷)上纯化，得到呈油状的标题化合物(2.3g，33％)。LCMS(ES+)m/z 209(M+H)+ 步骤24-甲基-3-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 用DBU(4.45mL，29.5mmol)处理1-硝基-2-[2-硝基丙-1-烯-1-基]苯(4.1g，19.7mmol)在THF(131mL)和叔-BuOH(66mL)的混合物中的溶液，并加入异氰基乙酸乙酯(2.67g，2.58mL)。搅拌得到的溶液1小时，然后，将其加热至70℃历时4小时。冷却该混合物，并真空浓缩，得到残余物，将其收集在EtOAc和HCl(1N)水溶液中。分离有机层，用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂，得到残余物，将其在硅胶(梯度洗脱，0-40％的EtOAc/己烷)上纯化，得到呈固体的标题化合物(3.2g，59％)。LCMS(ES+)m/z 275(M+H)+ 步骤31-甲基-3H-吡咯并[2，3-c]喹啉-4-醇 在20℃，用铁粉(6.52g，117mmol)处理4-甲基-3-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3.2g，11.67mmol)在AcOH(117mL)中的溶液。在100℃加热该反应混合物3小时。通过过滤除去白色沉淀物，并浓缩滤液，得到残余物，将其在硅胶(梯度洗脱，50-100％的MeOH/丙酮)上纯化，得到呈固体的标题化合物(2.0g，86％)。LCMS(ES+)m/z 199(M+H)+。
步骤43-烯丙基-1-甲基-3H-吡咯并[2，3-c]喹啉-4-醇 用Cs2CO3(2.95g，9.08mmol)处理1-甲基-3H-吡咯并[2，3-c]喹啉-4-醇(1.2g，6.05mmol)在THF(30mL)和NMP(60mL)的混合物中的溶液。滴加烯丙基溴(0.524mL，6.06mmol)，并在40℃搅拌得到的混合物12小时。冷却该混合物，并用HCl水溶液(1N)和EtOAc淬灭。分离有机层，用HCl水溶液(1N)、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤和除去挥发物，得到残余物，将其用Et2O研制，得到呈固体的标题化合物(0.78g，54％)。LCMS(ES+)m/z 239(M+H)+。
中间体C113-烯丙基-7-甲氧基-1-甲基-3H-吡咯并[2，3-c]喹啉-4-醇 根据对于中间体C10描述的方法，由2-硝基-4-甲氧苯甲醛制备。LCMS(ES+)m/z 269(M+H)+。
中间体C127-溴-8-甲氧基噻吩并[2，3-c]异喹啉-5-醇 步骤13-(4-溴-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羧酸 用K2CO3(4.09g，29.6)处理3-(二羟基硼基)噻吩-2-羧酸(1.89g，10.85mmol)和1-溴-4-碘代-2-甲氧基苯(3.09g，9.86mmol)在3∶1的MeCN∶H2O(100mL)混合物中的溶液。加入Pd(OAc)2(66.4mg，0.30mmol)和联苯-2-基(二环己基)膦(207mg，0.59mmol)，并在90℃搅拌该混合物3小时。冷却并浓缩该混合物，在0℃，将残余物加入到10％的NaOH水溶液(100mL)和DCM的混合物中。通过加入HCl水溶液(6N)酸化该混合物至pH＝1，通过过滤收集固体沉淀物，用冷的H2O和DCM洗涤，然后干燥，得到标题化合物(2.29g，74％)。LCMS(ES+)m/z 313，315(M+H)+。
步骤23-(4-溴-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基叠氮化物 用三乙胺(1.39ml，9.98mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.96g，7.13mmol)处理3-(4-溴-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羧酸(2.23g，7.13mmol)在苯(28.5mL)中的搅拌溶液。搅拌该混合物20小时，然后除去挥发物，并通过在硅胶上的柱色谱(洗脱液∶甲苯)纯化残余物，得到标题化合物(1.63g，68％)。LCMS(ES+)m/z 310，312(M+H-N2)+。
步骤37-溴-8-甲氧基噻吩并[2，3-c]异喹啉-5-醇 搅拌3-(4-溴-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基叠氮化物(530mg，1.57mmol)溶于二苯甲烷(10mL)中的溶液，并逐渐地升高温度至270℃。继续搅拌3小时，然后将该混合物冷却至20℃。通过过滤收集沉淀物，然后用二苯甲烷和己烷洗涤，得到标题化合物(431mg，89％)。LCMS(ES+)m/z 310，312(M+H)+。
方案1
实施例1(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基(ethanediylidene))-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并(cyclononadecino)[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺 步骤1(9Z)-2-溴-9H-芴-9-酮肟 向2-溴-9H-芴-9-酮(100mg，0.39mmol)在EtOH(10mL)和水(3mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(54mg，0.77mmol)。然后，将该混合物加热至回流1小时。接着，在真空中除去溶剂，并向残余物中加入NaHCO3水溶液。然后，过滤固体并干燥，得到标题产物。LRMS(M+H)+274.2。
步骤28-溴菲啶-6-醇 向来自步骤1的固态产物(9Z)-2-溴-9H-芴-9-酮肟(106mg，0.387mmol)中加入多磷酸(5g)。然后，将该混合物加热至185℃历时2小时。在冷却至室温之后，加入水，通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物和区域异构的(regioisomeric)3-溴菲啶-6-醇的1∶1混合物。LRMS(M+H)+＝274.2。
步骤32-甲基(2S，4R)-4-[(8-溴菲啶-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 向来自步骤2的产物混合物(176，0.642mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液中加入2-甲基(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(373mg，0.803mmol)和Cs2CO3(418mg，1.29mmol)。然后，将该混合物加热至60℃历时18小时，并将其用水和EtOAc后处理。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂。在二氧化硅(梯度洗脱，10-50％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到标题化合物与预期区域异构体的1∶1混合物。LRMS((M-Boc)+H)+＝401.2。
步骤42-甲基(2S，4R)-4-[(8-乙烯基菲啶-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 向来自步骤3的产物混合物(320mg，0.64mmol)在PhMe(5mL)中的脱气溶液中加入乙烯基三丁锡(0.225ml，0.77mmol)和四(三苯基膦)钯(74mg，0.06mmol)。接着，将该混合物加热至回流18小时。然后，在真空中除去溶剂，并在二氧化硅(梯度洗脱，5-50％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到标题化合物与预期的区域异构体的1∶1混合物。LRMS((M-Boc)+H)+＝349.3。
步骤5(4R)-1-[(2S)-2-环己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-4-[(8-乙烯基菲啶-6-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯 向来自步骤4的产物混合物(100mg，0.26mmol)在DCM(5mL)中的溶液中鼓入HCl(g)10分钟。在搅拌另外30分钟之后，在真空下除去溶剂，得到(4R)-4-[(8-乙烯基菲啶-6-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐，将其收集在DCM(5mL)中，加入连接子中间体B20，(2S)-环己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸(85mg，0.29mmol)、TEA(0.073mL，0.52mmol)、EDC(63mg，0.33mmol)和HOBT(50mg，0.33mmol)。在室温下搅拌该混合物18小时，在真空下除去溶剂，并将残余物收集在EtOAc中，和用NaHCO3萃取。经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂。然后，在二氧化硅(梯度洗脱，10-50％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到标题化合物与预期区域异构体的1∶1混合物。LRMS(M+H)+＝628.4。
