新型哌嗪酰胺衍生物的制作方法

专利名称：新型哌嗪酰胺衍生物的制作方法
新型哌嗪酰胺衍生物 本发明涉及下式(I)的新型哌嗪酰胺衍生物
R (I) 其中 X是N或CH ; Y是N或CH ; R1是低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，卣代-低级-烷基，低级-链烯基， 环烷基，环烷基_低级_烷基，芳基，芳基_低级_烷基，杂环基，杂环基_低级_烷基，杂芳 基或杂芳基_低级_烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取 代，所述的取代基独立地选自卤素，低级_烷基，低级_烷氧基，氟_低级_烷基和氟_低 级-烷氧基； R2是低级_烷基，氟_低级_烷基，低级_烷氧基_低级_烷基，环烷基，环烷基_低 级_烷基，芳基，芳基_低级_烷基，杂环基，杂环基_低级_烷基，杂芳基或杂芳基_低 级_烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代 基独立地选自卣素，低级_烷基，低级_烷氧基，氟_低级_烷基，氟_低级_烷氧基，低 级-烷氧基-羰基和苯基； R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取 代基独立地选自卣素，CN，低级_烷基，氟_低级_烷基，低级_烷氧基和氟_低级_烷氧 基； R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10和R11相互独立地是氢或低级_烷基，或R4和R5结合在一 起，或R6和R7结合在一起，或R8和R9结合在一起，或R1Q和R11结合在一起，以与它们连接 的碳原子一起形成环，并且-R4-R5-， -R6-R7-， -R8-R9-和/或-RiR11-是_(CH2)2—6-;
及其药用盐。 此外，本发明涉及制备上述化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂，以及这些 化合物用于制备药物制剂的用途。 肝脏-X-受体(LXRs)是核激素受体超家族的成员。LXRs由内源氧甾醇类和 葡萄糖激活并且调节控制多条代谢途径的基因的转录。已经描述了两种亚型，LXRa和 LXRP (Willy P.J.等，Genes Dev. 1995， 9 :1033-45 ;Song， C.等，Proc Natl Acad Sci USA. 1994,91:10809-13.)。 LXRP被遍在表达，而LXRa主要在胆甾醇代谢组织如肝脏、脂 肪、肠和巨噬细胞中表达。LXRs调节多种多样的生理反应，包括调节胆甾醇吸收、胆甾醇消 除(胆汁酸合成)和胆甾醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXRs还似乎调节参
11与葡萄糖代谢，脑内的胆甾醇代谢，细胞分化和细胞凋亡(apopotosis)，炎症和传染病的基 因(Geyeregger， R.等，Cell. Mol. Life. Sci. 2006， 63 :524-539)。 所有患有冠心病的患者中接近半数具有低浓度的血浆高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 。 HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年 前被首次强调的，并且剌激了影响HDL-C水平的遗传和环境因子的探索(Miller NE.， Lipids 1978， 13 :914-9) 。 HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇转运过程中所起的作 用(Forrester, J. S.和Shah， P. K. ， Am. J. Cardiol. 2006,98 :1542-49) 。 HDL介导了从外 周组织细胞，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞，清除胆甾醇。HDL然 后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并在粪便中排出。研究已经显示 HDL-C水平是独立于低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平的冠状动脉病风险的前兆(Gordon T.等，Am J Med. 1977,62 :707-14)。 目前，在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计 发病率为16% (男性)和5.7% (女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了 HDL-C 相当大的提高。但是，其相当大的不利副作用限制了该方法的治疗潜力。
已经观察到，在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90%超重或者 肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者的脂蛋白浓度异常。研究已经表明，总胆固醇> 240mg/ dl的发病率在男性糖尿病患者中为37%，女性为44%。男性和女性糖尿病患者中LDL-0 160mg/dl的各自的比率分别为31%和44X，而HDL-C < 35mg/dl是分别为28%和11%。 糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低 的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90% 的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作 用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素剌激表现出深度抗性。机体通过产生 非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰 岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(co-morbidities)相关的心 血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症(dyslipidermia)、高血压、 内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。 目前，一线的异常脂肪血症和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼 和减轻体重。但是，顺应性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢缺陷的治疗变 得必需起来，所用药物为例如用于异常脂肪血症的脂类调节剂，如statins和fibrate，以 及降血糖药，例如磺酰脲类，二甲双胍，或用于胰岛素抗性的PPARY-激动剂噻唑烷二酮 (TZD)类的胰岛素敏化剂。最近研究提供证据表明，LXRs的调节剂将导致具有增强治疗 潜力的化合物，因此，LXRs的调节剂将改善血浆脂质分布，和提高HDL-C水平(Limd， E. G 等，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003,23 :1169-77 ;Mitro，N.等，Nature 2007,445 : 219-23)。还已知LXRs控制胆甾醇从动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞的流出，并 且LXRs的激动剂已经显示是防动脉粥样硬化的(Jos印h，S. B.和Tontonoz，P. ，Curr. Opin. Pharmacol. 2003， 3 :192-7)。因此，LXRs的调节剂是动脉粥样硬化病的有效治疗，动脉粥样 硬化病构成心血管发病和中风以及心脏病发病的基础。最近的研究还提示，除了它在防动 脉粥样硬化中的作用以外，还存在独立的LXR介导的对胰岛素-敏化的作用(Cao，G.等，J Biol Chem. 2003,278 :1131-6)。因此，与现有治疗相比，除了对糖尿病的另外效果以外，LXR调节剂还能够显示对HDL-升高的优越的治疗功效和防动脉粥样硬化作用。
已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXR a和LXR P或者共激活 LXRa和LXRP。因此，减少了胆固醇吸收，增加了 HDL胆固醇，减少了炎性动脉粥样硬化。 由于联合的异常脂肪血症和胆固醇体内平衡的多方面受LXR调节剂调节，与本领域已知的 化合物相比，本发明的新型化合物具有增强的治疗潜力。它们因此可以用于治疗和预防受 LXRa和/或LXRP激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低 HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代 谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝 脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损 的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗传染病如HIV，癌症和预 防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。 先前已经提出了结合并且激活LXRa和LXRP的其它化合物(例如WO
03/099769)。然而，仍需要性能得到改善的新型化合物。本发明提供结合LXR a和/或LXRP
的新型的式(I)的化合物。本发明的化合物与本领域已知的化合物相比，出人意料地表现
出改善的药理学性能，涉及例如代谢稳定性、选择性、生物利用度和活性。 除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术
语的含义和范围。 在本说明书中，术语〃 低级〃 用于表示由1至7、优选1至4个碳原子构成的基团。
术语〃 卤素〃 指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。 术语"烷基"，单独或与其它基团组合地，是指具有1至20个碳原子、优选1至16 个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。如下所述的低级_烷 基也是优选的烷基。 术语"低级-烷基"，单独或与其它基团组合地，是指1到7个碳原子、优选1到4 个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。 低级-烷基可以例如被1至5个，优选1至3个卤素取代。这种基团称作"卤素_低 级_烷基"。卤素_低级_烷基的实例是例如氯乙基或碘丙基。 术语"氟-低级-烷基"是指被氟单_或多取代的低级_烷基。氟_低级_烷基
的实例为，例如CFH2 、 CF2H、 CF3 、 CF3CH2 、 CF3 (CH2) 2 、 (CF3) 2CH和CF2H_CF2 。 术语"链烯基"，单独或与其它基团组合地，是指包含烯键并且至多20个碳原子、
优选至多16个碳原子的支链或直链烃残基。术语〃 低级-链烯基〃 是指包含烯键并且至
多7个碳原子、优选至多4个碳原子的支链或直链烃残基，如例如2-丙烯基。 术语〃 氨基〃 ，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨
基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个同样或不同的烷基或环烷基取代基，或
者两个氮取代基一起形成环，如_NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲
基_乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等。 术语"环烷基"是指3到10个碳原子、优选3到6个碳原子的一价碳环基，如环丙 基、环丁基、环戊基或环己基。 术语"烷氧基"是指基团R' -O-，其中R'是烷基。术语"低级-烷氧基"是指基
13团R' -O-，其中R'是低级-烷基。 术语〃 氟-低级-烷氧基〃 是指基团R〃 -O-，其中R"是氟-低级-烷基。氟_低 级-烷氧基的实例为例如CFH2-0、 CF2H-0、 CF3-0、 CF3CH2_0、 CF3 (CH2) 2_0、 (CF3) 2CH_0和 CF2H-CF2-0。 术语"亚烷基"表示1至20个碳原子的，优选1至16个碳原子的，更优选最多10 个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。如下面所述的低级_亚烷基也是优选的亚烷 基。术语〃 低级-亚烷基〃 表示1至7个，优选1至6个或3至6个碳原子的直链或支链 二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级-亚烷基。 术语〃 芳基〃 ，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1至5 个，优选1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自低级_烷基，低级_烷氧基、卤素、 羟基、CN、CF3、氨基、氨基羰基、羧基、N02、二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)、低 级_烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级_烷基羰基，低级_烷基羰基氧基，低级_烷基羰基-NH， 低级_烷氧基羰基，氟_低级_烷基，氟_低级_烷氧基，低级_烷氧基_低级_烷基，环烷 基和苯基氧基。除非另外指出，优选的取代基是卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，CN和 低级-烷氧基羰基。此外，芳基可以优选如在下面的说明书和权利要求书中所述被取代。
术语"杂环基"，单独或组合地，表示饱和或部分未饱和的4至10元单或双环杂环， 其含有1个或多个杂原子，优选1至3个杂原子，所述的杂原子选自氮、氧和硫。这样杂环基 的实例是哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，吡喃基，吗啉基和氧杂环丁烷基， 优选的是哌啶基和吡喃基。杂环基可以任选具有如在上面关于术语〃 芳基〃 所述的取代样 式。此外，杂环基可以优选如在下面的说明书和权利要求书中所述取代。
术语"杂芳基"表示芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含选自氮、氧和/ 或硫中的1、2或3个原子，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁 唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1 ， 2 ， 3-噻二唑 基、苯并咪唑基、喷哚基、喷唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、3-噻吩并[3， 2-c]妣啶-4-基和喹啉基。优选的杂芳基为异噁唑基、喹啉基、噻吩基、妣啶基和妣嗪基。 杂芳基可以任选具有如在上面关于术语〃 芳基〃 所述的取代样式。此外，杂芳基可以优选 如在下面的说明书和权利要求书中所述被取代。 式(I)的化合物可以形成可药用的酸加成盐。这种药用盐的实例为式(I)的化 合物与生理相容的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸的盐；或者与有机酸如甲磺酸、对甲 苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。
详细地，本发明涉及式(I)化合物
其中
<formula>formula see original document page 14</formula>
X是N或CH ;
Y是N或CH ; R1是低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，卣代-低级-烷基，低级-链烯基， 环烷基，环烷基_低级_烷基，芳基，芳基_低级_烷基，杂环基，杂环基_低级_烷基，杂芳 基或杂芳基_低级_烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取 代，所述的取代基独立地选自卤素，低级_烷基，低级_烷氧基，氟_低级_烷基和氟_低 级-烷氧基； R2是低级_烷基，氟_低级_烷基，低级_烷氧基_低级_烷基，环烷基，环烷基_低 级_烷基，芳基，芳基_低级_烷基，杂环基，杂环基_低级_烷基，杂芳基或杂芳基_低 级_烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代 基独立地选自卣素，低级_烷基，低级_烷氧基，氟_低级_烷基，氟_低级_烷氧基，低 级-烷氧基-羰基和苯基； R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取 代基独立地选自卣素，CN，低级_烷基，氟_低级_烷基，低级_烷氧基和氟_低级_烷氧 基； R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10和R11相互独立地是氢或低级_烷基，或R4和R5结合在一 起，或R6和R7结合在一起，或R8和R9结合在一起，或R1Q和R11结合在一起，以与它们连接 的碳原子一起形成环，并且_R4-R5-， _R6-R7-， -R8-R9-和/或-I^R11-是_ (CH2) 2—6-;及其药用 ^! . o 式(I)化合物是单独优选的，其生理上可接受的盐是单独优选的，其中式(I)化合 物是特别优选的。 式(I)化合物含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是对映异构体 的混合物、非对映异构体混合物或光学纯化合物。 本发明的优选化合物是其中X是N的那些化合物。其它优选化合物是其中X是CH 的那些化合物。此外，优选的是Y是N。 本发明的其它优选化合物是那些化合物，其中R1是低级_烷基，芳基或芳基_低 级-烷基，其中芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素和低级-烷 基。更优选R1是低级_烷基或苯基，所述苯基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独 立地选自卣素和低级_烷基。再更优选R1是正_ 丁基，苯基，4-氟-2-甲基-苯基，2-甲 基-苯基，4-氟-苯基，2-氟-4-甲基-苯基或2， 4- 二氟-苯基。 本发明的另一个优选实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中^是低级-烷 基，芳基或选自异噁唑基，喹啉基，噻吩基和吡啶基中的杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被 1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级_烷基，低级_烷氧基，氟_低 级-烷基，低级-烷氧基-羰基和苯基。优选，R2是低级-烷基，苯基或选自喹啉基和吡啶基 中的杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤 素，低级_烷氧基和氟_低级_烷基。更优选R2是甲基，异丙基，3-甲氧基-苯基，3-氯-苯 基，2-三氟甲基_苯基，喹啉-8-基或妣啶-3-基。 此外，优选的是R3是芳基或选自吡啶基和吡嗪基中的杂芳基，所述芳基或杂芳基 任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级_烷基和氟_低级_烷
15基或吡嗪基，所述苯基或吡嗪基任选被1至2个取代基取代，所述的取代 基独立地选自卤素和低级-烷基。再更优选W是2，5-二甲基-苯基，2-甲基-5-氯-苯 基，2， 5- 二氯-苯基或3， 6- 二甲基-吡嗪-2-基。 此外，优选的是R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10和R11中的至少4个是氢。还优选的是-R4 -尺5-，-1 6-1 7-，-1 8-1 9-和-1 1°-1 11-中的不多于两个结合在一起形成环。根据本发明特别优选 的化合物是其中R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10和R11是氢的那些化合物。 具体而言，优选的化合物是在实施例中作为单独化合物描述的式(I)化合物，以 及其药用盐。
优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物 [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(3-甲氧 基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮， [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4- (2， 5_ 二甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4- (5-氯_2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4- (2， 5_ 二 氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， (_) _ [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4- (2 ， 5_ 二氯_苯基)_哌嗪-1-基]_甲酮， [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2_甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-(4-邻-甲苯 基-哌嗪-l-基)-甲酮， [4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[4- (3-甲氧基_苯磺酰基)_1_苯基_哌 嗪-2-基]_甲酮， [4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4- (3-甲氧基_苯磺酰基)_1_苯基_哌 嗪-2-基]-甲酮， [4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(3_甲氧基-苯磺酰基)-1-苯 基-哌嗪-2-基]_甲酮， [4- (3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基_哌嗪-2-基]-[4- (2 ， 5_ 二氯-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮， [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基-哌嗪-2-基]-[4-(5-氯-2_甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4-(3_氯_苯磺酰基)-l-邻_甲苯基_哌嗪-2-基]-[4-(2，5_ 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [ 1 -节基-4- (3-甲氧基-苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4- (2 ， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮， (-) - [1-节基-4- (3-甲氧基_苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [1-节基-4-(3_氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4-(2， 5- 二甲基-苯基)_哌 嗪-l-基]-甲酮，
16
[1-节基-4_(3， 5- 二甲基-异噁唑-4-磺酰基)_哌嗪_2_基]_[4_(2， 5_ 二甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
嗪-1-
嗪-1-
嗪-1-
嗪-1-
嗪-1-
嗪-1-
嗪-1-
嗪-1-
---------[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 -哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 -哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌
苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二 氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4- (5-氯_2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5_ 二甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘_1_磺 酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮， [4-(5_氯-2-甲基_苯基)_哌嗪-1-基]-[1_(4-氟_2_甲基_苯 基)-4-(萘-1-磺酰基)_哌嗪-2-基]_甲酮， [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[l-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-l-磺 酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮， [1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4- (3-三氟甲 基_吡啶_2-基)-哌嗪-1-基]_甲酮， [4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-l-基]-[l-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺 酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮， [4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹 啉-8-磺酰基)-哌嗪_2-基]-甲酮， [4-(2，5_ 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(4_氟_2_甲基-苯基)_4_(喹 啉-8-磺酰基)-哌嗪_2-基]-甲酮， [4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(丙烷_2_磺酰基)_1_邻-甲苯基-哌嗪-2-基]_甲酮， [4-(联苯-4-磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5_ 二氯-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮， 3-{3-[4-(2，5- 二氯_苯基)_哌嗪_1_羰基]_4_邻-甲苯基-哌嗪_1_磺酰 基}-噻吩-2-羧酸甲酯， [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2_甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二 甲基-2，3，5，6-四氢-[l，2']联吡嗪_4-基)-甲酮， [l-节基-4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' - 二甲基_2， 3， 5， 6_四 氢-[l，2']联吡嗪-4-基)-甲酮， [4- (3-氯-苯基)-哌啶-1-基]-[1- (4-氟-2-甲基-苯基)_4_ (丙烷_2_磺酰 基)-哌嗪-2-基]_甲酮， [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基-哌嗪-2-基]-(3' ，6' _二甲基_2，3， 5，6-四氢-[1，2']联吡嗪_4-基)-甲酮， 顺式-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[-1- (3-甲氧基_苯磺酰基)_4_苯 基-哌啶-3-基]_甲酮， [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)-l-(3-甲氧基-苯磺酰 基)-4-苯基-哌啶-3-基]-甲酮，[反式-1-(3_氯-苯磺酰基)_4-苯基-哌啶-3-基]-[4-(2，5_ 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[反式-l-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4_(2， 5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_甲酮，
[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-基)-4- 邻-甲苯基-哌啶-3-基]_甲酮，
[ (3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l 基-哌啶-3-基)_甲酮，
[ (3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l 啶-3-基)_甲酮， [ (3R， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-基)-4- 邻-甲苯基-哌啶-3-基]_甲酮，
[ (3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4- (4-氟-苯基)-哌啶_3_基]-[4- (5-氯_2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) + (4-氟_苯基)+ (2-三 氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，
-1-基]_ [ (3S， 4S) -1- (3-甲氧基-苯磺酰 -邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4-(2， 5- 二甲 -基]-((3S， 4S) -1-甲磺酰基-4-邻-甲苯 -苯基-哌啶-3-基]-[4-(2， 5- 二甲基-苯 -基]-((35，45)-1-甲磺酰基-4-苯基-哌 -苯基-哌啶-3-基]-[4-(2， 5- 二甲基-苯 -1-基]_[(3S，4R)-l-(3-甲氧基_苯磺酰:0108] [ (3S， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4- (4_氟-苯基)-哌啶_3_基]-[4_ (5_氯_2_甲 S-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
:0109] [ (3S， 4R) -1- (2-氯-苯磺酰基)-4- (4_氟-苯基)-哌啶_3_基]-[4_ (5_氯_2_甲 S-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
:0110] [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-l-(妣 定_3-磺酰基)_哌啶_3-基]-甲酮，
:0川][(3S，4S)或(3尺，4尺)-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌 定-3-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
:0112] [(3S，4S)或(3尺，4尺)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌 定-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮， :0113] (3S， 4S)或(3R， 4R) - [4- (5-氯-2-甲基-￡ -苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶_3 :0114] (3S，4S)或(3R，4R)-[4-(5-氯-2-甲基-￡ -苯基)-1-(妣啶-3-磺酰基)-哌啶-3-基]-:0115] (3S， 4S)或(3R， 4R) - [4- (5-氯_2_甲基-￡ -苯基)-l-(丙烷-2-磺酰基)_哌啶-3-基]-:0116] [ (3S， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-苯基
S)-哌嗪-i-基]-甲酮，
:0117] [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4R)-4-苯基-l-(2-三氟甲基-苯 廣酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，
:0118] [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) _4_苯基-1-(吡啶-3-磺酰
￡)-哌啶-3-基]-甲酮，
:0119] [(35，4尺)-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4-(5-氯-2-甲 S-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
:0120] [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(35，41 )-4-邻-甲苯基-l-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，
:0121] [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4R)-l-(吡啶_3_磺酰 S)_4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-甲酮，
:0122] [(3S，4R)或(3R，4S)-l-(3-氯_苯磺酰基)_4-(2，4_ 二氟_苯基)_哌 定-3-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
:0123] (3S，4R)或(3R，4S)-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[4-(2，4-二氟-苯 ￡ ) -1-(吡啶-3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，
:0124] [ (3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶_3_基]-[4- (5-氯_2_甲基-苯
S)-哌嗪-i-基]-甲酮，
:0125] [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4S) _4_苯基_1_ (2-三氟甲基-苯 黄酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，
:0126] [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4S) _4_苯基_1_ (吡啶_3_磺酰
￡)-哌啶-3-基]-甲酮，
:0127] [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4S) _4_苯基_1_ (丙烷_2_磺酰
甲
甲
甲
苯
氟
氟
4 4
氟
4
s s s
基
甲
氯
4
嗪1嗪 嗪 基
哌 哌哌 卜
_ _ _ _ _
S s;網亂網亂鹏
苯基苯甲苯甲r基)-哌啶-3-基]_甲酮， [4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((35，45)-1_甲磺酰基_4_苯基-哌 啶-3-基)_甲酮， [(35，45)-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-邻_甲苯基-哌啶-3-基]-[4-(5-氯-2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(35，45)-4-邻_甲苯基-l-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮， [4-(5_氯-2-甲基-苯基)_哌嗪-1-基]-[(3S，4S)-l-(吡啶_3_磺酰 基)_4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((35，45)-1_甲磺酰基_4_邻-甲苯 基-哌啶-3-基)_甲酮， [(3S，4S)或(3尺，4尺)-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌 啶-3-基]_[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S)或(3R， 4R) _4_ (4-氟_2_甲 基-苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S)或(3R， 4R) _4_ (4-氟-2-甲 基-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4S)或(3R， 4R) + (4-氟_2_甲 基-苯基)-l-甲磺酰基-哌啶-3-基]-甲酮， [(3S，4S)或(3R，4R)-l-(3-氯_苯磺酰基)_4-(2，4_ 二氟_苯基)_哌 啶_3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯 基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯 基)-1-(吡啶-3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮， [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯 基)-l-甲磺酰基-哌啶_3-基]-甲酮，以及 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯 基)-1-(丙烷_2-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，
及其药用盐。
特别优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物 [4_(2，5_二甲基-苯基)_哌嗪_1_基]_[1_(4_氟_2-甲基-苯基)_4_(3-甲氧
基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮， [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5_ 二 氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， [4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4- (3-甲氧基-苯磺酰基)_1_苯基_哌 嗪-2-基]-甲酮， [4-(3-氯_苯磺酰基)-l-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5_ 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，
20
[1- 丁基-4_(3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4-(2， 5- 二甲基-苯基)_哌 嗪-l-基]-甲酮， [4_(2，5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[l_(4-氟_2-甲基-苯基)_4_(喹 啉-8-磺酰基)-哌嗪_2-基]-甲酮， [4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)_1_邻-甲苯基-哌 嗪-2-基]-甲酮， [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二 甲基-2，3，5，6-四氢-[l，2']联吡嗪_4-基)-甲酮， [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基-哌嗪-2-基]-(3' ，6' _二甲基_2，3， 5，6-四氢-[1，2']联吡嗪_4-基)-甲酮， [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4R)-l-(3-甲氧基-苯磺酰 基)_4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-甲酮， [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) _4_ (4-氟-苯基)_1_ (吡 啶_3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮， (3S， 4S)或(3R， 4R) - [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪+基]-[4- (2-氟+甲 基-苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮， [(35，4尺)-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4-(5-氯-2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮， (3S，4R)或(3R，4S)-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[4-(2，4-二氟-苯 基)-1-(吡啶_3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，以及 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯 基)-l-甲磺酰基-哌啶_3-基]-甲酮，
及其药用盐。 应当理解，可以将本发明中的通式(I)化合物在官能团处衍生，以提供能够在体 内转化回母体化合物的衍生物。 本发明还涉及一种制备如上所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括 a)将式(II)化合物
<formula>formula see original document page 21</formula>(II) 与式(III)化合物反应，
<formula>formula see original document page 22</formula>
或者 b)将式(IV)化合物
<formula>formula see original document page 22</formula> 与化合物R2S02C1反应， 其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10， R11， X和Y如上定义。 上面给出的反应可以在本领域技术人员周知的条件下进行，例如如在下面关于方 案2，3和4的上下文中所述。 本发明还涉及由上面所述的方法制备的如上面所述的式(I)化合物。 式(I)化合物可以由本领域中周知的方法或如下面在方案1至4中所述或类似于
下面所述的方法制备。所有原料或是可商购的，在文献中描述的，或可以由本领域中周知的
方法或与下面所述的那些方法类似的制备的。除非另外指出，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9，
R^R"和X如上定义。 如本领域技术人员应当理解的，为了制备对映异构体纯的产物，应当使用对映异
构体纯的原料。此外，可以通过在手性HPLC柱上的色谱，采用手性洗脱剂的色谱或经由非
对映体的盐的结晶，将式I化合物分离成对映异构体纯的化合物。 方案l: X=N<formula>formula see original document page 23</formula>
R = Me, Et或Bn 8 9 在方案l中示出了用于其中X二N的式(I)哌嗪衍生物的原料的制备。合成开始 于氯_乙酰氯2和苄基胺3，将它们在碱如三乙胺，N， N- 二异丙基乙胺或N-乙基吗啉存在 下，在如醚或四氢呋喃的溶剂中，在室温转化为N-苄基-2-氯-乙酰胺4 (步骤a)。在适宜 的溶剂如DMA,或DMF中，在RT至100°C ，在碱如三乙胺或N， N_ 二异丙基乙胺存在下，可以 将化合物4用过量的相应胺或氨基衍生物M^R1转化为胺5 (步骤b)。化合物5用硼烷四氢 呋喃配合物的还原得到胺6，其通过在碱如三乙胺或N， N-二异丙基乙胺存在下，在甲苯中， 在回流下用2， 3- 二溴丙酸酯7的处理，而转化为哌嗪衍生物8和9。
方案2:
X = N
<formula>formula see original document page 23</formula> 在方案2中，描述由中间体8到其中X二N的通式(I)的化合物的合成。可以将化 合物8以3个步骤转变成酸10 :苄基残基通过在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯中用Pd/C的氢化而裂开(步骤a)，在溶剂如二氯甲烷，THF， DMF或二噁烷中，使用碱如N_乙基-二异丙基 胺或三乙胺，任选在DMAP存在下，在ot:至室温，用磺酰氯磺酰化未保护的哌嗪(步骤b)， 接着在溶剂如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃或它们的混合物中，在Ot:和6(TC之间的温度，通过 用氢氧化钠或氢氧化锂处理，进行酯的皂化。 lO和ll至式(I)化合物的縮合可以如下实现在碱如乙基-二异丙基-胺，三乙 胺，N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或l-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，
在溶剂如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二噁烷中，在ot:和环境温度之间的温
度，使用偶合剂如N- (3- 二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI) ， 2-(苯并 三唑-1-基)-N， N， N' ， N'-四甲基-脲鎗六氟磷酸盐(HBTU) ， 0- (1 ， 2- 二氢-2-氧代+吡 啶基)-N， N， N， N-四-甲基脲鎗-四氟硼酸盐(TPTU) ， 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-l， 1， 3，3-四甲基脲鎗六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)辚六氟磷 酸盐(BOP)，通过用于酰胺形成的周知程序实现(步骤d)。备选地，可以使用两步程序在 CH2C12中，在DMF存在下将酸10用草酰氯处理，或者在甲苯中，将酸IO用亚硫酰二氯处理， 之后与胺11反应。备选地，可以将酸10与胺llb(对于Y = N)縮合，以得到保护的化合物 12。对于B0C-基团，使用酸性条件如在CH2Cl2或HCl中的TFA，可以实现保护基团(PG)的 裂开(步骤e)。对于杂芳族部分R 在碱如N，N-二异丙基胺或三乙基胺存在下，在溶剂中 如在DMF或乙腈中，通过用卤代杂芳族化合物处理，可以将化合物13转化为式(I)化合物。 对于其中R3 =芳基的化合物，可以使用Buchwald-Hartwig胺化反应(例如，芳基-LG(LG 二Br，Cl，I，三氟甲磺酸盐)，Pd (OAc) 2 ， 2- ( 二环己基膦基)联苯，在甲苯中的NaOtBu或三 (二亚苄基丙酮)二钯，2， 8， 9-三异丁基-2， 5， 8， 9-四氮杂-1-磷杂双环[3. 3. 3]十一烷， 在甲苯中的叔丁醇钠)。 在一种备选的路线中，将哌嗪衍生物8通过下面的方法转化成保护的化合物14 : 在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯中用Pd/C的氢化而裂开苄基残基(步骤a)，接着在溶剂如 醚，THF或CH2C12中，任选在DMAP存在下，在环境温度，用二碳酸二叔丁酯进行N-BOC-保护 (步骤g)。备选地，可以使用一罐程序。在二碳酸二叔丁酯和胺如三乙胺或二异丙基乙胺 存在下，用Pd/C作为催化剂在甲醇或乙醇中的氢化直接得到化合物14。通过在溶剂如水， 甲醇，乙醇，四氢呋喃或它们的混合物中，在Ot:和6(TC之间的温度，用氢氧化钠或氢氧化 锂处理而皂化酯14或8，得到酸15 (步骤c)。如对于化合物10所述，15和11至酰胺16的 縮合可以通过如下实现在碱如乙基-二异丙基-胺，三乙胺，N-甲基吗啉存在下，任选在 4-二甲基氨基-吡啶或l-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如二氯甲烷，二甲基甲酰
胺，二甲基乙酰胺或二噁烷中，在ot:和环境温度之间的温度，使用偶合剂如N-(3-二甲基
氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI) ， 2-(苯并三唑-1-基)-N， N， N' ， N'-四 甲基-脲鎗六氟磷酸盐(HBTU)， 0-(l，2-二氢-2-氧代-l-吡啶基)-N， N， N， N_四-甲基 脲鎗-四氟硼酸盐(TPTU)， 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲鎗六氟磷酸 盐(HATU)或苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)辚六氟磷酸盐(BOP)，通过用于酰胺形 成的周知程序实现(步骤d)。备选地，可以使用两步程序在CH^l2中，在DMF存在下将酸 IO用草酰氯处理，或者在甲苯中，将酸IO用亚硫酰二氯处理，之后与胺11反应。可以将化 合物16以两个步骤转化为式(I)化合物对于B0C-基团，使用酸性条件如在CH^12中的 TFA或二噁烷中的HC1，或者对于苄基部分，在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯中，用Pd/C的氢
24化，而裂开保护基团(步骤h)，接着在溶剂如二氯甲烷，THF，匿F或二噁烷中，用碱如N-乙
基_ 二异丙基胺或三乙胺，任选在DMAP存在下，在ot:至室温，用磺酰氯磺酰化未保护的哌
嗪(步骤b)。 方案3: 对于X二N
22 21 (l>
23 PG"=H 方案3描述到式(I)化合物的另一种合成路线。化合物17至化合物18a的单去节 基化是根据是由S. Gilbert*, C. Braojos， A. Sacristdn， J. A. Ortiz， Synthesis 1991， 318所 述的方法实现的(步骤a :1)氯甲酸l-氯乙酯，二氯乙烷，回流；2)MeOH，回流)。在溶剂如二 氯甲烷，THF，DMF或二噁烷中，用碱如N-乙基-二异丙基胺或三乙胺，任选在DMAP存在下， 在(TC至室温，用磺酰氯磺酰化未保护的哌嗪18a或18b (步骤b)，接着，在溶剂如水，甲醇， 乙醇，四氢呋喃或它们的混合物中，在Ot:和6(TC之间的温度，通过用氢氧化钠或氢氧化锂 的处理而皂化酯，提供酸20 (步骤c)。分别地，如对于化合物10所述，通过如下由酸20与化 合物11或lib的縮合，可以实现酰胺21或22的制备在碱如乙基-二异丙基-胺，三乙胺， N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-妣啶或l-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在
溶剂如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二噁烷中，在ot:和环境温度之间的温度，
使用偶合剂如N- (3- 二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI) ， 2-(苯并三 唑-1-基)-N， N， N' ， N'-四甲基-脲鎗六氟磷酸盐(HBTU) ， 0- (1， 2- 二氢-2-氧代+吡 啶基)-N， N， N， N-四甲基脲鎗-四氟硼酸盐(TPTU) ， 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-l， 1，3， 3-四甲基脲鎗六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)辚六氟磷酸盐 (BOP)(步骤d)。对于BOC-基团，使用酸性条件如在CH2C12中的TFA或二噁烷中的HC1 ，可 以实现保护基团(PG)的裂开(步骤e)。对于杂芳族部分R3，在碱如N，N-二异丙基胺或三 乙基胺存在下，在溶剂中如在DMF或乙腈中，通过用卤代杂芳族化合物处理，可以将化合物
