专利名称：：抗β淀粉样蛋白单克隆抗体的制作方法抗β淀粉样蛋白单克隆抗体相关专利申请的交叉引用本申请要求2007年6月12日提交的美国临时申请No.60/943，543、2007年6月12日提交的美国临时申请No.60/943，541、和2007年6月13日提交的美国临时申请No.60/943,790的优先权。
背景技术：
：本发明涉及在由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白(amyloid-likeprotein)引起的或与其相关的疾病和紊乱的治疗中用于诊断和治疗用途的方法和组合物，所述疾病和紊乱包括淀粉样变性，一组与淀粉样蛋白相关的紊乱和异常，如阿尔茨海默病。淀粉样变性不是单一的疾病实体，而是一广类以蜡质淀粉状蛋白(称为淀粉样蛋白，其在一种或多种器官或身体系统中积累)的细胞外组织沉积为特征的进行性疾病过程。随着淀粉样蛋白沉积物的堆积，其开始干扰器官或身体系统的正常功能。有至少15种不同类型的淀粉样变性。主要形式是没有已知前因的原发性淀粉样变性，出现在一些其它病症之后的继发性淀粉样变性，和遗传性淀粉样变性。继发性淀粉样变性发生在罹患慢性感染或炎性疾病，例如结核病、称为家族性地中海热的细菌感染、骨感染(骨髓炎)、类风湿性关节炎、小肠炎症(肉芽肿性回肠炎)、霍奇金病和麻风病的患者中。淀粉样蛋白原纤维(fibril)约占淀粉样蛋白物质的90%，包含数种不同类型的蛋白质中的一种。这些蛋白质中的一些能够折叠成所谓的“β_折叠”片状原纤维，这种独特的蛋白质构型呈现出对刚果红(Congored)的结合位点，导致了淀粉样蛋白的独特的着色性质。另外，淀粉样蛋白沉积物还与淀粉样蛋白P(五边形)成分(AP)——一种与正常血清淀粉样蛋白P(SAP)相关的糖蛋白，以及与硫酸盐化的糖胺聚糖(GAG)——结缔组织的复杂糖密切相关。许多老年病基于淀粉样蛋白样蛋白(amyloid-likeproteins)或与其相关，并且部分地以促进疾病发生和疾病发展的淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样物质的细胞外沉积物的累积为特征。这些疾病包括但不限于神经紊乱，如阿尔茨海默病(AD)，包括以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆(Lewybodydementia),唐氏综合征(Down'ssyndrome)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)；关岛帕金森-痴呆综合征。其它基于淀粉样蛋白样蛋白或与其相关的疾病有进行性核上性麻痹、多发性硬化；克-雅二氏病(CreutzfeldJacobdisease)、帕金森氏病、HIV相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病；老年性心脏淀粉样变性；内分泌肿瘤以及其它疾病，包括黄斑变性。尽管这些疾病的发病机理可能是多种多样的，但它们的特征性沉积物经常含有许多共同的分子成分。在显著程度上，这可能归因于促炎通路的局部激活，从而与激活的补体成分、急性期反应物、免疫调节剂及其它炎性介质的共沉积相关(McGeer等人，1994)。阿尔茨海默病(AD)是一种神经紊乱，其主要被认为是由淀粉样蛋白斑块，即蛋白质异常沉积物在脑中的积累，引起的。在患病个体脑中发现的最常见的淀粉样蛋白类型主要包含Αβ原纤维。科学证据表明β淀粉样蛋白在斑块中的产生和累积的增加导致神经细胞死亡，这助长了AD的发展和进程。在关键脑区域中神经细胞的损失进而又导致神经递质的减少和记忆的减损。主要负责斑块增大的蛋白质包括淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和两种早老蛋白(早老蛋白I和早老蛋白II)。通过酶β和Y分泌酶相继切割淀粉样蛋白前体蛋白(APP)(其在大多数细胞中组成型表达和代谢)导致39至43个氨基酸的Αβ肽的释放。APP的降解很可能增加其在斑块中聚集的倾向。特别是Αβ(1-42)片段由于其C-末端的两个极为疏水的氨基酸残基，而具有构建聚集物的高倾向。因此认为Αβ(1-42)片段主要参与并负责AD中神经炎斑块形成的起始，并因此具有高病理学潜力。因此需要能够靶向并散开淀粉样蛋白斑块形成的特异性抗体。AD的症状缓慢显现，第一个症状可能仅仅是轻度健忘。在此阶段，个体可能忘记新近的事件、活动、熟悉的人或事的名称以及不能解决简单的数学问题。随着疾病进展，症状更易于被察觉并且变得足够严重从而导致患有AD的人们或他们的家人寻求医学帮助。AD的中期症状包括忘记如何做诸如整理清洁的简单任务，并且出现说话、理解、阅读或书写方面的问题。后期的AD患者可能变得焦虑或具攻击性，可能从家里走失以及最终需要全面护理。目前，唯一的明确诊断AD的方法是在个体死亡后的尸体解剖中鉴别脑组织中的斑块和缠结。因此，当人仍活着的时候，医生只能作出“可能”或“很可能”患有AD的诊断。应用目前的方法，内科医师利用数种诊断“可能”AD的工具，至多可以在90%的时间正确诊断AD。内科医师询问个体的一般健康状况、过往的医疗问题、以及在完成日常活动时出现任何困难的历史。关于记忆、解决问题、注意力、计算和语言的行为测试提供认知减退的有关信息，而医疗检验诸如血、尿或脊髓液的检验和脑部扫描可以提供一些其它信息。AD的管理由基于药物的和基于非药物的治疗组成。以改变疾病的潜在过程(延缓或逆转进程)为目的的治疗迄今在很大程度上是不成功的。修补神经细胞的化学信使(神经递质)不足(缺陷)或功能障碍的药物，特别是胆碱酯酶抑制剂(ChEI)(如他克林和卡巴拉汀(rivastigmine))已显示出可改善症状。ChEI阻碍神经递质的酶促降解，由此增加脑中可用于传递神经信号的化学信使的量。对于处于疾病早期和中期阶段的一些人，药物他克林(tacrine，COGNEX，MorrisPlains,NJ)、多奈哌齐(ARICEPT,Tokyo,JP)、卡巴拉汀(rivastigmine,EXELON,EastHanover,NJ)或加兰他敏(galantamine，REMINYL,NewBrunswick,NJ)可以在有限的时间内帮助防止某些症状变得更严重。另一种药物美金刚(memantine,NAMENDA,NewYork,NY)已被核准治疗中度至重度的AD。也有药物用于对付AD的精神病学表现。还有一些药物可以帮助控制AD的行为症状，如失眠、兴奋、恍惚、焦虑和抑郁。治疗这些症状通常使患者更加舒服，并使护理人员更易于进行护理。不幸的是，尽管有显著的治疗进展显示出这类药剂可靠地优于安慰剂，但是疾病仍继续发展，并且对精神功能的平均作用仅为有限的。很多用于AD药物治疗的药物(例如ChEI)也具有副作用，包括胃肠功能失调、肝脏毒性和体重减轻。其它基于淀粉样蛋白样蛋白的累积和沉积或与之相关的疾病有轻度认知损害、路易体痴呆(LBD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)和黄斑变性，特别是年龄相关性黄斑变性(AMD)。轻度认知损害(MCI)是一个一般性术语，最通常定义为微妙的但可测量的记忆障碍。患有MCI的人体验到比正常衰老所预期到的更严重的记忆问题，但是不显示其它的痴呆症状，诸如判断或推理损害。MCI是常常反映AD临床前阶段的一种病症。β淀粉样蛋白在内嗅皮质(EC)的沉积据认为在老年人轻度认知损害(MCI)的发展过程中起着关键的作用。这与一旦AD变得临床明显、则CSF-AAβ(1-42)水平即显著下降的观察结果是一致的。与CSF-Aβ(1-42)相反，CSF-τ的水平在MCI阶段显著增加，并且这些值在此之后继续升高，表明通过增加的CSF-τ水平，有可能帮助检测预测将发展成AD的MCI个体。路易体痴呆(LBD)是可发生在65岁以上人群中的神经变性病，其一般引起的症状为认知(思考)损伤和异常的行为改变。症状可包括认知损害、神经学迹象、睡眠紊乱和自主神经衰竭。认知损害是LBD在多数病例中所呈现的特征。患者具有精神混乱的反复发作，且日益严重。认知能力的波动往往与注意力和警觉性的移动程度相关。认知损害和思考的波动可随分钟、小时或天而不同。路易体是由磷酸化和非磷酸化的神经丝蛋白形成的，它们含有突触蛋白α-突触核蛋白以及参与消除损伤的或异常的蛋白质的泛素。除路易体之外，也可能存在路易神经突，其为神经细胞的细胞突起中的包涵体。淀粉样蛋白斑块可以形成于罹患LBD的患者的脑中，然而它们倾向于在数量上比在患有阿尔茨海默病的患者中所见到的要少。AD的另一显微病理学标志，即神经原纤维缠结，不是LBD的主要特征，但除淀粉样蛋白斑块之外其也频繁存在。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是以上和下运动神经元的变性为特征的。在有些ALS患者中，可能存在痴呆或失语症(ALS-D)。痴呆最常见的是额颞叶痴呆(FTD)，且很多这些病例在齿状回以及额和颞叶浅层的神经元中具有泛素阳性、τ阴性的包涵体。包涵体肌炎(IBM)是通常发现于50岁以上人群中的致残疾病，其中肌纤维生出炎症并开始萎缩——但是其中脑部不会受到损伤，且患者保持完全的智力。在患有这种老年人最普遍的进行性肌疾病的患者的肌细胞中，发现参与淀粉样蛋白β产生的两种酶增加，其中淀粉样蛋白β也增加。另外一种基于淀粉样蛋白样蛋白的积累和沉积或与其相关的疾病是黄斑变性。黄斑变性是引起视网膜中心区域，即黄斑(在眼睛后部的像纸一样薄的组织，感光细胞在此传送视觉信号至大脑)变性的常见眼病。通过黄斑区处理产生锐利、明晰、“正向”的视像。损伤黄斑区导致盲点的产生和视像的模糊或变形。老年性黄斑变性(AMD)在美国是引起视力损伤的主要原因，并且对于65岁以上的人来说，其为高加索人中法定失明的主要原因。大约有180万40岁及以上的美国人患有晚期AMD，而其它730万患有中等AMD的人具有视力丧失的真实风险。政府估计到2020年，将会有290万人患有晚期AMD。AMD受害者常常惊讶和沮丧地发现对这种失明病症的原因和治疗的了解是如此之少。存在两种形式的黄斑变性干性黄斑变性和湿性黄斑变性。有百分之八十五的黄斑变性病例诊断为干性形式，其中黄斑区的细胞缓慢地开始损坏。两只眼睛通常都受到干性AMD的影响，但一只眼睛可能丧失视力而另外一只眼睛可能保持不受影响。视网膜下的黄色沉积物，即脉络膜小疣(drusen)，是干性AMD的早期征兆。随着脉络膜小疣的数目或大小的增加，发展成晚期干性AMD或湿性AMD的风险也增加。干性AMD可能在不转变为湿性形式疾病的情况下进一步发展并导致视力丧失；然而，早期的干性AMD也有可能突然变为湿性形式。湿性形式尽管只占病例的百分之十五，却导致了百分之九十的失明，并且被视晚期AMD(没有早期或中期阶段的湿性AMD)。湿性AMD总是处于干性形式的疾病之后。当干性形式恶化时，一些人在黄斑区的后面开始有异常的血管生长。这些血管非常脆弱并且会泄漏液体和血液(因此是“湿性”黄斑变性)，导致对黄斑区的快速损伤。干性形式的AMD最初往往会引起轻度的视力模糊。然后，特别是视力的中心可能变得模糊不清，并且这一区域随着疾病的发展将变大。如果只有一只眼睛受到影响，则可能注意不到症状。在湿性AMD中，直线可能看起来像波浪状，并且可迅速发生中心视力的丧失。黄斑变性的诊断一般涉及扩张眼检查、视敏度检查，以及用称为眼底检查的方法查看眼睛的后部以帮助诊断AMD，并且如果有湿性AMD的嫌疑，则也可能进行荧光素血管造影术。如果干性AMD达到晚期阶段，没有现行治疗能预防视力丧失。然而，抗氧化剂和锌的特定高剂量配方可以延缓或预防中期AMD发展至晚期阶段。Macugen(哌加他尼钠注射液)、激光光凝术和光动力学治疗能够控制黄斑区中的异常血管生长和流血，这对有些患有湿性AMD的患者有用；然而，视力已经丧失的则不能通过这些技术恢复。如果视力已经丧失，存在可以帮助提高生活质量的低视力辅助器。年龄相关性黄斑变性(AMD)的最早征兆之一是脉络膜小疣在视网膜色素上皮(RPE)基底层和布鲁赫膜(BM)之间的积累。近来由Anderson等人进行的研究已证实脉络膜小抚包含淀粉样蛋白β(ExperimentalEyeResearch78(2004)243-256)。正在进行的研究继续探索可能促进AMD的环境、遗传和饮食因素。也正在探索新的治疗策略，包括视网膜细胞移植物、能够预防或减缓疾病发展的药物、放射疗法、基因疗法、植入到视网膜的可帮助刺激视力的计算机芯片、以及预防黄斑区下新血管生长的药剂。开发新药物时，考虑的一个重要因素是对目标患者来说使用的容易性。由于对患者的便利性，口服药物递送(特别是片剂、胶囊剂和软胶剂)占所有消费剂型的70%。药物开发人员认同患者更喜欢口服递药，而不是接受注射或其它更具侵入性的药物给药方式。导致减少给药间隔频率(即一天一次或持续释放)的制剂也是优选的。以口服剂型给药抗生素的容易性导致了治疗期间患者顺从性的增加。所需的是用于产生高特异性和高效抗体的有效方法和组合物，这是以口服剂型提供抗体的先决条件。优选此类抗体能识别多种抗原(诸如淀粉样蛋白)上的特定表位。因此，还需要在有需要的个体中解决如下疾病和紊乱的相关并发症的有效组合物和方法，所述疾病和紊乱与由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起或与其相关，包括淀粉样变性，一组与淀粉样蛋白斑块的形成相关的疾病和紊乱，包括继发性淀粉样变性和年龄相关性淀粉样变性，包括但不限于神经紊乱如阿尔茨海默病(AD)，包括以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)；关岛帕金森-痴呆综合征；以及其它基于淀粉样蛋白样蛋白或与其相关的疾病，如进行性核上性麻痹、多发性硬化；克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病；老年性心脏淀粉样变性；内分泌肿瘤，以及其它疾病，包括黄斑变性。特别需要能对抗疾病的生理学表现(如与淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样肽的纤维聚集相关的斑块形成)的特异高效抗体。由接种与弗氏完全或不完全佐剂混合的Ah_42引起的抗淀粉样蛋白抗体已证明能够减少人阿尔茨海默病转基因小鼠的淀粉样蛋白负荷(Schenk等人，1999)。对NORBA转基因小鼠腹膜内接种在脂质体中重构的四棕榈酰化Aβ^16引起了显著滴度的抗淀粉样蛋白抗体，其也被证实能够在体外和体内溶解淀粉样蛋白纤维和斑块(Nicolau等人，2002)。Bard等人(2000)首先提出了淀粉样蛋白斑块和纤维溶解的一种可能机制，基于他们的数据，他们提出了这样的结论——抗体调理斑块，随后小神经胶质的巨噬细胞将之破坏。DeMattos等人(2001)指出抗β淀粉样蛋白中心结构域的mAb能够结合并完全隔离血浆淀粉样蛋白。他们认为循环系统中这些mAb的存在改变了脑和血浆之间的Αβ平衡，从而有利于外周清除和代谢而不是在脑内沉积。本发明提供了包括高特异性高效抗体的新方法和组合物，所述抗体具有特异性识别并结合特定β淀粉样蛋白的能力。通过本发明教导提供的抗体特别可用于对有需要的个体治疗由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱，包括淀粉样变性一组与淀粉样蛋白斑块的形成相关的疾病和紊乱，包括继发性淀粉样变性和年龄相关性淀粉样变性，包括但不限于神经紊乱，如阿尔茨海默病(AD)，包括以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、关岛帕金森_痴呆综合征；以及其它基于淀粉样蛋白-样蛋白或与其相关的疾病，如进行性核上性麻痹、多发性硬化；克-雅二氏病、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病；老年性心脏淀粉样变性；内分泌肿瘤，以及其它疾病，包括黄斑变性；这些仅仅是其中的一些例子。而且，本发明提供在呈现出淀粉样蛋白相关疾病或病症的哺乳动物中保持或提高认知记忆能力的新方法和组合物，包括对需要此类治疗的个体，特别是哺乳动物，更特别是人给药治疗有效量的根据本发明的单克隆抗体。发明_既述本发明利用了可以导致增加优选抗原构象的暴露和稳定的抗原提呈，这最终导致具有独特性质的抗体。在本发明的一个实施方案中，提供了针对超分子抗原构建体产生的抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，或更特别地单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽(特别是选择的β淀粉样蛋白肽片段)氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用亲水部分(例如聚乙二醇(PEG))或者用疏水部分(例如棕榈酸)修饰，其中所述的亲水部分或疏水部分通过至少一个、特别是一个或两个氨基酸(例如赖氨酸、谷氨酸和半胱氨酸)或任何其它能够作为使该亲水部分或疏水部分与肽片段偶联的连接结构的适宜氨基酸或氨基酸类似物，而共价连接于抗原肽的每个末端。