步骤6(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸甲酯 向来自步骤5的混合物(100mg，0.16mmol)在DCE(20mL)中的脱气溶液中加入Zhan 1b催化剂(12mg，0.016mmol)，并在室温下搅拌该混合物18小时。然后，在真空中除去溶剂，并在二氧化硅(梯度洗脱，10-50％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到呈单一异构体的标题化合物。LRMS(M+H)+＝600.4。
步骤7(2R，4S，7S)-7-环己基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸甲酯 向来自步骤6的产物(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸甲酯(47mg，0.078mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，4mg)。然后，将该混合物放置在H2气氛(气球压力)下，并搅拌18小时。接着，过滤该混合物，并在真空下除去溶剂，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝602.4。
步骤8(2R，4S，7S)-7-环己基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸 向来自步骤7的产物(2R，4S，7S)-7-环己基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸甲酯(47mg，0.078mmol)在THF(2mL)和水(2mL)的溶液中加入LiOH(19mg，0.78mmol)。接着，将该混合物加热到70℃历时30分钟，之后，加入1N HCl以中和该碱。然后，用EtOAc萃取该混合物，经MgSO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝588.5。
步骤9(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺 向来自步骤8的产物(2R，4S，7S)-7-环己基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸(45mg，0.077mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入酰基磺酰胺中间体A1(27mg，0.1mmol)、DIPEA(0.04mL，0.23mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)。在20分钟之后，通过反相色谱法(100×30mm，40-95％ACN/0.15％aq.TFA)直接纯化该混合物，得到呈白色固体的标题化合物。LRMS(M+H)+＝800.6。
方案2
实施例2(2R，4S，7S，14E)-21-氰基-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺 步骤12-甲基(2S，4R)-4-[(8-溴-3-氰基-9-甲氧基菲啶-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯 向8-溴-9-甲氧基-6-氧代-5，6-二氢菲啶-3-腈(C1)、8-溴-9-甲氧基-6-氧代-5，6-二氢菲啶-3-腈(354mg，1.07mmol)在NMP(10mL)中的溶液中加入2-甲基(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(549mg，1.18mmol)和Cs2CO3(876mg，2.69mmol)。然后，将该混合物加热至60℃历时18小时，并将其用水和EtOAc后处理。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂。在二氧化硅(梯度洗脱，10-50％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到标题化合物。LRMS((M-Boc)+H)+＝456.2。
步骤2(4R)-4-[(8-溴-3-氰基-9-甲氧基菲啶-6-基)氧基]-1-[(2S)-2-环戊基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸甲酯 向来自步骤1的产物2-甲基(2S，4R)-4-[(8-溴-3-氰基-9-甲氧基菲啶-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(419mg，0.75mmol)在DCM(10mL)中的溶液中鼓入HCl(g)20分钟。在搅拌另外的30分钟之后，在真空下除去溶剂，得到(4R)-4-[(8-溴-3-氰基-9-甲氧基菲啶-6-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐，将其收集在DCM(5ml)中，并加入连接子中间体B21，(2S)-环戊基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸(234mg，0.83mmol)、TEA(0.314mL，2.25mmol)、EDC(187mg，0.98mmol)和HOBT(149mg，0.98mmol)。在室温下搅拌该混合物18小时，在真空下除去溶剂，并将残余物收集在EtOAc中，和用NaHCO3萃取。经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂。然后，在二氧化硅(梯度洗脱，0-10％的EtOAc/MeOH/NH3)上纯化粗物质，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝721.4。
步骤3(4R)-4-[(3-氰基-9-甲氧基-8-乙烯基菲啶-6-基)氧基]-1-[(2S)-2-环戊基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸甲酯 向来自步骤2的产物(4R)-4-[(8-溴-3-氰基-9-甲氧基菲啶-6-基)氧基]-1-[(2S)-2-环戊基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸甲酯(420mg，0.58mmol)在PhMe(10mL)中的脱气溶液中加入乙烯基三丁锡(0.205mL，0.70mmol)和四(三苯基膦)钯(67mg，0.06mmol)。接着，将该混合物加热至回流18小时。然后，在真空中除去溶剂，并在二氧化硅(梯度洗脱，10-50％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝669.3。
步骤4(2R，4S，7S，14E)-21-氰基-7-环戊基-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸甲酯 向来自步骤3的混合物(4R)-4-[(3-氰基-9-甲氧基-8-乙烯基菲啶-6-基)氧基]-1-[(2S)-2-环戊基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸甲酯(306mg，0.45mmol)在DCE(60mL)中的脱气溶液中加入Zhan 1b催化剂(33mg，0.05mmol)，并在70℃搅拌该混合物2小时。然后，在真空中除去溶剂，并在二氧化硅(梯度洗脱，10-50％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝641.4。
步骤5(2R，4S，7S，14E)-21-氰基-7-环戊基-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸 向来自步骤4的产物(2R，4S，7S，14E)-21-氰基-7-环戊基-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸甲酯(277mg，0.43mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入LiOH(155mg，6.48mmol)。接着，将该混合物加热到65℃历时30分钟，之后，加入1N HCl以中和该碱。然后，用EtOAc萃取该混合物，经MgSO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝627.4。