2523转化为化合物21 (步骤f)。对于其中R3 =芳基的化合物，可以使用Buchwald-Hartwig 胺化反应(例如，Pd(0Ac)2，2-(二环己基膦基)联苯，在甲苯中的NaOtBu或三(二亚节基 丙酮)二钯，2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-l-磷杂双环[3. 3. 3]十一烷，在甲苯中的 叔丁醇钠)。在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯中，通过用Pd/C氢化裂开苄基残基(步骤h)， 接着在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂如丙酮，DMF或DMA中，用W-LG' (LG'=离去基 团如Cl，Br，I，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐)烷基化，得到化合物(1)。对于其中 R1 =芳基化合物，可以使用Buchwald-Hartwig胺化反应(例如，芳基-LG(LG = Br， Cl， I， 三氟甲磺酸盐)，Pd(0Ac)2，2-(二环己基膦基)联苯，在甲苯中的NaOtBu或三(二亚苄基 丙酮)二钯，2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-l-磷杂双环[3. 3. 3]十一烷，在甲苯中的 叔丁醇钠)。
方案4:
对于X二C
<formula>formula see original document page 26</formula> 在方案4中，描述其中X二C的式(I)化合物的制备。开始于可商购的24，在二 碳酸二叔丁酯和胺如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，通过用Pd/C作为催化剂在甲醇或乙 醇中氢化，裂开苄基残基，得到化合物25 (步骤a)。在碱如NaH， KH或NaN(TMS) 2存在下，在 溶剂如醚，THF或DMF中，由25通过用N-苯基三氟甲磺酰亚胺(methanesulfonimide)处 理，可以制备烯醇三氟甲磺酸盐26(步骤b)。在THF， DMF或它们的混合物中，在65t:，在 双(二亚节基丙酮)钯(0) [Pd(dba)2]和双(二苯基膦基)二茂铁(d卯f)存在下，烯醇三 氟甲磺酸盐26与有机卤化锌WZnBr或I^ZnCl的钯催化交叉偶合得到化合物27。备选地， 可以使用在碱如化20)3， K2C03和催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或四(三苯基膦) 钯(0)存在下，在1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷甲苯，或THF中的W硼酸，或在三 (二亚苄基丙酮)二钯(0)或四(三苯基膦)钯(0)存在下，在溶剂如THF，醚或甲苯中的R1 锡烷(stannes)(步骤c)。在溶剂如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃或它们的混合物中，在0。C和 6(TC之间的温度，酯27通过用氢氧化钠或氢氧化锂处理的皂化得到酸28 (步骤d)。在溶剂 如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或THF中，用Pd/C作为催化剂氢化酸28得到需要的中间体29(步 骤e)，可以将中间体29分离成顺式和反式产物。通过手性HPLC或通过由酸29和手性碱 得到的非对映异构体盐的结晶，可以实现成为对映异构体的进一步分离。使用钌催化剂如 [Ru (OAc)2 ((R) -2-呋喃基)-MeOBIPHEP)]，用添加剂如三乙胺和溶剂如甲醇，在20-80°C ，在40巴的氢下，对映选择性氢化约42h，可以制备富对映异构体的或纯的顺式哌啶(R1 = 芳基，杂芳基)。使用三步程序，由顺式化合物，经由手性中心a至羧基的选择性差向异构 化，可以制备相应的反式哌啶在Mits皿obu条件下，使用醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，在THF中的酯形成；在甲苯中，在回流下，用醇钠的 差向异构化浪着在碱性条件下，在溶剂如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃或它们的混合物中，通 过用氢氧化钠或氢氧化锂处理，酯的皂化。 如对于化合物10所述，通过如下由酸29与化合物11的縮合，可以实现酰胺30的 制备在碱如乙基_ 二异丙基_胺，三乙胺，N-甲基吗啉存在下，任选在4- 二甲基氨基-吡 啶或1-羟基苯并-三唑(H0Bt)存在下，在溶剂如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺 或二噁烷中，在ot:和环境温度之间的温度，使用偶合剂如N-(3- 二甲基氨基丙基)-N'-乙 基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)，2-(苯并三唑-l-基)-N， N， N'， N' _四甲基-脲鎗六氟 磷酸盐(HBTU) ， 0- (1， 2- 二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N， N， N， N-四甲基脲鎗-四氟硼酸盐 (TPTU)， 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲鎗六氟磷酸盐(HATU)或苯并三 唑-l-基氧基三(二甲基氨基)辚六氟磷酸盐(BOP)(步骤f)。对于BOC-基团，使用酸性 条件如在CH2Cl2中的TFA或二噁烷中的HCl，可以实现保护基团(PG)的裂开(步骤g)。在 溶剂如二氯甲烷，THF， DMF或二噁烷中，用碱如N-乙基-二异丙基胺或三乙胺，任选在DMAP
存在下，在ot:至室温，用磺酰氯磺酰化未保护的哌啶得到式(I)化合物(步骤h)。 将式(I)的化合物转化为药用盐可以通过将这样的化合物用无机酸，例如氢卤酸 例如盐酸或氢溴酸，或其它无机酸如硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有机酸，如例如乙酸，柠檬 酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸处理来进行。形成这样的盐的一种方法是 例如通过在适宜的溶剂(例如乙醇，乙醇_水混合物，四氢呋喃_水混合物)中，将1/n当 量的酸加入到该化合物的溶液中(其中n二酸中的酸性质子的数量)，并且通过蒸发或冻干 除去溶剂。 只要它们的制备在实施例中没有描述，式(I)化合物以及所有中间产物都可以根 据类似的方法或者根据上述方法制备。原料是可商购的或者是本领域已知的。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRa和LXRP 或者共激活LXRa和LXRP。因此，减少了胆固醇吸收，增加了 HDL胆固醇，并且减少了炎性 动脉粥样硬化。它们因此可以用于治疗和预防受LXRa和/或LXRP激动剂调节的疾病。 这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样 硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，和炎 性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有 炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物 可以用于治疗传染病如HIV以及癌症和用于预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病) 形式的黄斑变性。 因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合 物。 同样，本发明包括用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防由LXRa和 /或LXRP激动剂调节的疾病的治疗活性物质的如上所述化合物，尤其是用于治疗和/或预 防升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，
27糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮 肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认 知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病的 治疗活性物质。 在另一个优选实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防性治疗由LXRa和/或 LXRI3激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防性治疗升高的脂质水平，升高 的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型 糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏 胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄 相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病的方法，该方法包括将如 上定义的化合物向人或动物给药。 本发明还包括如上定义的化合物用于治疗和/或预防性治疗由LXRa和/或 LXRI3激动剂调节的疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防性治疗升高的脂质水平，升高 的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型 糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏 胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄 相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病的用途。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或 预防性治疗由LXRa和/或LXRP激动剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防性治疗 升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖 尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤 病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知 功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病。这 样的药物包含如上所述的化合物。 预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病，异常脂肪 血症或糖尿病是优选的适应症，特别是预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水 平，动脉粥样硬化病或异常脂肪血症，尤其是预防和/或治疗动脉粥样硬化病或异常脂肪 血症。糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病是另一种优选的疾病。 进行如下测试是为了确定本发明化合物的活性。在以下文献中可以找到所进行的 试验的背景信息Nichols JS等，〃 Development of a scintillationproximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligandbinding domain"， Anal. Biochem. 1998,257 :112-119。 构建哺乳动物表达载体来表达全长人类LXRa和LXRP。构建细菌表达载体来生 产与人LXRgt (aa 164到447)和人LXRp. (aa 155到460)的配体结合结构域(LBD)的标 记形式。为了实现此目的，通过PCR从全长克隆中扩增编码LBDs的序列的部分，然后亚克隆 到质粒载体中。通过DNA序列分析证实最终的克隆(Willy等，Genes Dev. 1995，9 :1033-45 ; Song等，Proc Natl Acad Sci USA. 1994,91:10809-13)。 通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21 (pLysS)细胞中进行LBD蛋白的诱导、表达和 纯化(参考Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, Ausubel等编车茸)。
方丽麵本齢测惊 在缓冲液中测定LXRpi和LXRP受体结合，所述缓冲液由50mMHEPES， pH 7.4， 10mM NaCl，5mM MgCl2组成。对于每个96-孔反应，通过振荡将500ng LXRpl-LBD或700ng LXRP-LBD蛋白分别与80iig或40iig SPA珠粒结合，终体积为50 。获得的淤浆在RT下 温育1小时并且在1300Xg离心2分钟。去除含有未结合的蛋白的上清液，将含有受体-包被 的珠粒的半干颗粒重新悬浮在50 ii 1缓冲液中。加入放射性配体(例如，100， 000dpm(N-(2， 2， 2-三氟乙基)-N-[4- (2， 2， 2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺酰胺))， 反应在RT下在测试化合物存在下温育1小时，然后进行闪烁近似计数。所有的结合测定在 96-孔平板中进行，结合的配体的量在Packard TopCount上使用OptiPlates (Packard)测 量。在10—"M至10—4M的浓度范围内测量剂量反应曲线。
M織録报谱細游 在37°〇下在95%02 : 5% C02气氛中在含有10% FBS的DMEM培养基中培养幼仓 鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。以105细胞/孔的密度将细胞接种在6-孔平板中，然后用 全长LXRpt或全长LXRI3表达质粒加上报道质粒批_转染，所述报道质粒表达在LXR应答 元件的控制下的荧光素酶。使用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)按照推 荐方案完成转染。转染后6小时，通过胰蛋白酶化收获细胞并且以104细胞/孔的密度接种 在96-孔平板中。在24小时使细胞附着后，去除培养基并用100iU不含酚红的含有试验 物质或对照配体的培养基替换(匿SO终浓度0. 1% )。在细胞与物质温育24小时之后，丢 弃50 li 1上清液，然后力口入50 li 1 UiciferaseConstant-Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞和引发荧光素酶反应。作为荧光素酶活性的量度，在Packard TopCount中检测发光。在测试物质存在下的转录激活被表示为与在缺少所述物质下温育的 细胞的发光相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd. UK)计 算ECso值。 按照式(I)的化合物在上述测定(EC50或IC50)中的至少一个中具有InM至 100 ii M，优选InM至10 ii M，更优选InM至1 y M的活性。
例如，下列化合物在结合测定中显示下列IC50值LXR a结合LXRP结合
实施例IC50[践o1/1]IC50[践o1/1]418. 00. 7284. 10. 778715. 62. 8这些结果已经通过使用上述试验获得。
可以将式I的化合物和/'或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂形式用于经
肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片齐u、包衣片齐u、糖
锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如 以注射液或悬浮液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。优选口服给 药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将任选与其它有治 疗价值的物质组合的所述的式I化合物和/或它们的药用盐和合适的、无毒的、惰性的、治 疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形 式。 合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如 乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶 胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体 多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制造溶液 或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例 如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和 半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化 油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。 可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改
变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。 根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量
可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可
考虑的每日剂量为约lmg到2000mg，特别是约lmg到500mg。根据疾病的严重程度和精确
的药代动力学曲线，可以将化合物以一个或几个日剂量单位例如以1至3个剂量单位给药。 药物制剂通常包含约l-500mg、优选l_200mg的式I化合物。 如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例 简写 BOC =叔丁氧羰基，DEAD =偶氮二羧酸二乙酯，DMF =二甲基甲酰胺，HBTU = 2-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N' _四甲基-脲鎗六氟磷酸盐，TBME =叔_丁基_甲基醚， THF =四氢呋喃，TFA =三氟乙酸。
配体 MeOBIPHEP1) (6， 6' - 二甲氧基[1， 1'-联苯]_2， 2' - 二基)二 [ 二 (3，
5-二-叔-丁基-4_甲氧基苯基)膦) 2-呋喃基-MeOBIPHEP1) (6， 6' - 二甲氧基联苯_2，2' - 二基)二 ( 二 _2_呋
喃基膦) BITIANP2) 3，3，-双-二苯基磷烷基(phosphanyl)-IH， 1， H_[4，4，]-联异硫 代色條(biisothiochromenyl) 3，5-Xyl，4-MeO-MeOBIPHEP1) (6， 6， - 二甲氧基[1， 1，-联苯]_2， 2， - 二基) 二 [二 (3，5-二-叔-丁基-4-甲氧基苯基)膦) 1)配体是本领域中已知的和/或可以根据如在EP 0 398 132，W0 92/16535，EP 0 104 375或EP 0 580 331中所述的实施例或方法制备的。 2)Benincori， T. ;Brenna， E. ;Sannicolo， F. ;Trimarco， L ;Antognazza， P.; Cesarotti，E. ;Demartin， F. ;Pilati， T. J. Org. Chem. 1996，61，6244。
实施例1 [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(4-氟-2_甲基-苯基)-4-(3_甲氧 基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮 步骤1 :将在DMF (2. 5mL)中的4_ (4-氟_2_甲基-苯基)-哌嗪_1 ， 3_ 二羧酸1_叔 丁酯(CAS登记号:[499780-10-8]) (100mg)用1-(2， 5-二甲基苯基)哌嗪(62mg)，2-(苯并 三唑-1-基)-N， N， N' ， N'-四甲基-脲鎗六氟磷酸盐(HBTU) (123mg)和三乙胺(124 y L) 于环境温度处理5h。加入水，进行相分离，并且将无机相用叔-丁基-甲基醚(TBME)萃取。 将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(N S0》，过滤并且蒸发。由色谱(Si(^，正-庚烷/ 乙酸乙酯2 : 1)纯化，得到3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(143mg) ， MS :511. 5([M+H]+)。
步骤2 :向3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(4-氟-2_甲基-苯 基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(133mg)在乙醇(5mL)中的溶液中，加入氯化氢在乙醇中的饱 和溶液(lmL)。将混合物于室温搅拌2h，并且浓縮，得到[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_[1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-甲酮盐酸盐，为粗制白色固体，MS : 411. 5([M+H]+)。 步骤3 :向[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌 嗪-2-基]-甲酮盐酸盐(42mg)在DMF(lmL)中的溶液中，加入3-甲氧基苯磺酰氯(21. 4mg) 和三乙胺(40iiL)。将反应混合物于环境温度搅拌2h，用乙酸乙酯稀释，并且用NaHC03饱 和水溶液洗涤。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na^O》，过滤并且蒸发。将粗制产 物由柱色谱(Si(^，正-庚烷/乙酸乙酯2 : 1)纯化，得到[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_ [ 1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4- (3-甲氧基-苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-甲酮 (42mg)，为白色固体，MS :581. 3([M+H]+)。
实施例2 [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4- (2， 5_ 二甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :向苄基胺(60. 3mL)和三乙胺(96. 3mL)在THF (800mL)中的溶液，于(TC加 入氯乙酰氯(45.8mL)。将反应混合物温热至室温过夜。加入另外的氯乙酰氯(4.6mL)，并 且继续搅拌，直到不能检测到原料。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤并且浓縮。将粗制 产物从二氯甲烷中结晶，得到N-苄基-2-氯-乙酰胺(71. 6g)，为灰白色固体。
步骤2 :向N-苄基-2-氯-乙酰胺(20g)在DMF(200mL)中的溶液中，加入 4-氟-2-甲基苯胺(13. 3mL)和N，N-二异丙基乙胺(22. 2mL)。将反应混合物加热至IO(TC过 夜，冷却至室温，并且将混合物用乙酸乙酯稀释，且用水洗涤。将合并的无机相用乙酸乙酯 萃取，并且将合并的有机相干燥(Na^O》，过滤并且蒸发。将粗制产物由色谱(Si(^，正-庚 烷/乙酸乙酯1 : 2)纯化，得到N-苄基-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-乙酰胺(20g)， 为灰色固体，MS :273. 0([M+H]+)。 步骤3 :向N-苄基-2- (4-氟_2_甲基-苯基氨基)_乙酰胺(17g)在THF (500mL) 中的溶液中，加入硼烷四氢呋喃配合物溶液(499. 4mL， 1M，在THF中)。将溶液加热至回流 4h，浓縮，并且再溶解于2M HC1和TBME的混合物中。将无机相用TBME萃取，有机相用2M HC1洗涤。将合并的无机相的pH通过加入浓NaOH而调节至pH 11，并且将溶液用TBME萃取。将合并的有机相干燥(Na^O》，过滤并且蒸发，得到N-苄基-N' _(4-氟-2-甲基-苯 基)-乙烷-1， 2- 二胺(15. lg)，为粗制产物，MS :259. 3 ([M+H]+)。 步骤4 :向在甲苯(150mL)中的N-苄基-N' -(4_氟_2_甲基-苯基)-乙烷_1， 2-二胺(15. lg)中，加入在甲苯(350mL)中的N， N-二异丙基乙胺(33. 8mL)和2，3_二 溴丙酸乙酯(25.61mL)。将反应混合物加热至135°C 18h，冷却至室温，并且将沉淀的固体 通过过滤移出。将溶液浓縮，并且将粗制物质再溶解于TBME中，且用Na2C03的2M水溶液 和盐水洗涤，干燥(Na^O》，过滤并且蒸发。色谱(Si(^，正-庚烷/乙酸乙酯97 : 3)得 到4-苄基-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸乙酯(5. 5g)，为黄色油状物，MS: 357. 3 ([M+H] +)和1-苄基-4- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸乙酯(3. 3g)，为黄色 油状物，MS :357. 1 ([M+H]+)。 步骤5 :将在乙酸乙酯(lOmL)中的4_苄基-1-(4-氟-2_甲基-苯基)-哌嗪-2-羧 酸乙酯(lg)在10% Pd/C(149mg)和乙酸(lmL)存在下氢化。在除去催化剂和蒸发溶剂后， 将剩余物溶解于DMF(8mL)中，并且用3-氯苯磺酰氯(280 y L)和三乙胺(1. 96mL)于环境 温度处理，直到由TLC不能检测到原料。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用NaH(A水溶液 洗涤，干燥(Na^O》，过滤并且蒸发。由色谱(SiOy正-庚烷/乙酸乙酯2 : 1)纯化得到 4_ (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸乙酯，为白色固体(750mg)， MS :441. 3([M+H， 1Cl]+)。 步骤6 :向4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟_2_甲基-苯基)-哌嗪_2_羧酸乙酯 (730mg)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，加入1M LiOH水溶液(16. 6mL)和甲醇，直到得到 清澈溶液。将混合物于回流搅拌lh，加入1M KHS04(20mL)，并且将无机相用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机相干燥^32304)，过滤并且蒸发，得到4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2-甲 基-苯基)-哌嗪-2-羧酸，为淡黄色固体，MS :411. 0 ([M-H， 1C1]-)。 步骤7 :类似于实施例1 ，步骤1 ，由4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲 基-苯基)-哌嗪-2-羧酸，l-(2，5-二甲基苯基)-哌嗪，HBTU和三乙胺在DMF中制备 [4_(3-氯-苯磺酰基)-1_(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5- 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色固体，MS :584. 7([M+H，lCl]+)。
