作为黑皮质素-4受体调质的取代的杂芳基哌啶衍生物的制作方法

专利名称：作为黑皮质素-4受体调质的取代的杂芳基哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为黑皮质素-4受体调质的取代的杂芳基哌啶衍生物。根据结构和立体化学，本发明的化合物为人黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂或者人黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性拮抗物。所述激动剂可用于治疗如肥胖症、糖尿病和性功能障碍的病症和疾病，而拮抗物对治疗如癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症、焦虑和抑郁的病症或疾病有用。通常用本发明的化合物可以治疗与调节MC-4R有关的所有疾病和病症。

背景技术：
经由溶蛋白性裂解，黑皮质素(MC)源于阿黑皮素原(POMC)。这些肽(促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-促黑素细胞激素(α-MSH)、β-MSH和γ-MSH)的大小在12～39个氨基酸范围内变化。对中枢MC-4R活化最重要的内源激动剂为十三肽α-MSH。已报道，在MC中，α-MSH在脑中用作神经递质或神经调质。MC肽(特别是α-MSH)对包括摄食行为、色素沉着和外分泌机能的生物学功能具有广泛的作用。称作黑皮质素受体(MC-R)的7-跨膜G-蛋白结合的受体的亚科介导α-MSH的生物效应。这些MC-R中的任一种的活化导致刺激cAMP生成。
到此为止，已经识别了MC(MC-1R～MC-5R)的五种不同的受体亚型并且它们在不同的组织中表达。MC-1R最初在黑素细胞中发现。已显示，动物体内的MC-1R的天然产生的无活性的变体通过经由控制酪氨酸酶来控制褐色素向真黑素的转化而导致色素沉着的改变和随后的更浅的表皮颜色。从这些和其它的研究中，显而易见的是，MC-1R是黑色素生成和动物的表皮颜色以及人的肤色的重要调节剂。
MC-2R在表现ACTH受体的肾上腺中被表达。MC-2R不是α-MSH的受体，而是促肾上腺皮质激素I(ACTH I)的受体。
MC-3R在脑(主要位于下丘脑中)和周缘组织(如肠和胎盘)中被表达，并且失效研究已揭示MC-3R可能是造成摄食行为、体重和产热的改变形成的原因。
MC-4R主要在脑中被表达。压倒性的数据支持MC-4R对能量体内稳态的作用。在动物中MC-4R的遗传剔除和药理处理已显示激活MC-4R引起体重减轻，而对抗MC-4R引起体重增加(A.Kask等人，″Selective antagonist forthe melanocortin-4receptor(HS014)increasesfree in free-feeding rats，″Biochem.Biophys.Res.Commun.，24590-93(1998))。
MC-5R无所不在地在包括白脂肪、胎盘的许多周缘组织中被表达，并且还在脑中观察到了低水平的表达。然而，它的表达最主要在外分泌腺中。该受体在小鼠中的遗传剔除导致外分泌腺功能的调节改变，造成水排斥(waterrepulsion)和体温调节的变化。MC-5R剔除小鼠还显示了减少的皮脂腺脂质生成(Chen等人，Cell，91789-798(1997))。
人们已将注意力集中在MC-3R和MC-4R调质的研究和它们对治疗体重紊乱(如肥胖症和食欲缺乏)的用途。然而，证据显示，MC肽除了其对调节色素沉着、摄食行为和外分泌机能的作用之外，还具有强有力的生理效应。特别是，最近已显示，α-MSH同时对急性和慢性类型的炎症(包括炎性肠病、肾缺血/再灌注损伤和内毒素诱发的肝炎)引起强有力的抗炎作用。在这些模型中施用α-MSH致使炎症介导的组织损伤基本减少、白细胞浸润显著下降以及细胞因子和其它介质提高的水平急剧下降至接近基线水平。最近的研究已显示，MC-1R介导α-MSH的抗炎作用。MC-1R的激动致使抗炎反应的机制很可能是通过促炎转录激活子(NF-κB)的抑制作用。NF-κB是促炎级联的关键成分，并且其活化是起始许多炎性疾病的重要事件。此外，α-MSH的抗炎作用可以部分地由MC-3R和/或MC-5R的激动而介导。
尽管已经有人提出证据，MC-4R信号对介导摄食行为是重要的(S.Q.Giraudo等人，″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4receptor ligands，″Brain Research，80302-306(1998))，但是还没有确定可以针对肥胖控制的具体的单个MC-R。MC-R与肥胖症有关的进一步的证据包括 1)异位表达MC-1R、MC-3R和MC-4R的拮抗物的刺豚鼠(Avy)小鼠是肥胖的，说明阻断这三种MC-R的作用可导致摄食过量和代谢紊乱；2)MC-4R剔除小鼠(D.Huszar等人，Cell，88131-141(1997))重演刺豚鼠小鼠的表型并且这些小鼠是肥胖的；3)在几种动物喂养模型(NPY，ob/ob，刺豚鼠，禁食)中，啮齿动物脑室内(ICV)注射环七肽促黑素抑制素II(MT-II)(非选择性MC-1R、MC-3R、MC-4R和MC-5R激动剂)减少食物摄入，而ICV注射SHU-9119(MC-3R和4R拮抗物；MC-1R和MC-5R激动剂)逆转这种作用并且可以诱导摄食过量；4)已报道用α-NDP-MSH衍生物(HP-228)对Zucker肥胖大鼠进行的长期腹膜内治疗激活MC-1R、MC-3R、MC-4R和MC-5R并且在12周的时间段内减少食物摄入和体重增加(I.Corcos等人，″HP-228 is a potent agonistof melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes inZucker fatty rats”，Society for Neuroscience Abstracts，23673(1997))。
MC-4R对其它生理功能也起作用，即控制理毛行为、勃起和血压。勃起机能障碍指的是不能完成满足成功性交所需要的阴茎的勃起的需治疗的状态。术语″阳萎″通常用来描述这种普遍的状态。已发现，合成的黑皮质素受体激动剂促使具有精神性勃起机能障碍的男人勃起(H.Wessells等人，″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With PsychogenicErectile DysfunctionDouble-Blind，Placebo Controlled Crossover Study″，J.Urol.，160389-393，(1998))。脑部黑皮质素受体的活化引起性唤起的正常刺激。在WO 00/74679中详述了MC-R与男性和/或女性性功能障碍有关的证据。
糖尿病是由于哺乳动物将葡萄糖转化成用于储存在肌肉和肝脏细胞中的糖原的能力下降而使哺乳动物调节血液中的葡萄糖水平的能力受损的疾病。在I型糖尿病中，这种储存葡萄糖的能力的下降是由胰岛素生成的减少造成的。″II型糖尿病″或″非胰岛素依赖性糖尿病″(NIDDM)是糖尿病的一种形式，其是由于对胰岛素刺激和在主要的胰岛素敏感组织、肌肉、肝脏和脂肪组织中对葡萄糖和脂类代谢的调节作用的完全抵抗。这种对胰岛素应答性的抵抗导致葡萄糖摄取、氧化和在肌肉中储存的胰岛素活化不足以及脂肪组织中的脂解和肝脏中葡萄糖生成和分泌的胰岛素阻遏不充分。当这些细胞变得对胰岛素不敏感时，身体会通过产生异常高水平的胰岛素来设法补偿而导致胰岛素过多。胰岛素过多与高血压和体重增加有关。因为胰岛素参与促进胰岛素敏感细胞从血液中对葡萄糖、氨基酸和甘油三酯的细胞吸收，所以胰岛素不敏感性可导致甘油三酯和LDL的水平升高，其是心血管疾病的危险因素。包括伴有高血压的胰岛素过多、体重增加、甘油三酯增多和LDL增多的症状的相互影响因素被认为是综合征X。MC-4R激动剂可用于治疗NIDDM和综合征X。
在MC受体亚型中，由于基于以下发现，MC4受体还在应激和情绪性行为调节的关系方面使人感兴趣。应激启动包括内分泌、生物化学和行为事件的复杂级联反应。通过释放促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)开始许多这些反应(M.J.Owen and C.B.Nemeroff，“Physiology and pharmacology ofcorticotrophin releasing factor.”Pharmacol.Rev.43425-473(1991))。除了活化脑CRF系统之外，有几条证据说明了源于通过酶处理的阿黑皮素原(POMC)的黑皮质素(MC)介导针对应激和因此由应激引发的机能紊乱(如焦虑和抑郁)的重要的行为和生物化学反应(Shigeyuki Chaki et al，“Anxiolytic-Like andAntidepressant-Like Activities of MCL0129(1-[(S)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(4-isopropylpiperadin-1-yl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)butyl]piperazine)，a Novel and Potent Nonpeptide Antagonist ofthe Melanocortin-4 Receptor”，J.Pharm.Exp.Ther.304(2)，818-826(2003))。
慢性疾病(如恶性肿瘤或感染)常常伴随因食欲降低和瘦体重降低的结合引起的恶病质。炎症性过程通常触发瘦体重的广泛降低并且瘦体重的广泛降低通常伴随细胞因子(例如TNF-α)的血浆水平增加，这样增加了α-MSH在脑中的生成。通过α-MSH活化下丘脑中的MC4受体使食欲降低并增加能量消耗。在患有肿瘤的小鼠中的实验证据提出，通过遗传MC4受体剔除或者MC4受体阻断可以预防或逆转恶病质。治疗小鼠中的体重增加可归因于较大量的主要由骨骼肌组成的瘦体重(D.L.Marks等人“Role of the central melanocortinsystem in cachexia.”Cancer Res.611432-1438(2001))。
临床观察显示，肌萎缩侧索硬化症(ALS)的进展可相反地与体重关联(例如Ludolph AC，Neuromuscul Disord.(2006)16(8)530-8)。因此，MC-4R抑制剂可以用来治疗ALS病人。
从文献中已经得知黑皮质素受体调质。WO 2004/024720A1描述了作为人黑皮质素-4受体的选择性激动剂的哌嗪脲衍生物，并就此要求保护它们用于治疗和预防与肥胖相关的疾病。
WO 2005/047253A1描述了推定具有黑皮质素受体激动剂作用的4，4-二取代的哌啶衍生物。
在DE 103 00973中也描述了取代的哌啶衍生物，该文献涉及含有作为分子的中央核的哌啶环或哌嗪环的羧酸和酯，并且其中该核进一步用5～7元杂环、苯环、吡啶环或噻唑环以对位取代。所述环非必需地用酯基取代。该化合物用于制备用于治疗头痛、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、心血管疾病、吗啡耐受、皮肤疾病、炎症、变应性鼻炎、哮喘、伴随血管扩张和因此伴随组织中血液循环下降的疾病、快速或提早治疗伴随雌激素不足的女性绝经热潮红或者用于治疗疼痛的药物。
鉴于在治疗如上所述的各种疾病和病症中尚未解决的缺陷，本发明的目的是提供一种穿过血脑屏障的能力提高的新的取代的杂芳基哌啶衍生物，其用作黑皮质素-4受体调质来治疗癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、焦虑、抑郁、肥胖症、糖尿病、性功能障碍、肌萎缩侧索硬化症和与MC-4R有关的其它疾病。


发明内容
发明概述 本发明涉及结构式(I)的取代的杂芳基哌啶衍生物
其中，R1、R3、R4、R5、B、D、E和G如下述所限定。
结构式(I)的杂芳基哌啶衍生物具有黑皮质素受体调质的作用并且特别是具有选择性黑皮质素-4受体(MC-4R)调质的作用。它们因此对治疗与MC-4R的活化或钝化有关的疾病有用。所述激动剂可用来治疗如肥胖症、糖尿病和性功能障碍的病症和疾病，而拮抗物对治疗如癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、焦虑和抑郁的病症和疾病有用。
因此，本发明涉及通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、焦虑、抑郁、肥胖症、糖尿病、男性或女性性功能障碍和勃起机能障碍。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、焦虑、抑郁、肥胖症、糖尿病、男性或女性性功能障碍和勃起机能障碍的药物的用途。
本发明还涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
发明详述 本发明涉及用作黑皮质素受体调质(特别是选择性MC-4R激动剂和MC-4R拮抗物)的取代的杂芳基哌啶衍生物。
本发明的化合物由结构式(I)表示
和其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的 盐， 其中 R1为-N(R10)-(C(R6)2)m-T， -(C(R6)2)l-T，或 -O-(C(R6)2)m-T； R6独立地选自 H， F， OH， OCH3， C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN、OH和OCH3中的1～3种取代基取代，和 C3-6环烷基，非必需地用选自卤素、CN、OH和OCH3中的1～3种取代基取代； T为NR7R8，
R7和R8彼此独立地选自 H， C1-6烷基， C2-6烯基， C2-6炔基，和 C2-6亚烷基-O-C1-6烷基， 其中，各烷基、烯基和炔基非必需地用一个或多个卤素原子、CN 或OH取代； R9独立地选自 卤素， CN， OH， C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代，和 O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代， C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代，或 NR12R13； R10为H，或 C1-6烷基； R11独立地选自 卤素， CN， OH， C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代， C2-6烯基， C2-6炔基， O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代， C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代， C0-6烷基-C3-6环烷基， -OC(O)C1-6烷基， -NH2， -NH(C1-6烷基)，和 -N(C1-6烷基)2； R12和R13彼此独立地选自 C1-6烷基，非必需地用OH取代， C2-6烯基， C2-6炔基， C2-6亚烷基-O-C1-6烷基，和 C2-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2； W为CH、O或NR10； X为CH或N； Y为CH或N； Z为CH或N； A为含有0～2个氮原子的3～7元饱和、不饱和或芳族环； B为CR2或N； G为CR2或N； D为CR2或N； E为CR2或N； 条件是变量B、G、D和E中的一个或两个必须是N； R2独立地选自 H， F， Cl， CH3， OCH3，和 CF3； R3为H， Cl， F，或 CH3； R4为Cl， F或 CH3； R5为
吗啉，非必需地用1～3个相同或不同的取代基R14取代，4～7元饱和或部分不饱和的杂环，环中含有一个氮原子和非必需地选自O、N和S中的另外的杂原子，其中，该杂环非必需地用1～4个相同或不同的取代基R11取代，或 NR12R13； R14为C1-6烷基， C1-6亚烷基-O-C1-6烷基， C1-6亚烷基-OH， C1-6亚烷基-NH2， C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基，或 C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2； R15为H或 C1-6烷基； l为0、1、2、3或4； m为0、1、2、3或4； o为0、1或2； p为0、1、2、3或4； r为0、1、2、3或4； s为1或2以及 t为0或1。
在优选的实施方式中，通式(I)的化合物定义如下 R1为-N(R10)-(C(R6)2)m-T， -(C(R6)2)l-T，或 -O-(C(R6)2)m-T； R6独立地选自 H， F， OH， OCH3， C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN、OH和OCH3中的1～3种取代基取代，和 C3-6环烷基，非必需地用选自卤素、CN、OH和OCH3中的1～3种取代基取代； T为NR7R8， 吗啉，