步骤6(2R，4S，7S，14E)-21-氰基-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺 向来自步骤5的产物(2R，4S，7S，14E)-21-氰基-7-环戊基-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸(80mg，0.13mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入酰基磺酰胺中间体A1(43mg，0.16mmol)，DIPEA(0.067mL，0.38mmol)和HATU(68mg，0.18mmol)。在30分钟之后，通过反相色谱法(100×30mm，40-95％的ACN/0.15％TFA水溶液)直接纯化该混合物，得到呈白色固体的标题化合物。LRMS(M+H)+＝839.4。
实施例3(2R，4S，7S)-21-氰基-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺 步骤1(2R，4S，7S)-21-氰基-7-环戊基-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸 向(2R，4S，7S，14E)-21-氰基-7-环戊基-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸(实施例2，步骤5，130mg，0.207mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入Pd/C(10％，13mg)。然后，将该混合物放置在H2气氛(气球压力)下，并搅拌2小时。接着，过滤该混合物，并在真空下除去溶剂，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝629.4。
步骤2(2R，4S，7S)-21-氰基-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺 向来自步骤1的产物(2R，4S，7S)-21-氰基-7-环戊基-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-羧酸(130mg，0.21mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入酰基磺酰胺中间体A1(69mg，0.26mmol)、DIPEA(0.11mL，0.62mmol)和HATU(110mg，0.29mmol)。在30分钟之后，通过反相色谱法(100×30mm，40-95％的ACN/0.15％TFA水溶液)直接纯化该混合物，得到呈白色固体的标题化合物。LRMS(M+H)+＝841.6。
实施例4(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，15，17，19，21(26)，28-六烯-5-甲酰胺 步骤1(4R)-4-[(8-溴-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢菲啶-6-基)氧基]-1-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酸 在室温下，向(4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(639mg，2.76mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入KOtBu(873mg，7.78mmol)。将温度升高至32℃，并搅拌该反应30分钟。将该溶液冷却至～13℃，并经5分钟，加入在8mL的DMSO浆液中的中间体C8，8-溴-6-氯-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢菲啶(820mg，2.51mmol)。除去冰浴，并使该混合物搅拌1小时。将该反应慢慢地淬灭到柠檬酸水溶液(150mL)的均匀搅拌的混合物中，并在室温下搅拌30分钟。过滤得到的固体，用EtOAc溶解，用H2O/KHSO4洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝520.9。
步骤2(4R)-4-[(8-溴-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢菲啶-6-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐 向来自步骤1的产物(4R)-4-[(8-溴-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢菲啶-6-基)氧基]-1-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酸(500mg，0.96mmol)在EtOH(80mL)中的溶液中鼓入HCl(g)30分钟。然后，在室温下搅拌该混合物2天，之后，在真空下除去溶剂，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝448.9。
步骤3(4R)-4-[(8-溴-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢菲啶-6-基)氧基]-1-[(2S)-2-环己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸乙酯 向来自步骤2的产物(4R)-4-[(8-溴-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢菲啶-6-基)氧基]-L-脯氨酸乙酯盐酸盐(466mg，0.96mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入连接子中间体B20，(2S)-环己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧代]羰基}氨基)乙酸(300mg，1.0mmol))、DIPEA(0.50mL，2.88mmol)、HATU(547mg，1.44mmol)和DMAP(59mg，0.48mmol)。在室温下，搅拌该混合物18小时，然后，将该混合物倾入120mL的柠檬酸水溶液中。通过过滤除去得到的固体，并用水洗涤。接着，将固体溶于EtOAc中，经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。然后，在二氧化硅(梯度洗脱，20-50％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝728.0。
步骤4(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，15，17，19，21(26)，28-六烯-5-羧酸 使用来自步骤3的产物(4R)-4-[(8-溴-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢菲啶-6-基)氧基]-1-[(2S)-2-环己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-L-脯氨酸乙酯，根据实施例2的步骤6-8制备标题化合物。LRMS(M+H)+＝620.0。
步骤5(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，15，17，19，21(26)，28-六烯-5-甲酰胺 使用来自步骤4的产物(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，15，17，19，21(26)，28-六烯-5-羧酸，根据实施例2的步骤9制备标题化合物。LRMS(M+H)+＝832.2。
实施例5(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，17，19，21(26)，28-五烯-5-甲酰胺 使用来自实施例4的步骤4的产物(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，15，17，19，21(26)，28-六烯-5-羧酸，根据实施例3的步骤1-2制备标题化合物。LRMS(M+H)+＝834.2。
使用类似于对于实施例2和3所描述的方法，从指定的合适的中间体A、B和C开始制备下述实施例。
描述具有碱性基团或酸性基团的表1中的化合物，并将其称为游离碱或酸。根据根据反应和纯化条件，将具有碱性基团的表1中的多种化合物以游离碱的形式，或者呈盐(比如HCl盐)的形式，或者同时为游离碱和盐的形式分离。将具有酸性基团的所述表中的多种化合物以游离酸的形式，或者呈盐(比如HCl盐)的形式，或者同时为游离酸和盐的形式分离。
实施例38(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-甲酰胺 步骤16-溴-4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮 向4-溴-3-甲氧基苯胺(10g，49.5mmol)和丙二酸(5.15g，49.5mmol)的混合物中加入POCl3(5.07ml，54.4mmol)，充分混合，然后，将其加热至105℃。在5分钟之后，开始向反应中强力鼓入气体，最后形成硬泡沫，并继续加热1小时。在冷却后，加入水(200mL)，并搅拌该混合物30分钟。过滤出固体，并用水洗涤。向该固体中加入2N NaOH(300mL)，并继续搅拌过夜。过滤出剩余的固体，接着，将EtOH(5mL)加入到滤液中，之后，用浓HCl酸化至pH 2。然后，过滤出得到的固体，用水洗涤。接着，将该固体转移到烧瓶中，并通过汽提(stripping off)EtOH(200mL×2)除去剩余的水。然后，在高真空下进一步干燥固体15小时，得到8.75g(66％)呈灰白色固体的标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+270.2。