当利用亲水部分例如PEG时，该选择的β淀粉样蛋白肽片段可以是对应于Αβ22_35或Aβ29_40氨基酸序列的片段，且游离PEG末端可以共价连接于磷脂酰乙醇胺或任何其它适合于作为锚定元件的化合物上，例如，以将抗原构建体嵌到脂质体双层中。当利用疏水部分例如棕榈酸时，该选择的0淀粉样蛋白肽片段可以是对应于氨基酸序列的片段，且此疏水部分可以直接作为锚定元件，例如，以将抗原构建体嵌到脂质体双层中。在本发明的一个实施方案中，提供了抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体识别并结合构象表位，并分别与聚合可溶性淀粉样蛋白和淀粉样蛋白原纤维或纤维，特别是与聚合可溶性淀粉样蛋白A0肽和淀粉样蛋白A0原纤维或纤维结合。在本发明的一个实施方案中，提供了抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体识别并结合构象表位，所述构象表位优先地分别展示在聚合可溶性淀粉样蛋白和寡聚淀粉样蛋白肽上，特别是分别地在包含多个单体Ah_42肽的聚合可溶性淀粉样蛋白A0肽和寡聚淀粉样蛋白A0肽上。在本发明的一个实施方案中，提供了抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体识别并结合构象表位，所述构象表位优先地分别展示在聚合可溶性淀粉样蛋白和寡聚淀粉样蛋白肽上、但也在淀粉样蛋白原纤维或纤维上，特别是分别地在包含多个单体A肽的聚合可溶性淀粉样蛋白A0肽和寡聚淀粉样蛋白A日肽上、以及在掺入多个所述寡聚肽的淀粉样蛋白原纤维或纤维上。载脂蛋白E￡4等位基因(apoE4)的遗传是AD的强遗传风险因素。此蛋白能够结合淀粉样蛋白，并且已知既参与A0的跨血脑屏障清除，又参与促进A0沉积。反过来，淀粉样蛋白的结合作图位于ApoE的疏水脂蛋白结合区，且此缔合显著减小ApoE的整体脂质结合能力。从而，本发明的另一实施方案提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够抑制或以其它方式减小个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中，特别是患有与脑中A0浓度增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中淀粉样蛋白与ApoE4的相互作用。因此根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，优先地分别与聚合可溶性淀粉样蛋白和寡聚淀粉样蛋白肽结合，特别是分别与包含多个A31-42单体肽的可溶性聚合A0肽和寡聚A0肽结合。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体与具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的A0单体肽结合，但显示出对具有少于30个残基的A0单体肽、特别地具有少于20个残基的肽、更特别地具有少于10个残基的肽、但尤其是具有少于8个及以下残基的肽基本上无结合。在一个特定实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的A0单体肽，特别是A0单体肽1-40，并结合包含多个A01-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对A3单体肽17-40基本上无结合。在本发明的另一特定实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合A0单体肽1-40，特别是A0单体肽1-40，并结合包含多个A01-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对A3单体肽17-40基本上无结合。在本发明的另一特定实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合A0单体肽1-40，特别是A0单体肽1-40，并结合包含多个A01-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对A3单体肽1-28实质上更弱的结合。在本发明的另一特定实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合A0单体肽1-40，特别是A0单体肽1-40，并结合包含多个A01-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对A3单体肽1-42中等程度的结合。在本发明的另一特定实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合A0单体肽1-40，特别是A0单体肽1-40，并结合包含多个A01-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对A3单体肽1-28实质上更弱的结合，和对A0单体肽1-42中等程度的结合。在本发明的另一特定实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合A0单体肽1-40，特别是A0单体肽1-40，并结合包含多个A01-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对A3单体肽1-28实质上更弱的结合，和对A0单体肽17-40基本上无结合。在本发明的另一特定实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合A0单体肽1-40，特别是A0单体肽1-40，并结合包含多个A01-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对A3单体肽1-42中等程度的结合，和对A0单体肽17-40基本上无结合。在本发明的另一特定实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合A0单体肽1-40，特别是A0单体肽1-40，并结合包含多个A01-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对A3单体肽1-28实质上更弱的结合，对A0单体肽1-42中等程度的结合，和对A0单体肽17-40基本上无结合。在一个实施方案中，如本文所述的根据本发明的抗体，在与单体和/或寡聚形式的、具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的、单体和/或寡聚形式的A0单体肽共孵育，尤其是与A01-42单体肽和/或包含多个所述A01-42单体肽的寡聚肽共孵育，特别是以高达11000的抗体对A01-42摩尔浓度比，尤其是110至1100的摩尔浓度比共孵育后，抑制A0单体和/或寡聚体聚集成高分子的聚合原纤维。特别地，根据本发明的抗体与淀粉样蛋白单体肽和/或寡聚肽的共孵育在28°C至40°C的温度，特别是32°C至38°C，更特别是37°C进行24小时至60小时，特别是30小时至50小时，更特别是48小时。在本发明的特定实施方案中，与淀粉样蛋白单体肽和/或寡聚肽的共孵育在37°C的温度进行48小时。特别地，根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，优先结合AβH0单体肽，并且在与AβH0单体肽和/或寡聚肽共孵育后，抑制该Aβ单体聚集成高分子的聚合原纤维。在一个实施方案中，提供了根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体优先结合AβH0单体肽，特别是Aβ单体肽1-40，以及结合包含多个Aβ1-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对Aβ单体肽1-28实质上更弱的结合，对单体肽1-42中等程度的结合，和对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且在与Αβ工力单体肽和/或寡聚肽共孵育后，抑制该Αβ单体聚集成高分子的聚合原纤维。在一个实施方案中，提供了根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体优先结合AβHtl单体肽以及Aβi_42寡聚和/或聚合肽，但显示出对Aβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对单体肽1-42中等程度的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且在与AβH2单体肽和/或寡聚肽共孵育后，抑制该Αβ单体和/或寡聚体聚集成高分子的聚合原纤维。在一个实施方案中，与在缓冲液中孵育的相应淀粉样蛋白肽单体(对照)相比较，根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，至少40%、至少50%、特别地至少60%、特别地至少65%、更特别地至少75%、甚至更特别地至少80%、但尤其是至少85%-90%或更高程度地抑制Aβ单体聚集成高分子的聚合原纤维。在一个实施方案中，提供了根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体优先结合AβHtl单体肽以及Aβi_42寡聚和/或聚合肽，但显示出对Aβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对单体肽1-42中等程度的结合，和/或对々0单体肽17-40基本上无结合，并且，如通过硫代黄素T(thi0flavin，Th-T)荧光测定法、特别是如下文实施例1.4和2.4所述的硫代黄素T(Th-T)荧光测定法所确定的，在与八日㈠单体肽和/或寡聚肽在37°C的温度共孵育24小时后，在1100的抗体对AβH2摩尔浓度比时，至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特别地至少60%，特别地至少65%，更特别地至少75%，甚至更特别地至少80%，尤其是至少85%-90%地抑制Aβ单体和/或寡聚体聚集成高分子的聚合原纤维；且在110的抗体对々^_42的摩尔浓度比时，至少40%、至少50%，特别地至少60%，特别地至少65%，更特别地至少75%，甚至更特别地至少80%，但尤其是至少85%-90%地抑制Αβ单体和/或寡聚体聚集成高分子的聚合原纤维。如本文所描述的本发明抗体与促淀粉样变(amyloidogenic)单体肽和/或寡聚肽，特别是与淀粉样蛋白形式(1-42)的结合，导致抑制单体的和/或寡聚的促淀粉样变肽聚集成高分子原纤维或纤丝。根据本发明的抗体通过抑制促淀粉样变单体肽和/或寡聚肽的聚集，能够防止或减缓淀粉样蛋白斑块，特别是淀粉样蛋白形式(1-42)的形成，已知淀粉样蛋白形式(1-42)通过二级构象的改变会变得不可溶，并且是患病动物或人脑中淀粉样蛋白斑块的主要部分。根据本发明的抗体的聚集抑制潜力可以通过任何本领域已知的适宜方法来测定，例如通过密度梯度超速离心随后在预先形成的梯度上进行SDS-PAGE沉降分析，和/或通过硫代黄素T(Th-T)荧光测定法来测定。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体，在与预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育，特别地以110至11000摩尔浓度比、更特别地以1100的比例共孵育后，能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少20%、至少30%、至少35%，特别地至少40%，更特别地至少50%，甚至更特别地至少60%，但尤其是至少70%或更高，其中所述预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝由具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的、单体形式和/或包含多个所述单体肽的寡聚体形式的Aβ单体肽和/或寡聚肽，尤其是AβH2单体肽和/或寡聚肽，聚集形成。在本发明特定的实施方案中，可以通过密度梯度超速离心，随后在预先形成的梯度上进行SDS-PAGE沉降分析，来分别地测定抗体的聚集抑制和解聚潜力。在本发明另一特定的实施方案中，通过硫代黄素T(Th-T)荧光测定法来分别地测定抗体的聚集抑制和解聚潜力。在另一特定的实施方案中，根据本发明的抗体与预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝在28°C至40°C的温度，特别地在32°C至38°C，更特别地在37°C共孵育12小时至36小时，特别地18小时至30小时，更特别地24小时。特别地，与预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝的共孵育在37°C的温度进行24小时。在一个实施方案中，本发明涉及根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体优先结合AβH0单体肽，特别是Aβ单体肽1-40，以及包含多个Aβ1-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对Aβ单体肽1-28实质上更弱的结合，对单体肽1-42中等程度的结合，和对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且在与由Aβi_42单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育后，能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚，特别是解聚至少5%、至少10%、至少20%，特别地至少30%，更特别地至少40%，甚至更特别地至少50%，但尤其是至少60%，甚至更特别地至少70%或更高。特别地，本发明涉及根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体优先结合Aβ单体肽以及AβH2寡聚和/或聚合肽，但显示出对Aβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对单体肽1-42中等程度的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且在与由Aβ^42单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育后，能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚，特别是解聚至少5%、至少10%、至少20%，特别地至少30%，更特别地至少40%，甚至更特别地至少50%，但尤其是至少60%、至少70%、至少80%或更高。在本发明的一个实施方案中，提供了根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体优先结合AβH0单体肽以及AβH2寡聚和/或聚合肽，但显示出对Aβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对单体肽1-42中等程度的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且，如通过硫代黄素T(Th-T)荧光测定法、特别是如下文实施例1.4和2.4所述的硫代黄素T(Th-T)荧光测定法所确定的，在与由Αβi_42单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝在37°C的温度共孵育24小时后，在1100的抗体对Ah_42摩尔浓度比时，导致预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特别地至少55%，特别地至少60%，更特别地至少70%和更高；在110的抗体对Aβ^42摩尔浓度比时，导致预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少40%、至少50%，特别地至少60%，特别地至少65%，更特别地至少75%，甚至更特别地至少80%，但尤其是至少85%-90%。根据本发明的抗体通过抑制淀粉样蛋白聚集又通过解聚促淀粉样变聚合原纤维或纤丝，能够防止或减缓淀粉样蛋白斑块的形成，这引起疾病相关症状的缓解及进程的延缓或逆转。相应地，本发明另一实施方案提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够降低患有与脑中Αβ浓度增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、尤其是人的脑中的Aβ总量。