R7和R8彼此独立地选自 H， C1-6烷基， C2-6烯基， C2-6炔基，和 C2-6亚烷基-O-C1-6烷基， 其中，各烷基、烯基和炔基非必需地用一个或多个卤素原子、CN或OH取代； R9独立地选自 卤素， CN， OH， C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代，和 O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代， C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代； R10为H，或 C1-C6烷基； R11独立地选自 卤素， CN， OH， C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代， O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代， C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代， -NH2， -NH(C1-6烷基)，和 -N(C1-6烷基)2； X为CH或N； Y为CH或N； Z为CH或N； A为含有0～2个氮原子的3～7元饱和、不饱和或芳族环； B为CR2或N； G为CR2或N； D为CR2或N； E为CR2或N； 条件是变量B、G、D和E中的一个或两个必须是N； R2独立地选自 H， F， Cl， CH3， OCH3，和 CF3 R3为H， Cl， F，或 CH3； R4为Cl或F； R5为
吗啉，非必需地用1～3个相同或不同的取代基R14取代，或 NR12R13； R12和R13彼此独立地选自 C1-6烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， C2-6亚烷基-O-C1-6烷基，和 C2-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2； R14为C1-6烷基， C1-6亚烷基-O-C1-6烷基， C1-6亚烷基-OH， C1-6亚烷基-NH2， C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基，或 C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2； l为0、1、2、3或4； m为0、1、2、3或4； o为0、1或2； p为0、1、2、3或4； q为0、1、2或3； r为0、1、2、3或4以及 s为1或2。
优选地，根据通式(I)的化合物采用下列立体异构体通式(I’)的结构构象
其中，B、G、D、E、R1、R3、R4和R5如上所限定。
通式(I)中的

部分选自以下结构中
其中，变量R2如上所定义。在本发明的优选实施方式中，R2表示H、Cl、F或CH3。更优选地，R2表示H或CH3。
部分

的优选实施方式为下列结构
在本发明的优选实施方式中，变量R1表示-N(R10)-(C(R6)2)m-T、-(C(R6)2)l-T或-O-(C(R6)2)m-T，其中，R6和R10优选独立地选自H和C1-6烷基中。
进一步优选R3表示H、Cl或CH3，更优选Cl。在另一实施方式中，R3优选表示F。
优选地，R4表示Cl。
在本发明优选的实施方式中，变量R5表示
其中，r优选为0或1以及q优选设定为数字1或2。
在本发明的进一步优选的实施方式中，R7和R8至少之一选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C2-6亚烷基-O-C1-6烷基中，更优选选自C2-6烯基、C2-6炔基和C2-6亚烷基-O-C1-6烷基中。
优选R9独立地选自卤素；CN；OH；非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代的C1-6烷基；和非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代的O-C1-6烷基中。
变量l优选选自2或3。
变量m优选选自2、3或4，更优选选自2或3。
关于通式(I)的化合物，T优选选自下列基团

在进一步优选的实施方式中，R5优选选自
其中上述基团的一些或全部具有优选或更优选的含义的通式(I)的化合物也是本发明的目的。
在上文和下文中，所用术语的含义如下所述 烷基为含有1～6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。
烯基为含有2～6个碳原子并且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、异丙烯基、戊烯基或己烯基。
炔基为含有含有2～6个碳原子并且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊炔基或己炔基。
含有0～2个氮原子的3～7元饱和、不饱和或芳族环包括3～7元饱和碳环，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。所述术语进一步包括3～7元不饱和碳环，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己-1，4-二烯或环庚二烯；或芳族环，如苯。上述术语进一步包括含氮的3～7元饱和、不饱和或芳族杂环。其实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、咪唑和吡唑。
结构式(I)的化合物有效用作黑皮质素受体调质并且尤其有效用作MC-4R的选择性调质。因此，它们对治疗和/或预防应答MC-4R的活化和失活的病症(如癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症、焦虑、抑郁、肥胖症、糖尿病、性功能障碍和与MC-4R有关的其它疾病)有用。
结构式(I)的化合物尤其作为MC-4R的拮抗物是有用的。因此，它们优选用于制备用于治疗和/或预防癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症、焦虑和抑郁的药物。
旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体 结构式(I)的化合物包含一个或多个不对称中心并且可以以外消旋化合物和外消旋混合物、单对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。本发明旨在包括结构式(I)的化合物的所有这样的异构形式。
例如，通过从适合溶剂(例如，甲醇或乙酸乙酯或它们的混合物)中的分步结晶，或者使用旋光活性固定相经由手性层析法，可以将结构式(I)的化合物分成其单独的非对映异构体。如需要，使用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂，通过结晶产物或衍生的结晶中间体的X射线衍射晶体分析法可以确定绝对立体化学。
或者，使用已知绝对构型的纯光学原料或试剂通过立体有择合成，可以得到通式(I)的化合物的任何立体异构体。
盐 术语″药学上可接受的盐″指的是由药学上可接受的无毒的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的无毒的有机碱得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然产生的取代的胺)、环胺和碱离子交换树脂的盐，所述盐例如为精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-苄乙撑二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、1，2-乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇的盐等。
当本发明的化合物为碱性的时，盐可以由药学上可接受的无毒的酸(包括无机和有机酸)制备。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸(furnaric)、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、parnoic酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
将理解的是，本文所用的通式(I)的化合物的含义还包括药学上可接受的盐。
实用性 通式(I)的化合物是黑皮质素受体调质并且因此对治疗、控制或预防应答一种或多种黑皮质素受体(包括但不限于MC-1R、MC-2R、MC-3R、MC-4R或MC-5R)的失活的疾病、病症或状态是有用的。这些疾病、病症或状态包括但不限于，癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、焦虑、抑郁、肥胖症(通过减少食欲、增加代谢率、减少脂肪吸收或减少嗜糖癖)、糖尿病(通过提高葡萄糖耐受、降低胰岛素抵抗)和男性和女性性功能障碍(包括阳萎、性欲缺乏和勃起机能障碍)。
通式(I)的化合物可进一步用于治疗、控制或预防高血压、高脂血症、骨关节炎、癌症、胆囊疾病、睡眠性呼吸暂停、强迫症、神经机能病、失眠/睡眠障碍、物质滥用、疼痛、发热、炎症、免疫调节、类风湿性关节炎、皮肤晒黑、痤疮和其它皮肤病症以及神经保护和认知和记忆增强(包括阿耳茨海默氏病的治疗)。
施用和剂量范围 可以采用任何合适的施用途径来向哺乳动物(特别是人)提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以利用经口、直肠、局部、非肠道、眼睛、肺、鼻等给药。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊剂、乳膏、软膏剂、气雾剂等。优选地，通式(I)的化合物经口或局部使用。
所用的活性成份的有效剂量可以根据所用的具体化合物、施用方式、被治疗的状态和被治疗的状态的严重度而变化。本领域技术人员可以容易地确定该剂量。
当治疗癌症恶病质、肌肉萎缩、肌萎缩侧索硬化症或食欲缺乏时，在优选以单次剂量的形式或者以每日二至六次的分份剂量的形式或者以持续释放的形式，以每日每千克体重约0.001毫克～约100毫克的剂量施用本发明的化合物时，普遍获得了令人满意的结果。在70kg的成人的情况下，每日总剂量将通常为约0.07毫克～约3500毫克。该给药方案可调节到提供最佳的治疗反应。
当治疗与糖尿病和/或高血糖症结合的肥胖症或者单独的肥胖症时，在优选以单次剂量的形式或者以每日二至六次的分份剂量的形式或者以持续释放的形式，以每日每千克体重约0.001毫克～约100毫克的剂量施用本发明的化合物时，普遍获得了令人满意的结果。在70kg的成人的情况下，每日总剂量将通常为约0.07毫克～约3500毫克。该给药方案可调节到提供最佳的治疗反应。
当治疗糖尿病和/或高血糖症以及通式(I)的化合物对其有用的其它疾病或病症时，在优选以单次剂量的形式或者以每日二至六次的分份剂量的形式或者以持续释放的形式，以每日每千克动物体重约0.001毫克～约100毫克的剂量施用本发明的化合物时，普遍获得了令人满意的结果。在70kg的成人的情况下，每日总剂量将通常为约0.07毫克～约3500毫克。该给药方案可调节到提供最佳的治疗反应。
为了治疗性功能障碍，优选以单次剂量经口形式或者以鼻喷雾形式，以每千克体重0.001毫克～约100毫克的剂量范围给予本发明的化合物。
配制 优选将通式(I)的化合物在施用前配制成剂型。因此，本发明还包括一种药物组合物，该组合物包含通式(I)的化合物和适合的药用载体。
本发明的药物组合物用众所周知且容易得到的成分通过已知的过程制备。在配制本发明的配方时，通常将活性成份(通式(I)的化合物)与载体混合，或者用载体稀释，或者在载体内包封，其可以以胶囊、小袋、纸或其它外壳的形式。当载体用作稀释剂时，其可为充当活性成份的媒介物、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。因此，所述组合物可以以片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或于液体介质中)、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
适合的载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆剂、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。配方可另外包括润滑剂、湿润剂、乳化和助悬剂、防腐剂、甜味剂或芳香剂。可以配制本发明的组合物从而在向病人施用后提供活性成份的快速、持续或延迟释放。
本发明的化合物的制备 在描述本发明通式(I)的化合物的制备时，下面使用术语“A部分”、“B部分”和“C部分”。该部分概念如下所述
通过顺序或汇集合成途径可以进行本发明的化合物的制备。通常，技术人员将认识到，通式(I)的化合物的A和B部分通过酰胺键连接。因此，技术人员可以容易地设想通过标准肽偶联反应条件连接两部分的多种途径和方法。
术语“标准肽偶联反应条件”指的是在催化剂(如HOBt)的存在下在惰性溶剂(如DCM)中使用酸活化剂(如EDCI、二环己基碳二亚胺和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐)使羧酸与胺偶联。已充分证明，胺和羧酸的保护基的使用促使所需反应进行并且将不合需要的反应减至最少。在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991中可以找到去除保护基所需的条件。
像Z、Boc和Fmoc的保护基广泛用于合成中，并且对本领域技术人员来说，它们的去除条件是众所周知的。例如，在质子溶剂(如乙醇)中在贵金属或其氧化物(如活性碳上的钯)的存在下，通过用氢的催化氢化可以实现Z基团的去除。在其它潜在活性官能度的存在下禁忌催化氢化的情况下，Z的去除还可通过用在乙酸中的溴化氢的溶液处理或者通过用TFA和二甲硫醚的混合物处理而完成。Boc保护基的去除用强酸(如TFA或HCl或氯化氢气体)在溶剂(如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯)中进行。
通式(I)的化合物的B和C部分通过脲的作用而连接在一起。因此，本领域技术人员容易设想使用公知的不同方法连接这两个部分的多种途径和方法。
在以非对映异构体混合物存在时，通式(I)的化合物可通过从适合溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯或它们的混合物)中的分步结晶被分成对映异构体的非对映异构体对。由此得到的对映异构体对可通过使用作为拆分剂的光活性酸用常规手段被分成单独的立体异构体。或者，通式(I)的化合物的任何对映异构体可使用已知构型的纯光学原料或试剂通过立体有择合成而得到。
本发明的通式(I)的化合物可以使用适当的材料根据下列方案和实施例的过程制备，并且在下列具体的实施例中进一步例证。而且，通过本文所述的过程，结合本领域的普通技术，本文所要求保护的本发明的另外的化合物可以容易地被制备。然而，实施例中阐述的化合物并不被认为是本发明仅有的种类。实施例进一步举例说明了制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，下列制备过程的条件和方法的已知的各种变化均可用来制备这些化合物。瞬时化合物通常以其药学上可接受的盐的形式(如上所述的那些)分离。相当于分离的盐的游离胺碱可通过用适合的碱(碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液)中和以及将释放的胺游离碱提取到有机溶剂中随后蒸发而产生。用这种方式分离的胺游离碱可通过溶解在有机溶剂中接着加入适合的酸以及随后蒸发、沉淀或结晶而进一步转化为另一药学上可接受的盐。所有温度均为摄氏度。
在以下方案、制备和实施例中，各种试剂符号和缩写具有下列含义 Ac2O乙酸酐 AcOH乙酸 Boc 叔丁氧羰基 Bu 丁基 BuLi丁基锂 DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 DCC N，N′-二环己基碳二亚胺 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DEAD偶氮二羧酸二乙酯 DIAD偶氮二羧酸二异丙酯 DIC N，N′-二异丙基碳二亚胺 DIEA二异丙基乙胺 DMA N，N-二甲基乙酰胺 DMAP4-二甲氨基吡啶 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMS 二甲硫醚 DMSO二甲亚砜 dppf1，1′-二(二苯膦基)-二茂铁 EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物 Et2O二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Fmoc 9-芴甲氧羰基 h小时 HOBt 1-羟基苯并三唑水合物 HTMP 2，2，6，6-四甲基哌啶 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 mp. 熔点 NMM N-甲基吗啉 PG 保护基 PPh3 三苯基膦 RT 室温 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃 Z苄氧羰基 Z-OSuN-(苄氧羰基氧)琥珀酰亚胺 下列氨基酸衍生物是由PepTech公司，20 Mall Road，Suite 460，Burlington，MA 01803 USA常规合成的D-2-氯-4-氟苯丙氨酸甲酯氢氯化物、D-4-氯-2-氟苯丙氨酸甲酯氢氯化物和D-2，4-二氟-苯丙氨酸甲酯氢氯化物。D-2-氯-4-甲基苯丙氨酸甲酯氢氯化物和D-4-氯-2-甲基苯丙氨酸甲酯氢氯化物从NetChem，Inc.，100 Jersey Ave，Suite A211，New Brunswick，NJ 08901 USA得到。
按照US4,183,857中描述的方法制备顺式-3-氮杂双环[3.1.0]己烷氢氯化物。按照Tetrahedron 1998，54，4899-4912中描述的方法制备2-氟-3-碘-吡嗪。按照Tetrahedron 1993，49，49-64中描述的方法制备4-氟-3-碘-吡啶备。
反应方案1 直接邻位金属化
可以按照反应方案1所示的方法制备用于合成杂芳基哌啶的原料，邻-氟-碘吡啶、-哒嗪和-吡嗪。在适当温度下在适合的溶剂(如THF)中用由试剂(如正丁基锂)和胺(如二异丙胺或2，2，6，6-四甲基哌啶)制备的酰胺使氟取代的杂芳基金属化。随后可使该生成的锂衍生物与碘反应以得到所需化合物。
反应方案2 乙酰化
可以按照反应方案2所示的方法制备用于合成杂芳基哌啶的另一原料，邻-乙酰氧基-溴吡啶、-哒嗪和-吡嗪。在适当温度下在像DCM的合适的溶剂中，在合适的碱(如吡啶)的存在下，使溴原子的邻位包含羟基的溴代或氯代杂芳基与乙酰化试剂(如乙酸酐)反应。
反应方案3 溴或碘取代的杂芳基的Negishi偶联反应
如反应方案3所示，可以在惰性溶剂(如DMA)中，在碘化亚铜(I)和二氯(1，1’-二(二苯膦基)-二茂铁)钯(II)DCM加合物的存在下，使邻-氟-溴吡啶、-哒嗪和-吡嗪与(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(J.Org.Chem.2004，69，5120-5123)进行Negishi偶联从而得到合成的芳基哌啶。在使用邻-氟-碘吡啶、-哒嗪和-吡嗪作为原料时，得到相同的产物。或者，可以使用反应方案2中的邻-乙酰氧基取代的溴吡啶、-哒嗪和-吡嗪作为原料进行Negishi偶联。通过在适合的溶剂(如水与甲醇的混合物)中乙酸酯与碱(如氢氧化锂)的皂化得到游离醇。使用邻-乙酰氧基-氯吡啶、-哒嗪和-吡嗪作为原料导致形成相同产物。
反应方案4 带有甲醛(Carboxaldehyde)或苄胺官能的杂芳基的Negishi偶联反应
可以使非必需地取代的邻-羧基-溴吡啶、-哒嗪和-吡嗪进行反应方案4所述的Negishi偶联反应。在惰性溶剂(如DMA)中在碘化亚铜(I)和二氯(1，1’-二(二苯膦基)-二茂铁)钯(II)DCM加合物的存在下与(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌反应产生芳基哌啶。在适当溶剂(如1，2-二氯乙烷)中在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，用封端基团T-H还原氨化产生Boc-保护的A-部分。
或者，可以使非必需地取代的邻-羧基-溴吡啶、-哒嗪和-吡嗪首先进行还原氨化步骤，之后进行Negishi偶联反应。
还可以使用非必需地取代的邻-羧基-氯吡啶、-哒嗪和-吡嗪进行上述的反应顺序。
反应方案5 氨基醇制备
如反应方案5所述，可以得到N-取代的氨基醇HO(C(R6)2)m-T。在规定温度下，在适当溶剂(如水)中在规定的温度下使非必需地取代的氨基醇HO(C(R6)2)mNH2与甲酸和甲醛的混合物反应导致相应的N，N-二甲基化的氨基醇的形成。
通过在适当溶剂(如乙腈)中在碱(如碳酸钾)的存在下使非必需地取代的氨基醇HO(C(R6)2)mNH2与α，ω-二溴烷反应可以得到这种氨基醇的环状类似物。
反应方案6 作为氨基醇前体的环氧化物
如反应方案6所示，可以在适当溶剂(如水)中使非必需地取代的环氧化物以区域选择性方式与适合的胺T-H反应以形成α-取代的β-氨基醇。
反应方案7 亲核性芳香取代反应
如反应方案7所示，可以在适当温度下在溶剂(如DMF)中在碱(如氢化钠)的存在下使氟取代的吡啶基-、哒嗪基-和吡嗪基哌啶与ω-T-封端的烷基醇进行亲核性芳香取代反应以得到Boc-保护的A部分。
反应方案8 包含环胺的A部分的合成
如反应方案8所示，可以在适当溶剂(如DMF)中在碱(如氢化钠)的存在下使从反应方案3中得到的中间体产物(非必需地取代的氟吡啶、-哒嗪和-吡嗪)与包含环叔胺部分的醇进行亲核性芳香取代反应以得到Boc-保护的A部分。
相似地，可以使用上述条件引入包含保护的环仲胺部分的醇作为构造单元。保护基必需垂直于用来保护哌啶的Boc-保护基。在A部分与B-C部分结合之后，可以使用标准方法去除该保护基。
反应方案9 具有烷基醚间隔基(R1＝-O(C(R6)2)m-T)的A部分的另一合成
或者，具有烷基醚间隔基(R1＝-O(C(R6)2)m-T)的A部分的合成可如反应方案9所述进行。在适当溶剂(如DMF)中，在碱(如Cs2CO3或NaH)的存在下，使Boc-保护的哌啶与具有封端基团T的烷基氯化物或烷基溴化物反应以得到Boc-保护的A部分。
反应方案10 使用Mitsunobu条件合成具有烷基醚间隔基(R1＝-O(C(R6)2)m-T)的A部分
如反应方案10所示，还可以在适当溶剂(如THF)中在试剂(如DEAD或DIAD)和膦(如PPh3)的存在下，用ω-T-封端的烷基醇使从反应方案3中得到的中间体产物(非必需地取代的(羟基杂芳基)哌啶)烷基化以得到Boc-保护的A部分。
相似地，可以使用上述反应条件使相同的中间体与ω-溴烷基醇反应，以得到相应的醚，其随后可用于在适当温度下在适当溶剂(如MeCN、THF或DMF)中在适合的碱(如K2CO3或NaH)的存在下使封端基团T烷基化，以得到Boc-保护的A部分。
反应方案11 5-哌啶-4-基-嘧啶-衍生的A部分的合成
如反应方案11所示，可以合成5-哌啶-4-基-嘧啶-衍生的A部分。可以在适当温度下在试剂(如四氯化钛)和碱(如吡啶)的存在下，使Boc-4-哌啶酮与丙二酸二酯反应。可以在适当溶剂(如水和甲醇的混合物)中使用催化剂(如在碳上的10％钯)使该反应的产物氢化以得到相应的Boc-2-哌啶-4-基-丙二酸二酯。在溶剂(如甲醇)中在碱(如甲氧基钠)的存在下与脒氢氯化物反应产生非必需地取代的1H-嘧啶-4，6-二酮，其可在将Boc保护基变成Z保护基后在适当溶剂(如乙腈)中在适合的碱(如可力丁(sym-collidine))的存在下使用试剂(如POCl3)转化成4，6-二氯-嘧啶。可以在适当溶剂(如THF)中在碱(如氢化钠)的存在下使非必需地取代的4，6-二氯-嘧啶与ω-T-封端的烷基醇反应。随后，在适当溶剂(如二乙醚)中在氧化钙的存在下使用催化剂(如在碳上的10％钯)氢化得到5-哌啶-4-基-嘧啶-衍生的A部分。
反应方案12 A部分脱保护基
通常，可以在用或不用阳离子清除剂(如二甲硫醚(DMS))的情况下，在TFA/CH2Cl2、HCl/EtOAc、HCl/二噁烷或在MeOH/二噁烷中的HCl的存在下使Boc-保护的杂芳基哌啶(A部分)的原料脱保护基，之后进行偶联步骤。可以在进行偶联步骤之前将其转化成游离碱或者在一些情况下用作盐。
反应方案13 使用格利雅(Grignard)反应或Rupert氏试剂合成胺H-R5
反应方案13显示在相同的碳原子上具有羟基取代基和另一取代基的胺H-R5的合成。使用用适合保护基保护的氧取代的胺可以合成这种胺。适合的保护基包括但不限于，Boc、Z、苄基和二苯甲基。可以在适当温度下在惰性溶剂(如THF或二乙醚)中使保护的氧取代的胺与格利雅试剂反应以得到相应的取代的醇。
或者，在规定温度下在适当溶剂(如THF)中在试剂(如氟化铯)的存在下使保护的氧取代的胺与Rupert氏试剂(三氟甲基三甲基硅烷)反应产生三氟甲基化的醇。
可以使用标准条件去除通过上述合成方法得到的保护的胺H-R5的保护基。
反应方案14 B-C部分形成
如反应方案14所示，可以合成B-C部分。在甲醇中使用活化试剂(如亚硫酰二氯或草酰氯)可以将非必需地取代的苯丙氨酸转化成相应的甲酯氢氯化物。可以在适当溶剂(如DCM)中在碱(如NaHCO3水溶液(aq.))的存在下使氨基酸甲酯氢氯化物与试剂(如三光气)反应以得到异氰酸酯，其随后可在适当溶剂(如DCM或DMF)中与胺R5-H反应。在使用氢氯化物形式的R5-H时，除了释放游离胺R5-H以外使用适合的碱(如DIEA)。可以在适当溶剂或溶剂混合物(如水/THF/甲醇)中用碱(如LiOH)使酯官能水解以得到B-C-部分。
反应方案15 B-C部分固相合成
或者，还可以如反应方案15所示在固体相上合成B-C-部分。可以在适当溶剂(如DMF或DCM)中在碱(如DMAP)的存在下使用试剂(如DIC或DCC)将非必需地取代的Fmoc-保护的苯丙氨酸负载到Wang树脂上。通过随后在适当溶剂(如DMF或DCM)中与乙酸酐反应可以完成在固体载体上的未反应的OH-基团的封端。在溶剂(如DCM)中用碱(如哌啶或二乙胺)去除Fmoc-保护基之后，可以在适当溶剂(如DCM)中在碱(如TEA)的存在下用对硝基苯基氯甲酸酯使游离胺转化成活化的氨基甲酸酯。在适当溶剂(如DCM)中使所述对硝基苯基氨基甲酸酯与胺R5-H反应得到所需的B-C部分。在使用氢氯化物形式的R5-H时，除了释放游离胺R5-H以外使用适合的碱(如DIEA)。通过在DCM中用TFA处理可以实现从固体载体上的断裂。可以将通过该途径得到的B-C-部分纯化或者使其直接与适合的A部分偶联。
反应方案16 A部分与B-C部分的偶联和盐的形成
如反应方案16所示，可以在EDCl/HOBt、碱(如N-甲基吗啉(NMM))和溶剂(如二氯甲烷(DCM))的存在下使A部分与B-C部分偶联。适合的溶剂(如DCM、DMF、THF或上述溶剂的混合物)可用于偶联步骤。适合的碱包括三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉(NMM)、可力丁或2，6-卢剔啶。在使用EDCI/HOBt时，可无需碱。
通常，在反应完成后，可以用适当的有机溶剂(如EtOAc、DCM或Et2O)稀释反应混合物，其然后用水溶液(如水、HCl、NaHSO4、重碳酸盐、NaH2PO4、磷酸盐缓冲液(pH 7)、盐水或其任意组合)洗涤。可以将该反应混合物浓缩而后在适合的有机溶剂和水溶液之间被分开。可以将该反应混合物浓缩并在没有水起作用的情况下进行色谱分析。
可以在溶剂或溶剂混合物(如二乙醚/丙酮)中使用HCl将该产物转换成药学上可接受的盐(如氢氯化物)。
反应方案17 通过硝基苯基甲酸酯中间体的脲形成
如反应方案17所示，还可以逐步混合该三部分。在EDCI/HOBt、碱(如N-甲基吗啉(NMM))和溶剂(如二氯甲烷(DCM))的存在下将A部分结合到Boc-保护的B部分上，接着在二噁烷和甲醇的混合物中用氯化氢脱去Boc保护基。可以在适当溶剂(如DCM)中在碱(如NMM)的存在下使该产物与4-硝基苯基氯甲酸酯反应得到4-硝基苯基氨基甲酸酯，其随后可在适当溶剂(如THF)中在碱(如DIEA)的存在下与胺H-R5反应得到目标化合物。可以将最终产物转换成如上所述的药学上可接受的盐。
反应方案18 使1-甲基-3-(氨基-1-羰基)-3H-咪唑-1-鎓碘化物作为试剂的脲形成
如反应方案18所示，可以在适当温度下在适合溶剂(如THF)中使1，1’-羰基二咪唑与胺反应。在适合溶剂溶剂(如乙腈)中使该反应的产物进一步与甲基碘反应得到1-甲基-3-(氨基-1-羰基)-3H-咪唑-1-鎓碘化物。在适合溶剂(如THF)中在碱(如三乙胺)的存在下使该活化的品种与脱保护基的A-B部分反应得到最终产物。可以将该最终产物转换成如上所述的药学上可接受的盐。
分析LC-MS 通过分析LC-MS分析根据通式(I)的本发明的化合物。分析中所用的条件总结如下。
分析条件总结 具有SPD-M10Avp UV/Vis二极管阵列检测器的LC10Advp-泵(Shimadzu)和具有在214和254nm UV-检测的以ESI+方式的QP2010 MS-检测器， 柱Waters XTerra MS C18，3.5μm，2.1*100mm， 线性梯度 乙腈 于水中(0.15％HCOOH) 流速0,4ml/min； 流动相A水(0.15％HCOOH+5％乙腈) 流动相B乙腈(0.15％HCOOH+5％水) 梯度A 起始浓度 1％ 乙腈(0.15％HCOOH) 9.00min B.Conc 30 10.00min B.曲线3 12.00min B.Conc 99 15.00min B.Conc 99 15.20min B.Conc 1 18.00min 泵停止 梯度B 起始浓度10％ 乙腈(0.15％HCOOH) 10.00min B.Conc 60 11.00min B.曲线2 12.00min B.Conc 99 15.00min B.Conc 99 15.20min B.Conc 10 18.00min 泵 停止 梯度C 线性梯度5％～95％乙腈 于水中(0.15％HCOOH) 0.00min 5％B 5.00min 95％B 5.10min 99％B 6.40min 99％B 6.50min 5％B 8.00min泵 停止 梯度D 线性梯度5％～80％乙腈 于水中(0.15％HCOOH) 0.00min 5％B 5.00min 80％B 5.10min 99％B 6.40min 99％B 6.50min 5％B 8.00min 泵 停止 梯度E 线性梯度1％～70％乙腈 于水中(0.15％HCOOH) 0.00min 1％B 5.00min 70％B 5.10min 99％B 6.40min 99％B 6.50min 5％B 8.00min泵 停止 下列的表详细地描述了本发明的实施例，其可根据反应方案1～18而制备。但是，这些实施例并不用以任何方式来限制本发明的范围。