步骤22-甲基(2S，4R)-4-[(6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯 在N2下，向2-甲基(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(4g，8.61mmol)和来自步骤1的产物6-溴-4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(3.49g，12.92mmol)在NMP(86ml)中的溶液中加入Cs2CO3(8.42g，25.8mmol)。接着，将该反应加热至60℃。在6.5小时至后，用水和EtOAc萃取该反应。用水和盐水萃取有机层，并经MgSO4干燥。然后，在真空中除去溶剂。在二氧化硅(梯度洗脱，0-100％的EtOAc/己烷，接着是0-5％的MeOH/DCM)上纯化粗产物(6.5g)，得到2.26g(53％)的标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+397.3。
步骤32-甲基(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯 向来自步骤2的产物2-甲基(2S，4R)-4-[(6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(2.26g，4.54mmol)在EtOH(45.4mL)中的溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾(0.913g，6.82mmol)、Et3N(0.950mL，6.82mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.186g，0.227mmol)。然后，将该混合物加热至回流1小时。在真空中除去EtOH，将残余物收集在EtOAc中，并用水洗涤。经MgSO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂。在二氧化硅上(梯度洗脱，0-5％的MeOH/DCM)纯化粗物质，得到2.0g(99％)的标题化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+345.3。
步骤4(4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]L-脯氨酸甲酯盐酸盐 在室温下，向来自步骤3的产物2-甲基(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(2.02g，4.54mmol)中加入HCl(在二噁烷中4M)(22.72ml，91mmol)。在1.5小时后，在真空下除去溶剂。将残余物收集在Et2O中，并在真空下除去溶剂，得到1.73(99％)g呈黄褐色固体的标题化合物。LRMSESI+(M+H)+345.4。
步骤5(4R)-1-[(2S)-2-环己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯 向来自步骤4的产物(4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.84g，2.206mmol)和连接子B20，(2S)-环己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸(0.689g，2.316mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(1.156mL，6.62mmol)和HATU(1.090g，2.87mmol)。在15分钟之后，完成该反应，并加入1N HCl和EtOAc。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂。在二氧化硅(梯度洗脱，0-5％的MeOH/DCM)上纯化粗产物，得到1.65g的物质，其仍然包含HATU残余物。通过用EtOAc和1N HCl(4×)、水(1×)和盐水(1×)萃取所述物质将其除去。经MgSO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂，得到1.13g(82％)的标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+624.6。
步骤6(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，19，20-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基p吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔-4-羧酸甲酯 向来自步骤5的产物(4R)-1-[(2S)-2-环己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯(1.61g，2.58mmol)在DCM(516mL)中的脱气(N2鼓泡15分钟)溶液中加入Zhan 1b催化剂(0.189g，0.258mmol)。在室温下搅拌24小时，并回流搅拌8小时之后，完成转化。在真空下除去溶剂，并在二氧化硅(梯度洗脱，0-5％个MeOH/DCM)上纯化产物，得到1.53g(99％)呈绿色(greenish)固体的标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+596.5。
步骤7(2R，4S，7S)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔-4-羧酸甲酯 在N2下，向来自步骤6的产物(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，19，20-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔-4-羧酸甲酯(1.53g，2.57mmol)在EtOH(25.7ml)中的溶液中加入Pd/C(0.137g，0.128mmol)。接着，将气氛交换为H2，并搅拌该混合物2天。此时，转化率为＜50％，于是加入Pd/C(0.137g，0.128mmol)，并继续搅拌2天多。然后，将该反应过滤穿过玻璃棉，并用EtOH洗涤。在真空下除去溶剂，得到1.42g(92％)呈黄褐色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)9.87(s，1H)，7.36(s，1H)，6.51(s，1H)，5.77(s，1H)，5.29(d，J 9.5，1H)，5.11(s，1H)，4.66(dd，J10.25，7.5，1H)，4.57(d，J 12.0，1H)，4.40(t，J 10.0，1H)，4.33(d，J 11.0，1H)，3.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.30(d，J 10.5，1H)，2.98(m，1H)，2.72(m，1H)，2.15(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75(m，3H)，1.67(m，1H)，1.47-1.03(m，8H)，1.01(s，3H)，0.83(m，1H)，0.78(s，3H)。LRMS ESI+(M+H)+598.5。
步骤8(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-22-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六烷(hexacosa)-1(24)，17，19，20，22，24-六烯-5-羧酸甲酯 向来自步骤7的产物(2R，4S，7S)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔-4-羧酸甲酯(236mg，0.395mmol)在冷却至0℃的DCM(6mL)中的溶液中加入吡啶(0.16mL，1.97mmol)和三氟甲磺酸酐(0.1mL，0.59mmol)。在1.5小时之后，用醚稀释反应，并用10％的NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，并在真空下除去溶剂。在二氧化硅(梯度洗脱，20-60％的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到标题化合物。LRMSESI+(M+H)+730.1。