在本发明的另一个实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够瓦解斑块，从而降低患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块负荷。根据本发明的抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，使脑中的斑块负荷降低至少10%、至少20%，特别地至少25%，更特别地至少30%、至少40%、至少50%，特别地至少60%，特别地至少65%，更特别地至少75%，甚至更特别地至少80%，但尤其是至少85%-90%。又在本发明的另一个实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够溶解斑块，伴随着患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块量减小。根据本发明的抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，使脑中的斑块量减小至少10%，特别地至少15%，更特别地至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特别地至少60%，特别地至少65%，更特别地至少75%，甚至更特别地至少80%，尤其是至少85%-90%。应理解根据本发明的抗体能够呈现出各种组合方式的一种、两种或更多种本文所述的特定特性。例如，在一个实施方案中，本发明提供了抗体，尤其是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体是双特异性或者双效的，因其既呈现出如本文所定义的聚集抑制特性又呈现出解聚特性，特别是配合着高度的构象敏感性。在一个实施方案中，如本文所述的本发明抗体是双特异性或者双效的，并且在与具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的单体形式和/或包含多个所述单体肽的寡聚形式的Aβ单体肽和/或寡聚肽，尤其是与八1_42单体肽和/或寡聚肽共孵育后，抑制Αβ单体聚集成高分子的聚合原纤维；并且，此外，在与由具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的单体形式和/或包含多个所述单体肽的寡聚形式的Aβ单体肽和/或寡聚肽，尤其是Αβi_42单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育后，能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚。特别地，分别地与淀粉样蛋白单体肽和/或寡聚肽以及预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝的共孵育以高达11000的摩尔浓度比、但尤其是以110至1100的摩尔浓度比、特别是以1100的摩尔浓度比进行。根据本发明的抗体与淀粉样蛋白单体肽和/或寡聚肽的共孵育在28°C至40°C的温度，特别地在32°C至38°C，更特别地在37°C进行24小时至60小时，特别地30小时至50小时，更特别地48小时；而与淀粉样蛋白预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝的共孵育在28°C至40°C的温度，特别地在32°C至38°C，更特别地在37°C进行12小时至36小时，特别地18小时至30小时，更特别地24小时。在一个实施方案中，如本文所述的本发明双特异性或者双效抗体能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特别地至少55%，特别地至少65%，更特别地至少70%，甚至更特别地至少70%，但尤其是至少75%-80%。在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的双特异性或者双效抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，与在缓冲液中孵育的相应淀粉样蛋白肽单体(对照)相比较，所述抗体至少40%、至少50%，特别地至少65%，更特别地至少75%，甚至更特别地至少80%，但尤其是至少85%-90%或更高程度地抑制具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的单体形式和/或包含多个所述单体肽的寡聚形式的Aβ单体肽和/或寡聚肽，尤其是Αβi_42单体肽和/或寡聚肽聚集。在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的双特异性或者双效抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体对Aii1,单体肽、特别是Aβ单体肽1-40以及包含多个Aβ1-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽呈现出高特异性，但显示出对选自如下的淀粉样蛋白肽单体基本上无或者仅仅是微小到中度的交叉反应性=Aβ卜28、Aβ17_40、Aβυ、Aβ^、Aβ卜41禾口/或Aβ卜42单体肽。在特定实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体对淀粉样蛋白肽Aβ^比对Αβi_28、Αβ17_4(|、ADDUl42要敏感高达1000倍，特别地50-100倍，更特别地80-100倍，但尤其是100倍，并且能够在体外及在体内抑制促淀粉样变单体肽和/或寡聚肽的聚集。在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的双特异性或者双效抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体优先结合Αβ^单体肽以及Αβi_42寡聚和/或聚合肽，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对单体肽1-42中等程度的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且，如通过硫代黄素T(Th-T)荧光测定法、特别是如下文实施例1.4和2.4所述的硫代黄素T(Th-T)荧光测定法所确定的，在与Aβ工吣单体肽和/或寡聚肽在37°C的温度共孵育24小时后，在1100的抗体对Aβ!_42摩尔浓度比时，至少5%、至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%，特别地至少55%，特别地至少65%，更特别地至少70%地抑制Aβ单体和/或寡聚体聚集成高分子的聚合原纤维，并在110的抗体对Ah_42摩尔浓度比时，至少10%,至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特别地至少60%，特别地至少65%，更特别地至少75%，甚至更特别地至少80%，但尤其是至少85%-90%地抑制Aβ单体和/或寡聚体聚集成高分子的聚合原纤维；且在与由Αβi_42单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝在37°C的温度共孵育24小时后，在1100的抗体对八^^吣摩尔浓度比时，导致预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少10%，且在110的抗体对Aβ卜42摩尔浓度比时，导致预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少20%。在另一特定实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体对淀粉样蛋白肽Aii1,具有高结合敏感性，能够在至多0.01μg的浓度，但特别是0.5μg至0.01μg的浓度范围，更特别是0.1μg至0.01μg，但尤其是0.01μg的浓度检测AβH2可溶性寡聚体和/或聚合淀粉样蛋白肽。在一个实施方案中，本发明提供如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体针对超分子抗原构建体产生，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽々。，氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用疏水棕榈酸部分修饰，其中所述的疏水部分通过氨基酸(例如赖氨酸)或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端。如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，识别并结合构象表位。在一个实施方案中，本发明涉及呈现出与SEQIDNO:7中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链可变区，或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDN0:9-ll多肽序列的轻链CDR中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部CDR嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及呈现出与SEQIDNO:8中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重链可变区，或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDΝ0:12-14多肽序列的重链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。此外，本发明涉及如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，其中所述抗体包含呈现出与SEQIDNO7中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDN0:9-ll多肽序列的轻链CDR中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部CDR嵌入在它们的天然构架区中。此外，本发明涉及如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，其中所述抗体包含呈现出与SEQIDNO8中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重链可变结构域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDΝ0:12-14多肽序列的重链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，其中所述抗体包含呈现出与SEQIDNO:7和SEQIDNO8中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链及重链可变结构域、或其功能部分，包含具有SEQIDNO9-14多肽序列的重链及轻链⑶R中的部分或全部。本发明还涉及单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体包含SEQIDN0:7和/或SEQIDNO:8中所示的多肽序列。本发明还涉及具有SEQIDNO:7-8多肽序列的单克隆抗体ACI-24-Ab-3。本发明也包括这样的抗体，其序列已通过向SEQIDNO:7_8的序列中引入至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个或更多个保守取代而进行了改变，从而该抗体基本上维持其完全的功能。在一个实施方案中，本发明涉及肽片段，其包含如SEQIDN0:9中给出的轻链CDRl和/或如SEQIDNO10中给出的轻链⑶R2和/或如SEQIDNO11中给出的轻链CDR3。在一个实施方案中，本发明涉及肽片段，其包含如SEQIDN0:12中给出的重链CDRl和/或如SEQIDNO13中给出的重链⑶R2和/或如SEQIDNO14中给出的重链CDR3。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO9中给出的轻链⑶R1。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO10中给出的轻链⑶R2。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO11中给出的轻链⑶R3。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO12中给出的重链⑶Rl。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO13中给出的重链⑶R2。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO14中给出的重链⑶R3。在一个实施方案中，本发明涉及包含轻链可变区或其功能部分的编码核苷酸序列的多核苷酸，所述轻链可变区呈现出与SEQIDNO:7中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含具有SEQIDNO:9-11多肽序列的轻链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部CDR嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及包含重链可变区或其功能部分的编码核苷酸序列的多核苷酸，所述重链可变区呈现出与SEQIDNO:8中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含具有SEQIDNO:12-14多肽序列的重链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部CDR嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及包含本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)的编码核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗体包含呈现出与SEQIDNO:7中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDNO:9-11多肽序列的轻链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及包含如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)的编码核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗体包含呈现出与SEQIDNO:8中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重链可变结构域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDNO:12-14多肽序列的重链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及包含如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)的编码核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗体包含呈现出与SEQIDNO:7和SEQIDNO:8中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链及重链可变结构域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDN0:9-14多肽序列的重链及轻链⑶R。在本发明的另一个实施方案中，提供了包含编码如本文所述的本发明抗体的核苷酸序列、特别是编码具有SEQIDNO:7-8多肽序列的单克隆抗体的核苷酸序列的多核苷酸。特别地，这些多核苷酸序列为SEQIDN0:15-16。