表1



表2

表3


表4






*[M+2H]2+
表5


表6

表7


表8


表9

表10


表11



表12




表13


表14


表15
提供下列实施例说明本发明并且该实施例并不以任何方式限制本发明的范围。
共同的中间体 1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌
锌活化。将材利特(Celite)(1.28g)装入schlenk烧瓶并在真空下加热干燥。然后，加入锌粉(6.51g)和干N，N-二甲基乙酰胺(15ml)。在室温下搅拌该混合物，同时在使温度保持在65℃以下的速率下加入氯三甲基硅烷(1.14ml)和1，2-二溴乙烷(0.80ml)的7∶5 v/v混合物在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液(～15min)。使生成的浆料老化15min。
锌插入。将Boc-4-碘哌啶(24.8g)在N，N-二甲基乙酰胺(39ml)中的溶液以使温度保持在65℃以下的速率下缓慢加入到上述混合物中(～20min)。然后，将该生成的反应混合物在室温下老化30min。在氩气氛下通过玻璃料过滤该悬浮液以除去全部固体。该生成的浅黄溶液在氩气氛下室温储藏并直接用于偶联反应。
3-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯
将2-溴-3-氟吡啶(10.0g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物([1，1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)complexwith dichloromethane)(1.39g)、碘化亚铜(I)(0.65g)和干N，N-二甲基乙酰胺(80ml)装入500ml烧瓶。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(79.7mmol)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各500ml)的混合物中。然后，将其通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(3x 250ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各500ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物以提供褐色固体形式的所需的化合物。
(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇
将吡咯烷(5.76ml)加入到(S)-(-)-1，2-环氧丁烷(5.00ml)和水(25ml)的混合物中。该反应混合物在室温下剧烈地搅拌过夜。进一步加入水(25ml)，并且用二乙醚(2x 100ml)萃取有机材料。将混合有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。为了除去挥发性的杂质，进行几次用醚和甲苯(各用2x 10ml)的共蒸发以提供无色液体形式的所需化合物。
(R)-2-吡咯烷-1-基-丁-1-醇
向(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(5.00g)和1，4-二溴丁烷(6.61ml)在CH3CN(60ml)中的溶液中加入K2CO3(15.48g)并且在回流温度下搅拌该生成的悬浮液19小时。在真空下蒸发反应混合物并且将剩余物在EtOAc和水之间被分开。用水和盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取水层。将混合有机层通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发干燥。通过Kugelrohr蒸馏(12mbar，106-150℃)纯化粗产物以得到澄清的无色油。
(S)-1-二甲氨基-丁-2-醇
将(S)-(-)-1，2-环氧丁烷(9.66)和水(40ml)的混合物置于100ml烧瓶中。加入一份二甲胺(在水中的40％的溶液，20.3ml)并且用冰浴使该反应混合物冷却几分钟以及在室温下搅拌过夜。加入固体NaCl直到饱和并且用DCM(3x50ml)萃取该混合物。将混合有机层用水和盐水(各30ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并且谨慎地蒸发(20mbar/25℃)以得到无色液体。
(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇
将(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(5.00g)滴加到冷却的甲酸(11.0ml)中。加入甲醛(36.5％水溶液(aq.)，10.73ml)并在0℃搅拌该混合物1h。然后，将其加热至90℃4h。在真空下使反应蒸发并且在DCM(150ml)和1N NaOH之间分开油状剩余物。用1N Na2CO3和盐水洗涤有机相。将DCM相通过MgSO4干燥、过滤并蒸发以得到黄色的油。将其通过Kugelrohr蒸馏(60mbar，85-130℃)纯化。得到无色油形式的产物。
2-二甲氨基-2-甲基-丙-1-醇
在0℃搅拌2-氨基-2-甲基-1-丙醇(5.00g)、在水中的36.5％的甲醛溶液(10.73ml)和甲酸(11.00ml)在水(20ml)中的混合物1h而后加热至90℃ 4h。在真空下浓缩该反应混合物，将剩余物用水(20ml)稀释并通过加入1N NaOH使其变成碱性的(pH 14)。此外，加入固体NaCl直到饱和。用二氯甲烷(3x 50ml)萃取该水溶液并将该混合有机层干燥(Na2SO4)以及在真空下浓缩。在减压下(40mbar)蒸馏获得无色油形式的所需化合物。
(S)-1-甲基-哌啶-3-醇
使(S)-3-羟基哌啶氢氯化物(4.00g)、在水中的36.5％的甲醛溶液(3.73ml)和甲酸(2.19ml)在水(20ml)中的混合物在回流下过夜。在真空下浓缩该反应混合物，将剩余物用水(20ml)稀释并通过加入1N NaOH使其变成碱性的(pH14)。此外，加入固体NaCl直到饱和。用二氯甲烷(3x 50ml)萃取该水溶液并将该混合有机层干燥(Na2SO4)以及在真空下浓缩。在减压下(10mbar)蒸馏获得无色液体形式的所需化合物。
3-((R)-2-二甲氨基-丁氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4’]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯
在0℃在氩气氛下将(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇(1.004g)加入到氢化钠(60％在矿物油中，240mg)在DMF(30ml)中的悬浮液中。移除冷却浴并在室温下搅拌该混合物2h。然后，加入3-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4’]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(1.200g)并且将该反应混合物加热至120℃(油浴温度)。在120℃搅拌过夜之后，在真空下浓缩该反应混合物。将余下的茶褐色的油溶于乙酸乙酯(150ml)中并且用1N Na2CO3(2x 60ml)洗涤该混合物。用EtOAc(30ml)再萃取混合水层并且将混合有机层用盐水(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发以得到茶褐色油。将其通过柱色谱法纯化。
[(R)-1-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺
将3-((R)-2-二甲氨基-丁氧基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(788mg)溶于二噁烷(15ml)和甲醇(4ml)的混合物中。加入在二噁烷中的4N HCl(15ml)并且在室温下搅拌该反应物1h。所有挥发性物质的蒸发(包括用甲苯(4x 30ml)的共蒸发)产生了米色半固体，将其进一步在高真空下干燥过夜。用10ml干二乙醚研磨该剩余的固体。滗去溶剂并在真空下干燥产物。
B-C部分的合成 B-C部分1 中间体A1)
向D-2，4-二氯苯丙氨酸(10.00g)在甲醇(100ml)中的悬浮液中滴加亚硫酰二氯(9.39ml)。在加入的过程中，形成澄清溶液并且使反应开始回流。使该反应混合物保持在回流下2h。在冷却至室温之后，在40℃蒸发该混合物以干燥。在二乙醚中研磨粗产物，并且滤出不溶性化合物，用二乙醚洗涤，并且最后在室温下在真空中通过P2O5干燥过夜。得到无色针状物形式的产物。
中间体B1)
使350ml三颈平底烧瓶装备机械搅拌器并装入DCM(80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)和中间体A1)(5.69g)。将两相混合物在冰浴中冷却并机械搅拌，同时以单独部分加入三光气(1.96g)。将该反应混合物在冰浴中搅拌45min而后倒入250ml分离用的漏斗中。收集有机层，并且用三部分的20ml的DCM萃取水层。将混合有机层用水洗涤、通过Na2SO4干燥、过滤并在真空下蒸发干燥以得到半固体形式的粗产物。通过Kugelrohr蒸馏(200-240℃，0.04-0.08mbar)纯化剩余物。得到的产物为澄清的无色油。
中间体C1)
向中间体B1)(4.99g)在DCM(50ml)中的冰冷溶液中加入吡咯烷(4.56ml)。10分钟后，移除冰浴并继续搅拌4h。在真空下蒸发该反应混合物。将剩余物再溶解于EtOAc中并且用1N HCl、水、饱和Na2CO3、水和盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取全部水层。将混合有机层通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发干燥。
B-C部分1
在0℃将中间体C1)(6.28g)溶于MeOH(100ml)和THF(30ml)中。在5min的时间段内滴加氢氧化锂一水合物(1.53g)在水(30ml)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌60min而后通过加入0.5M HCl酸化。用EtOAc萃取反应混合物两次。将混合有机层用水和用盐水洗涤两次、通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将固体剩余物在Et2O中研磨，然后滤出并用Et2O洗涤。得到的产物为白色固体。
B-C部分2 中间体A2)
在Ar气氛下向中间体B1)(200mg)在无水DMF(2.5ml)中的冰冷溶液中加入3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物(160mg)和三乙胺(205μl)在无水DMF(2.5ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物4h 30min。在真空下蒸发该反应混合物。用冷EtOAc(75ml)稀释剩余物，用0.1M HCl(2x 25ml)和盐水洗涤有机相。用EtOAc再萃取水相，将有机相通过Na2SO4干燥、过滤并蒸发。在高真空下干燥，得到无色油。
B-C部分2
在0℃将中间体A2)(255mg)溶于MeOH(1.5ml)和THF(4.0ml)中。加入氢氧化锂一水合物(62mg)在H2O(1.5ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物4h 30min。通过加入1N HCl使反应混合物中和并且在真空下蒸发溶剂。然后，用1N HCl(pH～1-2)使水相酸化。用EtOAc(～1x 20ml)萃取水相。用水和盐水洗涤有机层。用EtOAc再萃取水相，将混合有机层通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发得到无色固体。
B-C部分3 中间体A3)
将(R)-3-吡咯烷醇(1.43g)加入到中间体B1)(1.50g)在CH2Cl2(25ml)中的冰冷溶液中。2小时后，移除冰浴并继续搅拌2小时。在真空下蒸发该反应混合物。将剩余物再溶解于EtOAc中并且用1N HCl、水、饱和Na2CO3、水和盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取全部水层。将混合有机层通过MgSO4干燥并在真空下蒸发干燥。
B-C部分3
在0℃将中间体A3)(1.78g)溶于MeOH(35ml)和THF(9.5ml)中。在5分钟的时间段内，滴加氢氧化锂一水合物(0.41g)在H2O(9.5ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物2小时。通过加入0.5M HCl使反应混合物酸化而后用EtOAc萃取两次。用水和盐水洗涤有机层两次。将混合有机层通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将固体剩余物在Et2O中研磨，然后滤出并用Et2O洗涤得到无色晶状固体。
B-C部分4 中间体A4)
将(S)-3-吡咯烷醇(1.43g)加入到异氰酸酯(1.50g)在CH2Cl2(25ml)中的冰冷溶液中。20分钟后，移除冰浴并继续搅拌4小时。在真空下蒸发该反应混合物。将剩余物再溶解于EtOAc中并且用1N HCl、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层。用EtOAc再萃取各水层。将混合有机层通过MgSO4干燥并在真空下蒸发干燥。得到无色的稳定泡沫形式的产物。
B-C部分4
在0℃将中间体A4)(1.97g)溶于MeOH(35ml)和THF(9.5ml)中。在5分钟的时间段内，滴加氢氧化锂一水合物(0.45g)在H2O(9.5ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物2小时。通过加入0.5M HCl使反应混合物酸化而后用EtOAc萃取两次。用水和盐水洗涤有机层。将混合有机层通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发。剩余物被吸收在二乙醚中并再次蒸发。在真空下干燥余下的无色泡沫。
实施例2的合成 中间体2a)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(434mg)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(56mg)、碘化亚铜(I)(26mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(3ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(3.19mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各500ml)的混合物中。然后，将其通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(2x 50ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物获得无色油形式的所需的化合物。
中间体2b)
在封闭管中置入中间体2a)(0.55g)、甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(2.10g)和N，N-二异丙基乙胺(286μl)。将反应混合物加热至150℃4天。使挥发性物质的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc(100ml)中。用NaHCO3(2x 25ml)洗涤该溶液并且用EtOAc(25ml)再萃取混合水层。将有机层合并，并且用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物以分离未反应的原料和含有所需化合物的混合部分。最后在酸性条件下通过制备级HPLC分离褐色树脂形式的所需化合物。
中间体2c)
向在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中的Boc-保护的中间体2b)(69mg)中加入溶于1，4-二噁烷中的4.0M氯化氢(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液1h。蒸发所有挥发性物质和用甲苯(2x 5ml)和丙酮(5ml)的共蒸发得到米色固体，其进一步在干燥器中通过Sicapent干燥过夜。
实施例2
将中间体2c)(68mg)和B-C部分1(60mg)、1-羟基苯并三唑水合物(32mg)和N-甲基吗啉(58μl)溶于DMF(3ml)中。在室温下搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(48mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(12μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和盐水(各用25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物获得淡黄色树脂形式的相应的胺。将其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氢溶液(114μl)处理。用己烷(5ml)稀释该生成的悬浮液从而得到相应的二氢氯化物的完全沉淀。将固体滤出，用己烷洗涤，并且在干燥器中通过Sicapent干燥过夜获得灰白色固体形式的所需化合物。
实施例4的合成 中间体4a)
通过注射器向1-甲基哌嗪(257μl)在干THF(2ml)中的冷溶液中滴加在己烷中的2.5M正丁基锂(0.50ml)。室温搅拌15min后，然后在0℃将生成的氨基锂滴加到2a)(387mg)在干THF(2ml)的溶液中。2.5h后，将反应混合物用饱和NH4Cl(2ml)水解并且用EtOAc(70ml)稀释。将有机层用NaHCO3(2x 25ml)和盐水(25ml)萃取、通过Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩从而得到黄色油。通过柱色谱法将其纯化获得淡黄色树脂形式的所需化合物。
中间体4b)
向Boc-保护的中间体4a)(117mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液1h。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯(2x 5ml)和丙酮(5ml)的共蒸发产生米色固体，其进一步在干燥器中通过Sicapent干燥过夜。
实施例4
将中间体4b)(66mg)和B-C部分1(70mg)、1-羟基苯并三唑水合物(37mg)和N-甲基吗啉(68μl)溶于DMF(3ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(56mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(14μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和盐水(各用25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物获得淡黄色固体形式的相应的胺。将其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氢溶液(214μl)处理。用己烷(5ml)稀释该生成的悬浮液从而得到相应的二氢氯化物的完全沉淀。将固体滤出，用己烷洗涤，并且在干燥器中通过Sicapent干燥过夜获得白色固体形式的所需化合物。
实施例9的合成 中间体9a)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入3-溴-2-氟-5-甲基吡啶(1.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(129mg)、碘化亚铜(I)(60mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(7ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(7.37mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各100ml)的混合物中。然后，将其通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗中。分离相并且用EtOAc(3x 50ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物获得白色固体形式的所需的化合物。
中间体9b)
在0℃在氩气氛下将(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(191mg)在DMF(1ml)中的溶液加入氢化钠(36mg)(在矿物油中的60％分散物)在DMF(1ml)中的悬浮液中。移除冷却浴并在室温下搅拌混合物1h。然后，加入中间体9a)(158mg)在DMF(1ml)中的溶液并将反应混合物加热至60℃1h。将反应混合物冷却至0℃而后用饱和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(70ml)并且用NaHCO3(2x25ml)洗涤该混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水层并且随后将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过制备级HPLC纯化粗产物以得到淡黄色油形式的相应的二甲酸酯。
中间体9c)
向Boc-保护的中间体9b)(125mg)在DCM(2ml)和MeOH(0.5ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液30min。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯、丙酮和二乙醚(各5ml)的共蒸发产生白色固体，其进一步在干燥器中通过Sicapent干燥过夜。
实施例9
将中间体9c)(55mg)和B-C部分1(55mg)、1-羟基苯并三唑水合物(29mg)和N-甲基吗啉(54μl)溶于DMF(3ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(44mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(11μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和盐水(各用25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过制备级HPLC纯化粗产物获得呈褐色的树脂形式的相应的二甲酸酯。
实施例11的合成 中间体11a)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入3-氟-4-碘吡啶(1.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(110mg)、碘化亚铜(I)(51mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(6ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(6.28mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各100ml)的混合物中。然后，将其通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(3x 30ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各75ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物获得呈褐色的固体形式的所需的化合物。
中间体11b)
在0℃在氩气氛下将(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(156mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氢化钠(29mg)(在矿物油中的60％分散物)在DMF(1ml)中的悬浮液中。移除冷却浴并在室温下搅拌混合物1h。然后，加入中间体11a)(102mg)在DMF(2ml)中的溶液并将反应混合物加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至0℃而后用饱和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(50ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗涤该混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水层并且随后将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过制备级HPLC纯化粗产物得到淡黄色树脂形式的相应的二甲酸酯。
中间体11c)
向Boc-保护的中间体11b)(111mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液15min。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯(2x 5ml)和丙酮(5ml)的共蒸发产生米色固体，其进一步在干燥器中通过Sicapent干燥过夜。
实施例11
将中间体11c)(69mg)和B-C部分1(58mg)、1-羟基苯并三唑水合物(31mg)和N-甲基吗啉(57μl)溶于DMF(5ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(47mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(12μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和盐水(各用25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物获得淡黄色树脂形式的相应的胺。将其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氢溶液(143μl)处理。用己烷(5ml)稀释该生成的悬浮液从而得到相应的二氢氯化物的完全沉淀。将固体滤出，用己烷洗涤，并且在干燥器中通过Sicapent干燥过夜获得米色固体形式的所需化合物。
实施例12的合成 中间体12a)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入4-氟-3-碘-吡啶(1.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(110mg)、碘化亚铜(I)(51mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(6ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(6.28mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各100ml)的混合物中。然后，将混合物通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(3x 30ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各75ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物获得呈褐色的固体形式的所需的化合物。
中间体12b)
在0℃在氩气氛下将(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(187mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氢化钠(35mg)(在矿物油中的60％分散物)在DMF(1ml)中的悬浮液中。移除冷却浴并在室温下搅拌混合物1h。然后，加入中间体12a)(122mg)在DMF(2ml)中的溶液并将反应混合物加热至60℃ 1h。将反应混合物冷却至0℃而后用饱和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(70ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗涤该混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水层并且将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过制备级HPLC纯化粗产物以得到淡黄色树脂形式的相应的二甲酸酯。
中间体12c)
向Boc-保护的中间体12b)(151mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液2h。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯(2x 5ml)、丙酮和乙醚(各5ml)的共蒸发产生米色固体，其进一步在干燥器中通过Sicapent干燥过夜。
实施例12
将中间体12c)(68mg)和B-C部分1(61mg)、1-羟基苯并三唑水合物(33mg)和N-甲基吗啉(59μl)溶于DMF(3ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(49mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(12μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和盐水(各用25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物获得呈褐色的树脂形式的相应的胺。将其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氢溶液(178μl)处理。用己烷(5ml)稀释该生成的悬浮液从而得到相应的二氢氯化物的完全沉淀。将固体滤出，用己烷洗涤，并且在干燥器中通过Sicapent干燥过夜获得灰白色固体形式的所需化合物。