步骤9(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-羧酸甲酯 向来自步骤8的产物(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-22-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六烷-1(24)，17，19，20，22，24-六烯-5-羧酸甲酯(254mg，0.348mmol)在THF(4mL)的混合物中加入2，2-二甲氧基乙胺(0.75mL，6.96mmol)。然后，将该混合物加热至100℃历时18小时。接着，通过反相色谱法(梯度洗脱，在水中的0-100％的CH3CN/0.015％TFA)纯化粗物质，得到加成产物(3R，5S，8S)-8-环己基-22-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六烷-1(24)，17，19，20，22，24-六烯-5-羧酸甲酯，将其收集在二甲苯(8mL)和乙酸(2.1mL)中，并加热至140℃过夜。然后，在真空中除去溶剂，接着，通过反相色谱法(梯度洗脱，在水中的0-100％的CH3CN/0.015％的TFA)纯化粗物质，得到标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+621.1。
步骤10(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-羧酸 向来自步骤9的产物(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-羧酸甲酯(100mg，0.161mmol)在THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的溶液中加入LiOH(39mg，1.61mmol)。然后，将该混合物加热至50℃历时1小时，之后，加入1N HCl中和该碱。然后，用EtOAc萃取该混合物，经MgS04干燥有机层，并在真空下除去溶剂，得到标题化合物。LRMS(M+H)+＝607.1。
步骤11(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-甲酰胺 向来自步骤10的产物(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-羧酸(75mg，0.124mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入酰基磺酰胺中间体A1(40mg，0.15mmol)、DIPEA(0.065mL，0.37mmol)、HATU(56mg，0.15mmol)和DMAP(7.5mg，0.062mmol)。在30分钟之后，通过反相色谱法(100×30mm，0-100％ACN/0.15％TFA水溶液)直接纯化该混合物，得到呈白色固体的标题化合物。LRMS(M+H)+＝819.2。
实施例39(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-甲酰胺 根据在实施例38中的方法制备标题化合物，不同在于，使用中间体A3代替在步骤11中的中间体A1。LRMS(M+H)+＝821.2。
实施例40(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-甲酰胺 根据如实施例38的方法制备标题化合物，不同在于，使用4-溴苯胺代替在步骤1中的4-溴-3-甲氧基苯胺。LRMS(M+H)+＝789.2。
实施例41(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，22，23，25，26-六氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，21，23，27-六烯-5-甲酰胺 步骤16-溴-2，3-二氢酞嗪(phthalazine)-1，4-二酮 将一水合肼(2ml，33.0mmol)加入到4-溴邻苯二甲酸酐(7.5g，33.0mmol)在乙醇(70ml)中的悬浮液中，并在90℃搅拌得到的混合物24小时。然后，在减压下，将该反应混合物的体积减少为一半体积，并用0.5N的HCl水溶液(20mL)处理残余物。沉淀作为白色固体的标题化合物，并通过过滤收集(4.86g，61％)；LRMS ESI+(M+H)+241。
步骤26-溴-1，4-二氯酞嗪 在120℃，加热来自步骤1的6-溴-2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮(4.86g，20.16mmol)在POCl3(100ml)中的溶液16小时。然后，在减压下除去POCl3，并将残余物溶于DCM和冷水中。仔细地加入固体NaHCO3，直到达到pH＝11，分离水层，并进一步用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(NaSO4)并在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物(4.13g，73％)；LRMS ESI+(M+H)+279。
步骤38-溴-6-氯[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪和9-溴-6-氯[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪 向来自步骤2的6-溴-1，4-二氯酞嗪(400mg，1.44mmol)在二甲苯(5ml)中的溶液中加入Et3N(0.24ml，1.7mmol)和甲酰肼(95mg，1.58mmol)。在回流下加热得到的混合物16小时，然后，在减压下除去挥发物。将该固体残余物在DCM和水之间分配。经Na2SO4干燥有机层，过滤，在减压下浓缩，并通过SiO2凝胶色谱(洗脱液∶DCM至DCM/MeOH 3％)纯化残余物，得到呈黄色区域异构体固体混合物的标题化合物(196mg，48％)；LRMS ESI+(M+H)+284。
步骤42-甲基(2S，4R)-4-[(8-溴基[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯和2-甲基(2S，4R)-4-[(9-溴基[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯 在-10℃，向2-甲基(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(170mg，0.69mmol)在DMF(2ml)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.75ml，0.75mmol)在THF中的1M溶液。在-10℃，搅拌得到的混合物1小时，之后一次性加入来自步骤3的产物(196mg，0.69mmol)。然后，在室温下搅拌该混合物16小时，冷却至0℃，加入水(0.4mL)，并在减压下除去所有的挥发物。通过SiO2凝胶色谱(洗脱液DCM至DCM/MeOH 3％)纯化残余物，得到呈区域异构体混合物的标题化合物(247mg，73％)；LRMS ESI+(M+H)+493。
步骤52-甲基(2S，4R)-4-[(8-乙烯基[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯和2-甲基(2S，4R)-4-[(9-乙烯基[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)氧基]吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯 向来自步骤4的产物(207mg，0.42mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾(65mg，0.46mmol)、三乙胺(0.09ml，0.63mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17mg，0.02mmol)，并在90℃加热得到的混合物1小时。然后，在减压下除去挥发物，并通过SiO2凝胶色谱(洗脱液∶DCM至DCM/MeOH＝98/2)纯化残余物，得到呈区域异构体混合物的标题产物(177mg，95％)；LRMS ESI+(M+H)+440。
步骤6(2S，4R)-4-[(8-乙烯基[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)氧基]吡咯烷-2-二羧酸甲酯盐酸盐和(2S，4R)-4-[(9-乙烯基[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)氧基]吡咯烷-2-二羧酸甲酯盐酸盐 在室温下，搅拌来自步骤5的产物(177mg，0.20mmol)在4N HCl/二噁烷中的溶液1小时。然后，在减压下除去挥发物，并将得到的残余物用于下一步中而没有进一步纯化；LRMS ESI+(M+H)+340。