实施例3 [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4- (5-氯_2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例1 ，步骤1 ，由4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌 嗪_2-羧酸和1- (5-氯-邻-甲苯基)-哌嗪制备[4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲 基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色固体， MS :604. 8([M+H， 1C1]+)。
实施例4 [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5_ 二 氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤1，由4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2_甲基-苯 基)-哌嗪-2-羧酸和l-(2，5-二氯苯基)-哌嗪二盐酸盐制备[4-(3-氯-苯磺酰 基)-1_(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲
32酮，为白色固体，MS :624. 5([M+H， 1C1]+)。
实施例5 (_) _ [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4_ (2 ， 5_ 二氯_苯基)_哌嗪-1-基]_甲酮 将[4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4_ (2， 5_ 二 氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例4)由在ChiralpakAD上的手性HPLC，使用正-庚烷 /30 %乙醇作为移动相分离成对映异构体，得到(+) _ [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲 基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为灰白色固体， MS :624.5([M+H，lCl]+)和(_) _[4_ (3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌 嗪-2-基]-[4-(2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为灰白色固体，MS :624. 5 ([M+H， 1Cl]+)。 实施例6 [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2_甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-(4_邻-甲苯 基-哌嗪-l-基)-甲酮 类似于实施例1 ，步骤1 ，由4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌 嗪-2-羧酸和1_(2-甲基苯基)哌嗪制备[4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2_甲基-苯 基)-哌嗪-2-基]-(4-邻-甲苯基-哌嗪-l-基)-甲酮，为淡黄色泡沫，MS :571.2([M+H， 1Cl]+)。 实施例7 [4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[4- (3_甲氧基_苯磺酰基)_1_苯基_哌 嗪-2-基]_甲酮 步骤1-4 :类似于实施例2，步骤1-4，由苄基胺，氯乙酰氯，苯胺和2，3-二溴丙酸 乙酯制备4-苄基-1-苯基-哌嗪-2-羧酸乙酯，为淡黄色油状物，MS :325. 5 ([M+H]+)。
步骤5 :类似于实施例2，步骤5，由4-苄基_1_苯基-哌嗪_2_羧酸乙酯和3_甲 氧基-苯磺酰氯制备4- (3-甲氧基-苯磺酰基)-1-苯基_哌嗪-2-羧酸乙酯，为淡黄色油 状物，MS :405. 3([M+H]+)。 步骤6 :类似于实施例2，步骤6，由4-(3_甲氧基-苯磺酰基)-1-苯基-哌 嗪_2-羧酸乙酯制备4-(3_甲氧基-苯磺酰基)-1-苯基_哌嗪-2-羧酸，为灰白色固体， MS :375. 5([M+H]+)。 步骤7 :类似于实施例1，步骤1，由4-(3_甲氧基-苯磺酰基)-l-苯基-哌 嗪-2-羧酸和l-(2，5-二氯苯基)哌嗪二盐酸盐制备[4-(2，5-二氯-苯基)-哌 嗪-1-基]_ [4- (3-甲氧基-苯磺酰基)-1-苯基_哌嗪-2-基]-甲酮，为白色固体，MS : 589. 0([M+H， 1Cl]+)。
实施例8 [4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4- (3-甲氧基-苯磺酰基)_1_苯基_哌 嗪-2-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤1，由4-(3-甲氧基_苯磺酰基)-l-苯基_哌嗪-2-羧酸 和l-(2，5-二甲基苯基)哌嗪制备[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(3-甲氧 基_苯磺酰基)-l-苯基_哌嗪_2-基]_甲酮，为白色固体，MS :548. 8 ([M+H]+)。
实施例9 [4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(3_甲氧基-苯磺酰基)-1-苯 基-哌嗪-2-基]_甲酮 类似于实施例1，步骤1，由4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1-苯基_哌嗪-2-羧酸和 1-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(3-甲 氧基-苯磺酰基)-l-苯基-哌嗪-2-基]-甲酮，为白色固体，MS :568. 8([M+H， 1C1]+)。
实施例10 [4- (3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基_哌嗪-2-基]-[4- (2 ， 5_ 二氯-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮 步骤1-4 :类似于实施例2，步骤1-4，由苄基胺，氯乙酰氯，邻_甲苯胺和2， 3_ 二溴丙酸乙酯制备4-苄基-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-羧酸乙酯，为橙色油状物，MS : 339. 4([M+H]+)。 步骤5 :类似于实施例2，步骤5，由4-苄基_1_邻-甲苯基-哌嗪_2_羧酸乙酯 和3-氯苯磺酰氯制备4- (3-氯-苯磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-羧酸乙酯，为白色 固体，MS :422. 9([M+H， 1C1]+)。 步骤6 :类似于实施例2，步骤6，由4-(3_氯-苯磺酰基)_1_邻-甲苯基-哌 嗪_2-羧酸乙酯制备4- (3-氯-苯磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-羧酸，为淡黄色固体， MS :393. 3([M-H， 1C1]—)。 步骤7 :类似于实施例l，步骤1，由4-(3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基-哌 嗪-2-羧酸和1- (2， 5- 二氯苯基)_哌嗪二盐酸盐制备[4- (3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲 苯基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色固体，MS: 606. 6([M+H， 1Cl]+)。
实施例11 [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基-哌嗪-2-基]-[4-(5-氯-2_甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤1，由4-(3_氯-苯磺酰基)-l-邻-甲苯基-哌嗪-2-羧 酸和1_(5-氯-邻-甲苯基)-哌嗪制备[4-(3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基-哌 嗪-2-基]-[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为淡黄色固体，MS: 586. 8([M+H， 1C1]+)。
实施例12 [4-(3_氯_苯磺酰基)-l-邻_甲苯基_哌嗪-2-基]-[4-(2，5_ 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤1，由4-(3_氯-苯磺酰基)-l-邻-甲苯基-哌嗪-2-羧 酸和l-(2，5-二甲基苯基)-哌嗪制备[4-(3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基-哌 嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为淡黄色固体，MS :567. 3([M+H， 1Cl]+)。 实施例13 [1-节基-4- (3-甲氧基_苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮
34
步骤1 :在氩气下，于0t:，向1，4-二苄基哌嗪-2-羧酸乙酯(10g)在二氯乙烷 (40mL)中的溶液中，在10min的时间内滴加氯甲酸1-氯乙酯(4. 73mL)在二氯乙烷(14mL) 中的溶液。将反应混合物于0t:搅拌15分钟，然后加热至回流过夜。蒸发溶剂，并且将粗 制物质溶解于乙醇中，且加热回流过夜。蒸发溶剂，并且将剩余物溶解于水中，且用二乙醚 (x2)和CH2C12 (x2)萃取。然后将NaHC03饱和溶液加入到水相中，并且将无机相用CH2C12 (x2) 萃取。然后将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na^O》，过滤并且浓縮，得到1-苄基-哌 嗪_2-羧酸乙酯，为粗制产物，MS :248. 9 ([M+H]+)。 步骤2 :将1-苄基-哌嗪-2-羧酸乙酯(300mg)在DMF(13mL)中的溶液用三乙胺 (0. 5mL)和3-甲氧基苯磺酰氯(274. 6mg)于RT处理2小时。加入水，并且将有机层用乙酸 乙酯(x3)萃取。将合并的有机层干燥(Na^O》，过滤并且蒸发，得到1-苄基-4-(3-甲氧 基_苯磺酰基)_哌嗪_2-羧酸乙酯，为无色油状物(417mg) ， MS :419. 3 ([M+H]+)。
步骤3 :类似于实施例2，步骤6，由1-苄基-4-(3_甲氧基-苯磺酰基)-哌 嗪_2-羧酸乙酯制备1-苄基-4- (3-甲氧基-苯磺酰基)_哌嗪-2-羧酸，将其在没有进一 步纯化的情况下进行下一反应。MS :389. 5([M-H]—)。 步骤4 :类似于实施例1，步骤1，由1-苄基-4-(3_甲氧基-苯磺酰基)-哌 嗪-2-羧酸和l-(2，5-二甲基苯基)哌嗪制备[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌 嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :563. 5([M+H]+)。
实施例14 (-) - [1-节基-4- (3-甲氧基_苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮 将1-节基-4- (3-甲氧基_苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_甲酮由在Chiralpak AD上的手性HPLC，使用正-庚烷/25%异丙醇作为移动相 分离成对映异构体，得到(+)-[1-苄基_4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为无色油状物，MS :563. 3([M+H] +和(-)-[l-节 基_4- (3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲 酮，为无色油状物，MS :563. 3([M+H]+)。
实施例15 [1-节基-4-(3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4-(2，5_ 二甲基-苯基)_哌 嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例l，步骤1，由1，4-二苄基哌嗪-2-羧酸(CAS登记号)和1-(2， 5-二甲基苯基)哌嗪制备(1，4_ 二苄基-哌嗪-2-基)-[4_(2，
5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :483. 3 ([M+H]+)。 步骤2 :类似于实施例13，步骤l-2，由(1，4-二节基-哌嗪-2-基)-[4-(2，5-二甲
基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和3-氯苯磺酰氯制备[1-节基-4- (3-氯-苯磺酰基)-哌
嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :567.3([M+H，
1Cl]+)。 实施例16 [1-节基-4_(3， 5- 二甲基-异噁唑-4-磺酰基)_哌嗪_2_基]_[4_(2， 5_ 二甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮
35
类似于实施例13步骤l-2，由(1，4-二节基-哌嗪-2-基)-[4-(2，5-二甲基-苯 基)-哌嗪-1-基]-甲酮和3， 5- 二甲基异噁唑-4-磺酰氯制备[1-节基-4- (3， 5- 二甲 基_异噁唑-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_甲酮， 为白色泡沫，MS : 552. 3 ([M+H] +)。
实施例17 [4- (3-氯-苯磺酰基)-1-丙基-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :向N+Boc-2-哌嗪羧酸甲酯(CAS登记号[129799-15-1]) (lg)在 DMF(5mL)中的溶液中，加入3-氯苯磺酰氯(0. 95g)和三乙胺(1. 71mL)。将反应混合物于 RT搅拌过夜。加入水，并且将混合物用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用水(x2)和 盐水洗涤，干燥(Na^0》，过滤并且蒸发。由色谱(Si(^，正-庚烷/乙酸乙酯3 : l)纯化得 到4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1， 2- 二羧酸1-叔丁酯2-甲酯，为白色泡沫(1. 66g) ，MS : 436. 3([M+NH4， 1C1]+)。 步骤2 :类似于实施例2，步骤6 (环境温度)，由4- (3-氯-苯磺酰基)_哌嗪_1 ， 2_ 二羧酸1-叔丁酯2-甲酯制备4- (3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1 ， 2- 二羧酸1-叔丁酯，为 白色泡沫，MS :403. 2([M-H， 1C1]—)。 步骤3 :类似于实施例1 ，步骤1 ，由4- (3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1 ， 2- 二羧酸1_叔 丁酯和1- (2， 5- 二甲基苯基)-哌嗪制备4- (3-氯-苯磺酰基)-2-[4- (2， 5- 二甲基-苯 基)-哌嗪-1-羰基]_哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS :577.確+H， 1Cl]+)。
步骤4 :向4- (3-氯-苯磺酰基)-2- [4- (2， 5_ 二甲基-苯基)-哌嗪_1_羰基]_哌 嗪-l-羧酸叔丁酯(2. 18g)在乙醇(21. 8mL)中的溶液中，于(TC加入HC1在乙醇中的饱和溶 液(21. 8mL)。将反应混合物于环境温度搅拌过夜，将溶液浓縮，并且将剩余物溶解于NaHC03 溶液和乙酸乙酯的混合物中。将无机相用乙酸乙酯(x3)萃取，并且将合并的有机层用盐 水洗涤，干燥(Na^O》，过滤并且蒸发，得到[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为粗制产物(1. 79g) ， MS :477. 0 ([M+H， 1C1] +)。
步骤5:向[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮(100mg)在丙酮(4mL)中的溶液中，加入碳酸铯(82mg)，接着加入1-溴丙 烷(21iiL)。将反应混合物于回流搅拌过夜。加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯(x2) 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(N SO》，过滤并且蒸发。由色谱(Si(^，正-庚烷 /乙酸乙酯3 : 1)纯化得到[4-(3-氯-苯磺酰基)-l-丙基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二 甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫(75mg)，MS :519. 3([M+H，lCl]+)。
实施例18 [1- 丁基-4-(3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4-(2，5_ 二甲基-苯基)_哌 嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例17，步骤5，由[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二 甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和1-溴丁烷制备[1- 丁基-4- (3-氯-苯磺酰基)-哌 嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :533.4([M+H， 1Cl]+)。 实施例19
[4-(3-氯-苯磺酰基)-l-戊基_哌嗪-2-基]-[4_(2，5- 二甲基-苯基)_哌 嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例17，步骤5，由[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二 甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和1-溴戊烷制备[4- (3-氯-苯磺酰基)-1-戊基_哌 嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :547.3([M+H， 1Cl]+)。 实施例20 [4- (3-氯-苯磺酰基)-1-异丁基_哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例17，步骤5，由[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲 基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和1-溴-2-甲基丙烷制备[4- (3-氯-苯磺酰基)-1-异 丁基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS : 533. 2([M+H， 1Cl]+)。
实施例21 [4- (3-氯-苯磺酰基)-1-苯乙基_哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例17，步骤5，由[4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二 甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮和(2-溴乙基)-苯制备[4-(3-氯-苯磺酰基)-l-苯 乙基_哌嗪-2-基]-[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为无色油状物，MS : 581. 3([M+H， 1Cl]+)。
实施例22 [4- (4-氯-苯磺酰基)-1-戊基_哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮 步骤1-3 :类似于实施例17，步骤1-3，由N-l-Boc-2-哌嗪羧酸甲酯(CAS登记 号[129799-15-1]) ， 4-氯苯磺酰氯和1_ (2， 5- 二甲基苯基)-哌嗪制备4- (4-氯-苯磺酰 基)-2-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色泡沫， MS :577. 4([M+H， 1C1]+)。 步骤4 :向4- (4-氯-苯磺酰基)-2- [4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪_1_羰基]_哌 嗪-l-羧酸叔丁酯(1. 64g)在乙醇(16. 4mL)中的溶液中，于0。C加入HC1在乙醇中的饱和溶 液(16. 4mL)。将反应混合物于环境温度搅拌2h并且浓縮，得到[4- (4-氯-苯磺酰基)-哌 嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐，MS :477. 0 ([M+H， 1C1] +)。
步骤5:向[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮盐酸盐(100mg)在丙酮(4mL)中的溶液中，加入碳酸铯(254mg)，接着加 入1-溴戊烷(27iiL)。将反应混合物于环境温度搅拌lh。加入另外的碳酸铯(127mg)和 1-溴戊烷(14iiL)，并且于回流继续搅拌过夜。加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯(x2) 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na^O》，过滤并且蒸发。由色谱(Si(^，正-庚烷 /乙酸乙酯3 : 1)纯化得到[4-(4-氯-苯磺酰基)-l-戊基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二 甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :547. 3 ([M+H， 1Cl]+)。
实施例23
37
[1- 丁基-4-(4-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4_(2，5- 二甲基-苯基)_哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例20，步骤5，由[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐和1-溴丁烷制备[1- 丁基-4- (4-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :533.3([M+H，1Cl]+)。 实施例24 [4- (4-氯-苯磺酰基)-1-苯基-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 在氩气下，在烘箱干燥的烧瓶中，装入三(二亚苄基丙酮)二钯(9. 6mg)，叔丁醇钠(40mg)和2 ( 二 -叔-丁基膦基)联苯(6. 3mg)。然后加入在甲苯(5mL)中的[4- (4-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_甲酮(100mg)，其是预先由[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮盐酸盐通过在碱性条件下萃取制备的，接着加入溴苯(55ii L)在甲苯(3mL)中的溶液。将反应混合物于8(TC搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入NaHC03水溶液，进行相分离，并且将无机相用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层干燥(Na^O》，过滤并且蒸发。由色谱(Si02，正-庚烷/乙酸乙酯3 : 1;IS0LUTE Flash M^，正-庚烷/乙酸乙酯)纯化和用正-庚烷研磨，得到[4- (4-氯-苯磺酰基)-1-苯基-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色固体，MS :553. 3([M+H，lCl]+)。