实施例14的合成 中间体14a)
将2-溴-3-吡啶醇(1.04g)在吡啶(2.00ml)和干DCM(20ml)中的溶液冷却至0℃。加入乙酸酐(1.76ml)并在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发全部挥发性物质并将剩余物悬浮在水(30ml)中。室温搅拌1h后，将该悬浮液用1NNaHCO3(50ml)稀释并且用EtOAc(3x 50ml)萃取。将混合有机层用1NNaHCO3和盐水(各50ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发获得琥珀色油形式的所需化合物。
中间体14b)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入中间体14a)(2.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(227mg)、碘化亚铜(I)(106mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(10ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(13.0mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各200ml)的混合物中。然后，将混合物通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(3x 75ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各150ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物获得呈褐色的固体形式的所需的化合物。
中间体14c)
将中间体14b)(1.97g)在MeOH(60ml)中的溶液冷却至0℃。加入氢氧化锂(368mg)在水(30ml)中的溶液并且在0℃搅拌反应混合物10min。在0℃通过滴加0.5M HCl将pH调至～7。加入水(100ml)并用EtOAc(3x 100ml)进行萃取。用盐水(150ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，之后得到呈褐色的的泡沫形式的所需化合物。
中间体14d)
在室温下搅拌中间体14c)(207mg)、1-(2-氯乙基)吡咯烷氢氯化物(190mg)和碳酸铯(969mg)在DMF(10ml)中的溶液过夜。蒸发全部挥发性物质而剩余物在EtOAc和饱和NaHCO3(各50ml)之间被分开。用EtOAc(2x 25ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发获得呈褐色的树脂形式的所需化合物。
中间体14e)
向Boc-保护的中间体14d)(253mg)在DCM(2ml)和MeOH(0.5ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液15min。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯、丙酮和乙醚(各5ml)的共蒸发产生米色固体，其进一步在干燥器中通过Sicapent干燥过夜。
实施例14
将中间体14e)(180mg)和B-C部分1(201mg)、1-羟基苯并三唑水合物(107mg)和N-甲基吗啉(195μl)溶于DMF(5ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(161mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(41μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 50ml)、H2O和盐水(各用50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物获得呈褐色的树脂形式的相应的胺。将其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氢溶液(564μl)处理。用己烷(5ml)稀释该生成的悬浮液从而得到相应的二氢氯化物的完全沉淀。将固体滤出，用己烷洗涤，并且在干燥器中通过Sicapent干燥过夜获得白色固体形式的所需化合物。
实施例21的合成 中间体21a)
在0℃在氩气氛下将(S)-1-甲基-哌啶-3-醇(228mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氢化钠(53mg)(在矿物油中的60％分散物)在DMF(1ml)中的悬浮液中。移除冷却浴并在室温下搅拌混合物1h。然后，加入3-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(185mg)在DMF(2ml)中的溶液并将反应混合物加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至0℃而后用饱和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(50ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗涤该混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水层并且随后将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过制备级HPLC纯化粗产物以得到淡黄色树脂形式的相应的二甲酸酯。
中间体21b)
向Boc-保护的中间体21a)(148mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液15min。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯(2x 5ml)和丙酮(5ml)的共蒸发产生米色固体，其进一步在干燥器中通过Sicapent干燥过夜。
实施例21
将中间体21b)(93mg)和B-C部分1(83mg)、1-羟基苯并三唑水合物(44mg)和N-甲基吗啉(81μl)溶于DMF(5ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(67mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(17μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和盐水(各用25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物获得淡黄色树脂形式的相应的胺。将其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氢溶液(238μl)处理。用己烷(5ml)稀释该生成的悬浮液从而得到相应的二氢氯化物的完全沉淀。将固体滤出，用己烷洗涤，并且在干燥器中通过Sicapent干燥过夜获得白色固体形式的所需化合物。
实施例28的合成 中间体28a)
将三乙酰氧基硼氢化钠(1512mg)加入到2-溴-3-吡啶甲醛(948mg)和1-甲基哌嗪(566μl)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中。室温搅拌1h后，将该混合物用EtOAc(100ml)稀释并且用饱和NaHCO3(2x 50ml)、H2O和盐水(各用50ml)洗涤。在通过Na2SO4干燥、过滤并蒸发溶剂之后，得到呈褐色的油。通过色谱法纯化获得淡黄色油形式的所需化合物。
中间体28b)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入中间体28a)(729mg)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(66mg)、碘化亚铜(I)(31mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(4ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(3.78mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用50ml)的混合物中。然后，将其通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(2x 50ml)萃取水层。将混合有机层用盐水(各75ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物获得褐色油形式的所需的化合物。
中间体28c)
向Boc-保护的中间体28b)(383mg)在DCM(3ml)和MeOH(3ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷(6ml)中的4.0M的氯化氢溶液，并且在室温下搅拌该溶液1h。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯和丙酮(各用20ml)的共蒸发产生浅褐色固体，其进一步在干燥器(Sicapent)中干燥过夜。
实施例28
将中间体28c)(165mg)和B-C部分1(152mg)、1-羟基苯并三唑水合物(80mg)和N-甲基吗啉(147μl)溶于DMF(2ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(121mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(31μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和盐水(各用25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过制备级HPLC纯化粗产物获得淡褐色树脂形式的相应的二甲酸酯。
实施例41的合成 中间体41a)
在0℃在氩气氛下将N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(1-benzhydrylazetan-3-ol)(674mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氢化钠(75mg)(在矿物油中的60％分散物)在DMF(2ml)中的悬浮液中。移除冷却浴并在室温下搅拌混合物1h。然后，加入3-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(263mg)在DMF(2ml)中的溶液并将反应混合物加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至0℃而后用饱和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(50ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗涤该混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水层并且随后将混合有机层用水和盐水(各用25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物得到黄色泡沫形式的所需产物。
中间体41b)
在室温下在1bar氢气氛下，在于MeOH(2ml)和AcOH(0.2ml)的混合物中的氢氧化钯(20wt％于碳上)(10mg)存在下，使中间体41a)(122mg)氢化过夜。通过注射器式过滤器过滤并且完全蒸发溶剂产生无色油形式的所需化合物。
中间体41c)
将三乙酰氧基硼氢化钠(72mg)加入到中间体41b)(137mg)和甲醛(36.5％于水中)(18.5μl)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2h。然后，将该混合物用EtOAc(50ml)稀释并且用饱和NaHCO3(2x 25ml)和H2O(25ml)洗涤。合并水层并且用EtOAc(25ml)再萃取。合并全部有机层，用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过色谱法纯化粗产物获得无色油形式的所需化合物。
中间体41d)
向中间体41c)(50mg)在DCM(1ml)和MèOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液1h。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯和丙酮(各用5ml)的共蒸发产生白色固体，其进一步在干燥器(Sicapent)中干燥过夜。
实施例41
将中间体41d)(51mg)和B-C部分1(62mg)、1-羟基苯并三唑水合物(33mg)和N-甲基吗啉(60μl)溶于DMF(2ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(50mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(13μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和盐水(各用25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过制备级HPLC纯化粗产物获得无色玻璃状固体形式的相应的二甲酸酯。
实施例57的合成 中间体57a)
使顺式-(1S，2R)-2-氨基环戊醇氢氯化物(6.55g)、在水中的36.5％的甲醛溶液(12.2ml)和甲酸(7.18ml)在水(30ml)中的混合物加热至回流过夜。在真空下浓缩该反应混合物，并通过加入1N NaOH使剩余物变成碱性的(pH 14)。此外，加入固体NaCl直到饱和。用DCM(3x 50ml)萃取水相并将混合有机层用水和盐水(各用30ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)以及在真空下浓缩获得淡黄色液体。
中间体57b)
将中间体57a)(1.27g)溶于无水EtOH(50ml)中。在室温下小部分加入硼氢化钠(1.13g)。搅拌过夜后，加入饱和NH4Cl(10ml)，在真空下移除EtOH的主要部份。用0.25N NaOH(50ml)稀释剩余物并且加入固体NaCl直到饱和。用DCM(3x 25ml)萃取水相并将混合有机层用水和盐水(各用25ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)以及在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物获得无色晶体形式的所需产物。
中间体57c)
在0℃在氩气氛下将中间体57b)(333mg)在DMF(1ml)中的溶液加入氢化钠(69mg)(在矿物油中的60％分散物)在DMF(3ml)中的悬浮液中。移除冷却浴并在室温下搅拌混合物1h。然后，加入3-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(241mg)在DMF(1ml)中的溶液并将反应混合物加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至0℃而后用饱和NH4Cl(1ml)猝灭(quench)。加入EtOAc(70ml)并且用NaHCO3(2x 30ml)洗涤该混合物。用EtOAc(30ml)再萃取混合水层并且随后将混合有机层用盐水(50ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物得到呈褐色的油形式的所需产物。
中间体57d)
向Boc-保护的中间体57c)(270mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液10min。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯和丙酮(各用5ml)的共蒸发产生米色固体，其进一步在干燥器(Sicapent)中干燥过夜。
实施例57
将中间体57d)(110mg)和B-C部分1(100mg)、1-羟基苯并三唑水合物(53mg)和N-甲基吗啉(97μl)溶于DMF(2ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(80mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(20μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释，用饱和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和盐水(各用25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过制备级HPLC纯化粗产物获得无色玻璃状固体形式的相应的二甲酸酯。
实施例59的合成 中间体59a)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入2-氯-5-氟-3-甲酰吡啶(1596mg)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(245mg)、碘化亚铜(I)(114mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(14ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(14.0mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用75ml)的混合物中。然后，将其通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(2x 100ml)萃取水层。将混合有机层用盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物获得黄色树脂形式的所需的化合物。
中间体59b)
将三乙酰氧基硼氢化钠(585mg)加入到中间体59a)(607mg)和1-甲基哌嗪(219μl)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中。室温搅拌3h后，进一步加入三乙酰氧基硼氢化钠(209mg)并且继续搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(100ml)稀释并且用饱和NaHCO3(2x 50ml)、H2O(50ml)和盐水(75ml)洗涤。在通过Na2SO4干燥、过滤以及蒸发溶剂后，得到呈褐色的树脂。用色谱法纯化得到褐色油状的所需化合物。
中间体59c)
向Boc-保护的中间体59b)(504mg)在DCM(1.5ml)和MeOH(3.5ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷(3ml)中的4.0M的氯化氢溶液，并且在室温下搅拌该溶液1.5h。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯(2x 10ml)和丙酮(15ml)的共蒸发产生褐色固体，其进一步在干燥器(Sicapent)中干燥过夜。
实施例59
将中间体59c)(150mg)和B-C部分1(129mg)、1-羟基苯并三唑水合物(69mg)和N-甲基吗啉(125μl)溶于DMF(5ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(103mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(26μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释并用饱和Na2CO3(3x 25ml)洗涤。用EtOAc(25ml)再次萃取混合水层。然后，合并全部有机层并且用盐水(25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过制备级HPLC纯化粗产物获得淡黄色树脂形式的相应的甲酸酯。
实施例60和61的合成 中间体60和61a)
将2-氯-5-氟吡啶-3-醇(2.50g)和吡啶(5.61ml)在DCM(60ml)中的溶液冷却至0℃。向其中滴加乙酸酐(4.96ml)并在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发全部挥发性物质并将剩余物用水(30ml)稀释并搅拌1h以使未反应的乙酸酐水解。用EtOAc(100ml)和0.5M NaHCO3(150ml)稀释该混合物。相分离后，用EtOAc(2x 100ml)萃取水层。将混合有机层用0.5M NaHCO3和盐水(各100ml)再次萃取、通过Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱法纯化获得无色液体形式的所需化合物。
中间体60和61b)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入中间体60和61a)(2.38g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(307mg)、碘化亚铜(I)(143mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(15ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(17.6mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用75ml)的混合物中。然后，将其通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(2x 50ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各75ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物获得呈褐色的油形式的所需的化合物。
中间体60和61c)
将中间体60和61b)(1.82g)在MeOH(50ml)中的溶液冷却至0℃。立刻加入氢氧化锂(0.32g)在水(25ml)中的溶液并且在0℃继续搅拌。15min后，通过滴加0.5M HCl将pH调至～7。然后，用水(100ml)稀释该混合物并用EtOAc(3x 100ml)进行萃取。将混合有机层用盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发得到呈褐色的泡沫。
中间体60和61d)
在氩气氛下将中间体60和61c)(375mg)、(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇(297mg)和三苯基膦(664mg)在THF(15ml)中的溶液冷却至0℃。向其中滴加在甲苯(1.16ml)中的40％偶氮二羧酸二乙酯。移除冷却浴并在室温下继续搅拌3h。蒸发全部挥发性物质得到褐色油，其首先通过色谱法纯化(除去Ph3PO)而后通过制备级HPLC分离异构体。得到的两种异构体均为呈褐色的树脂。
中间体60e)
向Boc-保护的中间体60和61d)P1(82mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液10min。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯和丙酮(各用5ml)的共蒸发产生白色固体形式的所需产物。
实施例60
将中间体60e)(95mg)和B-C部分1(89mg)、1-羟基苯并三唑水合物(47mg)和N-甲基吗啉(86μl)溶于DMF(3ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(71mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(18μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释并用饱和Na2CO3(3x 25ml)和水(25ml)洗涤。合并全部水层并用EtOAc(25ml)再萃取。然后，将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化剩余物获得淡黄色树脂形式的相应的胺。将其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氢溶液(207μl)处理。用己烷(5ml)稀释生成的悬浮液从而得到相应的二氢氯化物的完全沉淀。将固体滤出、用己烷洗涤并在干燥器(Sicapent)中干燥过夜获得白色固体形式的所需化合物。
中间体61e)
向Boc-保护的中间体60和61d)P2(40mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液10min。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯和丙酮(各用5ml)的共蒸发产生白色固体形式的所需产物。
实施例61
将中间体61e)(48mg)和B-C部分1(43mg)、1-羟基苯并三唑水合物(23mg)和N-甲基吗啉(42μl)溶于DMF(3ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(35mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(9μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释并用饱和Na2CO3(3x 25ml)和水(25ml)洗涤。合并全部水层并用EtOAc(25ml)再萃取。然后，将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化粗产物获得无色树脂形式的相应的甲酸酯。
实施例63的合成 中间体63a)
在氩气氛下将在己烷中的2.5M正丁基锂溶液(8.97ml)加入到冷的(-50℃)搅拌的干THF(200ml)中。然后，加入2，2，6，6-四甲基哌啶(4.13ml)。将该混合物升温至0℃ 20分钟。然后将该混合物置于-78℃。向该混合物中加入氟吡嗪(2.00g)在THF(50ml)中的溶液。在该温度下继续搅拌5分钟。然后，加入碘(10.4g)在THF(50ml)中的溶液并在-78℃继续搅拌1h。然后，使用35％盐酸水溶液(20ml)、EtOH(20ml)和THF(50ml)的溶液，在-78℃进行水解。使该溶液升温至室温，用饱和NaHCO3使其成微碱性(pH 10)。用硫代硫酸钠使该溶液脱色并蒸发以除去有机溶剂。将剩余物用水(150ml)稀释并用DCM(3x 200ml)萃取。将有机提取物干燥(Na2SO4)和蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物获得淡黄色晶体形式的所需化合物(熔点(mp.)41-44℃)。
中间体63b)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入中间体63a)(1.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(109mg)、碘化亚铜(I)(51mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(6ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(6.25mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用100ml)的混合物中。然后，将混合物通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(3x 30ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各75ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物获得呈褐色的油形式的所需的化合物。
中间体63c)
在0℃在氩气氛下将(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(211mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氢化钠(39mg)(在矿物油中的60％分散物)在DMF(3ml)中的悬浮液中。移除冷却浴并在室温下搅拌混合物1h。然后，加入中间体63b)(138mg)在DMF(2ml)中的溶液并将反应混合物加热至60℃ 1h。将反应混合物冷却至0℃而后用饱和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(70ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗涤该混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水层而后将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过制备级HPLC纯化粗产物以得到淡黄色树脂形式的相应的甲酸酯。
中间体63d)
向Boc-保护的中间体63c)(181mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液2h。全部挥发性物质的蒸发和用甲苯(2x 5ml)、丙酮(5ml)和乙醚(5ml)的共蒸发产生米色固体，其进一步在干燥器中通过Sicapent干燥过夜。
实施例63