步骤7(2S，4R)-1-[(2)-2-环己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-4-[(8-乙烯基[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)氧基]吡咯烷-2-羧酸甲酯和(2S，4R)-1-[(2)-2-环己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酰基]-4-[(9-乙烯基[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基)氧基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 向来自步骤6的产物(145mg，0.19mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入中间体B20(57.4mg，0.19mmol)、DIPEA(0.12ml，0.67mmol)和TBTU(68mg，0.21mmol)。在室温下，搅拌得到的反应混合物16小时，用EtOAc稀释，并用1N的HCl水溶液、ss NaHCO3和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，在减压下浓缩，并通过SiO2凝胶色谱(洗脱液DCM\MeOH 1％至3％)纯化，得到呈淡橙色泡沫的标题化合物(200mg，83％)；LRMS ESI+(M+H)+619。
步骤8(3R，5S，8S，15E)-8-环己基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，22，23，25，26-六氮杂五环[15.9.2.13，5.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，15，17，19，21，23，27-七烯-5-羧酸甲酯 如对于实施例1的步骤6中描述的，由在步骤7中获得的产物(150mg，0.12mmol)制备标题化合物。SiO2凝胶色谱(洗脱液DCM\MeOH1％至3％)得到呈玻璃状的标题化合物(70mg，98％)；LRMS ESI+(M+H)+591. 步骤9(3R，5S，8S)-8-环己基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，22，23，25，26-六氮杂五环[15.9.2.13，5.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，21，23，27-六烯-5-羧酸甲酯 向来自步骤8的产物(70mg，0.12mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入10％的Pd/C(13mg)，并在氢气氛下，在室温下搅拌得到的混合物16小时。通过过滤除去催化剂，并在减压下除去挥发物。将标题化合物用于下一步中而没有进一步纯化LRMS ESI+(M+H)+592。
步骤10(3R，5S，8S)-8-环己基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，22，23，25，26-六氮杂五环[15.9.2.13，5.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，21，23，27-六烯-5-羧酸 向来自步骤9的产物(70mg，0.12mmol)在THF/H2O 1/1v/v(5mL)中的溶液中加入LiOH(23mg，0.95mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物1小时。然后，通过加入0.16mL的6N HCl水溶液使反应混合物达到pH＝2，并在减压下除去挥发物，得到标题化合物，将其用于下一步中而没有进一步纯化；LRMS ESI+(M+H)+579。
步骤11(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，22，23，25，26-六氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，21，23，27-六烯-5-甲酰胺 向来自步骤10(0.12mmol)的产物在DMF(3mL)中的溶液中加入中间体A1(32mg，0.12)、DIPEA(54mg，0.07mmol)和TBTU(42mg，0.13mmol)。在室温下，搅拌得到的反应混合物16小时，并通过反相色谱法(100×30mm，40-95％ACN/0.15％TFA水溶液)直接纯化，得到呈白色固体产物的标题化合物(13mg；14％)；LRMS ESI+(M+H)+791.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.45(s，1H)，9.38(s，1H)，8.87(s，1H)，8.37(d，J 7.9，1H)，8.16(s，1H)，7.89(d，J 7.9，1H)，7.79(s，1H)，7.67(d，J 7.7，1H)，5.77(s，1H)，5.59(m，1H)，5.22(d，J 16.4，1H)，5.10(d，J 11.4，1H)，4.59(d，J 9.6，1H)，4.31(m，1H)，4.23(d，J 10.7，1H)，4.15(m，1H)，3.99(d，J 11.8，1H)，3.26(m，1H)，2.94(m，1H)，2.86(m，1H)，2.68(m，1H)，2.59(m，1H)，2.19(m，1H)，1.92(s，2H)，1.84(m，1H)，1.74-1.50(m，5H)，1.41(m，1H)，1.25-0.83(m，15H)，0.76(s，3H)。
实施例42(3R，5S，8S，15E)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，22，23，25，26-六氮杂五环[15.9.2.13，5.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，15，17，19，21，23，27-七烯-5-甲酰胺 如实施例41中描述的，使用(3R，5S，8S，15E)-8-环己基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，22，23，25，26-六氮杂五环[15.9.2.13，5.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，15，17，19，21，23，27-七烯-5-羧酸甲酯代替步骤10中的(3R，5S，8S)-8-环己基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，22，23，25，26-六氮杂五环[15.9.2.13，5.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，21，23，27-六烯-5-羧酸，制备标题化合物；白色固体；LRMS ESI+(M+H)+789.2；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，9.38(s，1H)，8.80(s，1H)，8.37(d，J 8.1，1H)，8.33(s，1H)，8.12(s，1H)，7.88-7.86(m，2H)，6.60(d，J 16.0，1H)，6.45(m，1H)，5.63(s，1H)，5.53(m，1H)，5.16(d，J 15.9，1H)，5.05(d，J 11.4，1H)，4.77(d，J 11.5，1H)，4.36(d，J 11.7，1H)，4.21(m，1H)，3.95(d，J 10.4，1H)，3.25(m，1H)，2.92(m，1H)，2.78(m，1H)，2.28(m，1H)，2.12(m，1H)，2.03-2.00(m，2H)，1.94(m，1H)，1.80(m，1H)，1.70-1.61(m，3H)，1.23-0.92(m，15H)，0.82(s，3H)。
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用盐
其中
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；
R1为CO2R5、CONR5SO2R5、CONR5SO2N(R5)2或四唑基；
Ra为C2-6亚烷基-R2；
Rb为氢；
或者Ra和Rb与和它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基基团，任选地被R2取代；
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-8环烷基，其中所述烷基、链烯基或环烷基任选地被1至3个卤素取代；
R3为C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，任选地被下述基团取代卤素、OR5、SR5、N(R5)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR5SO2R5、SO2N(R5)2、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONHR5、CO2R5、C(O)R5或CON(R5)2；
R5各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
W各自独立地为卤素、OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5、CON(R5)2、COR5、NR5C(O)R5、芳基或杂芳基；
Z为O或NR6；
R6为氢或C1-6烷基；
Y为C＝O、SO2或CRcRd；
X为O、NRe或CReRf；
Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、卤素或C1-6烷基；