在另一个实施方案中，提供了在严格条件下与编码具有SEQIDNO:7_8多肽序列的单克隆抗体的核苷酸序列杂交的多核苷酸。特别地，提供了在严格条件下与SEQIDNO15-16核苷酸序列杂交的多核苷酸。特别地，SEQIDNO8的位置52可以是任何氨基酸。在另一实施方案中，位置52可以是酪氨酸、丝氨酸或半胱氨酸残基。更特别地，位置52是半胱氨酸残基。在特定的实施方案中，本发明涉及单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体具有于2007年5月25日保藏且保藏号为DSMACC2844的杂交瘤细胞系EJ1A9所产生的抗体的特征性特性。特别地，本发明涉及于2007年5月25日保藏且保藏号为DSMACC2844的杂交瘤细胞系EJ1A9所产生的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分。特别地，本发明也涉及与针对超分子抗原构建体产生的单克隆抗体(包括任何功能等同的抗体或其功能部分)结合的Αβ表位，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽Aβi_15氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用疏水棕榈酸部分修饰，其中所述的疏水部分通过氨基酸(例如赖氨酸)或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价结合于各末端。本发明还涉及与单克隆抗体々(1-24413-3结合的40表位。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合具有至少10个、特别地至少20个、更特别地至少30个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的Aβ单体肽，和/或包含多个所述淀粉样蛋白单体肽的可溶性聚合淀粉样蛋白肽，和/或掺入多个所述聚合肽的淀粉样蛋白纤维或原纤维，但尤其是结合AβH2单体肽和包含多个AβH2单体肽的聚合可溶性Aβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Aβ原纤维或纤维，并且显示出对具有8个或更少氨基酸残基的Aβ单体肽基本上无结合。在一个特定实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合具有至少30个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的Αβ单体肽，和/或包含多个所述淀粉样蛋白单体肽的可溶性聚合淀粉样蛋白肽，和/或掺入多个所述聚合肽的淀粉样蛋白纤维或原纤维，但尤其是结合AβH2单体肽和包含多个Aβi_42单体肽的聚合可溶性Aβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Aβ原纤维或纤维，但显示出对Aβ单体肽17-40基本上无结合。在本发明的另一个特定实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合Αβ单体肽1-42和包含多个Aβi_42单体肽的聚合可溶性Aβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Aβ原纤维或纤维，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合。在本发明的另一个特定实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合Αβ单体肽1-42和包含多个Aβi_42单体肽的聚合可溶性Aβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Aβ原纤维或纤维，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和对Aβ单体肽17-40基本上无结合。特别地，根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，结合Αβ1-42单体肽，和包含多个Aβ1-42单体肽的聚合可溶性Aβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Αβ原纤维或纤维，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且在与AβH2单体肽和/或寡聚肽共孵育后，抑制Aβ单体聚集成高分子的聚合原纤维。在一个实施方案中，与在缓冲液中孵育的相应淀粉样蛋白肽单体(对照)相比较，根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，至少20%、至少30%，特别地至少40%，特别地至少50%、更特别地至少60%，甚至更特别地至少70%、但尤其是至少80%-90%或更高程度地抑制Aβ单体和/或寡聚体聚集成高分子的聚合原纤维。在一个实施方案中，提供了根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合Αβ1-42单体肽和包含多个Αβ1-42单体肽的聚合可溶性Αβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Αβ原纤维或纤维，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且，如通过硫代黄素T(Th-T)荧光测定法、特别是如下文实施例1.4和2.4所述的硫代黄素T(Th-T)荧光测定法所确定的，在与Aβ工吣单体肽和/或寡聚肽在37°C的温度共孵育24小时后，在1100的抗体对Aβ!_42摩尔浓度比时，至少20%、至少30%，特别地至少40%，特别地至少50%、更特别地至少60%，甚至更特别地至少70%地抑制Αβ单体聚集成高分子的聚合原纤维，并在110的抗体对Aβ!_42摩尔浓度比时，至少50%，更特别地至少60%，更特别地至少65%，甚至更特别地至少70%地抑制Αβ单体聚集成高分子的聚合原纤维。特别地，本发明涉及根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合Aβ1-42单体肽和包含多个Aβ1-42单体肽的聚合可溶性Αβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Aβ原纤维或纤维，但显示出对Aβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且在与由AβH2单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育后，能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚，特别是解聚至少10%、至少20%，特别地至少30%，更特别地至少40%，甚至更特别地至少50%，但尤其是至少60%或更高。在本发明的一个实施方案中，提供了根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合Αβ1-42单体肽和包含多个Αβ1-42单体肽的聚合可溶性Αβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Αβ原纤维或纤维，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且，如通过硫代黄素T(Th-T)荧光测定法、特别是如下文实施例1.4和2.4所述的硫代黄素T(Th-T)荧光测定法所确定的，在与由Αβi_42单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝在37°C的温度共孵育24小时后，在1100的抗体对Aβi_42的摩尔浓度比时，导致预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少10%、至少20%、至少30%，特别地至少40%，特别地至少50%，更特别地至少60%，甚至更特别地至少70%，并在110的抗体对Αβi_42的摩尔浓度比时，导致预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少40%，特别地至少50%，更特别地至少60%，甚至更特别地至少70%。根据本发明的抗体通过抑制淀粉样蛋白聚集和/或通过解聚促淀粉样变聚合原纤维或纤丝，能够防止或减缓淀粉样蛋白斑块的形成，这引起疾病相关症状的缓解及其进程的延迟或逆转。相应地，本发明另一实施方案提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够降低患有与脑中Αβ浓度增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的Aβ总量。在本发明的另一个实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够瓦解斑块，从而降低患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块负荷。根据本发明的抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，使脑中的斑块负荷降低至少20%，特别地至少25%，更特别地至少30%、甚至更特别地大于30%。又在本发明的另一个实施方案中，提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够溶解斑块，伴随着患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块量减小。根据本发明的抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，使脑中的斑块量减小至少10%，特别地至少15%，更特别地至少20%。应理解根据本发明的抗体能够呈现出各种组合方式的一种、两种或更多种本文所述的特定特性。例如，在一个实施方案中，本发明提供了抗体，但尤其是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体是双特异性或者双效的，因其既呈现出如本文所定义的聚集抑制特性又呈现出解聚特性，特别是与高度构象敏感性配合地。在一个实施方案中，如本文所述的本发明抗体是双特异性或者双效的，并且在与具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的Aβ单体肽和/或寡聚肽，但尤其是在与Aβi_42单体肽和/或寡聚肽共孵育后，抑制Αβ单体聚集成高分子的聚合原纤维；另外，在与由具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的Aβ单体肽和/或寡聚肽，但尤其是AβH2单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育后，能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚。特别地，分别与淀粉样蛋白单体肽和/或寡聚肽以及预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝的共孵育以高达11000的摩尔浓度比、但尤其是以110至1100的摩尔浓度比、特别是以1100的摩尔浓度比进行。根据本发明的抗体与淀粉样蛋白单体肽和/或寡聚肽的共孵育在28°C至40°C的温度，特别地在32°C至38°C，更特别地在37°C进行24小时至60小时，特别地30小时至50小时，更特别地48小时；而与淀粉样蛋白预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝的共孵育在28°C至40°C的温度，特别地在32°C至38°C，更特别地在37°C进行12小时至36小时，特别地18小时至30小时，更特别地24小时。在一个实施方案中，如本文所述的本发明双特异性或者双效抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少10%、至少20%、至少30%，特别地至少40%，特别地至少50%，更特别地至少60%，甚至更特别地至少70%。在一个实施方案中，与在缓冲液中孵育的相应淀粉样蛋白肽单体(对照)相比较，如本文所述的本发明双特异性或者双效抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，能够至少30%，特别地至少40%，特别地至少50%、更特别地至少60%，甚至更特别地至少70%，但尤其是至少80%-90%或更高程度地抑制具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的Αβ单体肽和/或寡聚肽，但尤其是Aβ^42单体肽和/或寡聚肽的聚集。在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的双特异性或者双效抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体对Αβi_42单体肽呈现出高特异性，但显示出对选自Aβi_28和Aβ17_4(|单体肽的淀粉样蛋白肽单体基本上无或者仅仅是微小的交叉反应性。在特定实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体对淀粉样蛋白肽Αβi_42比对Αβ…和/或Αβ17_4。要敏感高达1000倍，特别地50-1000倍，更特别地80-100倍，但尤其是100倍，并且能够在体外及在体内抑制促淀粉样变单体肽和/或寡聚肽的聚集，和/或使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚。在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的双特异性或者双效抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合Αβ1-42单体肽和包含多个Αβ1-42单体肽的聚合可溶性Αβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Αβ原纤维或纤维，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且，如通过硫代黄素T(Th-T)荧光测定法、特别是如下文实施例1.4和2.4所述的硫代黄素T(Th-T)荧光测定法所确定的，在与AβH2单体肽和/或寡聚肽在37°C的温度共孵育24小时后，在1100的抗体对Aβ!_42的摩尔浓度比时，至少30%地抑制Aβ单体聚集成高分子的聚合原纤维，而在110的抗体对Ai^_42的摩尔浓度比时，至少65%地抑制Aβ单体聚集成高分子的聚合原纤维；且在与由Αβi_42单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝在37°C的温度共孵育24小时后，在1100的抗体对Aβi_42的摩尔浓度比时，导致预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少20%，而在110的抗体对Ah_42的摩尔浓度比时，导致预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少50%。在另一特定实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体对淀粉样蛋白肽Ah_42具有高结合敏感性，且能够在至多0.01μg的浓度，但特别是0.5μg至0.01μg的浓度范围，更特别是0.1μgMO.Olyg,但尤其是0.01yg的浓度检测Aβ卜42纤维。在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体针对超分子抗原构建体产生，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽4022_35或々029_4(|氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用亲水部分(例如聚乙二醇(PEG))修饰，其中所述的亲水部分通过氨基酸(例如赖氨酸)或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端。如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，识别并结合构象表位。