将中间体63d)(67mg)和B-C部分1)(68mg)、1-羟基苯并三唑水合物(36mg)和N-甲基吗啉(66μl)溶于DMF(3ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(54mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(14μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70ml)稀释并用饱和Na2CO3(3x 25ml)、水和盐水(各25ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并且在真空下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物获得呈褐色的树脂形式的相应的胺。将其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氢溶液(178μl)处理。用己烷(5ml)稀释该生成的悬浮液从而得到相应的氢氯化物的完全沉淀。将固体滤出，用己烷洗涤，并且在干燥器中通过Sicapent干燥过夜获得灰白色固体形式的所需化合物。
实施例64的合成 中间体64a)
将干THF(80ml)装入配备了内部温度计的三颈烧瓶中并在氩气氛下冷却至-10℃。在用磁力搅拌器搅拌的同时，在30min内滴加1M四氯化钛溶液(40ml)使温度保持在-10℃和-5℃之间。在-5℃搅拌另外30min后，在-15℃至-10℃加入丙二酸二甲酯(2.286ml)和N-Boc-哌啶-4-酮(4.384g)。该反应混合物变成褐色悬浮液。在30min内加入无水吡啶(6.632ml)在THF(14ml)中的溶液，同时使温度保持在-10℃以下。该反应变成澄清的褐色溶液。移除冷却浴并在室温下继续搅拌46h。蒸发THF并将剩余的油悬浮在1N NaHCO3中。将沉淀的钛盐滤出并用乙酸乙酯洗涤。用另一部分1N NaHCO3和盐水洗涤滤液。将有机相通过MgSO4干燥、过滤并蒸发以得到橙色的油。通过硅胶柱层析法将其纯化。
中间体64b)
在250ml双颈烧瓶中，将中间体64a)(3.16g)溶于甲醇(70ml)和水(0.5ml)的混合物中。将烧瓶抽空并用氩气冲洗。加入在活性炭上的5％钯(400mg)并且将烧瓶抽空并用氢气冲洗。在氢气氛(1atm)下在室温下剧烈地搅拌该反应混合物过夜。通过材利特过滤催化剂并用甲醇(150ml)洗涤过滤器。在真空下蒸发滤液。粗产物被DCM(15ml)吸收，通过0.45μm注射器式过滤器过滤并在真空下蒸发。在高真空下干燥过夜得到澄清的无色油。
中间体64c)
通过将钠(306mg)溶解在冷甲醇(6.0ml)中制备甲氧基钠。将乙脒氢氯化物(415mg)加入到该混合物中并通过经由25mm注射器式过滤器过滤除去沉淀的氯化钠。将中间体64b)(1.40g)加入到强烈搅拌的溶液中。在室温下保持2天形成轻度混浊的溶液。在真空下蒸发溶剂。将剩余物溶于水(10ml)中并用甲苯(6ml)萃取水相。去除有机相。使水层冷却至0℃并滴加6N HCl直到达到pH 4。通过抽滤收集并用冷水(4ml)洗涤沉淀的无色固体。在真空下干燥产物。
中间体64d)
将Boc-保护的中间体64c)悬浮在二噁烷(6ml)和甲醇(1ml)的混合物中。加入在二噁烷中的4N HCl(6ml)。室温搅拌该反应1h。包括用甲苯(2x 20ml)的共蒸发的全部挥发性物质的蒸发提供白色固体，其在高真空下干燥过夜。用干二乙醚(6ml)研磨粗产物。滗去溶剂并且在真空下干燥产物。
中间体64e)
用三乙胺(0.55ml)处理Z-OSu(546mg)在DMF(10ml)中的溶液。加入中间体64d)在DMF(3ml)中的悬浮液并在室温下搅拌该反应15小时。在真空下蒸发溶剂并用二乙醚(2x)研磨余下的灰白色固体。通过过滤和在真空下干燥分离产物。
中间体64f)
将中间体64e)悬浮在乙腈(4ml)中并用sym-可力丁(0.231ml)处理。在0℃滴加POCl3(0.54ml)在乙腈(2ml)中的溶液并且在回流温度下搅拌该反应8h。在真空下蒸发除去溶剂和过量的试剂。将余下的褐色固体溶于冰冷的乙酸乙酯中并用水、1N NaHCO3和盐水萃取。将有机相通过MgSO4干燥、过滤并在真空下蒸发。
中间体64g)
在火焰干燥的Schlenk烧瓶中，在氩气氛下将氢化钠(60％于矿物油中，18.9mg)悬浮在THF(5ml)中。滴加(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇(110mg)并在室温下搅拌该混合物1h以形成相应的烃氧基钠。在氩气氛下将二氯嘧啶中间体64f)溶于THF(3ml)。将该溶液冷却至0℃并在30min内滴加上述制备的醇钠。使该混合物升温至室温并且在室温下搅拌5h。在0℃加入额外的0.15当量的上述制备的烃氧基金属并且在室温下继续搅拌3h。在真空下蒸发该反应混合物得到溶于乙酸乙酯中的琥珀色的粘性油。将该溶液用1N NaHCO3和盐水洗涤、通过MgSO4干燥、过滤并蒸发。通过色谱法纯化粗产物。
中间体64h)
将中间体64g)(115mg)溶于甲醇(5ml)中。加入氧化钙(84mg)，接着在碳上的10％钯(100mg)。在真空下反复给该混合物除气并用氩气且最后用氢气冲洗。在氢气室下搅拌该反应过夜。通过材利特使该反应过滤并用80ml甲醇洗涤过滤器。蒸发溶剂并且将白色、混浊的剩余物用乙酸乙酯稀释并用1N Na2CO3和盐水萃取。将有机相通过MgSO4干燥、过滤并蒸发得到无色油形式的所需产物。
实施例64
在室温下在DMF(2.6ml)中将B-C部分1(84.5mg)、HOBt(42.8mg)、EDCI(76mg)和N-甲基吗啉(56.4μl)搅拌一小时。将中间体64h)(68.0mg)加入到嫩黄色的溶液中并继续搅拌过夜。在真空下蒸发DMF并将余下的黄色油溶于乙酸乙酯(100ml)中。用1N Na2CO3(2x 30ml)和盐水萃取有机溶液。用乙酸乙酯再萃取各水相一次。将混合有机层通过MgSO4干燥、过滤并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化产物。
实施例73的合成 中间体73a)
将5-氯-3-氟-吡啶-2-醇(1.04g)溶于吡啶(13ml)中并在氩气氛下冷却至0℃。然后，通过注射器滴加三氟甲磺酸酐(1.36ml)。室温搅拌过夜后，在真空下浓缩该反应混合物。将剩余物在水和二乙醚(各100ml)之间被分开。用二乙醚(2x 50ml)萃取水层并用水和盐水(各50ml)洗涤混合的醚提取物。通过Na2SO4干燥并蒸发溶剂得到褐色油。通过柱色谱法纯化产生淡黄色液体形式的所需化合物。
中间体73b)
火焰干燥的Schlenk烧瓶装入中间体73a)(956mg)、[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(84mg)、碘化亚铜(I)(39mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(5ml)。用交替的真空/氩驱气给生成的混合物除气。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)锌(4.89mmol，如上所述制备)。再一次给混合物除气而后加热至80℃过夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸发而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用75ml)的混合物中。然后，将其通过材利特过滤并且转移到分离用的漏斗。分离相并且用EtOAc(2x 50ml)萃取水层。将混合有机层用水和盐水(各50ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物获得呈褐色的固体形式的所需的化合物。
中间体73c)
在0℃在氩气氛下将(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇(252mg)在DMF(1ml)中的溶液加入氢化钠(64mg)(在矿物油中的60％分散物)在DMF(2ml)中的悬浮液中。移除冷却浴并在室温下搅拌混合物1h。然后，加入中间体73b)(338mg)在DMF(2ml)中的溶液并将反应混合物加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至0℃而后用饱和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(50ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗涤该混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水层并且随后将混合有机层用盐水(用25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物以得到黄色油形式的所需产物。
中间体73d)
向在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中的Boc-保护的中间体73c)(380mg)中加入溶于1，4-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(2ml)，并且在室温下搅拌该溶液1h。蒸发所有挥发性物质和用甲苯和丙酮(各5ml)的共蒸发得到白色固体，其进一步在干燥器(Sicapent)中干燥过夜。
实施例73
将中间体73d)(166mg)和(R)-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-丙酸(130mg)、1-羟基-苯并三唑水合物(79mg)和N-甲基吗啉(143μl)溶于DMF(5ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(118mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(30μl)并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释并用饱和Na2CO3(3x25ml)和水(25ml)洗涤。合并全部水层并用EtOAc(2x 25ml)再萃取。然后，将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化该剩余物获得淡黄色树脂形式的相应的甲酸酯。
实施例85的合成 中间体85a)
在DMF(5ml)中并在DMAP(5mg)存在的条件下，用用DIC(255μl)活化的Fmoc-D-2，4-二氯苯丙氨酸(753mg)的溶液处理Wang树脂(500mg，Wang树脂co.100～200目(Nova，01-64-5027)，1.1mmol/g)。使混合物反应过夜。通过过滤除去过量试剂。用DMF(3x 4ml)洗涤树脂。加入DMF(3ml)接着加入乙酸酐(260μl)。使该混合物反应1h。通过过滤除去过量试剂。用DMF(3x 4ml)、MeOH(3x 4ml)、THF(3x 4ml)、DCM(3x 4ml)和二乙醚(3x 4ml)依次洗涤树脂结合的(resin-bound)中间体。在减压下干燥树脂。
中间体85b)
用20％的哌啶在DCM(4ml)中的溶液处理中间体85a)(200mg)。使该混合物反应30min。通过过滤除去过量试剂。用DMF(3x 2ml)、MeOH(3x 2ml)、THF(3x 2ml)、DCM(3x 2ml)和二乙醚(3x 2ml)依次洗涤树脂结合的中间体。在减压下干燥树脂。
中间体85c)
用4-硝基苯基氯甲酸酯(222mg)和三乙胺(216μl)在DCM(2.5ml)中的冷溶液处理中间体85b)(200mg)。在室温下使该混合物反应2h。通过过滤除去过量试剂。用DCM(3x 2ml)、THF(3x 2ml)、DCM(3x 2ml)和二乙醚(3x 2ml)依次洗涤树脂结合的中间体。在减压下干燥树脂。
中间体85d)
用二(2-甲氧基乙基)-胺(322μl)在DCM(2ml)中的溶液处理中间体85c)(200mg)。在室温下使该混合物反应2h。通过过滤除去过量试剂。用DMF(3x 3ml)、MeOH、(3x 3ml)、THF(3x 3ml)、DCM(3x 3ml)和二乙醚(3x 3ml)依次洗涤树脂结合的中间体。在减压下干燥树脂。将在DCM中的20％TFA(3ml)加入到树脂中并使该混合物反应30min。滤出产物并除去溶剂。
实施例85
向在DMF(2ml)中的中间体85d)(95mg)中加入中间体3-((R)-2-吡咯烷-1-基-丁氧基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]二吡啶基三氢氯化物(91mg)、N-甲基吗啉(109μl)和HOBt(37mg)并且搅拌该混合物20min。加入EDCI(46mg)并继续搅拌过夜。将该反应混合物倒入盐水(20ml)中，用乙酸乙酯稀释，并分离有机相。用乙酸乙酯萃取水相两次。将混合有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用水和盐水洗涤两次，通过Na2SO4干燥并浓缩。用制备级LC-MS纯化粗产物并且其后从在水中的80％tBuOH冻干得到浅黄色固体。
实施例88的合成 中间体88a)
用噻唑烷(172μl)在DCM(2ml)中的溶液处理中间体85c)(200mg)。在室温下使该混合物反应3h。加入DBU(164μl)并使该混合物在室温下反应1h。通过过滤除去过量试剂。用DMF(3x 3ml)、MeOH、(3x 3ml)、THF(3x 3ml)、DCM(3x 3ml)和二乙醚(3x 3ml)依次洗涤树脂结合的中间体。在减压下干燥树脂。将在DCM中的20％TFA(3ml)加入到树脂中并使该混合物反应30min。滤出产物并除去溶剂。
实施例88
向在DMF(2ml)中的中间体88a)(60mg)中加入3-((R)-2-吡咯烷-1-基-丁氧基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]二吡啶基三氢氯化物(66mg)、N-甲基吗啉(79μl)和HOBt(28mg)并搅拌该混合物20min。加入EDCI(35mg)并继续搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水(20ml)中，用乙酸乙酯稀释，并分离有机相。用乙酸乙酯萃取水相两次。将混合有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用水和盐水洗涤两次，通过Na2SO4干燥并浓缩。用制备级LC-MS纯化粗产物并且其后从在水中的80％tBuOH冻干以得到白色固体。
实施例99的合成 中间体99a)
在火焰干燥的Schlenk烧瓶中，在氩气氛下将3-氧代-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(500mg)溶于THF(6ml)中并且将该溶液冷却至0℃。滴加溴化甲基镁(3M于二乙醚中的溶液，1.95ml)并搅拌乳状悬浮液3h。用饱和NH4Cl水溶液谨慎进行水解反应并用EtOAc(80ml)萃取。将有机相用盐水洗涤、通过Na2SO4干燥、过滤并蒸发得到无色固体形式的产物。
中间体99b)
在室温下将三氟乙酸(4ml)滴加到中间体99a)在DCM(40ml)中的溶液中。搅拌该混合物90min。蒸发一半溶液，然后加入甲苯并继续蒸发。在蒸发全部溶剂之前，重复该共蒸发操作两次。在高真空下干燥余下的产物过夜。
中间体99c)
在Ar气氛下向中间体99b)(4.451g)和三乙胺(2.34ml)在DMF(30ml)中的冰冷溶液中加入(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-异氰酸基-丙酸甲基酯(3.048g)在无水DMF(50ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物4h。在真空下蒸发该反应混合物。在EtOAc(300ml)中稀释剩余物，用0.1N HCl(2x 90ml)、0.1NNaHCO3和盐水洗涤有机相。用EtOAc再萃取水相，将混合有机相在Na2SO4下干燥、过滤并蒸发。用柱色谱法纯化粗制化合物得到无色、稳定的泡沫。
中间体99d)
在0℃将中间体99c)溶于MeOH(2ml)和THF(6ml)的混合物中。加入氢氧化锂一水合物(73mg)在H2O(2ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物3h。通过加入1N HCl使该反应混合物中和并且在真空下蒸发MeOH和THF。用1N HCl使水相酸化(pH～1-2)。用EtOAc(30ml)萃取水相。用水和盐水洗涤有机层。用EtOAc再萃取水相，将混合有机层通过Na2SO4干燥、过滤并蒸发。在高真空下干燥粗产物得到白色泡沫。
实施例99
在室温下搅拌在DMF(50ml)中的中间体99d)(2.523g)、HOBt(1.113g)、EDCI(1.974g)和NMM(1.47ml)一小时。加入3-((R)-2-吡咯烷-1-基-丁氧基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]二吡啶基三氢氯化物(2.050g)和第二部分NMM(1.33ml)并继续搅拌过夜。在真空下蒸发DMF并将余下的橙色油溶于乙酸乙酯(300ml)中。用1N Na2CO3(2x 150ml)和盐水洗涤有机溶液。用乙酸乙酯再萃取各水相依次。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化粗产物。
实施例125的合成 中间体125a)
将乙酸汞(1.625g)溶于水(6ml)中。在室温下滴加3-亚甲基-N-Boc-哌啶(0.986g)在THF(6ml)中的溶液。20min后，乙酸汞已溶解了并且最初的黄色溶液变得澄清且无色。在室温下搅拌该混合物另40min。使反应在冰水中冷却并加入3N氢氧化钠溶液(5ml)。出现褐色。然后，加入硼氢化钠(0.19g)在3N NaOH(5ml)中的溶液并搅拌该混合物15min。加入酸性的酸直到达到pH 6并且停止了产氢。将该混合物从沉淀的汞中滗去并蒸发。剩余物在水和乙酸乙酯之间被分开。将有机相用水和盐水洗涤、通过MgSO4干燥、过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化余下的浅黄色油。在高真空下干燥得到澄清、无色的粘性油形式的产物。
中间体125b)
将中间体125a)(846mg)溶于二噁烷(30ml)中。加入在二噁烷(30ml)中的3N HCl并在室温下搅拌反应3.5小时。蒸发溶剂并将剩余物用甲苯共蒸发几次。将余下的浅黄固体洗涤并在高真空下干燥过夜。
中间体125c)
向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-异氰酸基-丙酸甲基酯(271mg)在DMF(2.5ml)中的冰冷溶液中加入中间体125b)(300mg)和Et3N(279μl)在DMF(3ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物4h。在真空下蒸发该反应混合物。用EtOAc(50ml)稀释剩余物，用0.1N HCl(2x 20ml)和盐水洗涤有机相。用EtOAc再萃取水相并将混合有机相通过Na2SO4干燥、过滤并蒸发。
中间体125d)
在0℃将中间体125c)(404mg)溶于MeOH(1.5ml)和THF(5.0ml)中。加入氢氧化锂一水合物(83mg)在H2O(1.5ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物1.5h。通过加入1N HCl使该反应混合物中和并且在真空下蒸发MeOH和THF。用1N HCl使水相酸化(pH～1-2)。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。用水和盐水洗涤有机层。用EtOAc再萃取水相，将混合有机层通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发得到无色泡沫。
实施例125
在室温下搅拌在DMF(3ml)中的中间体125d)(190mg)、HOBt(64.7mg)，EDCI(138mg)和NMM(102μl)一小时。加入[(R)-1-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氢氯化物(163mg)和第二部分NMM(93μl)并继续搅拌过夜。在真空下蒸发DMF并将余下的黄色油溶于乙酸乙酯(100ml)中。用1N Na2CO3(2x 30ml)和盐水洗涤有机溶液。用乙酸乙酯再萃取各水相一次。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化剩余物。
实施例127的合成 中间体127a)
在0℃向在DCM(20ml)中的Boc-(S)-1-氮杂环丁烷-2-基-甲醇(J.Med.Chem.2005，48，7637-7647)(1.47g)中加入TFA(10ml)并在所述温度下搅拌该溶液1.5h。蒸发全部挥发性物质并用甲苯(2x 20ml)共蒸发产生浑浊的黄色油形式的所需化合物。
中间体127b)
在氩气氛下向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-异氰酸基-丙酸甲基酯(合成如上所述)(587mg)在无水(abs.)DCM(6ml)中的冰冷溶液中加入中间体127a)(1.51g)和三乙胺(0.90ml)在无水DMF(4ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物5h，之后蒸发全部挥发性物质。用EtOAc(100ml)稀释剩余物并用0.1M HCl(2x 50ml)和水(50ml)洗涤有机相。合并全部水相并用EtOAc(2x 50ml)再萃取。将混合有机层用盐水(50ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物提供白色固体形式的所需的酯。
中间体127c)
在0℃在氩气氛下将氢氧化锂(36mg)在水(0.9ml)中的溶液加入到中间体127b)(274mg)在MeOH(2.0ml)和THF(4.3ml)中的溶液中。在0℃搅拌该反应混合物2h。通过加入1M HCl使该混合物中和并在真空下除去MeOH和THF的主要部份。然后，用1M HCl使剩余物酸化至pH 3-4并用EtOAc(2x 25ml)萃取该混合物。用水和盐水(各用25ml)洗涤有机层。用EtOAc(25ml)再萃取水相，将混合有机层干燥(Na2SO4)并蒸发提供无色泡沫形式的相应的酸。
实施例127
将[(R)-1-(1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氢氯化物(125mg)和中间体127c)(123mg)、1-羟基-苯并三唑水合物(62mg)和N-甲基吗啉(114μl)溶于DMF(5ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(94mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(24μl)并继续搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(50ml)稀释和用饱和NaHCO3(3x 25ml)洗涤。合并全部水层并用EtOAc(25ml)再萃取。然后，将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化剩余物获得淡黄色树脂形式的所需胺。
实施例129的合成 中间体129a)
将三氟甲基三甲基硅烷(0.93ml)和氟化铯(0.96g)加入到二苯甲基-氮杂环丁烷-3-酮(1.00g)在THF(12.5ml)中的溶液中。室温搅拌1h后，加入饱和NH4Cl(12.5ml)和氟化四丁铵(498mg)并继续搅拌另6h。用二乙醚(3x 50ml)萃取该混合物并将有机层通过MgSO4干燥。在真空下浓缩提供橙色油，其通过色谱法纯化提供黄色油形式的所需醇。
中间体129b)
将20wt％在碳上的氢氧化钯(202mg)和1M HCl(1.52ml)加入到中间体129a)(466mg)在MeOH中的溶液中。在室温下在1bar氢气氛下使该反应混合物氢化3h。将催化剂通过材利特过滤并用甲醇洗涤。在真空下将滤液浓缩并干燥。然后，用己烷洗涤剩余物。将有机层滗去并得到米色固体。
中间体129c)
在氩气氛下向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-异氰酸基-丙酸甲基酯(合成如上所述)(178mg)在无水DCM(3ml)中的冰冷溶液中加入中间体129b)(230mg)和三乙胺(0.27ml)在无水DMF(2ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物3h。然后，用EtOAc(50ml)稀释混合物并用0.1M HCl(2x 25ml)和水(25ml)洗涤有机相。合并全部水相并用EtOAc(2x 50ml)再萃取。然后将混合有机层用盐水(50ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法纯化粗产物获得无色泡沫形式的所需酯。
中间体129d)
在0℃在氩气氛下将氢氧化锂(17mg)在水(0.5ml)中的溶液加入到中间体129c)(151mg)在MeOH(0.9ml)和THF(2.0ml)中的溶液中。在0℃搅拌该反应混合物3h。通过加入1M HCl使该混合物中和并在真空下除去MeOH和THF的主要部份。然后，用1M HCl使剩余物酸化至pH 3-4并用EtOAc(2x 25ml)萃取该混合物。将有机层用水和盐水(各用25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发获得无色树脂形式的相应的酸。
实施例129
将[(R)-1-(1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氢氯化物(111mg)和中间体129d)(125mg)、1-羟基-苯并三唑水合物(55mg)和N-甲基吗啉(100μl)溶于DMF(5ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(82mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(100μl)并继续搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(50ml)稀释和用饱和NaHCO3(3x 25ml)洗涤。合并全部水层并用EtOAc(25ml)再萃取。然后，将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化剩余物获得淡黄色树脂形式的所需胺。
实施例130的合成 中间体130a)
在10℃，在火焰干燥的烧瓶中，将碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)(2.57g)和氢化钠(60％于矿物油中，476mg)悬浮在DMSO(8.8ml)中。在室温下搅拌该混合物1.5小时。在15min内滴加叔丁基-3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(2.00g)在DMSO(2.2ml)中的溶液。继续搅拌1小时。通过加入冰水(50ml)和盐水(50ml)使反应水解。用二乙醚(2x 50ml)萃取悬浮水溶液。将混合的醚溶液用盐水洗涤、通过MgSO4干燥并过滤。在真空下蒸发滤液得到褐色的粘性油，其通过Kugelrohr蒸馏纯化。得到的产物为无色油。
中间体130b)
在火焰干燥的烧瓶中，将氰化铜(I)(105mg)悬浮在无水THF(2ml)中。使该悬浮液冷却至-76℃并加入环丙基溴化镁(0.5M于THF中，9.34ml)。搅拌该混合物1小时，接着缓慢加入中间体130a)(155mg)在干THF(1ml)中的溶液。使该反应缓慢升至室温并搅拌过夜。该混合物在饱和NH4Cl水溶液和二乙醚之间被分开。用水和盐水洗涤醚相。用二乙醚再萃取各水相一次。将混合有机相通过MgSO4干燥、过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物。
中间体130c)
将中间体130b)(116mg)溶于二噁烷(6ml)中。加入在二噁烷中的4N HCl(6ml)并在室温下搅拌反应1.5小时。蒸发溶剂并将剩余物用甲苯共蒸发几次。余下的淡红色固体在高真空下干燥。
中间体130d)
在氩气氛下向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-异氰酸基-丙酸甲基酯(125mg)在DMF(4ml)中的冰冷溶液中加入中间体130c)(89mg)和三乙胺(134μl)在无水DMF(2ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物2小时并在室温下另外搅拌2小时。在真空下蒸发该反应混合物。用DCM(80ml)稀释剩余物，用0.1N HCl(20ml)、1N NaHCO3(20ml)和盐水洗涤有机相。用DCM再萃取各水相，然后将混合有机相通过Na2SO4干燥、过滤并蒸发。得到淡褐色油并在高真空下干燥。通过柱色谱法纯化粗产物。
中间体130e)
在0℃将中间体130d)(171mg)溶于MeOH(1ml)和THF(5ml)中。加入氢氧化锂一水合物(34.6mg)在H2O(1ml)中的溶液。在0℃搅拌该混合物4h。通过加入1N HCl使该反应混合物中和并在真空下蒸发MeOH和THF。用1N HCl使水相酸化(pH～1-2)并用EtOAc(1x 20ml)萃取。用水和盐水洗涤有机层。用EtOAc再萃取水相，将混合有机层通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发得到白色泡沫。通过柱色谱法纯化粗产物。
实施例130
在DCM(6ml)中混合[(R)-1-(1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氢氯化物(123mg)、中间体130e)(165mg)和HOBt(73mg)。加入EDCI(73mg)和NMM(132μl)。在室温下搅拌反应一小时。加入另一部分NMM(28μl)并继续搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(50ml)稀释并用1N Na2CO3(3x 25ml)和盐水洗涤。用EtOAc再萃取各水相一次。将混合有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化粗产物。
实施例133的合成 中间体133a)
将三乙酰氧基硼氢化钠(5.88g)加入到3-氧杂环丁烷酮(1.00g)和N-苄基-甲胺(2.52g，2.7ml)在1，2-二氯乙烷(300ml)的溶液中，随即加入乙酸(1.6ml)。在室温下剧烈地搅拌18h后，将生成的精细的悬浮液冷却至0℃并且通过小心地加入200ml的水使反应猝灭。搅拌该体系1h使剩下的试剂达到完全水解。然后，收集有机相并用DCM(2x 50ml)进一步萃取水相。然后将合并的有机相用饱和NaHCO3(2x 50ml)、H2O(50ml)和盐水(75ml)洗涤。在通过Na2SO4干燥、过滤并蒸发溶剂之后，得到粗制的橙色糖浆形式的化合物。通过色谱法纯化获得淡黄色油形式的所需化合物。
中间体133b)