实施例25 [4-(2-氯-苯磺酰基)-1_(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]_[4-(2，5_ 二氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤l :类似于实施例2，步骤5，由4-苄基-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸乙酯和2-氯苯磺酰氯制备4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸乙酯，为黄色油状物，MS :441. 1([M+H，lCl]+)。 步骤2 :类似于实施例2，步骤6，由4-(2-氯-苯磺酰基)_1_(4_氟_2_甲基-苯基)_哌嗪-2-羧酸乙酯制备4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸，为白色固体，MS :410. 9([M-H， 1C1]—)。 步骤3:类似于实施例1，步骤l，由4-(2-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸和1- (2， 5- 二氯苯基)-哌嗪二盐酸盐制备[4- (2-氯-苯磺酰基)-1_(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色固体，MS :626. 8([M+H， 1C1]+)。
实施例26 [4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4- (5-氯_2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例1 ，步骤1 ，由4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸(实施例25，步骤2)和1- (5-氯-邻-甲苯基)-哌嗪，制备[4- (2-氯-苯磺酰基)-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色固体，MS :604. 8([M+H， 1C1]+)。
38
实施例27 [4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪_2_基]-[4_ (2， 5_ 二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例1 ，步骤1 ，由4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸(实施例25，步骤2)和l-(2，5-二甲基苯基)-哌嗪制备[4-(2-氯-苯磺酰基)-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色固体，MS :584. 8([M+H， 1C1]+)。
实施例28 [4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘_1_磺酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮 步骤l :类似于实施例2，步骤5，由4-苄基-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧酸乙酯和1-萘磺酰氯制备1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-2-羧酸乙酯，为白色固体，MS :457.3([M+H]+)。 步骤2 :类似于实施例2，步骤6，由1-(4_氟_2_甲基-苯基)_4_(萘_1_磺酰基)_哌嗪-2-羧酸乙酯制备1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-2-羧酸，为白色固体，MS :427. O([M-H]一)。 步骤3 :类似于实施例1，步骤1，由1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘_1_磺酰基)_哌嗪-2-羧酸和1- (2， 5- 二氯苯基)-哌嗪二盐酸盐制备[4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-2-基]-甲酮，为白色固体，MS :641. 2([M+H， 1C1]+)。
实施例29 [4-(5_氯-2-甲基_苯基)_哌嗪-1-基]-[1_(4-氟_2_甲基_苯基)-4-(萘-1-磺酰基)_哌嗪-2-基]_甲酮 类似于实施例1，步骤1，由1-(4_氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)_哌嗪-2-羧酸和1_(5-氯-邻-甲苯基)-哌嗪制备[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-2-基]-甲酮，为白色固体，MS :621. 0([M+H， 1C1]+)。
实施例30 [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[l-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-l-磺酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮 类似于实施例1，步骤1，由1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-2-羧酸和l-(2，5-二甲基苯基)-哌嗪制备[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-2-基]-甲酮，为白色固体，MS :601. 0([M+H]+)。
实施例31 [1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4- (3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]_甲酮 类似于实施例1，步骤1，由1-(4_氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)_哌嗪-2-羧酸和l-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(CAS登记号[87394-63-6])制备
39[1-(4-氟-2_甲基-苯基)-4-(萘-l-磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(3-三氟甲基-妣 啶-2-基)-哌嗪-1-基]_甲酮，为白色固体，MS :642. 3([M+H]+)。
实施例32 [4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[1- (4-氟_2_甲基-苯基)_4_ (喹啉_8_磺 酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮 步骤l :类似于实施例2，步骤5，由4-苄基-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧 酸乙酯和8-喹啉磺酰氯制备1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺酰基)-哌嗪-2-羧 酸乙酯，为白色固体，MS :458. 3 ([M+H] +)。 步骤2 :类似于实施例2，步骤6，由1-(4-氟-2_甲基-苯基)_4_ (喹啉_8_磺酰 基)_哌嗪-2-羧酸乙酯制备1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺酰基)-哌嗪-2-羧 酸，为白色固体，MS :428.4([M-H]—)。 步骤3 :类似于实施例l，步骤1，由1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉_8_磺酰 基)_哌嗪-2-羧酸和1- (2， 5- 二氯苯基)-哌嗪二盐酸盐制备[4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌 嗪-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺酰基)-哌嗪-2-基]-甲酮，为白 色固体，MS :642. 0([M+H， 1C1]+)。
实施例33 [4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹 啉_8-磺酰基)_哌嗪-2-基]-甲酮 类似于实施例1 ，步骤1 ，由1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺酰基)-哌 嗪-2-羧酸和1_(5-氯-邻-甲苯基)_哌嗪制备[4-(5_氯-2-甲基-苯基)_哌 嗪-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺酰基)_哌嗪-2-基]-甲酮，为白 色固体，MS :621. 8([M+H， 1C1]+)。
实施例34 [4-(2，5_ 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(4_氟_2_甲基-苯基)_4_(喹 啉_8-磺酰基)_哌嗪-2-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤1，由1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺酰 基)-哌嗪-2-羧酸和l-(2，5-二甲基苯基)-哌嗪制备[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺酰基)_哌嗪-2-基]-甲酮，为白 色固体，MS :602. 0([M+H]+)。
实施例35 [4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(丙烷_2_磺酰基)_1_邻-甲苯基-哌 嗪-2-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例2，步骤6，由4-苄基-1-邻_甲苯基-哌嗪-2-羧酸乙 酯(实施例10，步骤1-4)制备4-苄基-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-羧酸，为白色固体，MS : 309. 3([M-H]—)。 步骤2 :类似于实施例1 ，步骤1 ，由4-苄基-1-邻_甲苯基_哌嗪-2-羧酸和1- (2， 5-二氯苯基)哌嗪二盐酸盐制备(4-节基-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基)-[4-(2，5-二 氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色固体，MS :522. 8 ([M+H， 1Cl]+)。
步骤3 :类似于实施例2，步骤5，由(4-节基-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基)-[4-(2，5_ 二氯_苯基)_哌嗪-1-基]_甲酮和异_丙基磺酰氯制备[4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌 嗪-1-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-1-邻_甲苯基_哌嗪_2-基]_甲酮，为白色泡沫，MS : 539. 3([M+H， 1Cl]+)。
实施例36 [4-(联苯-4-磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例35，步骤3，由(4-苄基-l-邻-甲苯基-哌嗪-2-基)-[4-(2，5-二 氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮和4-联苯磺酰氯制备[4-(联苯-4-磺酰基)-1-邻-甲 苯基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS: 649. 3([M+H， 1Cl]+)。
实施例37 3-{3-[4-(2，5- 二氯_苯基)_哌嗪_1_羰基]_4_邻-甲苯基-哌嗪_1_磺酰 基}-噻吩-2-羧酸甲酯 类似于实施例35，步骤3，由4-节基_1_邻-甲苯基-哌嗪_2_基)_[4_(2， 5_ 二 氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮和2-(甲氧基羰基)噻吩-3-磺酰氯制备3- {3-[4- (2， 5- 二 氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-邻-甲苯基-哌嗪-1-磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯，为白 色泡沫，MS :637. 0([M+H]+)。
实施例38 [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2_甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二 甲基-2，3，5，6-四氢-[l，2']联吡嗪_4-基)-甲酮 步骤1 :类似于实施例1，步骤1，由4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2-甲 基-苯基)-哌嗪-2-羧酸(实施例2，步骤5)和N-Boc哌嗪制备4-[4-(3-氯-苯磺酰 基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体，MS : 580. 8([M+H， 1Cl]+)。 步骤2 :类似于实施例17，步骤4，由4-[4-(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2-甲 基-苯基)-哌嗪-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备[4-(3-氯_苯磺酰 基)-1_(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮，为白色固体，MS: 481. 0([M+H， 1C1]+)。 步骤3 :将在乙腈(lmL)中的[4_(3_氯-苯磺酰基)-1_(4_氟_2_甲基-苯 基)-哌嗪-2-基]-哌嗪-l-基-甲酮(60mg)，3-氯-2，5-二甲基吡嗪(18. 1 y L)和三乙胺 (20.8iiL)在微波中加热至17(TC。加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的 有机相用盐水洗涤，干燥(N^S0》，过滤并且蒸发。由色谱(Si02，正-庚烷/乙酸乙酯l : 2) 纯化得到[4-(3-氯-苯磺酰基)-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二 甲基-2，3，5，6-四氢-[l，2']联吡嗪_4-基)-甲酮，为黄色油状物，MS :587.3([M+H， 1Cl]+)。 实施例39 [l-节基-4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' - 二甲基_2， 3， 5， 6_四 氢-[l，2']联吡嗪-4-基)-甲酮 步骤l :类似于实施例13，步骤2，由l-苄基-哌嗪-2-羧酸乙酯和3-氯苯磺酰氯制备1-苄基-4-(3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-羧酸乙酯，为黄色油状物，MS :423. 1 ([M+H， 1Cl]+)。 步骤2 :类似于实施例2，步骤6，由1-苄基-4- (3_氯-苯磺酰基)_哌嗪_2_羧酸 乙酯制备1-苄基_4-(3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-羧酸，为灰白色固体，MS :593. 0 ([M-H， 1C1]-)。 步骤3 :类似于实施例1，步骤1，由1-苄基-4-(3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-羧 酸和l-Boc-哌嗪制备4- [1-节基-4- (3-氯-苯磺酰基)_哌嗪-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸 叔丁酯，为白色泡沫，MS :562. 8 ([M+H， 1Cl]+)。 步骤4 :类似于实施例38，步骤2，由4_[1_节基-4_(3_氯-苯磺酰基)-哌 嗪_2-羰基]_哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备[1-苄基-4- (3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-哌 嗪-l-基-甲酮，为白色泡沫，MS :463([M+H，lCl]+)。 步骤5 :类似于实施例38，步骤3，由[1-节基_4_ (3-氯-苯磺酰基)-哌 嗪-2-基]-哌嗪-1-基_甲酮和3-氯-2， 5- 二甲基吡嗪制备[1-节基-4- (3-氯-苯磺酰 基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2']联吡嗪-4-基)-甲酮， 为黄色油状物，MS :569. 3 ([M+H， 1Cl]+)。
实施例40 [4- (3-氯-苯基)-哌啶-1-基]-[1- (4-氟-2-甲基-苯基)_4_ (丙烷_2_磺酰 基)-哌嗪-2-基]_甲酮 步骤l :类似于实施例2，步骤5，由4-苄基-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-羧 酸乙酯和异_丙基磺酰氯制备1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-2-羧 酸酯，为无色油状物，MS :373. 1 ([M+H，lCl]+)。 步骤2 :类似于实施例2，步骤6，由1-(4-氟-2_甲基_苯基)_4_ (丙烷_2_磺酰 基)_哌嗪-2-羧酸酯制备1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-2-羧 酸，为黄色固体，MS :343. 1([M-H，1C1]—)。 步骤3 :类似于实施例1，步骤1，由1-(4_氟-2-甲基-苯基)-4-(丙 烷-2-磺酰基)-哌嗪-2-羧酸和4-(3-氯苯基)-哌啶制备[4-(3-氯-苯基)-哌 啶-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-2-基]-甲酮，为白 色固体，MS :522. 2([M+H， 1C1]+)。
实施例41 [4-(3-氯-苯磺酰基)-1-邻_甲苯基-哌嗪-2-基]-(3' ，6' _二甲基_2，3， 5，6-四氢-[1，2']联吡嗪-4-基)-甲酮 类似于实施例1 ，步骤1 ，由4- (3-氯-苯磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-羧酸 和3' ，6' -二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2']联吡嗪(CAS登记号[59215-42-8])制 备[4_(3-氯-苯磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二甲基-2，3，5，6-四 氢-[l，2']联吡嗪_4-基)-甲酮，为白色固体，MS:569. 3([M+H，lCl]+)。
实施例42 顺式-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[-1- (3-甲氧基_苯磺酰基)_4_苯 基-哌啶-3-基]_甲酮 步骤l :将顺式-4-苯基-3-哌啶甲酸盐酸盐(CAS登记号[858430_42_9]) (195mg)
42(在甲苯中悬浮并且在减压下蒸发三次，以除去水)悬浮于六甲基二硅氮烷(disilazane) (4mL)中，并且回流3h。将溶液在减压下蒸发并且溶解于THF(4mL)中。加入3-甲氧基苯磺 酰氯(0. 13mL)，并且将溶液于环境温度搅拌16h。加入!120，且在lh后，蒸发溶剂。将剩余 物在水/乙酸乙酯(3x)之间分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(Na^0》，过滤并且蒸发。由 色谱(Si(^，正-庚烷/乙酸乙酯l : 1)纯化得到顺式-i-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-苯 基_哌啶_3-羧酸，为白色固体，MS :374. 3 (M-H])—。 步骤2 :类似于实施例1，步骤1，由顺式-1_(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-苯 基_哌啶-3-羧酸和1- (2， 5- 二甲基苯基)哌嗪制备顺式-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]-[-1_(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-甲酮，为白色固体(mp 192。C ) ， MS :548. 4([M+H])+。
实施例43 [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)-l-(3-甲氧基-苯磺酰 基)-4_苯基-哌啶-3-基]-甲酮 顺式-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[-1- (3-甲氧基_苯磺酰基)_4_苯 基-哌啶-3-基]-甲酮由在Chiralpak AD上的手性HPLC，使用正_庚烷/25 %异丙 醇作为移动相分离成对映异构体，得到[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-卜基]-[(3s，
4S)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS: 548. 3([M+H]) +禾口 [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3R，4R)-l-(3-甲氧基-苯磺 酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS : 548. 3 ([M+H]) +。
实施例44[反式-1-(3_氯-苯磺酰基)_4-苯基-哌啶-3-基]-[4-(2，5_ 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例1，步骤1，由反式-N-Boc-4-苯基_3_哌啶甲酸(CAS登 记号[170838-49-0])和1-(2， 5-二甲基苯基)哌嗪制备反式_3-[4_(2， 5-二甲基-苯 基)_哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS :478. 2 ([M+H]) +。
步骤2:类似于实施例22，步骤4，由反式_3_[4_ (2， 5_ 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-羰基]-4-苯基-哌啶-l-羧酸叔丁酯制备反式-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]-(_4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐，为白色泡沫，MS :378.4([M+H])+。
步骤3:类似于实施例1，步骤3，由反式_[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-(-4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3-氯苯磺酰氯制备[反式-l-(3-氯-苯 磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色 泡沫，MS :552. 1 ([M+H，lCl]) + 。
实施例45[反式-l-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4_(2， 5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_甲酮 类似于实施例1 ，步骤3，由反式-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(-4-苯 基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3，5- 二甲基异噁唑-4-磺酰氯(CAS登记号 [80466-79-1])制备[反式-1_(3，5- 二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-4_苯基-哌 啶-3-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :537.4([M+H])+。
实施例46 [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)-l-(3-甲氧基-苯磺酰 基)-4_邻_甲苯基_哌啶-3-基]_甲酮 步骤1 :向2-甲基苯基氯化锌([84109-17-1]，预先由邻-甲苯基氯化镁 (44.07mL)和氯化锌(8. 81g)制备，在THF(200mL)中)的溶液中，加入4-三氟甲磺酰氧 基-5，6-二氢-2H-吡啶_1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(CAS登记号[161491-25-4]) (11.4g)在THF(90mL)中的混合物，接着加入四(三苯基膦)钯(0) (1. 02g)。将反应混合 物于室温搅拌过夜，然后用冰猝灭。将混合物用叔_ 丁基甲基醚稀释，并且2M碳酸钠水溶 液洗涤。将水相用叔-丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na^O》，过滤 并且蒸发。由色谱(Si(^，正-庚烷/乙酸乙酯5 : 1)纯化得到4-邻-甲苯基-5，6-二 氢-2H-吡啶-1，3- 二羧酸1-叔丁酯3-甲酯，为淡黄色油状物，MS :332. 0([M+H])+。
步骤2 :类似于实施例2，步骤6，由4-邻-甲苯基-5， 6- 二氢_2H_吡啶_1， 3_ 二 羧酸1-叔丁酯3-甲酯制备4-邻-甲苯基-5， 6- 二氢-2H-吡啶-1， 3- 二羧酸1-叔丁酯， 为白色固体，MS :316. 2([M-H])—。 步骤3 :在手套箱中，在高压釜中，装入4-邻-甲苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-l， 3-二羧酸1-叔丁酯(2.5g)， [Ru(OAc)2((R)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP)] (24mg)，三乙胺 (1. lmL)和甲醇(25mL)。于8(TC，在40巴的氢下，将不对称氢化运行60h。在冷却至室温 后，从高压釜中释放压力，将甲醇溶液用叔-丁基甲基醚(320mL)稀释，并且用1M氢氧化钠 水溶液(2x，320mL)萃取。将水层倾倒在冰上，用冰冷的2M盐酸水溶液酸化至pH l，并且用 乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na^O》，过滤并且真空中浓縮，且从正-庚烷中 研磨，得到(3S， 4S) -4-邻-甲苯基-哌啶-1， 3- 二羧酸1-叔丁酯，为白色固体，MS :318. 2.