M为C4-12亚烷基、C4-12亚链烯基或C4-12亚炔基，任选地被C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基取代，和任选地包含一个O或S原子或一个NH或NC1-6烷基基团，和任选地螺环稠合至C3-7环烷基基团，和任选地稠合至3-至8-元环，其中该环任选地包含1或2个选自N、O和S的杂原子；
环A为8-至10-元稠合杂双环环系统，其包含1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂双环环系统的一个且仅有一个环稠合至5或6元环，其中该环可以任选地包含1或2个选自N、O和S的杂原子；和
R4为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、氧代、C3-8环烷基、N(R5)2、芳基或杂芳基，任选地被1至8个卤素或C1-4烷基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中m或n独立地为0或1。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1为CONR5SO2R5或CONR5SO2N(R5)2，其中R5为如权利要求1中定义的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Ra为C2-5亚烷基-R2，其中R2为如权利要求1中定义的，Rb为氢或Ra和Rb与和它们连接的碳原子一起形成C3-5环烷基基团，任选地被R2取代，其中R2为C1-6烷基或C2-6链烯基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，任选地被卤素、OR5或C1-6烷基取代，其中R5为如权利要求1中定义的。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中W各自独立地为卤素、OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5或CON(R5)2，其中R5为如权利要求1中定义的。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Z为O，Y为C＝O和X为O或NRe，其中Re为如权利要求1中定义的。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中M为C4-10亚烷基、C4-10亚链烯基或C4-10亚炔基，任选地被C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基取代，和任选地包含一个O或S基团或一个NH或NC1-4烷基基团，和任选地稠合至3-至8-元碳环。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中A为包含1至3个选自N和O的杂原子的9-或10-元稠合的杂双环环系统，其中所述杂双环系统的一个且仅有一个环稠合至5-或6-元环，其中该环可以任选地包含1或2个选自N和S的杂原子，和其中该环任选地被R4取代，其中R4为如权利要求1中定义的。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、C3-8环烷基或芳基。
11.如权利要求1所述的化合物，其根据式(Ia)、(Iaa)、(Iab)、(Iad)和(Iae)中的任一个
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、W、n、X、Y、Z和M为如权利要求1中定义的；
D1为C和D2为N，以及虚线代表双键；
或D1为N和D2为CH，以及虚线代表单键；
环C为5-或6-元环，任选地包含1或2个选自N和S的杂原子；和
环D为5-或6-元环，任选地包含一个或两个N原子。
12.如权利要求1所述的化合物，其根据式(Ib)和(Iba)，
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、W、X、Y、Z和M为如权利要求1中定义的；
D1和D2中一个为CH，且D1和D2中另一个为N；和
环C为5-或6-元环，任选地包含1或2个选自N和S的杂原子。
13.如权利要求1所述的化合物，其选自
(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S，14E)-21-氰基-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S)-21-氰基-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，15，17，19，21(26)，28-六烯-5-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，17，19，21(26)，28-五烯-5-甲酰胺，
(2R，4S，7S)-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S)-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12，21-三甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-10，12，12-三甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基[1，5，8，10]氧杂三氮杂环十九炔并[19，18-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S，14Z)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-10，12，12-三甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基[1，5，8，10]氧杂三氮杂环十九炔并[19，18-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-10，12，12-三甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十二氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基[1，5，8，10]氧杂三氮杂环十九炔并[19，18-b]喹啉-4-甲酰胺，
(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氢-10H-19，21-亚乙烯基-9，12-桥亚甲基环五[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-10-甲酰胺，
(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氢-10H-19，21-亚乙烯基-9，12-桥亚甲基环五[18，19][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-10-甲酰胺，
(2R，4S，7S，14E)-20-氯-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S)-20-氯-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S)-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-21-氟-25-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S，14E)-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-21，25-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S)-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-21，25-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基[1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔并[11，12-b]喹啉-4-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-26-乙氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，25-三氮杂五环[15.10.2.13，6.018，23.024，28]三十烷-1(27)，15，17，19，21，23，25，28-八烯-5-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-叔-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，15，17，19，21(26)，28-六烯-5-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，17，19，21(26)，28-五烯-5-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，27-三氮杂五环[15.10.2.13，6.020，28.021，26]三十烷-1(27)，15，17，19，21(26)，28-六烯-5-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，26-三氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，21(25)，27-五烯-5-甲酰胺，