在EtOAc溶液中 在室温下在1bar氢气氛下，在氢氧化钯(20wt％在碳上)(195mg)存在下，使在EtOAc溶液(25ml)中的中间体133a)(1.94g)氢化过夜。通过注射器式过滤器过滤上清液并进一步用EtOAc(5ml)洗涤催化剂得到所需化合物在30ml EtOAc中的纯溶液。
中间体133c)
向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-异氰酸基-丙酸甲基酯(合成如上所述)(450mg)在无水DCM(10ml)中的冰冷溶液中加入中间体133b)在EtOAc(6ml；2.62mmol)中的溶液。在0℃搅拌该混合物1h，然后返回至室温17h。此时，蒸发全部挥发性物质并在真空下将生成的无色蜡状物全面干燥以除去过量中间体133b)而得到纯净形式的所需的酯。
中间体133d)
在0℃在氩气氛下将氢氧化锂(80mg)在水(1.5ml)中的溶液加入到中间体133c)(698mg)在MeOH(9.0ml)和THF(1.5ml)中的溶液中。在0℃搅拌该反应混合物2h。通过加入三氟乙酸(380mg；260μl)使该混合物中和并在真空下除去MeOH和THF的主要部份。然后，将剩余物用水(10ml)稀释和用EtOAc(3x 25ml)萃取。将有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发以在高真空下全面干燥后提供无色泡沫形式的相应的酸。
实施例133
将[(R)-1-(1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氢氯化物(120mg)和中间体133d)(153mg)、1-羟基-苯并三唑水合物(61mg)和N-甲基吗啉(119μl)溶于DCM(15ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(88mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(26μl)并继续搅拌过夜。蒸发挥发性物质并使剩余物在EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3(25ml)之间被分开。收集有机相并进一步用饱和NaHCO3(2x 25ml)洗涤。合并水层并用DCM(10ml)萃取回收。然后将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化剩余物获得淡黄色树脂形式的所需衍生物的二甲酸盐。
实施例134的合成 中间体134a)
在固体无水Na2CO3(2.00g)的存在下，将N-苄基-甲胺(1.05g，1.12ml)加入到3-羟基甲基-3-甲基氧杂环丁烷对甲苯磺酸酯(2.23g)在乙腈(35ml)中的溶液中。然后，在室温下剧烈地搅拌该悬浮液6天，其间，没有显著的变化。蒸发全部挥发性物质并使剩余物在EtOAc(50ml)和水(50ml)之间被分开。收集有机相并进一步用水和盐水(各25ml)洗涤。用DCM(25ml)萃取回收合并的水相。然后，将合并的有机相通过Na2SO4干燥、过滤并蒸发以得到部分结晶的粗糖浆。通过色谱法纯化获得淡黄色油形式的所需化合物。
中间体134b)