步骤4 :类似于实施例l，步骤1，由(3S，4S)-4-邻-甲苯基-哌啶-l，3-二羧 酸l-叔丁酯和l-(2，5-二甲基苯基)哌嗪制备(3S，4S)-3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4-邻-甲苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS :492. 3([M+H])+。
步骤5 :类似于实施例22，步骤4，由(3S，4S)-3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4-邻-甲苯基-哌啶-l-羧酸叔丁酯制备[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_((33，45)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐，为无色油状物，MS: 392. 4([M+H])+。 步骤6 :类似于实施例1，步骤3，由[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3-甲氧基苯-磺酰氯制备[4-(2，5-二 甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(35，45)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)_4-邻-甲苯基-哌 啶-3-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :562. 5([M+H])+。
实施例47 [ (3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)_4_邻-甲苯基-哌啶_3_基]-[4- (2， 5_ 二甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤3，由[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S)-4-邻_甲苯基_哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3-氯苯磺酰氯制备[(3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :566. 4([M+H，lCl])+。
44
实施例48 [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((35，45)-1_甲磺酰基_4_邻-甲苯 基-哌啶-3-基)_甲酮 类似于实施例1，步骤3，由[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)_甲酮盐酸盐和甲磺酰氯制备[4-(2，5-二甲基-苯 基)-哌嗪-1-基]-((35，45)-1-甲磺酰基-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮，为白色 泡沫，MS :470. 1([M+H])+。
实施例49 [ (3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)+苯基-哌啶-3-基]-[4- (2， 5_ 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例l，步骤1，由(3S，4S)-4-苯基-哌啶-l，3-二羧酸1-叔 丁酯(CAS登记号:[197900-77-9])和1-(2， 5-二甲基苯基)哌嗪制备(3S，4S)-3-[4-(2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS : 478. 28([M+H])+。 步骤2 :类似于实施例22，步骤4，由(3S， 4S)-3_[4_(2， 5_ 二甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4-苯基_哌啶-1-羧酸叔丁酯制备[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-((3S，4S)-4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐，为粗制产物，MS :392.4([M+H])+。
步骤3 :类似于实施例1，步骤3，由[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S) -4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3-氯苯-磺酰氯制备[(3S， 4S) -1- (3-氯-苯 磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色 泡沫，MS :552. 2([M+H， 1Cl])+。
实施例50 [4-(2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S，4S)_l-甲磺酰基_4_苯基-哌 啶-3-基)_甲酮 类似于实施例1，步骤3， [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S， 4S) -4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和甲磺酰氯制备[4-(2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-((3S，4S)-l-甲磺酰基_4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮，为白色泡沫，MS: 456. 3([M+H])+。
实施例51 [ (3R， 4R) _1_ (3-氯-苯磺酰基)_4_苯基-哌啶-3-基]-[4- (2， 5_ 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例l，步骤1，由(3R，4R)-4-苯基-哌啶-l，3-二羧酸1-叔 丁酯(CAS登记号[197900-84-8])和1-(2， 5-二甲基苯基)哌嗪制备(3R，4R)-3-[4-(2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS : 478. 27([M+H])+。 步骤2 :类似于实施例22，步骤4，由(3R， 4R)-3_[4_(2， 5_ 二甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4-苯基_哌啶-1-羧酸叔丁酯制备[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_ ((3R， 4R) -4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐，将其直接进行下一反应，MS : 378. 4([M+H， 1Cl])+。
步骤3 :类似于实施例1，步骤3，由[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3R， 4R) -4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3-氯苯-磺酰氯制备[(3R， 4R) -1- (3-氯-苯 磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色 泡沫，MS :552. 2([M+H， 1Cl])+。
实施例52 [4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4R)-l-(3-甲氧基-苯磺酰 基)-4_邻_甲苯基_哌啶-3-基]_甲酮 步骤1 :类似于实施例46，步骤3，由4-邻-甲苯基-5， 6_ 二氢_2H_吡啶_1， 3_ 二 羧酸1-叔丁酯，使用Ru (0Ac) 2 ((S) -BITIANP作为用于对映选择性氢化的催化剂，制备(3R， 4R)-4-邻-甲苯基-哌啶_1，3-二羧酸1-叔丁酯，为白色固体，MS :318. 4([M-H])—。
步骤2 :向三苯基膦(2.66g)在THF(30ml)中的溶液中，于(TC加入偶氮二羧酸二 乙酸(1. 58mL)。在30分钟后，于0_5°C ，顺序地加入甲醇(1. 58mL)和(3R，4R) +邻-甲 苯基_哌啶-1 ， 3- 二羧酸1-叔丁酯在THF (30mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌3h。 将反应用NH4C1饱和水溶液猝灭，加入叔-丁基甲基醚，并且进行相分离。将无机相用用 叔-丁基甲基醚(3xl00ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2S0》，过滤并且蒸发。由色谱 (Si02，CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 95 : 5)纯化得到(3R， 4R)-4-邻-甲苯基-哌啶-1， 3-二羧 酸1-叔丁酯3-甲酉旨，为无色胶，MS :334. 1 ([M+H])+。 步骤3 :将(3R，4R)-4-邻-甲苯基-哌啶-l，3-二羧酸l-叔丁酯3-甲酯(200mg) 和甲醇钠(65mg)在无水甲苯(6mL)中的混合物加热回流过夜。在冷却至室温后，将反应混 合物用水猝灭并且真空浓縮。将剩余物溶解于1，4-二噁烷(3mL)和2M氢氧化钠水溶液 (3mL)的混合物中。于RT搅拌5h后，将混合物用水稀释，并且用两份的叔-丁基甲基醚洗 涤。将水层冷却至(TC，用冰冷的1M KHS04水溶液酸化至pH l-2，并且用乙酸乙酯萃取。将 合并的有机层干燥(Na^O》，过滤并且蒸发，得到(3S，4R)-4-邻-甲苯基-哌啶-l，3-二 羧酸l-叔丁酯，为白色固体，MS :318.4([M-H])—。 步骤4 :类似于实施例l，步骤1，由(3S，4R)-4-邻-甲苯基-哌啶-l，3-二羧 酸l-叔丁酯和l-(2，5-二甲基苯基)哌嗪制备(3S，4R)-3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4-邻-甲苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体，MS :492. 1 ([M+H])+。
步骤5 :类似于实施例22，步骤4，由(3S， 4R)-3_[4_(2， 5_ 二甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4-邻-甲苯基-哌啶-l-羧酸叔丁酯制备[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]-((33，41 )-4-邻_甲苯基-哌啶_3-基)-甲酮盐酸盐，为白色固体，MS: 392. 3([M+H])+。 步骤6 :类似于实施例1，步骤3，由[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4R)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3-甲氧基苯-磺酰氯制备[4-(2，5-二 甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(35，41 )-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)_4-邻-甲苯基-哌 啶-3-基]_甲酮，为白色固体，MS:562.3([M+H]+。
实施例53 [ (3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)_4_ (4-氟-苯基)-哌啶_3_基]-[4- (5-氯_2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例46，步骤1-2，由4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-l，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(CAS登记号[161491-25-4])和4-氟苯基溴化锌 制备4-(4-氟-苯基)-5，6- 二氢-2H-吡啶-1，3- 二羧酸1-叔丁酯，为白色泡沫，MS : 320. 5([M-H])—。 步骤2 :类似于实施例46，步骤3，由4_(4_氟-苯基)_5，6_ 二氢_2H_吡啶_1， 3-二羧酸l-叔丁酯，使用[Ru(0Ac)2((R)-Me0BIPHEP)]作为用于对映选择性氢化的催化 剂，制备(_) _ (3S， 4S) -4- (4-氟-苯基)-哌啶-1 ， 3- 二羧酸1-叔丁酯，为灰白色固体，MS : 322. 5([M+H])+。 步骤3 :类似于实施例l，步骤l，由(-)-(3S，4S)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l，3-二 羧酸1-叔丁酯和1- (5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备(3S， 4S) -3-[4- (5-氯-2-甲基-苯 基)_哌嗪-1-羰基]-4- (4-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS :516. 3 ([M+H， 1Cl])+。 步骤4 :类似于实施例22，步骤4，由(35，45)-3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4- (4-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]-[(33，45)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐，为白色泡沫，MS: 416. 4([M+H， 1Cl])+。 步骤5 :类似于实施例1，步骤3，由[4-(5_氯_2_甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_[ (3S， 4S) -4- (4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和3-氯苯磺酰氯制备 [(3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4- (4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :590. 3([M+H，lCl])+。
实施例54 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4S) + (4-氟_苯基)+ (2-三 氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤3，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 45)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和2-(三氟甲基)苯磺酰氯制备 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)-4-(4-氟-苯基)-l-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)_哌啶_3-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :624. 2 ([M+H， 1C1 ]) +。
实施例55 [ (3S， 4R) _1_ (3-氯-苯磺酰基)_4_ (4-氟-苯基)-哌啶_3_基]-[4- (5-氯_2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例46，步骤3，由4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-l， 3_ 二羧酸1-叔丁酯，使用[Ru (0Ac) 2 ((S) - (3， 5-Xyl ， 4-MeO-MeOBIPHEP))]作为用于对映选 择性氢化的催化剂，制备(3R， 4R) -4- (4-氟-苯基)-哌啶-1 ， 3- 二羧酸1-叔丁酯，为白色 泡沫，MS :322. 5([M-H])—。 步骤2 :类似于实施例52，步骤2-3，由(3R， 4R) _4_ (4-氟-苯基)-哌啶_1， 3_ 二 羧酸1-叔丁酯制备(3S， 4R) -4- (4-氟-苯基)-哌啶-1 ， 3- 二羧酸1-叔丁酯，为灰白色泡 沫，MS :322. 5([M-H])—。 步骤3 :类似于实施例l，步骤l，由(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l，3-二羧酸 1-叔丁酯和1- (5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备(3S， 4R) -3- [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪—I—羰基]_4-(4-氟—苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色泡沫，MS :516. 3([M+H，
471Cl])+。 步骤4 :类似于实施例22，步骤4，由(35，4尺)-3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4- (4-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]-[(33，41 )-4-(4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐，为白色泡沫，MS : 416. 4([M+H， 1Cl])+。 步骤5 :类似于实施例1，步骤3，由[4-(5_氯_2_甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_[ (3S， 4R) -4- (4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和3-氯苯磺酰氯制备 [(3S， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4- (4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯 基)_哌嗪-1-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :590. 3([M+H， 1Cl])+。
实施例56 [ (3S， 4R) _1_ (2-氯-苯磺酰基)_4_ (4-氟-苯基)-哌啶_3_基]-[4- (5-氯_2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤3，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R)_4-(4-氟_苯基)_哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和2-氯苯磺酰氯制备[(3S， 4R)-l-(2-氯-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :590. 3([M+H，lCl])+。
实施例57 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) + (4-氟-苯基)-1-(吡 啶_3-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤3，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) -4- (4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和吡啶-3-磺酰氯制备[4- (5-氯-2-甲 基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-l-(妣啶-3-磺酰基)-哌 啶-3-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :557. 1 ([M+H，lCl])+。
实施例58 [ (3S， 4S)或(3R， 4R) _1_ (3-氯-苯磺酰基)_4_ (2-氟_4_甲基-苯基)-哌 啶-3-基]_[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤l :类似于实施例46，步骤l，由4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-l， 3-二羧酸1_叔丁酯3-甲酯(CAS登记号[161491-25-4])和2-氟_4_甲基苯基溴化锌(CAS 登记号[737797-14-7])制备4-(2-氟-4-甲基-苯基)-5， 6-二氢-2H-吡啶-1， 3-二羧 酸1-叔丁酯3-甲酯，为淡黄色油状物，MS :350. 4([M+H])+。 步骤2 :类似于实施例46，步骤2，4-(2-氟-4-甲基-苯基)-5，6_ 二氢_2H_吡 啶-1 ， 3- 二羧酸1-叔丁酯3-甲酯制备4- (2-氟-4-甲基-苯基)-5， 6- 二氢-2H-吡啶-1 ， 3-二羧酸l-叔丁酯，为白色固体，MS:334.2(M-H])—。 步骤3 :类似于实施例46，步骤3，由4_(2_氟_4_甲基-苯基)_5，6_ 二氢2H-吡 啶-l，3-二羧酸1-叔丁酯，使用[Ru(0Ac)2((R)-(2-呋喃基)-Me0BIPHEP)]作为用于对映 选择性氢化的催化剂，制备(3S， 4S)或(3R， 4R) -4- (2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-1 ， 3- 二羧 酸l-叔丁酯，为白色泡沫，MS :336. 2(M-H]) — ;[a ]d = -62. 82 (c = 0. 962g/100mL， CHC13)。
步骤4 :类似于实施例l，步骤1，由(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2-氟_4_甲基-苯 基)-哌啶-l，3-二羧酸1-叔丁酯和1_(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备(3S，4S)或(3R，4R) -3- [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4- (2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS :530. 3([M+H，lCl])+。 步骤5 :类似于实施例22，步骤4，由(3S，4S)或(3R，4R)-3-[4-(5-氯_2_甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备(3S，4S)或(3R， 4R) - [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4- (2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶_3-基]_甲酮盐酸盐，为粗制产物，MS :430.確+H， 1Cl])+。 步骤6 :类似于实施例1，步骤3，由(3S，4S)或(3R，4R)-[4-(5-氯_2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_[4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和3-氯苯磺酰氯制备[(3S，4S)或(31 ，41 )-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-3-基]_ [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :604. 1 ([M+H，1Cl])+; [ a ]d = +14. 03 (c = 0. 442g/100mL， CHC13)。
实施例59 [ (3S， 4S)或(3R， 4R) + (2-氯-苯磺酰基)+ (2-氟_4_甲基-苯基)-哌啶-3-基]_[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤3，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4S) -4- (2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和2-氯苯磺酰氯制备[(3S， 4S)或(3R， 4R) -1- (2-氯-苯磺酰基)-4- (2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :604. 1([M+H，lCl])+;
[a ]d = -8. 8(c = 0. 659g/100mL， CHC13)。
实施例60 (3S， 4S)或(3R， 4R) - [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪+基]_ [4- (2-氟+甲
基-苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤3，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4S) -4- (2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和2-(三氟甲基)苯磺酰氯制备(3S， 4S)或(3R， 4R) - [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪+基]-[4- (2-氟-4-甲基-苯基)-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS:638.3([M+H，1C1]) + ;[a ]d = -13. 63 (c = 0. 477g/100mL， CHC13)。
实施例61 (3S， 4S)或(3R， 4R) - [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪+基]_ [4- (2-氟+甲基-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例1，步骤3，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4S) -4- (2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和吡啶-3-磺酰氯盐酸盐制备(3S，4S)或(3R，4R)-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪_1_基]-[4_(2_氟-4-甲基-苯基)-1-(吡啶_3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :571. 3 ([M+H， 1C1]) + ; [ a ]D = +0. 67 (c = 0. 446g/100mL， CHC13)。
实施例62 (3S， 4S)或(3R， 4R) - [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪+基]_ [4- (2-氟+甲基-苯基)-l-(丙烷-2-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮
类似于实施例1，步骤3，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S)-4-(2-氟-4-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和2-丙烷磺酰氯制备(3S， 4S)或(3R，4R)-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4_(2_氟-4-甲基-苯 基)-1-(丙烷-2-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :536. 4 ([M+H， 1C1]) + ; [ a ] D = -16. 22 (c = 0. 746g/100mL， CHC13)。
实施例63 [ (3S， 4R) _1_ (3-氯-苯磺酰基)_4_苯基-哌啶_3_基]-[4- (5-氯_2_甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例52，步骤2-3，由(3R， 4R) _4_苯基-哌啶_1， 3_ 二羧酸1_叔 丁酯(CAS登记号[197900-84-8])制备(3S， 4S)-4-苯基-哌啶-1， 3-二羧酸1-叔丁酯， 为灰白色固体，MS :304. 3(M-H])—。 步骤2 :类似于实施例l，步骤1，由3S，4S)-4-苯基-哌啶-l，3-二羧酸1_叔 丁酯和1-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备(35，収)-3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌
嗪-l-羰基]-4-苯基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(Cas登记号[652971-20-5])，为白色泡沫， MS :500. 5([M+H，1Cl])+。 步骤3 :类似于实施例22，步骤4，由(3S，4R)-3-[4-(5-氯_2_甲基-苯基)-哌 嗪-l-羰基]-4-苯基-哌啶-l-羧酸叔丁酯和1_(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S， 4R) -4-苯基_哌啶_3_基)-甲酮盐酸 盐，为白色泡沫，MS :400. 5([M+H，lCl])+。 步骤4 :类似于实施例1 ，步骤3，使用iPr2NEt作为碱和CH2C12作为溶齐U， 由[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((35，41 )-4-苯基-哌啶-3-基)-甲 酮盐酸盐和3-氯苯-磺酰氯制备[(3S，4R)-l-(3-氯_苯磺酰基)_4-苯基-哌 啶-3-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :572. 15([M+H， 1Cl])+。 实施例64 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4R) _4_苯基_1_ (2-三氟甲基-苯 磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4R) -4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和2-(三氟甲基)-苯磺酰氯制备[4- (5-氯-2-甲 基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4R)-4-苯基-1-(2-三氟甲基_苯磺酰基)_哌 啶-3-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :606. 2([M+H，lCl])+。