(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基噻吩并[3′，2′5，6]吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-桥亚甲基噻吩并[3′，2′5，6]吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S，14E)-7-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基噻吩并[3′，2′5，6]吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S，14E)-7-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基噻吩并[3′，2′5，6]吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔-4-甲酰胺，
(2R，4S，7S，14E)-7-叔-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13-八氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-桥亚甲基噻吩并[3′，2′5，6]吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九炔-4-甲酰胺，
(4E，13S，16S，18R)-13-叔-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1，8，8-三甲基-11，14-二氧代-6，7，8，9，11，12，13，14，17，18-十氢-3H，16H-15，18-桥亚甲基-10，19-二氧杂-2a，12，15，20-四氮杂苯并[g]环二十烷[1，2，3-cd]茚-16-甲酰胺，
(13S，16S，18R)-13-叔-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1，8，8-三甲基-11，14-二氧代-4，5，6，7，8，9，11，12，13，14，17，18-十二氢-3H，16H-15，18-桥亚甲基-10，19-二氧杂-2a，12，15，20-四氮杂苯并[g]环二十烷[1，2，3-cd]茚-16-甲酰胺，
(4E，12S，15S，17R)-12-叔-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1，7，7-三甲基-10，13-二氧代-3，6，7，8，10，11，12，13，16，17-十氢-15H-14，17-桥亚甲基-9，18-二氧杂-2a，11，14，19-四氮杂苯并[g]环十九烷[1，2，3-cd]茚-15-甲酰胺，
(4E，14S，17S，19R)-14-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1，9，9-三甲基-12，15-二氧代-3，6，7，8，9，10，12，13，14，15，18，19-十二氢-17H-16，19-桥亚甲基-11，20-二氧杂-2a，13，16，21-四氮杂苯并[g]环二十一烷[1，2，3-cd]茚-17-甲酰胺，
(4E，14S，17S，19R)-14-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1，11-二甲基-12，15-二氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，18，19-十二氢-3H，17H-16，19-桥亚甲基-20-氧杂-2a，11，13，16，21-五氮杂苯并[g]环二十一烷[1，2，3-cd]茚-17-甲酰胺，
(14S，17S，19R)-14-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1，9，9-三甲基-12，15-二氧代-3，4，5，6，7，8，9，10，12，13，14，15，18，19-十四氢-17H-16，19-桥亚甲基-11，20-二氧杂-2a，13，16，21-四氮杂苯并[g]环二十一烷[1，2，3-cd]茚-17-甲酰胺，
(14S，17S，19R)-14-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1，11-二甲基-12，15-二氧代-4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，18，19-十四氢-3H，17H-16，19-桥亚甲基-20-氧杂-2a，11，13，16，21-五氮杂苯并[g]环二十一烷[1，2，3-cd]茚-17-甲酰胺，
(12S，15S，17R)-12-叔-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-1，7，7-三甲基-10，13-二氧代-3，4，5，6，7，8，10，11，12，13，16，17-十二氢-15H-14，17-桥亚甲基-9，18-二氧杂-2a，11，14，19-四氮杂苯并[g]环十九烷[1，2，3-cd]茚-15-甲酰胺，
(4E，13S，16S，18R)-13-叔-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-甲氧基-1，8，8-三甲基-11，14-二氧代-6，7，8，9，11，12，13，14，17，18-十氢-3H，16H-15，18-桥亚甲基-10，19-二氧杂-2a，12，15，20-四氮杂苯并[g]环二十烷[1，2，3-cd]茚-16-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-26-乙氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，25-三氮杂五环[15.10.2.13，6.018，23.024，28]三十烷-1(27)，17，19，21，23，25，28-七烯-5-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-甲酰胺，
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21，24-四氮杂五环[15.9.2.13，6.020，27.021，25]二十九烷-1(26)，17，19，22，24，27-六烯-5-甲酰胺，
或其可药用盐。
14.权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗中。
15.权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗或预防人类或动物中的丙型肝炎病毒感染。
16.权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防人类或动物中丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
17.药物组合物，其包括权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用盐与可药用载体的组合。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其进一步包括一种或多种用于治疗病毒感染的其它试剂，比如抗病毒剂或免疫调节剂比如α-、β-或γ-干扰素。
19.抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，所述方法包括向患有所述病症的人类或动物对象给药治疗或预防有效量的权利要求17或权利要求18所述的药物组合物或权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供一类式(I)的大环化合物，其中R1、R3、R4、Ra、Rb、A、Z、Y、X、M、W、n和m为本文定义的，其用作蛋白酶类病毒，特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的抑制剂。本发明还提供用于合成这样的大环化合物的方法及其用于治疗或预防HCV感染的用途。
文档编号C07K5/00GK101754974SQ200880025265
公开日2010年6月23日 申请日期2008年7月17日 优先权日2007年7月19日
发明者N·利弗顿, V·萨马, J·麦考利, S·哈珀, J·巴彻尔, M·迪菲利波, M·E·迪弗朗西斯科, M·费拉拉, J·J·罗马诺, M·鲁德 申请人:P.安杰莱蒂分子生物学研究所, 默克公司