在一个实施方案中，本发明涉及呈现出分别与SEQIDN0:17和SEQIDN0:19中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链可变区、或其功能部分，所述功能部分包含该轻链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及呈现出分别与SEQIDN0:18和SEQIDN0:20中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重链可变区或其功能部分，所述功能部分包含该重链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。此外，本发明涉及如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，其中所述抗体包含呈现出分别与SEQIDN0:17和SEQIDNO19中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域、或其功能部分，所述功能部分包含轻链CDR中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部CDR嵌入在它们的天然构架区中。此外，本发明涉及如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，其中所述抗体包含呈现出分别与SEQIDN0:18和SEQIDNO20中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重链可变结构域、或其功能部分，所述功能部分包含重链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，其中所述抗体包含呈现出与SEQIDNO17,SEQIDNO:19、SEQIDNO:18禾口SEQIDNO:20中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链及重链可变结构域或其功能部分，其包含部分或全部的重链及轻链CDR。本发明还涉及单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体包含SEQIDNO17和SEQIDNO19中和/或SEQIDNO18和SEQIDNO20中给出的多肽序列。本发明还涉及具有多肽序列SEQIDNO:17-18的单克隆抗体ACI-ll-Ab-9，以及具有多肽序列SEQIDNO19-20的ACI-12-Ab-ll。本发明也包括这样的抗体，其序列已通过分别向SEQIDNO17-18和SEQIDNO19-20的序列中引入至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个或更多个保守取代而进行了改变，从而该抗体基本上维持其完全的功能。在一个实施方案中，本发明涉及肽片段，其包含如SEQIDN0:21中给出的轻链CDRl和/或如SEQIDNO22中给出的轻链⑶R2和/或如SEQIDNO23中给出的轻链CDR3。在一个实施方案中，本发明涉及肽片段，其包含如SEQIDN0:24中给出的重链CDRl和/或如SEQIDNO25中给出的重链⑶R2和/或如SEQIDNO26中给出的重链CDR3。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO21中给出的轻链⑶R1。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO22中给出的轻链⑶R2。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO23中给出的轻链⑶R3。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO24中给出的重链⑶R1。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO25中给出的重链⑶R2。在一个实施方案中，本发明涉及如SEQIDNO26中给出的重链⑶R3。在一个实施方案中，本发明涉及包含轻链可变区或其功能部分的编码核苷酸序列的多核苷酸，所述轻链可变区呈现出分别与SEQIDNO17和SEQIDNO19中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含SEQIDNO:21_23所示的轻链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及包含重链可变区或其功能部分的编码核苷酸序列的多核苷酸，所述重链可变区呈现出分别与SEQIDNO18和SEQIDNO20中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含SEQIDN0:24-26所示重链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及包含编码如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)的核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗体包含呈现出分别与SEQIDN0:17和SEQIDNO:19中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域或其功能部分，所述功能部分包含SEQIDN0:21-23所示的轻链⑶R中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及包含编码如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)的核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗体包含呈现出分别与SEQIDN0:18和SEQIDNO:20中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重链可变结构域或其功能部分，所述功能部分包含SEQIDNO:24-26所示的重链CDR中的至少一个、特别是至少两个、更特别是至少3个，但尤其是全部⑶R嵌入在它们的天然构架区中。在一个实施方案中，本发明涉及包含编码如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)的核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗体包含呈现出分别与SEQIDN0:17禾口SEQIDN0:19中及SEQIDN0:18禾口SEQIDNO20中给出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的轻链及重链可变结构域或其功能部分，其包含SEQIDNO21-26所示的重链及轻链CDR。在本发明的另一个实施方案中，提供了包含编码如本文所述的本发明抗体的核苷酸序列、但特别是编码具有SEQIDNO:17-18多肽序列的单克隆抗体或具有SEQIDNO19-20多肽序列的单克隆抗体的核苷酸序列的多核苷酸。特别地，编码SEQIDN0:17_18和SEQIDNO19-20的多核苷酸序列分别为SEQIDNO27-28和SEQIDNO29-30。在另一个实施方案中，提供了在严格条件下与编码具有SEQIDNO:17_18多肽序列的单克隆抗体或具有SEQIDNO:19-20多肽序列的单克隆抗体的核苷酸序列杂交的多核苷酸。特别地，提供了在严格条件下与SEQIDN0:27-28或SEQIDNO:29_30核苷酸序列杂交的多核苷酸。在特定的实施方案中，本发明涉及单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体具有于2007年5月25日作为DSMACC2845保藏的杂交瘤细胞系FG1F9E4所产生的抗体的特征性特性。特别地，本发明涉及于2007年5月25日作为DSMACC2845保藏的杂交瘤细胞系TO1F9E4所产生的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分。在特定的实施方案中，本发明涉及单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体具有于2007年5月25日作为DSMACC2846保藏的杂交瘤细胞系Π(2Α6Α6所产生的抗体的特征性特性。特别地，本发明涉及于2007年5月25日作为DSMACC2846保藏的杂交瘤细胞系Π(2Α6Α6所产生的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分。特别地，本发明也涉及与单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，结合的Aβ表位，所述抗体针对超分子抗原构建体产生，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽4022_35或々029_4(|氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用亲水部分(例如聚乙二醇(PEG))修饰，其中所述的亲水部分通过氨基酸(例如赖氨酸)或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端。本发明还涉及与单克隆抗体ACI-ll-Ab-9结合的Αβ表位。本发明还涉及与单克隆抗体ACI-12-Ab-ll结合的Αβ表位。一方面，如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，能够降低患有与脑中可溶性Aβ浓度增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中可溶性Aβ的总量。另一方面，如本文所述的本发明抗体能够瓦解斑块，从而降低患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块负荷。另一方面，如本文所述的本发明抗体能够溶解斑块，伴随着患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块量减小。本发明的另一目的是提供包含如本文所述的本发明抗体的方法和组合物，用于例如通过用如上文所述的本发明抗体被动免疫个体(包括哺乳动物或人)、而对有需要的个体预防和/或治疗和/或减轻由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的影响，所述疾病和紊乱包括但不限于淀粉样变性(一组与淀粉样蛋白斑块的形成相关的疾病和紊乱，包括继发性淀粉样变性和年龄相关性淀粉样变性，例如包括但不限于如下的疾病神经紊乱如阿尔茨海默病(AD)，以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)；关岛帕金森-痴呆综合征；以及其它基于淀粉样蛋白样蛋白或与其相关的疾病，如进行性核上性麻痹、多发性硬化；克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病和老年性心脏淀粉样变性)；内分泌肿瘤和黄斑变性。在本发明的特定方面，这些方法的单克隆抗体是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。在本发明另一特定方面，这些方法的单克隆抗体分别是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO:17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDNO:9_10的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。本发明还涉及治疗组合物，其包含治疗有效量的如本文所述的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含可药用载体，特别是治疗有效量的载体。在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合物，用于治疗由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱(包括但不限于淀粉样变性、肿瘤和黄斑变性)。在此类实施方案的特定方面，使用的单克隆抗体是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI-24_Ab_3或其功能部分。在此类实施方案的另一特定方面，使用的单克隆抗体选自如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO:17-18的单克隆抗体ACI-ll-Ab-9、和具有多肽序列SEQIDNO19-20的单克隆抗体ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，可以与用于治疗疾病的其它生物活性物质或其他治疗方法组合施用。其它生物活性物质可以以混合物的形式构成已经包含了根据本发明的抗体的同一组合物的一部分，其中抗体和其它生物活性物质可以在相同的可药用溶剂和/或载体中混合或与相同的可药用溶剂和/或载体相混；或者抗体与其它生物活性物质可以各自作为单独组合物的一部分分开提供，这些单独组合物可以分开供应或以成套试剂盒产品的形式一起供应。根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，可以与一种或多种其它生物活性物质同时地、间歇地或相继地对需要的个体给药。例如，根据本发明的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，可以与第一另外的生物活性物质同时给药，或在抗体给药之后或之前相继给药。如果选择了一种以上另外的生物活性物质与至少一种根据本发明的抗体一起给药的施用方案，则化合物或物质可以以各种组合方式部分地同时给药、部分地相继给药。在一个实施方案中，本发明还涉及组合物，其包含治疗有效量的如本文所述的抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)，和其它生物活性物质或化合物(特别是在由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱(包括但不限于淀粉样变性、内分泌肿瘤和黄斑变性)的药物治疗中使用的化合物)，和/或可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂。在一个实施方案中，提供了如本文所述的本发明组合物，其包含如本文所述的抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)，且还包含至少一种选自如下的化合物和任选的可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂抗氧化应激的化合物、抗细胞凋亡的化合物、金属螯合剂、DNA修复抑制剂如哌仑西平和代谢物、3-氨基-1-丙磺酸(3APS)、1，3_丙二磺酸(1，3PDS)、分泌酶激活剂、β和γ分泌酶抑制剂、τ蛋白、神经递质、β折叠破坏剂、消炎分子、或胆碱酯酶抑制剂(ChEI)(如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐、和/或加兰他敏)、及其它药物和营养补充剂。在特定实施方案中，本发明提供了组合物，其包含如本文所述的抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)，还包含至少一种胆碱酯酶抑制剂(ChEI)化合物。在另一特定实施方案中，本发明提供了组合物，其包含如本文所述的抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)，还包含选自他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏、烟酸和美金刚的至少一种其它化合物。又在本发明的另一个实施方案中，提供了组合物，其包含如本文所述的抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)，还包含至少一种“非典型的抗精神病药物”，例如，用于治疗阳性和阴性精神病症状，包括幻觉、妄想、思维紊乱(表现为明显的不连贯、出轨、接触性离题(tangeniality))以及古怪或错乱的行为以及快感缺乏、情感单调、冷淡、和社交退缩，的药物，例如，氯氮平、齐拉西酮(ziprasidone)、利哌利酮、阿立哌唑(aripiprazole)或奥氮平，以及任选地还包含可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂。适合与根据本发明的抗体(包括任何功能等同的抗体或其功能部分)组合用于组合物中的其它化合物描述于例如WO2004/058258(尤其参见16和17页)，包括治疗性药物靶标(36-39页)、链烷磺酸和烷醇硫酸(39-51页)、胆碱酯酶抑制剂(51-56页)、NMDA受体拮抗剂(56-58页)、雌激素(58-59页)、非留体抗炎药(60-61页)、抗氧化剂(61-62页)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(63-67页)、降胆固醇药(68-75页)、淀粉样蛋白抑制剂(75-77页)；淀粉样蛋白形成抑制剂(77-78页)、金属螯合剂(78-79页)、抗精神病药和抗抑郁药(80-82页)、营养补充剂(83-89页)、以及增加脑中生物活性物质利用度的化合物(参见89-93页)和前体药物(93和94页)，该文献并入本文作为参考。特别地，根据本发明的组合物包含治疗有效量的单克隆抗体(包括任何功能等同的抗体或其功能部分)和/或生物活性物质。在一个实施方案中，本发明涉及产生如本文所述的抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)的方法，所述方法包括在适宜的宿主生物中针对超分子抗原构建体产生抗体，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽或其片段的氨基酸序列的抗原肽，特别是对应于β淀粉样蛋白肽的氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用疏水部分(特别是棕榈酸部分)修饰，或者特别是对应于β淀粉样蛋白肽八322_35或六029_4(1的氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用亲水部分(特别是聚乙二醇(PEG))修饰，其中所述的疏水或亲水部分通过至少一个、特别是一个或两个氨基酸(例如赖氨酸、谷氨酸和半胱氨酸)或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端；并分离抗体。当利用亲水部分例如PEG时，所选择的β淀粉样蛋白肽片段可以是对应于Αβ22_35或Aβ29_40氨基酸序列的片段，且游离PEG末端可共价连接于磷脂酰乙醇胺或任何其它适合于作为锚定元件的化合物上，例如，以将抗原构建体嵌到脂质体双层中。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段，和/或如本文所述的本发明药物组合物，或如本文所述的本发明混合物在制备药物中的用途，所述药物用于对有需要的个体治疗或减轻由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱(包括但不限于淀粉样变性、内分泌肿瘤和黄斑变性)的影响。在一个实施方案中，本发明涉及利用如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段，制备如本文所述的本发明药物组合物或混合物的方法，用于对需要的个体治疗或减轻由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱(包括但不限于淀粉样变性、内分泌肿瘤和黄斑变性)的影响。在一个实施方案中，本发明提供了利用如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段)、药物组合物或混合物制备药物的方法，用于对需要的个体预防、治疗或减轻由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱(包括但不限于淀粉样变性、内分泌肿瘤和黄斑变性)的影响。在特定实施方案中，本发明涉及利用特别是如本文所述的本发明抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段，制备药物组合物的方法，所述方法包括以可药用形式配制所述抗体，特别是使抗体以治疗有效量包含在组合物中。在本发明的一个方面，提供了减小患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块负荷的方法，所述方法包括对需要此类治疗的个体、特别是哺乳动物、更特别是人给药治疗有效量的如上文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段)或组合物或混合物。在本发明的特定方面，这些方法中使用的单克隆抗体是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI-24_Ab_3或其功能部分。特别地，单克隆抗体由于2007年5月25日作为DSMACC2844保藏的杂交瘤EJ1A9产生。在本发明另一特定方面，这些方法中使用的单克隆抗体是选自以下抗体的单克隆抗体如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO17-18的ACI-ll_Ab_9、和具有多肽序列SEQIDNO:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特别地，单克隆抗体由于2007年5月25日作为DSMACC2845保藏的杂交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作为DSMACC2846保藏的杂交瘤Π(2Α6Α6产生。特别地，斑块负荷减小至少20%，特别地至少25%，更特别地至少30%，甚至更特别地30%以上。在本发明的另一方面，提供了减小患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块量的方法，所述方法包括对需要此类治疗的个体、特别是哺乳动物、更特别是人给药治疗有效量的如上文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段)或组合物或混合物。在本发明的特定方面，这些方法中使用的单克隆抗体是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI-24_Ab_3或其功能部分。特别地，单克隆抗体由于2007年5月25日作为DSMACC2844保藏的杂交瘤EJ1A9产生。在本发明另一特定方面，这些方法中使用的单克隆抗体是选自以下抗体的单克隆抗体如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO17-18的ACI-ll_Ab_9、和具有多肽序列SEQIDNO:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特别地，单克隆抗体由于2007年5月25日作为DSMACC2845保藏的杂交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作为DSMACC2846保藏的杂交瘤Π(2Α6Α6产生。特别地，脑中的斑块量减小至少10%，特别地至少15%，更特别地大于15%。又在本发明的另一方面，提供了降低患有与脑中可溶性Αβ浓度增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中可溶性Aβ总量的方法，所述方法包括对需要此类治疗的个体、特别是哺乳动物、更特别是人给药治疗有效量的如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段)或组合物或混合物。在本发明的特定方面，这些方法中使用的单克隆抗体是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI-24_Ab_3或其功能部分。特别地，单克隆抗体由于2007年5月25日作为DSMACC2844保藏的杂交瘤EJ1A9产生。在本发明另一特定方面，这些方法中使用的单克隆抗体是选自以下抗体的单克隆抗体如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO17-18的ACI-ll_Ab_9、和具有多肽序列SEQIDNO:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特别地，单克隆抗体由于2007年5月25日作为DSMACC2845保藏的杂交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作为DSMACC2846保藏的杂交瘤Π(2Α6Α6产生。又在本发明的另一方面，提供了预防、治疗或减轻由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱(包括但不限于淀粉样变性、内分泌肿瘤和黄斑变性)在罹患此类紊乱的动物、哺乳动物或人中的影响的方法，包括对需要此类治疗的个体、特别是哺乳动物、更特别是人给药治疗有效量的如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段)或组合物或混合物。又在本发明的另一方面，提供了在呈现出淀粉样蛋白相关疾病或病症的哺乳动物中保持或增加认知记忆能力的方法，所述方法包括对需要此类治疗的动物、特别是哺乳动物、更特别是人给药治疗有效量的根据本发明或如上文所述的抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段)或组合物或混合物。在一个实施方案中，本发明涉及杂交瘤细胞系，特征在于其产生根据本发明或如上文所述的单克隆抗体。特别地，本发明涉及杂交瘤细胞系，特征在于其产生单克隆抗体，所述抗体具有于2007年5月25日保藏且保藏号为DSMACC2844的杂交瘤EJ1A9所产生的抗体的特征性特性。在本发明的特定实施方案中，提供了于2007年5月25日保藏且保藏号为DSMACC2844的杂交瘤细胞系EJ1A9。特别地，本发明涉及杂交瘤细胞系，特征在于其产生单克隆抗体，所述抗体具有于2007年5月25日保藏且保藏号为DSMACC2845的杂交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日保藏且保藏号为DSMACC2846的杂交瘤Π(2Α6Α6所产生的抗体的特征性特性。在本发明的特定实施方案中，提供了于2007年5月25日作为DSMACC2845保藏的杂交瘤细胞系TO1F9E4。在本发明的特定实施方案中，提供了于2007年5月25日作为DSMACC2846保藏的杂交瘤细胞系Π(2Α6Α6。在一个实施方案中，本发明涉及对个体诊断淀粉样蛋白相关疾病或病症的方法，包括检测如本文所述的抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段)对样品中或原位的淀粉样蛋白的表位的免疫特异性结合，所述方法包括步骤(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的个体样品或特定身体部分或身体区域与根据本发明的抗体接触，所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成，特别地以便使免疫复合物的存在或不存在与淀粉样蛋白的存在或不存在相关联；和(d)将免疫复合物的存在或不存在与个体样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联。在特定实施方案中，步骤(a)的组合物包含抗体的组合用于治疗所述个体。在一个实施方案中，提供了在有需要的个体的组织中确定促淀粉样变斑块负荷程度的方法，包括(a)获得代表所研究个体的组织的样品；(b)用如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)测试所述样品中淀粉样蛋白斑块的存在；(c)测定与样品结合的抗体量，特别地以便使免疫复合物的存在或不存在与淀粉样蛋白斑块的存在或不存在相关联；和(d)计算个体组织中的斑块负荷。在一个实施方案中，提供了诊断个体的淀粉样蛋白相关疾病或病症易感性的方法，包括检测如本文所述的抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其片段)对样品中或原位的淀粉样蛋白的表位的特异性结合，所述方法包括步骤(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的个体样品或特定身体部分或身体区域与抗体接触，其中所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)允许抗体与样品中的任何淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成；(d)将免疫复合物的存在或不存在与个体样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联；和(e)将所述免疫复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比较，所述复合物量的增加指示所述患者患有或有风险发生淀粉样蛋白相关疾病或病症。在一个实施方案中，提供了监测个体在用根据本发明的抗体或组合物治疗之后的微小残留病的方法，其中所述方法包括(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的个体样品或特定身体部分或身体区域与如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)接触，其中所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)使抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成；(d)将免疫复合物的存在或不存在与个体样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联；和(e)将所述免疫复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比较，所述复合物量的增加指示所述个体依然患有微小残留病。在特定实施方案中，步骤(a)的组合物包含抗体的组合用于治疗所述个体。在一个实施方案中，提供了预测个体对用根据本发明的抗体或组合物治疗的反应性的方法，所述方法包括(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的样品或特定身体部分或身体区域与如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)接触，所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)使抗体与淀粉样蛋白抗原结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成；(d)将免疫复合物的存在或不存在与个体样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联；和(e)比较治疗开始之前和之后所述免疫复合物的量，其中所述免疫复合物的量降低指示所述个体具有对治疗产生反应的高潜力。在特定实施方案中，步骤(a)的组合物包含抗体的组合用于治疗所述个体。在一个实施方案中，本发明涉及用于对有需要的个体检测和诊断淀粉样蛋白相关疾病和病症的检验试剂盒，其包括如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分)，以及有关使用抗体用于结合淀粉样蛋白以形成免疫复合物，和检测免疫复合物的形成，从而使免疫复合物的存在或不存在与淀粉样蛋白的存在或不存在相关联的说明书。在阅读了如下对公开实施方案的详细描述和所附权利要求书后，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。附图和序列的简短说明图1显示了利用覆盖Αβ1-42全长氨基酸序列的重叠肽的肽文库通过ELISA进行的鼠单克隆抗体ACI-24-Ab-3表位作图研究的结果。对全长Αβ1-42的结合用作为阳性对照。所有其他的肽长8-10个氨基酸。肽编号对应于Αβ1-42序列中该肽的起始氨基酸。结果表达为0.D.。图2显示了利用覆盖Αβ1-28、17-40、1-40、1-42Α(Anaspec)或1-42Β(Bachem)的较长肽通过ELISA进行的鼠单克隆抗体ACI-24-Ab-3表位作图研究的结果。结果表达为扣除背景后的0.D.。结果显示了2次独立实验的平均值士1标准误差。图3图示了在1100和110的抗体对Aβ1-42摩尔比时ACI_24-Ab_3介导的Αβ1-42聚集抑制。