实施例65 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) _4_苯基_1_ (吡啶_3_磺酰 基)-哌啶-3-基]_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4R)-4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和吡啶-3-磺酰氯盐酸盐制备[4-(5-氯-2-甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4R)-4-苯基-l-(妣啶-3-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮， 为白色泡沫，MS :539. 3([M+H， 1Cl])+。
实施例66
[(35，4尺)-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4-(5-氯-2_甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例46，步骤1，由4-邻-甲苯基-5， 6- 二氢_2H_吡啶_1， 3_ 二 羧酸1-叔丁酯，使用[Ru(OAc)2((S)-(BITIANP))]作为用于对映选择性氢化的催化剂，制 备(3R，4R)-4-邻-甲苯基-哌啶-l，3-二羧酸l-叔丁酯，为白色泡沫，MS :318. 2 ([M-H])—。
步骤2 :类似于实施例52，步骤2-3，由(3R， 4R) _4_邻-甲苯基-哌啶_1， 3_ 二羧 酸1-叔丁酯制备(3S， 4R) -4-邻-甲苯基-哌啶-1， 3- 二羧酸1-叔丁酯，为白色固体，MS : 318. 4([M-H])—。 步骤3:类似于实施例l，步骤l，由(3S，4R)-4-邻-甲苯基-哌啶-l，3-二羧酸 1-叔丁酯和1- (5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备(3S， 4R) -3- [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4-邻-甲苯基-哌啶-l-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS :512. 5([M+H])+。
步骤4 :类似于22步骤4，由(3S，4R)_3-[4_(5-氯_2_甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4-邻-甲苯基-哌啶-l-羧酸叔丁酯制备[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]-((33，41 )-4-邻_甲苯基-哌啶_3-基)-甲酮盐酸盐，为粗制产物，MS: 512. 5([M+H， 1Cl])+。 步骤5 :类似于实施例63，步骤4，由4_(5_氯_2_甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_ ((3S， 4R) -4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3-氯苯-磺酰氯制备 [(3S， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :586. 1([M+H，lCl])+。
实施例67 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(35，41 )-4-邻-甲苯基-l-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例63，步骤4，由4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S， 4R)-4-邻_甲苯基-哌啶_3-基)-甲酮盐酸盐和2-(三氟甲基)-苯磺酰氯制备 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) -4-邻-甲苯基-1- (2-三氟甲基-苯 磺酰基)_哌啶-3-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :620. 3([M+H， 1Cl])+。
实施例68 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)_哌嗪-1-基]-[(3S，4R)-l-(吡啶_3_磺酰 基)-4_邻-甲苯基-哌啶-3-基]_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S， 4R)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和吡啶-3-磺酰氯盐酸盐制备 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) -1-(妣啶-3-磺酰基)_4_邻-甲苯 基-哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :553. 2([M+H，lCl])+。
实施例69 [(3S，4R)或(3R，4S)-l-(3-氯_苯磺酰基)_4-(2，4_ 二氟_苯基)_哌 啶_3-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 步骤l :类似于实施例46，步骤l，由4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-l，
3- 二羧酸l-叔丁酯3-甲酯(CAS登记号[161491-25-4])和2，4-二氟苯基溴化锌制备
4- (2， 4- 二氟-苯基)-5， 6- 二氢-2H-吡啶-1， 3- 二羧酸1-叔丁酯，为淡黄色油状物，MS :354. 2(M+H)+。 步骤2 :类似于实施例46，步骤2，由4- (2， 4- 二氟-苯基)-5， 6- 二氢_2H_吡啶-1 ， 3_ 二羧酸1-叔丁酯3-甲酯制备4- (2， 4- 二氟-苯基)-5， 6- 二氢_2H_吡啶-1 ， 3- 二羧酸 1-叔丁酉旨，为白色固体，338. l(M-H)—。 步骤3 :类似于实施例46，步骤3，由4- (2， 4- 二氟-苯基)-5， 6- 二氢_2H_吡啶_1 ， 3-二羧酸l-叔丁酯，使用[Ru(OAc)2((S)-(BITIANP))]作为用于对映选择性氢化的催化 剂，制备(3R，4R)或(3S，4S)-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-l，3-二羧酸l-叔丁酯，为白色 固体，MS :340. 1([M-H]) — ;[a ]D = +61. 90 (c = 0. 806g/100mL， CHC13)。
步骤4:类似于实施例52，步骤2-3，由(3R，4R)或(3S，4S)_4-(2，4_ 二氟-苯 基)_哌啶-I ， 3- 二羧酸1-叔丁酯制备(3S， 4R)或(3R， 4S) -4- (2， 4- 二氟-苯基)-哌啶-1 ，
3- 二羧酸l-叔丁酯，为灰白色泡沫，MS :340. 4([M-H])— ;[a ]D = -8. ll(c = 0. 271g/100mL， CHC13)。 步骤5:类似于实施例1，步骤1，由(3S，4R)或(3R，4S)_4_(2，4_ 二氟-苯 基)-哌啶-l，3-二羧酸1-叔丁酯和1_(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备(3S，4R)或(3R， 4S) -3- [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4- (2， 4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羧酸 叔丁酯，为白色泡沫，MS :534. 2([M+H，lCl])+。 步骤6 :类似于实施例22，步骤4，由(3S，4R)或(3R，4S)-3-[4-(5-氯-2-甲基-苯 基)-哌嗪-l-羰基]-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯制备(3S，4R)或(3R， 43)-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲 酮盐酸盐，为粗制产物，MS :434. 3 ([M+H， 1C1]) +。 步骤7:类似于实施例63，步骤4，由(3S，4R)或(3R，4S)-[4-(5-氯_2_甲 基-苯基)-哌嗪-1-基]-[-4-(2，4- 二氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和3-氯 苯磺酰氯制备[(3S，4R)或(3R，4S)-l-(3-氯-苯磺酰基)-4-(2，4-二氟-苯基)-哌 啶-3-基]_[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :607. 1([M+H， 1C1]) + ;[a ]d = -66. 8(c = 0. 434g/100mL， CHC13)。
实施例70 (3S，4R)或(3尺，45)-[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[4-(2，4-二氟-苯 基)-1-(吡啶_3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例63，步骤4，由(3S，4R)或(3R，4S)-[4-(5-氯_2_甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]-[4_(2，4-二氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和吡啶-3-磺酰氯盐酸 盐制备(3S，4R)或(3R，4S)-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R)-4-(2，
4- 二氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :575. 4 ([M+H， 1C1]) + ;[a ]d = -66. 76 (c = 0. 454g/100mL， CHC13)。 实施例71 [ (3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)_4_苯基-哌啶_3_基]-[4- (5-氯_2_甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例1，步骤1，由(3S，4S)-4-苯基-哌啶-l，3-二羧酸 1-叔丁酯(CAS登记号:[197900-77-9])和1-(5-氯-2_甲基苯基)-哌嗪制备(3S， 4S) -3-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS :498. 5([M+H， 1Cl])+。 步骤2 :类似于实施例22，步骤4，由(35，45)-3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]-4-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_ ((3S， 4S) -4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐，为粗制产物，MS :398. 4 ([M+H， 1Cl])+。 步骤3 :类似于实施例63，步骤4，由[4_(5_氯_2_甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_ ((3S， 4S) -4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3-氯苯-磺酰氯制备[(3S， 4S)-l-(3-氯-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :572. 2([M+H，lCl])+。
实施例72 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4S) _4_苯基_1_ (2-三氟甲基-苯 磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S) -4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和2-(三氟甲基)-苯磺酰氯制备[4- (5-氯-2-甲 基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4S)-4-苯基-1-(2-三氟甲基_苯磺酰基)_哌 啶-3-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :606. 0([M+H，lCl])+。
实施例73 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) _4_苯基_1_ (吡啶_3_磺酰 基)-哌啶-3-基]_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S)-4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和吡啶-3-磺酰氯盐酸盐制备[4-(5-氯-2-甲 基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -4-苯基-1-(妣啶-3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮， 为白色泡沫，MS :539. 2([M+H，lCl])+。
实施例74 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) _4_苯基_1_ (丙烷_2_磺酰 基)-哌啶-3-基]_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 45)-4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和2-丙烷磺酰氯制备[4-(5-氯-2-甲基-苯 基)_哌嗪-1-基]_[ (3S， 4S) -4-苯基-1-(丙烷-2-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，为白 色泡沫，MS :504. 1([M+H，lCl])+。
实施例75 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S， 4S) _1_甲磺酰基_4_苯基-哌 啶-3-基)_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S)-4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和甲磺酰氯制备[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-((3S，4S)-l-甲磺酰基_4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮，为白色泡沫，MS: 476. 1([M+H，lCl])+。
实施例76 [(35，45)-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-邻_甲苯基-哌啶-3-基]-[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例1，步骤1，由(3S，4S)-4-邻-甲苯基-哌啶-l，3-二 羧酸1-叔丁酯(实施例46，步骤3)和1-(5_氯-2-甲基苯基)_哌嗪制备(3S， 4S)-3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-邻-甲苯基-哌啶-1-羧酸叔丁 酯，为白色泡沫，MS :512. 3([M+H，lCl]) + 。 步骤2 :类似于实施例22，步骤4，由(3S，4S)-3-[4-(5-氯_2_甲基-苯基)-哌 嗪-1-羰基]_4-邻-甲苯基-哌啶-l-羧酸叔丁酯制备[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_((33，45)-4-邻_甲苯基-哌啶_3-基)-甲酮盐酸盐，为粗制产物，MS: 412. 5([M+H， 1Cl])+。 步骤3 :类似于实施例63，步骤4，由[4_(5_氯_2_甲基-苯基)-哌 嗪-1-基]_ ((3S， 4S) -4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和3-氯苯-磺酰氯制备 [(3S， 4S) -1-(3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯 基)_哌嗪-1-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :586. 2([M+H， 1Cl])+。
实施例77 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(35，45)-4-邻-甲苯基-l-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S)-4-邻_甲苯基-哌啶_3-基)-甲酮盐酸盐和2-(三氟甲基)-苯磺酰氯制备 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -4-邻-甲苯基-1- (2-三氟甲基-苯 磺酰基)_哌啶_3-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :620. 5 ([M+H， 1C1]) +。
实施例78 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)_哌嗪-1-基]-[(3S，4S)-l-(吡啶_3_磺酰 基)-4_邻_甲苯基_哌啶-3-基]_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和吡啶-3-磺酰氯盐酸盐制备 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -1-(妣啶-3-磺酰基)_4_邻-甲苯 基_哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :553. 2([M+H， 1Cl])+。
实施例79 [4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((35，45)-1_甲磺酰基_4_邻-甲苯 基-哌啶-3-基)_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-((3S， 4S)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮盐酸盐和甲磺酰氯制备[4-(5-氯-2-甲基-苯 基)-哌嗪-1-基]-((35，45)-1-甲磺酰基-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)-甲酮，为白色 泡沫，MS :490. 2([M+H， 1Cl])+。
实施例80 [ (3S， 4S)或(3R， 4R) _1_ (3-氯-苯磺酰基)_4_ (4-氟_2_甲基-苯基)-哌 啶-3-基]_[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 步骤1 :类似于实施例46，步骤1-2，由4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡 啶-l，3-二羧酸l-叔丁酯3-甲酯(CAS登记号[161491-25-4])和4-氟-6-甲基苯基溴化锌(预先由4-氟-6-甲基苯基溴化镁和氯化锌制备)制备4_(4-氟-2-甲基-苯基)-5，6- 二氢-2H-吡啶-1， 3- 二羧酸1-叔丁酯，为白色固体，MS :334. 3 (M-H])—。
步骤2 :类似于实施例46，步骤3，由4_ (4-氟_2_甲基-苯基)_5， 6_ 二氢_2H_吡啶-l，3-二羧酸1-叔丁酯，使用[Ru(0Ac)2((R)-(2-呋喃基)-Me0BIPHEP)]作为用于对映选择性氢化的催化剂，制备(3S， 4S)或(3R， 4R) -4- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1 ， 3- 二羧酸l-叔丁酯，为白色泡沫，MS :336. 2(M-H]) — ;[a ]d = -52. 53 (c = 0. 643g/100mL， CHC13)。
步骤3 :类似于实施例l，步骤1，由(3S，4S)或(3R，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-l，3-二羧酸1-叔丁酯和1_(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备(3S，4S)或(3R，4R) -3- [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS :530. 2([M+H，lCl])+。 步骤4 :类似于实施例22，步骤4，由(3S，4S)或(3R，4R)-3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐，为粗制产物，MS :430. 4 ([M+H， 1C1]) +。 步骤5 :类似于实施例63，步骤4，由[4_(5_氯_2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3尺，4尺)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和3-氯苯磺酰氯制备[(3S， 4S)或(3R， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)_4_ (4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-3-基]_[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为白色泡沫，MS:604. 0([M+H， 1C1]) + ;[a ]D = -32. 13 (c = 0. 426g/100mL， CHC13)。
实施例81 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4S)或(3R， 4R) _4_ (4_氟_2_甲
基-苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶_3-基]-甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3尺，41 )-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和2-(三氟甲基)苯磺酰氯制备[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S)或(3R， 4R) -4- (4-氟-2-甲基-苯基)-l-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :638.2([M+H，1C1]) + ;[a ]d = -60. 75 (c = 0. 423g/100mL， CHC13)。
实施例82 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S)或(3R， 4R) _4_ (4-氟_2_甲基-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R， 4R) -4- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和吡啶_3_磺酰氯盐酸盐制备[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :571.2([M+H，1C1]) + ;[a ]d = -49. 92 (c = 0. 535g/100mL， CHC13)。
实施例83 [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4S)或(3R， 4R) _4_ (4-氟_2_甲基-苯基)-l-甲磺酰基-哌啶-3-基]_甲酮 类似于实施例63，步骤4，由[4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3尺，41 )-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和甲磺酰氯制备[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-l-甲磺酰基-哌啶_3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS:508. 3([M+H，lCl])+;[a]D=-77. 86 (c = 0. 434g/100mL， CHC13)。
实施例84 [(3S，4S)或(3R，4R)-l-(3-氯_苯磺酰基)_4-(2，4_ 二氟_苯基)_哌啶_3-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 步骤l :类似于实施例46，步骤l，由4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-l，
3- 二羧酸l-叔丁酯3-甲酯(CAS登记号[161491-25-4])和2，4-二氟苯基溴化锌制备
4- (2， 4- 二氟-苯基)-5， 6- 二氢-2H-吡啶-1 ， 3- 二羧酸1-叔丁酯3-甲酯，为淡黄色油状物，MS :354. 2([M+H]) + 。 步骤2 :类似于实施例46，步骤2，由4- (2， 4- 二氟-苯基)-5， 6- 二氢_2H_吡啶_1 ，3_ 二羧酸1-叔丁酯3-甲酯制备4- (2， 4- 二氟-苯基)-5， 6- 二氢-2H-吡啶-1 ， 3- 二羧酸l-叔丁酯，为白色固体，MS :338.0(M-H])—。 步骤3 :类似于实施例46，步骤3，由4- (2， 4- 二氟-苯基)-5， 6- 二氢_2H_吡啶_1 ，3-二羧酸1-叔丁酯，使用[Ru(0Ac)2((S)-(BITIANP))]作为用于对映选择性氢化的催化剂，制备(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-l，3-二羧酸l-叔丁酯，为白色固体，MS :340. 1(M-H]) — ;[a ]D = -61. 33 (c = 0. 473g/100mL， CHC13)。 步骤4:类似于实施例1，步骤1，由(3S，4S)或(3R，4R)_4_(2，4_ 二氟-苯基)-哌啶-l，3-二羧酸1-叔丁酯和1_(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪制备(3S，4S)或(3R，4R) -3- [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4- (2， 4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色泡沫，MS :534. 2([M+H，lCl])+。 步骤5 :类似于实施例22，步骤4，由(3S，4S)或(3R，4R)-3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)_哌嗪-1-羰基]-4- (2， 4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐，为粗制产物，MS :434. 5 ([M+H， 1C1]) +。 步骤6 :类似于实施例63，步骤4，由4_(5_氯_2_甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和3-氯苯磺酰氯制备[(3S，4S)或(3R，4R)-l-(3-氯-苯磺酰基)-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-3-基]_ [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :608. 0 ([M+H，1C1])+ ; [ a ]D = +10. 71 (c = 0. 392g/100mL， CHC13)。
实施例85 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例63，步骤4，由4- (5_氯_2_甲基-苯基)-哌嗪_1_基]-[(3S， 4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和2-(三氟甲基)苯磺酰氯制备[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS:642.3([M+H，1C1]) + ;[a ]d = -22. 86 (c = 0. 442g/100mL， CHC13)。
实施例86 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-1-(吡啶_3-磺酰基)_哌啶_3-基]-甲酮 类似于实施例63，步骤4，由4- (5_氯_2_甲基-苯基)-哌嗪_1_基]-[(3S， 4S)或(3R， 4R) -4-(2， 4- 二氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和吡啶_3_磺酰氯盐酸盐制备[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-1-(吡啶_3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS :575. 3 ([M+H， 1C1]) + ; [ a ]D = -5. 09 (c = 0. 746g/100mL， CHC13)。
实施例87 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-l-甲磺酰基-哌啶_3-基]-甲酮 类似于实施例63，步骤4，由4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4S)或(3尺，41 )-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和甲磺酰氯制备[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_ [ (3S， 4S)或(3R， 4R) -4- (2， 4- 二氟-苯基)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基]_甲酮，为白色泡沫，MS :512. l([M+H，lCl])+;[a]D = -44. 38 (c =0. 388g/100mL， CHC13)。