在EtOAc溶液中 在室温下在1bar氢气氛下在于氢氧化钯(20wt％在碳上)(60mg)存在下，使在EtOAc(10ml)中的溶液中的中间体134a)(360mg)氢化过夜。通过注射器式过滤器过滤并且进一步用EtOAc(5ml)洗涤催化剂得到所需化合物在15ml EtOAc中的纯溶液。
中间体134c)
向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-异氰酸基-丙酸甲基酯(合成如上所述)(300mg)在无水DCM(9ml)中的冰冷溶液中加入中间体134b)在EtOAc中的溶液(15ml；1.75mmol)。将该混合物在0℃搅拌1h，然后回复到室温17h。这时，蒸发全部挥发性物质以得到浅黄糖浆/蜡状物。通过色谱法纯化粗产物获得澄清的糖浆形式的所需的酯(在室温储藏时结晶)。
中间体134d)
在0℃在氩气氛下将氢氧化锂(42mg)在水(0.8ml)中的溶液加入到中间体134c)(305mg)在MeOH(5.0ml)和THF(0.8ml)中的溶液中。在0℃搅拌该反应混合物2h。通过加入三氟乙酸(200mg；135μl)中和该混合物并且在真空下除去MeOH和THF的主要部份。然后，将剩余物用水(10ml)稀释以及用EtOAc(3x 25ml)萃取。将有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发获得无色粘糖浆形式的相应的酸(在高真空下形成不稳定的泡沫)。
实施例134
将[(R)-1-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氢氯化物(100mg)和中间体134d)(115mg)、1-羟基-苯并三唑水合物(52mg)和N-甲基吗啉(100μl)溶于DCM(15ml)中。室温搅拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(75mg)并继续搅拌另一小时。加入额外量的N-甲基吗啉(22μl)并继续搅拌过夜。蒸发挥发性物质并使剩余物在EtOAc(50ml)和饱和NaHCO3(25ml)之间被分开。收集有机相并进一步用饱和NaHCO3(2x 25ml)洗涤。合并水层并用DCM(10ml)萃取回收。然后，将混合有机层用盐水(25ml)洗涤、通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发。通过制备级HPLC纯化该剩余物获得淡黄色树脂形式的所需衍生物的二甲酸盐。
进一步的实施例说明如下。