结果显示了2次独立实验的平均值士1标准误差。图4图示了在1100和110的抗体对Aβ1-42摩尔比时ACI_24-Ab_3介导的预聚集的Αβ1-42的解聚。结果显示了2次独立实验的平均值士1标准误差。图5图示了ACI-24-Ab_3抗体对Aβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维(proto-fibrillar,PF)寡聚体富集制备物和低分子量(LMW)单体制备物的结合。图6图示了6E10对照抗体对Aβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维(PF)寡聚体富集的初原纤维和低分子量(LMW)单体制备物的结合。图7图示了ACI-24-Ab_3抗体(A)和对照抗体6E10⑶对Aβ1-42肽的单体和寡聚体的结合。结果报告为三次独立实验的平均(士SEM)光密度(O.D.)值。图8显示了利用覆盖Aβ1-42全长氨基酸序列的重叠肽的肽文库通过ELISA进行的鼠单克隆抗体ACI-ll-Ab-9表位作图研究的结果。对全长Αβ1-42的结合用作为阳性对照。所有其他的肽长8-10个氨基酸。肽编号对应于Αβ1-42序列中该肽的起始氨基酸。结果表达为0.D.。图9显示了利用覆盖Aβ1-28、17-40、1-40、1-42Α(Anaspec)或1-42Β(Bachem)的较长肽通过ELISA进行的鼠单克隆抗体ACI-ll-Ab-9表位作图研究的结果。结果表达为扣除背景后的0.D.。结果显示了2次独立实验的平均值士1标准误差。图10显示了利用覆盖Aβ1-42全长氨基酸序列的重叠肽的肽文库通过ELISA进行的鼠单克隆抗体ACI-12-Ab-ll表位作图研究的结果。对全长Αβ1-42的结合用作为阳性对照。所有其他的肽长8-10个氨基酸。肽编号对应于Aβ1-42序列中该肽的起始氨基酸。结果表达为O.D.。图11显示了利用覆盖Aβ1-28、17-40、1-40、1-42Α(Anaspec)或1-42Β(Bachem)的较长肽通过ELISA进行的鼠单克隆抗体ACI-ll-Ab-9表位作图研究的结果。结果表达为扣除背景后的0.D.。结果显示了2次独立实验的平均值士1标准误差。图12图示了在1100和110的抗体对Aβ1-42摩尔比时ACI_ll-Ab_9介导的Αβ1-42聚集抑制。结果显示了2次独立实验的平均值士1标准误差。图13图示了在1100和110的抗体对Aβ1-42摩尔比时ACI_ll-Ab_9介导的预聚集的Αβ1-42的解聚。结果显示了3次独立实验的平均值士1标准误差。图14图示了在1100禾Pl10的抗体对Aβ1-42摩尔比时ACI_12-Ab_ll介导的Aβ1-42聚集抑制。结果显示了2次独立实验的平均值士1标准误差。图15图示了在1100禾Pl10的抗体对Aβ1-42摩尔比时ACI_12-Ab_ll介导的预聚集的Aβ1-42的解聚。结果显示了2次独立实验的平均值士1标准误差。图16图示了ACI-12-Ab-ll抗体(A)和对照抗体6Ε10(B)对Aβ1-42肽的单体和寡聚体的结合。结果报告为三次独立实验的平均(士SEM)光密度(O.D.)值。图17图示了可用来分析rhApoE4对Αβ42_生物素的结合的ELISA试验步骤。图18图示了从开发用于rhApoE4结合Aβ42-生物素的ELISA试验中获得的结果。为了优化rhApoE4和Aβ42_生物素的浓度，用恒定浓度的Aβ42_生物素对rhApoE4的多份稀释液进行测试。图19图示了在所述的ELISA试验中过量Αβ42-生物素对与rhApoE4复合的Αβ42-生物素的结合的影响。图20图示了对用于所述ELISA试验的Aβ42-生物素的最佳浓度的确定例子。表1.1给出抗体和用来产生本文所述的某些抗体的抗原构建体。表1.2Αβ肽对ACI-24-Ab_3的结合。结果表达为背景扣除后的0.D.。表1.3通过ELISA分析的ACI-24-Ab_3对Αβ1-42的33个重叠肽的结合。对全长Αβ1-42的结合用作为阳性对照。所有其他的肽长8-10个氨基酸。肽编号对应于Αβ1-42序列中该肽起始的氨基酸。结果表达为0.D.。表1.4ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗体对Aβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维(PF)寡聚体富集制备物和低分子量(LMW)单体制备物的结合。表1.56Ε10对照抗体对Aβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维(PF)寡聚体富集制备物和低分子量(LMW)单体制备物的结合。表1.6ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗体对Aβ1-42肽的单体和寡聚体的结合。结果表达为O.D.值。表1.76Ε10对照抗体对Aβ1-42肽的单体和寡聚体的结合。结果表达为0.D.值。表2.1阐示了抗体和用来产生本文所述的某些抗体的抗原构建体。表2.2Αβ肽对ACI-ll-Ab-9和ACI-12-Ab-ll的结合。结果表达为背景扣除后的0.D.。表2.3通过ELISA分析的ACI-Il-Ab-9和ACI-12-Ab-ll对Αβ1-42的33个重叠肽的结合。对全长Αβ1-42的结合用作为阳性对照。所有其他的肽长8-10个氨基酸。肽编号对应于Αβ1-42序列中该肽起始的氨基酸。结果表达为0.D.。表2.4ACI-12-Ab-ll(克隆Π(2Α6Α6)抗体对Aβ1-42肽的单体和寡聚体的结合。结果表达为O.D.值。表2.56Ε10对照抗体对Aβ1-42肽的单体和寡聚体的结合。结果表达为0.D.值。SEQIDNO1抗原肽Aβ22_35SEQIDNO2抗原肽Aβ29_40SEQIDNO3=Aβ肽片段Αβ卜28SEQIDNO4=Aβ肽片段Αβ17_40SEQIDNO5=Aβ肽片段Αβ卜如SEQIDNO6=Aβ肽片段A^_42SEQIDNO7ACI-24_Ab_3轻链可变结构域序列的氨基酸序列SEQIDNO8ACI-24_Ab_3重链可变结构域序列的氨基酸序列SEQIDNO9轻链CDRl的氨基酸序列SEQIDNO10轻链CDR2的氨基酸序列SEQIDNO11轻链CDR3的氨基酸序列SEQIDNO:12重链CDRl的氨基酸序列SEQIDNO13重链CDR2的氨基酸序列SEQIDNO14重链CDR3的氨基酸序列SEQIDNO15编码ACI-24_Ab_3轻链可变结构域序列的多核苷酸序列SEQIDNO16编码ACI-24_Ab_3重链可变结构域序列的多核苷酸序列SEQIDNO17ACI-ll_Ab_9轻链可变结构域序列的氨基酸序列SEQIDNO:18ACI-ll_Ab_9重链可变结构域序列的氨基酸序列SEQIDNO19ACI-12_Ab_ll轻链可变结构域序列的氨基酸序列SEQIDNO20ACI-12_Ab_ll重链可变结构域序列的氨基酸序列SEQIDNO21轻链CDRl的氨基酸序列SEQIDNO22轻链CDR2的氨基酸序列SEQIDNO23轻链CDR3的氨基酸序列SEQIDNO24重链CDRl的氨基酸序列SEQIDNO25重链CDR2的氨基酸序列SEQIDNO26重链CDR3的氨基酸序列SEQIDNO27编码ACI_1l_Ab_9轻链可变结构域序列的多核苷酸序列SEQIDNO28编码ACI_1l_Ab_9重链可变结构域序列的多核苷酸序列SEQIDNO29编码ACI-12_Ab_ll轻链可变结构域序列的多核苷酸序列SEQIDNO30编码ACI-12_Ab_ll重链可变结构域序列的多核苷酸序列发明详述定义如本文使用的术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”可互换，并定义为由通过肽键连接的氨基酸组成的生物分子。除非上下文不合适，否则本文使用的术语“一”、“一个/一种”、“该”定义为“一个或多个/一种或多种”，并且包括复数。如本文使用的术语“检测”定义为用已知的技术(如免疫化学或组织学方法)检测生物分子，并指定性或定量确定所研究生物分子的存在或浓度。“淀粉样蛋白β、Αβ或β淀粉样蛋白”是本领域认可的术语，并且指β淀粉样蛋白和肽、β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)，以及其修饰物、片段或任何功能等同体。如本文所用，淀粉样蛋白β是指通过APP的蛋白水解切割所产生的任何片段，但尤其是那些参与淀粉样变性病理学或与之相关的片段，包括但不限于Αβi_38、Ai3^ΑβΗρΑβi_41、Ai3i_42和Aβ!-43ο上述淀粉样蛋白β肽的结构和序列是本领域普通技术人员公知的，并且生产所述肽或从脑和其它组织中提取它们的方法描述于，例如Glermer和WongjiochemBiophysResComm129，885-890(1984)。而且，淀粉样蛋白β肽也可以以多种形式商购获得。"Αβ原纤维”或“Αβ纤丝”或“淀粉样蛋白原纤维”或“初原纤维”是单体蛋白的聚合形式，形成具有恒定纤维直径的单个或成束纤维，其不溶于水性介质，并且在其核心含有大量的交叉β结构，大多数具有垂直于原纤维轴的β链。“单体Aβ”或“Αβ单体”是在水性介质中完全溶解而没有聚集的复合体的淀粉样蛋白β。如本文所用的“初原纤维”或“初原纤维制备物”是指聚合的Aβ淀粉样蛋白肽的高分子量级分，其富含可溶性淀粉样蛋白Αβ寡聚体。“聚合可溶性淀粉样蛋白”和“寡聚淀粉样蛋白肽Αβ”和“Αβ寡聚体”在本文可互换使用，是指淀粉样蛋白肽、或淀粉样蛋白样肽(amyloid-likeρ印tide)、或修饰的或截短的淀粉样蛋白肽、或淀粉样蛋白肽的其它衍生物的多个聚集的单体，形成低聚或多聚结构，其在体外在水性介质中以及在体内在哺乳动物或人体中、更特别地在脑中均为可溶的；但特别是指在哺乳动物或人体中，更特别地在脑中是可溶的、淀粉样蛋白肽、或修饰的或截短的淀粉样蛋白肽、或其衍生物的多个聚集的单体。“聚合可溶性淀粉样蛋白Aβ肽”和“寡聚淀粉样蛋白Aβ肽”和“Αβ寡聚体”在本文可互换使用，是指淀粉样蛋白Αβ肽、或修饰的或截短的淀粉样蛋白Αβ肽、或淀粉样蛋白Αβ肽的其它衍生物的多个聚集的单体，形成低聚或多聚结构，其在体外在水性介质中以及在体内在哺乳动物或人体中、更特别地在脑中均为可溶的；但特别是指在哺乳动物或人体中，更特别地在脑中是可溶的、淀粉样蛋白β(Αβ)、或修饰的或截短的淀粉样蛋白β(Αβ)肽、或其衍生物的多个聚集的单体。当提及单克隆抗体(包括任何功能等同的抗体或其功能片段)，所述抗体结合Aβ单体肽1-40，特别是Aβ单体肽1-40，以及结合包含多个Aβ1-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，对单体肽1-42中等程度的结合，和对Αβ单体肽17-40基本上无结合，时；“实质上更弱的结合”表示这样的结合，其比对Aβ单体肽1-40的结合低至少约80%，特别地至少约85%，更特别地至少约90%，但尤其是至少约95%。当提及单克隆抗体(包括任何功能等同的抗体或其功能片段)，所述抗体结合Aβ单体肽1-42和包含多个Αβi_42单体肽的聚合可溶性Αβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Αβ原纤维或纤维，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和对Αβ单体肽17-40基本上无结合，时；“实质上更弱的结合”表示这样的结合，其比对Αβ单体肽1-42的结合低至少约60%，特别地至少约65%，更特别地至少约70%，甚至更特别地至少约80%，但尤其是至少约90%及高达100%。当提及单克隆抗体(包括任何功能等同的抗体或其功能片段)，所述抗体结合Aβ单体肽1-40，特别是Aβ单体肽1-40，并结合包含多个Aβ1-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，对单体肽1-42中等程度的结合，和对Aβ单体肽17-40基本上无结合，时；“中等程度的结合”表示这样的结合，其比对Aβ单体肽1-40的结合低至少约60%，特别地至少约65%，更特别地至少约70%，甚至更特别地至少约80%。当提及单克隆抗体(包括任何功能等同的抗体或其功能片段)，所述抗体结合Aβ单体肽1-40，特别是Aβ单体肽1-40，并结合包含多个Aβ1-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，对单体肽1-42中等程度的结合，和对Aβ单体肽17-40基本上无结合，时；“基本上无结合”表示这样的结合，其比对Aβ单体肽1-40的结合低至少约95%，特别地至少约98%，但尤其是至少约99%及高达100%。当提及单克隆抗体(包括任何功能等同的抗体或其功能片段)，所述抗体结合Aβ单体肽1-42和包含多个Αβi_42单体肽的聚合可溶性Αβ肽以及掺入多个所述聚合肽的Αβ原纤维或纤维，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和对Αβ单体肽17-40基本上无结合，时；“基本上无结合”表示这样的结合，其比对Αβ单体肽1-42的结合低至少约85%，特别地至少约90%，更特别地至少约95%，甚至更特别地至少约98%，但尤其是至少约99%及高达100%。如本文所述的本发明抗体(特别是单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能片段)对Αβ单体肽的结合通过ELISA型测定法，特别是利用生物素化的Aβ单体肽的ELISA试验，但尤其是如下文实施例1.16和2.16所述的ELISA试验来确定。“分离的”是指生物分子不含至少一些与之一起天然存在的组分。用语“由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱”包括但不限于，由单体、原纤维或聚合状态的淀粉样蛋白样蛋白，或这三者的任意组合的存在或活性引起的疾病和紊乱。此类疾病和紊乱包括但不限于淀粉样变性、内分泌肿瘤和黄斑变性。术语“淀粉样变性”是指一组与淀粉样蛋白斑块的形成相关的疾病和紊乱，包括但不限于，继发性淀粉样变性和年龄相关性淀粉样变性，诸如包括但不限于神经紊乱如阿尔茨海默病(AD)、包括以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、关岛帕金森_痴呆综合征；以及其它基于淀粉样蛋白样蛋白或与其相关的疾病，如进行性核上性麻痹、多发性硬化；克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病；和老年性心脏淀粉样变性，以及各种眼睛疾病，包括黄斑变性、脉络膜小疣相关视神经病、和因淀粉样蛋白β沉积所致的白内障。如本文使用的术语“抗体”是本领域认可的术语，应理解为指与已知抗原结合的分子或分子的活性片段，特别是免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫学活性部分，即含有特异性结合抗原的结合位点的分子。根据本发明的免疫球蛋白可为任何型(IgG、IgM、IgD、IgE、IgA和IgY)或类(IgGUIgG2、IgG3、IgG4，IgAl和IgA2)或亚类的免疫球蛋白分子。“抗体”在本发明的范围内旨在包括单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体、双特异性或双效抗体、猿源化(simianized)抗体、人抗体和人源化抗体，以及其活性片段。结合已知抗原的分子的活性片段的实例包括Fab、F(ab')2、scFv和Fv片段，包括Fab免疫球蛋白表达文库的产物和上述任何抗体和片段的表位结合片段。此类活性片段可以通过多种本领域已知的技术，从本发明的抗体获得。例如，可用酶，诸如胃蛋白酶切割纯化的单克隆抗体，然后进行HPLC凝胶过滤。然后可收集含Fab片段的适当级分并通过膜过滤等浓缩。有关抗体活性片段分离的更多常用技术的描述可参见例如Khaw，B.Α.等人，J.Nucl.Med.231011-1019(1982)；Rousseaux等人，MethodsEnzymology,121:663_69,AcademicPress,1986。“人源化抗体”指一类工程化抗体，其CDR衍生自非人供体免疫球蛋白，分子中其余的免疫球蛋白来源部分衍生自一种(或多种)人免疫球蛋白。另外，可以改变构架支持残基以保留结合亲和力。获得“人源化抗体”的方法是本领域普通技术人员公知的(例如参见，Queen等人，Proc.NatlAcadSciUSA,8610029-10032(1989)、Hodgson等人，Bio/Technology,9:421(1991))。“人源化抗体”也可以通过新颖的基因工程方法获得，该方法使得可以在大型动物如兔子中产生亲和力成熟的人样多克隆抗体(例如参见，美国专利No.7，129，084)。术语“单克隆抗体”也是本领域公认的，是指在实验室中由单个克隆大量生产的且仅识别一个抗原的抗体。