实施例88 [4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-1-(丙烷_2-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮 类似于实施例63，步骤4，4-(5-氯-2_甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐和2-丙烷磺酰氯制备[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-1-(丙烷-2-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，为白色泡沫，MS : 540. 3 ([M+H， 1C1 ]) + ; [ a ]D = -36. 27 (c = 0. 623g/100mL， CHC13)。实施例A可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂
成分每片核式a)的化合物10. Omg200.Omg微晶纤维素23. 5mg43. 5mg含水乳糖60. Omg70. Omg聚乙烯基吡咯烷酮K3012. 5mg15. Omg淀粉羟乙酸钠12. 5mg17. Omg硬脂酸镁1. 5mg4. 5mg(核重)120. Omg350. Omg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素3. 5mg7. Omg聚乙二醇60000. 8mg1. 6mg滑石1. 3mg2. 6mg氧化铁(Iron oxyde)(黄)0. 8mg 1. 6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压縮，得到分别重120或350mg的核。 实施例E 可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊 式(I)的化合物 50. Omg 乳糖，细粉 1015. Omg 微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400. Omg 羧甲基纤维素钠 14. Omg 聚乙烯基吡咯烷酮K30 10. Omg 硬脂酸镁 10. Omg 香味添加剂 1. Omg 将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮 和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
权利要求
式(I)化合物其中X 是N或CH；Y 是N或CH；R1是低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-链烯基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，杂芳基或杂芳基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基和氟-低级-烷氧基；R2是低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，杂芳基或杂芳基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基和苯基；R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，CN，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基和氟-低级-烷氧基；R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11相互独立地是氢或低级-烷基，或R4和R5结合在一起，或R6和R7结合在一起，或R8和R9结合在一起，或R10和R11结合在一起，以与它们连接的碳原子一起形成环，并且-R4-R5-，-R6-R7-，-R8-R9-和/或-R10-R11-是-(CH2)2-6-；及其药用盐。FPA00001026234100011.tif
2. 根据权利要求l的化合物，其中X是N。
3. 根据权利要求1的化合物，其中X是CH。
4. 根据权利要求l-3中任何一项的化合物，其中Y是N。
5. 根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R1是低级-烷基，芳基或芳基-低 级-烷基，其中芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素和低级-烷基。
6. 根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中R1是低级_烷基或苯基，所述苯基任 选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素和低级_烷基。
7. 根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R1是正_ 丁基，苯基，4-氟-2-甲 基-苯基，2-甲基-苯基，4-氟-苯基，2-氟-4-甲基-苯基或2，4-二氟-苯基。
8. 根据权利要求l-7中任何一项的化合物，其中R2是低级-烷基，芳基或选自异噁唑 基，喹啉基，噻吩基和吡啶基中的杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被1至3个取代基取代， 所述的取代基独立地选自卤素，低级_烷基，低级_烷氧基，氟_低级_烷基，低级_烷氧基-羰基和苯基。
9. 根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R2是低级_烷基，苯基或选自喹啉基 和吡啶基中的杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地 选自卤素，低级-烷氧基和氟-低级-烷基。
10. 根据权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R2是甲基，异丙基，3-甲氧基-苯基， 3-氯-苯基，2-三氟甲基_苯基，喹啉-8-基或妣啶-3-基。
11. 根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R3是芳基或选自吡啶基和吡嗪基中 的杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素， 低级-烷基和氟-低级-烷基。
12. 根据权利要求l-ll中任何一项的化合物，其中R3是苯基或吡嗪基，所述苯基或吡 嗪基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素和低级_烷基。
13. 根据权利要求1-12中任何一项的化合物，其中R3是2， 5- 二甲基-苯基，2-甲 基-5-氯-苯基，2， 5- 二氯-苯基或3， 6- 二甲基-吡嗪-2-基。
14. 根据权利要求1-13中任何一项的化合物，其中R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1Q和R11是氢。
15. 根据权利要求1-14中任何一项的化合物，所述化合物选自[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[l-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯 磺酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮，[4-(3-氯-苯磺酰基)-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (5-氯-2-甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二氯-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，(_) _ [4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二 氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4-(3-氯-苯磺酰基)-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-(4-邻-甲苯基-哌 嗪-l-基)-甲酮，[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-l-苯基-哌 嗪-2-基]-甲酮，[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-l-苯基-哌 嗪-2-基]-甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4- (3-甲氧基-苯磺酰基)-1-苯基_哌 嗪-2-基]-甲酮，[4_(3-氯-苯磺酰基)-l-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4- (3-氯-苯磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4- (3-氯-苯磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[1-节基-4-(3_甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，(-)-[l-节基-4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[1-节基_4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[1-节基-4- (3， 5- 二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4_(3-氯_苯磺酰基)-l-丙基_哌嗪-2-基]_[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[1- 丁基_4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4_(3-氯_苯磺酰基)-l-戊基_哌嗪-2-基]_[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4-(3-氯-苯磺酰基)-l-异丁基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4-(3-氯-苯磺酰基)-l-苯乙基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4-(4-氯_苯磺酰基)-l-戊基_哌嗪-2-基]_[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[1- 丁基_4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4-(4-氯_苯磺酰基)-l-苯基_哌嗪-2-基]-[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二氯-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (2-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (5-氯-2-甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4-(2-氯-苯磺酰基)-l-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4-(2，5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰 基)-哌嗪-2-基]-甲酮，[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1_(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-l-磺 酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮，[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[l-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-l-磺酰 基)-哌嗪-2-基]-甲酮，[1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4- (3-三氟甲基-吡 啶-2-基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[1- (4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮，[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺 酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮，[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺 酰基)-哌嗪-2-基]-甲酮，[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-l-邻-甲苯基-哌 嗪-2-基]-甲酮，[4-(联苯-4-磺酰基)-l-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-[4-(2，5-二氯-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，3- {3-[4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-4-邻-甲苯基-哌嗪-1-磺酰基}-噻 吩-2-羧酸甲酯，[4_(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二甲 基-2，3，5，6-四氢-[l，2']联吡嗪_4-基)-甲酮，[l-节基-4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二甲基-2，3，5，6-四氢-[1， 2']联吡嗪-4-基)-甲酮，[4-(3-氯-苯基)-哌啶-1-基]-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(丙烷-2-磺酰 基)-哌嗪-2-基]-甲酮，[4_(3-氯-苯磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二甲基-2，3，5， 6-四氢-[l，2']联吡嗪_4-基)-甲酮，顺式-[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[-1_(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-苯 基-哌啶-3-基]-甲酮，[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -1- (3-甲氧基-苯磺酰基)_4_苯 基-哌啶-3-基]-甲酮，[反式-1- (3-氯-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[反式-1- (3， 5- 二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4- (2， 5- 二甲 基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4S)-l-(3-甲氧基_苯磺酰 基)_4-邻-甲苯基-哌啶_3-基]-甲酮，[(3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯 基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S， 4S) -1-甲磺酰基-4-邻-甲苯基-哌 啶-3-基)-甲酮，[(3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S，4S)-l-甲磺酰基-4-苯基-哌 啶-3-基)_甲酮，[(3R，4R)-l-(3-氯-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌 嗪-l-基]-甲酮，[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4R)-l-(3-甲氧基_苯磺酰基)_4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-甲酮，[(3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4- (4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -4- (4-氟-苯基)+ (2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，[(3S， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4- (4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[(3S， 4R) -1- (2-氯-苯磺酰基)-4- (4-氟-苯基)-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-l-(妣啶-3-磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，[(3S，4S)或(3R，4R)-l-(3-氯_苯磺酰基)_4-(2_氟-4-甲基-苯基)-哌啶_3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[(3S，4S)或(3R，4R)-l-(2-氯_苯磺酰基)_4-(2_氟-4-甲基-苯基)-哌啶_3-基]_[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]_甲酮， (3S，4S)或(3R，4R) _ [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4- (2-氟-4-甲基-苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，(3S， 4S)或(3R， 4R) -[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪+基]-[4- (2-氟-4-甲基-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，(3S， 4S)或(3R， 4R) -[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪+基]-[4- (2-氟-4-甲基-苯基)-1-(丙烷_2-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，[(3S， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) -4-苯基-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) -4-苯基_1_ (妣啶_3_磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，[(3S， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) -4-邻-甲苯基-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4R) -1-(吡啶-3-磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]_甲酮，[(3S，4R)或(3R，4S)-l-(3-氯_苯磺酰基)_4-(2，4_ 二氟-苯基)-哌啶_3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(3S，4R)或(3R，4S)-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4_(2，4_ 二氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，[(3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -4-苯基+ (2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -4-苯基_1_ (吡啶_3_磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -4-苯基_1_ (丙烷_2_磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S，4S)-l-甲磺酰基-4-苯基-哌啶-3-基)-甲酮，[(3S， 4S) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -4-邻-甲苯基-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S) -1-(吡啶-3-磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]_甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-((3S， 4S) -1-甲磺酰基-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基)_甲酮，[(3S，4S)或(3R，4R)-l-(3-氯_苯磺酰基)_4-(4_氟-2-甲基-苯基)-哌啶_3-基]-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S)或(3R， 4R) -4- (4-氟-2-甲基-苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S)或(3R， 4R) -4- (4-氟-2-甲基-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S， 4S)或(3R， 4R) -4- (4-氟-2-甲基-苯基)-l-甲磺酰基-哌啶_3-基]-甲酮，[(3S，4S)或(3R，4R)-l-(3-氯_苯磺酰基)_4-(2，4_ 二氟-苯基)-哌啶_3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-l-甲磺酰基-哌啶_3-基]-甲酮，以及[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-1-(丙烷_2-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，及其药用盐。
16.根据权利要求1-15中任何一项的化合物，所述化合物选自[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[l-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]_甲酮，[4- (3-氯-苯磺酰基)-1- (4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(3-甲氧基-苯磺酰基)-l-苯基-哌嗪-2-基]-甲酮，[4- (3-氯-苯磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-[4- (2， 5- 二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[1- 丁基_4-(3-氯-苯磺酰基)-哌嗪-2-基]-[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(喹啉-8-磺酰基)-哌嗪-2-基]-甲酮，[4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-l-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-甲酮，[4_(3-氯-苯磺酰基)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二甲基-2，3，5，6-四氢-[l，2']联吡嗪-4-基)-甲酮，[4_(3-氯-苯磺酰基)-1-邻-甲苯基-哌嗪-2-基]-(3' ，6' -二甲基-2，3，5，6-四氢-[l，2']联吡嗪_4-基)-甲酮，[4-(2，5- 二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[(3S，4R)-l-(3-甲氧基_苯磺酰基)_4-邻-甲苯基-哌啶_3-基]-甲酮，[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-l-(妣啶-3-磺酰基)-哌啶-3-基]_甲酮，(3S， 4S)或(3R， 4R) - [4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪+基]-[4- (2-氟-4-甲基-苯基)-1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，[(3S， 4R) -1- (3-氯-苯磺酰基)-4-邻-甲苯基-哌啶-3-基]-[4- (5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮，(3S，4R)或(3R，4S)-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[4_(2，4_ 二氟-苯基)-1-(吡啶_3-磺酰基)_哌啶-3-基]-甲酮，以及[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-[(3S，4S)或(3R，4R)-4-(2，4-二氟-苯基)-l-甲磺酰基-哌啶_3-基]-甲酮，及其药用盐。
17. —种用于制备如权利要求1-16中任何一项中所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括a)将式(II)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>与式(III)化合物反应<formula>formula see original document page 9</formula>(III)b)将式(IV)化合物<formula>formula see original document page 9</formula>(IV)与化合物R2S02C1反应，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10， R11， X和Y如权利要求1_16中任何一项所定义。
18. 根据权利要求17的方法制备的根据权利要求1-16中任何一项的化合物。
19. 药物组合物，其包含根据权利要求1-16中任何一项的化合物和药用载体和/或辅料。
20. 根据权利要求1-16中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
21. 根据权利要求l-16中任何一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防由LXRa和/或LXRI3激动剂调节的疾病的治疗活性物质。
22. —种用于治疗和/或预防性治疗由LXRa和/或LXRP激动剂调节的疾病的方法， 特别是用于治疗和/或预防性治疗以下疾病的方法升高的脂质水平，升高的胆固醇水平， 低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综 合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏 纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑 变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病，该方法包括将根据权利要求1-16中任何 一项的化合物对人类或动物给药。
23. 根据权利要求1-16中任何一项的化合物用于治疗和/或预防性治疗由LXRa和/ 或LXR13激动剂调节的疾病的应用。
24. 根据权利要求l-16中任何一项的化合物用于治疗和/或预防性治疗以下疾病的应 用升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病， 糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮 肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认 知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病。
25. 根据权利要求1-16中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗由LXR a和/或LXR13激动剂调节的疾病的药物中的应用。
26. 根据权利要求l-16中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗以下疾 病的药物中的应用升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇， 动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎 性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆， 受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/ 或施塔加特疾病。
27. 如上定义的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型哌嗪酰胺衍生物，其中R1至R11，W，X和Y如说明书和权利要求书中所定义，以及其生理上可接受的盐。这些化合物与LXRα和LXRβ结合，并且可用作药物。
文档编号C07D401/12GK101778831SQ200880103083
公开日2010年7月14日 申请日期2008年8月4日 优先权日2007年8月13日
发明者乌尔丽克·奥布斯特·森德, 亨丽埃塔·德姆洛, 伯德·库茵, 勒内·慧勒, 坦贾·舒尔兹-加施, 斯蒂芬·勒韦尔, 马修·赖特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司