生物测定 A.结合测定 膜结合测定用于鉴定结合到表达人黑皮质素受体的HEK293细胞膜制品上的荧光标记的NDP-α-MSH的竞争性抑制物。
将试验化合物或未标记的NDP-α-MSH以变化的浓度分配到384孔微量滴定板。以单一浓度分配荧光标记的NDP-α-MSH，接着加入膜制品。将该板在室温下孵育5h。
用荧光偏振全自动定量绘图酶标仪确定荧光偏振的程度。
B.功能测定 在基于均质膜的测定中确定人黑皮质素受体的对抗行为。通过荧光偏振显示未标记的cAMP与固定量的荧光标记的cAMP之间对cAMP特异性抗体上的有限数量的结合位点的竞争。
将试验化合物或未标记的NDP-α-MSH以变化的浓度分配到384孔微量滴定板。加入来自表达人黑皮质素受体的HEK293细胞的膜制品。在短期前孵化后，加入适当量的ATP、GTP和cAMP抗体并且在分配荧光标记的cAMP结合物之前将该板进一步孵育。在荧光偏振全自动定量绘图酶标仪上读数之前，将该板在4℃孵育2h。比较应答试验化合物产生的cAMP量与由用NDP-α-MSH刺激生成的cAMP的生产量。
测试本发明的典型的化合物并发现其结合到黑皮质素-4受体上。通常发现，这些化合物的IC50值小于2μM。
表16所选的本发明的实施例的生物学数据 在表中列出hMC-4R结合测定的IC50值和功能测定的EC50值。IC50和EC50值被分成三类。
a≤0.1μM；b＞0.1μM且≤1.0μM；c＞1.0μM C.体内食物摄入模型 1.自发的摄食范例 在腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)或口服(p.o.)施用试验化合物之后，测量大鼠体内的食物摄入(见例如A.S.Chen等人Transgenic Res 2000 Apr；9(2)145-154)。
2.LPS诱导的食欲缺乏和肿瘤诱导的恶病质的模型 在向大鼠i.p.或p.o.施用试验化合物时，确定脂多糖(LPS)施用诱导的食欲缺乏或肿瘤生长诱导的恶病质的预防或改善(见例如D.L.Marks，N.Ling，and R.D.Cone，Cancer Res 2001 Feb 15；61(4)1432-1438)。
D.大鼠Ex Copula实验 在ex copula评价期间，使用手术移除悬韧带以防止阴茎缩回到阴茎鞘的性成熟的雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)大鼠(超过60天龄)。使动物没有限制地得到食物和水并使其保持正常的光/暗周期。在光周期期间进行研究。
1.Ex Copula反射试验的仰卧限制的条件形成 这种条件形成花费约4天。第1天，将动物置于黑暗的制动器中并留下15～30分钟。第2天，将动物以仰卧位限制在制动器中15～30分钟。第3天，将动物限制在具有阴茎鞘收缩的仰卧位15～30分钟。第4天，将动物限制在具有阴茎鞘收缩的仰卧位直到观察到阴茎的反应。一些动物在使它们完全适应这些步骤之前需要额外天的条件形成；从进一步的评价中移除非应答者。任何处理或评价之后，给予动物处理以确保正性强化。
2.Ex Copula反射试验 将大鼠轻轻地限制在将其前躯干置于具有适当尺寸的圆筒的内部以使正常的头爪理毛行为进行的仰卧位。对于400～500克大鼠，圆筒的直径约为8cm。用非粘合性材料(vetrap绷带)限制下部分躯干和后肢。将其内有孔且将通过孔使阴茎头通过的另一片vetrap绷带固定在动物上以使包皮鞘保持在收缩位置中。将观察到阴茎的反应，通常将其称为ex copula生殖器反射试验。通常，鞘缩回后，在几分钟内，将自发地出现一系列的阴茎勃起。正常的发生反射的勃起反应的类型包括伸长、充血、成杯状和轻弹。伸长为阴茎体的延长。充血为阴茎头的膨胀。成杯状为阴茎头的远边即刻向外张开形成杯状的强烈勃起。轻弹为阴茎体的背屈。
进行基线和载体评价来确定怎样和是否动物将反应。一些动物直到第一次反应具有长的持续时间而另一些是完全的非应答者。在这种基线评价期间，记录第一次反应的潜伏期、反应的数目和类型。在第一次反应后，测试时间结构为15分钟。
在最低限度为1天的评价间隔之后，给这些相同的动物以20mg/kg施用试验化合物并评价阴茎反射。录下并稍后评价全部评定。收集数据并使用双尾配对t检验分析比较基线和/或载体评价与个体动物的药物处理评价。使用最低限度4组动物以减少变异性。
每项研究中包括阳性参考对照以确保研究的可靠性。可以根据要进行的研究的性质通过一些施用途径给动物服药。施用途径包括静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮下(SC)和脑室内(intracerebral ventricular)(ICV)。
E.雌性性功能障碍模型 与雌性性感受性相关的啮齿动物实验包括脊柱前凸的行为模型和交配活动的直接观察。还有用于测量雄性和雌性大鼠的性高潮的麻醉的脊柱横断大鼠的尿道生殖器反射模型。在K.E.McKenna等人，A Model For The Study ofSexual Function In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30)R1276-R1285，1991；K.E.McKenna等人，Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual ReflexesIn Female Rats，Pharm.Bioch.Behav.，40151-156，1991；和L.K.Takahashi等人，Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation ofSociosexual Behavior In Female Golden Hamsters，Brain Res.，359194-207，1985中描述了这些模型和其它建立的雌性性功能障碍的动物模型。
药物组合物的实施例 作为本发明的化合物的口服组合物的具体实施方式
，用充分磨碎的乳糖配制23mg的实施例6以向一定尺寸的0硬度明胶胶囊中提供总量为580～590mg。
作为本发明的化合物的口服组合物的另一具体实施方式
，用充分磨碎的乳糖配制28mg的实施例14以向一定尺寸的0硬度明胶胶囊中提供总量为580～590mg。
已经参照特定优选的实施方式描述并举例说明了本发明，但是本领域技术人员将理解，在没有脱离本发明的实质和范围的情况下，可以在其中进行各种改变、修饰和替代。例如，作为观察到的具体的药理学反应的结果，可以使用不同于上述优选剂量的有效剂量，并且该剂量可以根据所选的特定活性化合物以及采用的配制类型和施用方式而变化，并且这种结果中的预期的变化或不同可根据本发明的目的和实践来设想。因此，本发明不仅仅限于所附权利要求的范围并且这些权利要求应被尽可能合理的宽范围的进行解释。
权利要求
1.一种根据通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐
其中
R1为-N(R10)-(C(R6)2)m-T，
-(C(R6)2)1-T，或
-O-(C(R6)2)m-T；
R6独立地选自
H，
F，
OH，
OCH3，
C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN、OH和OCH3中的1～3种取代基取代，和
C3-6环烷基，非必需地用选自卤素、CN、OH和OCH3中的1～3种取代基取代；
T为NR7R8，
R7和R8彼此独立地选自
H，
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，和
C2-6亚烷基-O-C1-6烷基，
其中，各烷基、烯基和炔基非必需地用一个或多个卤素原子、CN或OH取代；
R9独立地选自
卤素，
CN，
OH，
C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代，和
O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代，
C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代，或者
NR12R13；
R10为H，或
C1-6烷基；
R11独立地选自
卤素，
CN，
OH，
C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代，
C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代，
C0-6烷基-C3-6环烷基，
-OC(O)C1-6烷基，
-NH2，
-NH(C1-6烷基)，和
-N(C1-6烷基)2；
R12和R13彼此独立地选自
C1-6烷基，非必需地用OH取代，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C2-6亚烷基-O-G1-6烷基，和
C2-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2；
W为CH、O或NR10；
X为CH或N；
Y为CH或N；
Z为CH或N；
A为含有0～2个氮原子的3～7元饱和、不饱和或芳族环；
B为CR2或N；
G为CR2或N；
D为CR2或N；
E为CR2或N；
条件是变量B、G、D和E中的一个或两个必须是N；
R2独立地选自
H，
F，
Cl，
CH3，
OCH3，和
CF3；
R3为H，
Cl，
F，或
CH3；
R4为Cl，
F或
CH3；
R5为
吗啉，非必需地用1～3个相同或不同的取代基R14取代，
4～7元饱和或部分不饱和的杂环，环中含有一个氮原子和非必需地选自O、N和S中的另外的杂原子，其中，该杂环非必需地用1～4个相同或不同的取代基R11取代，或
NR12R13；
R14为C1-6烷基，
C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，
C1-6亚烷基-OH，
C1-6亚烷基-NH2，
C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基，或
C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2；
R15为H或
C1-6烷基；
l为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
o为0、1或2；
p为0、1、2、3或4；
r为0、1、2、3或4；
s为1或2以及
t为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1为-N(R10)-(C(R6)2)m-T，
-(C(R6)2)1-T，或
-O-(C(R6)2)m-T；
R6独立地选自
H，
F，
OH，
OCH3，
C1-6烷基，非必需地用选自卤素、CN、OH和OCH3中的1～3种取代基取代，和
C3-6环烷基，非必需地用选自卤素、CN、OH和OCH3中的1～3种取代基取代；
T为NR7R8，
吗啉，
R7和R8彼此独立地选自
H，
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，和
C2-6亚烷基-O-C1-6烷基，
其中，各烷基、烯基和炔基非必需地用一个或多个卤素原子、CN或OH取代；
R9独立地选自
卤素，
CN，
OH，
非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代的C1-6烷基，和
非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代的O-C1-6烷基，
非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代的C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；
R10为H，或
C1-C6烷基；
R11独立地选自
卤素，
CN，
OH，
非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代的C1-6烷基，
非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代的O-C1-6烷基，
非必需地用选自卤素、CN和OH中的1～3种取代基取代的C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，
-NH2，
-NH(C1-6烷基)，和
-N(C1-6烷基)2；
X为CH或N；
Y为CH或N；
Z为CH或N；
A为含有0～2个氮原子的3～7元饱和、不饱和或芳族环；
B为CR2或N；
G为CR2或N；
D为CR2或N；
E为CR2或N；
条件是变量B、G、D和E中的一个或两个必须是N；
R2独立地选自
H，
F，
Cl，
CH3，
OCH3，和
CF3；
R3为H，
Cl，
F，或
CH3；
R4为Cl或F；
R5为
吗啉，非必需地用1～3个相同或不同的取代基R14取代，或NR12R13；
R12和R13彼此独立地选自
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C2-6亚烷基-O-C1-6烷基，和
C2-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2；
R14为C1-6烷基，
C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，
C1-6亚烷基-OH，
C1-6亚烷基-NH2，
C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基，或
C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2；
l为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
o为0、1或2；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2或3；
r为0、1、2、3或4以及
s为1或2。
3.根据通式(I’)的权利要求1或2所述的化合物
其中，B、G、D、E、R1、R3、R4和R5如权利要求1或2中所限定。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，R7和R8中的至少一种选自
C2-6烯基，
C2-6炔基，和
C2-6亚烷基-O-C1-6烷基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中，
R2选自H、F、Cl和CH3。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中，
l为2或3，或者
m为2或3。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物作为药物。
8.如权利要求1～6中任一项所述的化合物用于治疗或预防应答哺乳动物中黑皮质素-4受体的失活或活化的病症、疾病或状态。
9.根据权利要求8所述的化合物用于治疗或预防癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、焦虑和/或抑郁。
10.根据权利要求8所述的化合物用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、男性或女性性功能障碍和/或勃起机能障碍。
11.如权利要求1～6中任一项所述的化合物用于制备用于治疗或预防应答哺乳动物中黑皮质素-4受体的失活或活化的病症、疾病或状态的药物的用途。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1～6中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及作为黑皮质素-4受体调质的取代的杂芳基哌啶衍生物(I)。根据结构和立体化学，本发明的化合物为人黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂或者人黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性拮抗物。所述激动剂可用于治疗如肥胖症、糖尿病和性功能障碍的病症和疾病，而拮抗物对治疗如癌症恶病质、肌肉萎缩、食欲缺乏、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、焦虑和抑郁的病症或疾病有用。通常使用本发明的化合物可以治疗与调节MC-4R有关的所有疾病和病症。
文档编号C07D417/14GK101801950SQ200880025309
公开日2010年8月11日 申请日期2008年7月18日 优先权日2007年7月19日
发明者马尔科·埃内布尔, 霍尔格·赫茨纳, 米夏埃多·泽贝特, 菲利普·魏尔曼, 索尼娅·诺德霍夫, 阿希姆·福伊尔, 霍尔格·德佩, 埃尔韦·西恩特, 米罗斯拉夫·特里内克, 克里斯蒂安·鲁姆伊 申请人:桑赛拉制药(瑞士)股份公司