单克隆抗体一般通过将正常短命的产抗体B细胞和快速生长的细胞诸如癌细胞(有时称为“永生”细胞)融合而制备。所得的杂交细胞或杂交瘤快速增殖，建立产生大量抗体的克隆。对于本发明的目的，“单克隆抗体”也应理解为包括由尚未达到完全单克隆性的母克隆所生产的抗体。术语“⑶R”是指抗体的高变区。术语“高变区”、“HVR”或“HV”当在本文使用时，是指抗体可变结构域中在序列上高度可变和/或形成结构上确定的环的区域。通常抗体包含六个高变区；三个位于VH(H1、H2、H3)中，而三个位于VL(L1、L2、L3)中。有多种高变区描述法在使用中，且涵盖在本文中。Kabat互补决定区以序列的可变性为基础，并且是最常用的(Kabat等人，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991))。位于术语“⑶R”之前的字母“HC”和“LC”分别指重链和轻链的⑶R。不同地，Chothia参照结构环的定位(Chothia和LeskJ.Mol.Biol.196:901_917(1987))。AbM高变区代表Kabat⑶R和Chothia结构环之间的折衷方案，并为OxfordMolecular的AbM抗体模建软件所用。“接触”高变区以可利用的复合晶体结构的分析为基础。来自这些高变区中每一种的残基注释如下。环KabatAbMChothia接触Γπ^αο__________________________________JLlL24-L34L24-L34L26-L32L30-L36L2L50-L56L50-L56L50-L52L46-L55L3L89-L97L89-L97L91-L96L89-L96HlΗ31-Η35ΒΗ26-Η35ΒΗ26-Η32Η30-Η35Β(Kabat编号)HlH31-H35H26-H35H26-H32H30-H35(Chothia编号)H2H50-H65H50-H58H53-H55H47-H58H3H95-H102H95-H102H96-H101H93-H101高变区可以包括如下“延伸高变区”在VL中24-36或24_34(Li)，46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)，以及在VH中26-35(Hl)，50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些定义中的每一种，可变结构域残基均根据Kabat等人(同前引文)进行编号。术语“如Kabat中的可变结构域残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”及其变形，是指Kabat等人，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD(1991)体汇编的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。利用此编号系统，实际的线性氨基酸序列可以含有较少的或者额外的氨基酸，对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或向其中的插入。例如，重链可变结构域可以包括Η2残基52之后的单个氨基酸插入(根据Kabat的残基52a)，和重链FR残基82之后的多个插入残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等等)。对于给定抗体，可以通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列的同源区域进行比对来确定残基的Kabat编号。“功能等同的抗体”在本发明的范围内应理解为是指与某抗体实质上共有至少一种主要的功能特性的抗体，例如本文所述的功能特性，包括但不限于对β淀粉样蛋白，特别是AβH2蛋白，更特别是AβH2蛋白的4-16表位区域的结合特异性；体外的免疫反应性；抑制Aβ^42单体聚集成高分子的聚合原纤维和/或解聚预形成的AβH2聚合原纤维；和/或β折叠的破坏特性；以及当预防性地或治疗性地给药时减轻由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱(包括但不限于淀粉样变性、内分泌肿瘤和黄斑变性)的效应。抗体可以是任何类，诸如IgG、IgM或IgA等，或任何亚类，诸如IgGl、IgG2a等，以及本文所述或本领域已知的其它亚类，但特别是IgG4类。此外，抗体可以通过任何方法生产，诸如噬菌体展示，或在任何生物或细胞系中生产，包括细菌、昆虫、哺乳动物、或生产具有期望特征的抗体(诸如人源化抗体)的其它类型的细胞或细胞系。抗体也可以通过组合来自不同物种的Fab部分和Fc区形成。术语“双特异性”或“双功能性”和“双效性”在本申请的范围内同义地使用，以表征既呈现出抑制淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样纤维形成的特性、又呈现出解聚淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样纤维的特性的抗体。术语“抗原”是指能够在生物体、特别是动物、更特别是哺乳动物、包括人体中诱导免疫反应的实体或其片段。该术语包括免疫原及其负责抗原性或抗原决定簇的区域。如本文所用，术语“可溶”指在水性溶液中部分或完全溶解。同样如本文所用，术语“免疫原性”指物质能够引起或增强抗免疫原性物质的抗体、T细胞和其它反应性免疫细胞产生，且促进人或动物的免疫反应。当个体针对所给药的本发明免疫原性组合物产生足够的抗体、T细胞和其它反应性免疫细胞以缓解或减轻待治疗的紊乱时，则发生免疫反应。“聚合可溶性淀粉样蛋白”是指淀粉样蛋白肽、或淀粉样蛋白样肽、或修饰的或截短的淀粉样蛋白肽、或淀粉样蛋白肽的其它衍生物的多个聚集的单体，形成低聚或多聚结构，其在哺乳动物或人体中、更特别地在脑中是可溶的；但特别是指淀粉样蛋白β(Αβ)、或修饰的或截短的淀粉样蛋白β(Αβ)肽、或其衍生物的多个聚集的单体，其在哺乳动物或人体中，更特别地在脑中是可溶的。术语“杂交瘤”是本领域认可的，并被本领域普通技术人员理解为是指通过将生产抗体的细胞和永生细胞(例如多发性骨髓瘤细胞)融合而产生的细胞。这样的杂交细胞能够生产持续供应的抗体。参见上文“单克隆抗体”的定义和下文实施例中有关本领域已知的融合方法的更详细说明。如本文所用的术语“载体”表示能够掺入在其中抗原肽或超分子构建体或能够与之缔合，由此将抗原肽或肽的部分呈递给或暴露于人类或动物免系统的结构。任何适合应用于动物或人类治疗的颗粒(例如囊泡、颗粒或微粒体)均可以在本发明中用作载体。该术语还包括递送方法，其可将包含抗原肽的超分子抗原构建体组合物通过递送机制运输到期望的部位。此类递送系统的一个实例利用胶体金属，如胶体金。术语“载体”还包括本领域技术人员已知的递送机制，包括但不限于钥孔戚血蓝蛋白(KLH)、牛血清白蛋白(BSA)以及其它佐剂。在根据本发明的超分子抗原构建体中，脂质体可以具有双重功能，S卩，它能够用作为包含如本文所述的超分子构建体的载体，而同时又能够起到佐剂的作用以增加或刺激用本发明的治疗性疫苗治疗的目标动物或人体中的免疫反应。也应理解，本发明的超分子抗原构建体组合物可进一步包含其它的佐剂，例如，脂质Α、明矾、磷酸钙、白介素1，和/或多糖和蛋白质的微囊，但特别是脱毒脂质A(诸如单磷酰或双磷酰脂质Α)或明矾，还可以包含防腐剂、稀释剂、乳化剂、稳定剂和其它本领域已知和用于疫苗中的成分。而且，任何本领域已知的佐剂系统均可应用于本发明的组合物中。此类佐剂包括但不限于弗氏不完全佐剂、弗氏完全佐剂、多分散β_(1，4)连接的乙酰化甘露聚糖(“Acemarman”)、TITERMAX(CytRx公司的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物佐剂)、Chiron公司的改性脂质佐剂、CambridgeBiotech的皂角苷衍生物佐剂、杀死的百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)、大的聚合阴离子(诸如硫酸葡聚糖)、以及无机凝胶(诸如明矾、氢氧化铝或磷酸铝)。可以应用于本发明的超分子抗原构建体组合物中的载体蛋白包括但不限于，麦芽糖结合蛋白“MBP”;牛血清白蛋白“BSA”;钥孔戚血蓝蛋白“KLH”;卵白蛋白；鞭毛蛋白；甲状腺球蛋白；任何物种的血清白蛋白；任何物种的Y球蛋白；同系细胞(syngeneiccells)；携带Ia抗原的同系细胞；以及D-和/或L-氨基酸的聚合物。此外，术语“治疗有效量”指抗体的量，当对人或动物给药时，其在所述人或动物体中引发足以产生治疗效果的免疫反应。本领域技术人员按照常规方法能很容易的确定治疗有效量。两序列间的“同源性”用序列同一性确定。如果待相互比较的两序列长度有另IJ，则序列同一性优选是指较短序列中与较长序列核苷酸残基完全相同的核苷酸残基的百分数。序列同一性可以通过使用计算机程序诸如Bestfit程序(Wisconsin序列分析包，版本8,Unix,GeneticsComputerGroup,UniversityResearchPark,575ScienceDriveMadison,WI53711)，常规确定。Bestfit利用Smith和Waterman，AdvancesinAppliedMathematics2(1981)，482-489的局部同源算法，目的是找出两序列间具有最高序列同一性的区段。当使用Bestfit或其它序列比对程序来确定特定的序列是否与本发明的参照序列具有例如95%的序列同一性时，优选调整参数使序列同一性百分比在参照序列的全长范围上计算，并允许高达参照序列中核苷酸总数5%的同源性空位。当使用Bestfit时，所谓的任选参数优选置于其预设(“默认”)值。在给定序列和上述本发明序列的比较中出现的偏离可由例如添加、缺失、取代、插入或重组引起。此类序列比较也可优选地利用程序“^^1&201166”(2.01166版本，1998年9月，机111&111R.Pearson和theUniversityofVirginia；也参见W.R.Pearson(1990)，MethodsinEnzymology183，63-98，所附的实例和http://workbench,sdsc.edu/)。为此目的，可以使用“默认”参数设置。如本文所使用的“保守变化”是指与天然蛋白质相比，基本上在构象上或抗原性上是中性的改变，从而在突变多肽的三级结构中产生最小变化、或在突变多肽的抗原决定簇中产生最小变化。当述及本发明的抗体和抗体片段时，保守变化表示不引起该抗体不能结合目标受体的氨基酸取代。本领域普通技术人员将能够预测可进行哪些氨基酸取代，而保持在构象上和在抗原性上中性的高度可能性。例如在Berzofsky，(1985)Science229932-940和Bowie等人(1990)Science247:1306_1310中提供了此类指导。有关构象上和抗原性上中性维持的可能性，可以考虑的影响其的因素包括但不限于(a)疏水氨基酸的取代不太可能影响抗原性，因为疏水残基更可能位于蛋白质的内部；(b)理化类似氨基酸的取代较不太可能影响构象，因为取代的氨基酸残基在结构上模拟天然氨基酸；和(c)进化上保守的序列的改变很可能不利地影响构象，因为此类保守性提示该氨基酸序列可能具有功能重要性。本领域普通技术人员将能够应用公知的测定法评估蛋白质构象的改变，所述测定法包括但不限于微量补体结合法(Wasserman等人(1961)J.Immunol.87=290-295；Levine等人(1967)Meth.Enzymo1.11:928_936)和应用构象依赖性单克隆抗体的结合研究(Lewis等(1983)Biochem.22:948_954)。本文所使用的术语“杂交”指常规的杂交条件，优选指使用5XSSPE、1%SDS、IXDenhardts溶液作为溶液和/或杂交温度在35°C至70°C、优选65°C的杂交条件。杂交后，优选在35°C至70°C、优选65°C的温度，首先用2XSSC、1%SDS，随后用0.2XSSC进行洗涤(关于SSPE、SSC和Denhardts溶液的定义参见Sambrook等人的上述引文)。特别优选严格杂交条件，例如Sambrook等人，同上引文中描述的条件。特别优选的严格杂交条件存在于例如当如上所述在65°C进行杂交和洗涤时。非严格杂交条件，例如在45°C进行杂交和洗涤是不太优选的，在35°C是甚至更不优选的。通过参考以下包含于此的具体实施方案的详细描述，能更容易地理解本发明。尽管本发明参照某些实施方案的具体细节进行了描述，但此类细节并不旨在视为对本发明范围的限制。本发明提供了抗体及其功能部分，所述抗体为构象敏感性抗体。这些抗体识别多种淀粉样蛋白抗原上的特定表位。所述抗体可用于诊断性和治疗性干预由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱，尤其是阿尔茨海默病。可对个体给药抗体，使之被动免疫以抵抗由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的多种疾病或紊乱，诸如阿尔茨海默病。本文提供的抗体是单克隆或多克隆抗体，其对参与由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的多种疾病或紊乱(例如阿尔茨海默病)的起始、发展和/或恶化的抗原肽具有结合特异性。根据本发明的抗体可以通过用超分子抗原构建体组合物免疫动物，诸如小鼠、大鼠、兔或任何其它能够产生天然抗体或人抗体的动物物种来制备。本文公开的超分子抗原构建体通常包含修饰的肽，以增强抗原性效果，其中此类肽通过聚乙二醇化(用聚乙二醇或修饰的聚乙二醇)修饰，或通过其它的方法，诸如通过棕榈酸、聚氨基酸(例如聚甘氨酸、聚组氨酸)、多糖(例如聚半乳糖醛酸、聚乳酸、聚乙交酯、壳多糖、壳聚糖)、合成聚合物(聚酰胺、聚氨酯、聚酯)或共聚物(例如聚(甲基丙烯酸)和N-(2_羟基)丙基甲基丙烯酰胺)等修饰。棕榈酸修饰(棕榈酰化)尽管为肽提供了在脂质体双层中锚着的锚，但是由于C16:(l脂肪酸部分的相对减小的长度，导致肽几乎位于脂质体表面。因此，加工抗原的细胞将不得不摄取带有肽的整个脂质体，在大多数情况下，这导致相对而言较为缓慢的免疫反应。在本发明的一个实施方案中，分别利用修饰的淀粉样蛋白Αβ22_35肽和Αβ29_4(|肽来制备根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体。在本发明的一个实施方案中，利用修饰的淀粉样蛋白Αβi_15肽来制备根据本发明的抗体，特别是单克隆抗体。可以按照在Nicolau等人2002报道的方法合成修饰的淀粉样蛋白Αβ^肽。Nicolau等人报道的方法涉及通过在树脂上将亲脂或疏水部分嫁接到预形成的肽的末端氨基酸残基上来修饰抗原肽，这产生了相当高纯度的产物。特别地，用已知的偶联化学，将受保护的氨基酸，特别是Fmoc保护的氨基酸连接到树脂上。移除保护基团，并偶联第二个受保护的氨基酸残基。然后可以利用标准自动化肽合成，利用已知的保护化学，特别是Fmoc/tBu化学和标准侧链保护基团，通过偶联上淀粉样蛋白Αβi_42的氨基酸22至25、29至40和1至15，合成Αβ抗原肽，以产生肽片段。在最后的步骤中，将两个其它的受保护的氨基酸偶联到生长中的肽片段上。然后可以选择性断裂Mtt基团并与棕榈酸偶联。在洗涤树脂后，移除保护基团并同时断裂树脂，接着用标准方法进行侧链去保护。然后可以得到高纯度终产物，可以通过本领域已知的方法，例如电喷雾质谱法来验证其身份。根据本发明的亲脂或疏水部分可以是脂肪酸、甘油三酯或磷脂，其中脂肪酸的碳主链具有至少10个碳原子。特别地，亲脂或疏水部分是碳主链具有至少大约14个碳原子且至多大约24个碳原子的脂肪酸，落在这一范围内的各单个碳原子数值也是本发明的一部分。更特别地，亲脂或疏水部分具有至少14个碳原子的碳主链。疏水部分的实例包括但不限于棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和胆固醇或DSPE。在本发明特定的实施方案中，亲脂或疏水部分是棕榈酸。为了增强免疫反应，可适宜地应用其它锚/间隔基将肽重构在脂质体中，例如应用聚乙二醇(PEG)。PEG共价地连接于结合在肽两末端的氨基酸残基上，特别是Glu、Cys或Lys氨基酸残基或任何其它能适用于将PEG共价结合到肽上的氨基酸残基。在链的另一末端，可共价连接疏水部分以用作在脂质体双层中的锚定元件，例如磷脂酰乙醇胺(PEA)。因此，脂质体仍可以起佐剂的作用，而离双层足够远的肽可被单独加工，由此与棕榈酰化抗原相比增加了其免疫原性。在某些实施方案中，在本发明范围内使用的超分子抗原构建体包含在每一末端均共价连接了聚乙二醇化赖氨酸的肽序列。PEG(聚乙二醇)链的长度可以从η=8至η=150，000或更长，特别是从η=10至η=80，000,更特别地从η=20至η=10，000变化不等。在本发明特定的实施方案中，PEG链的长度不超过η=45，特别是在η=5至η=40之间，更特别地在η=10至η=30之间，而甚至更特别地η=10。本文所述的超分子构建体可利用自动化肽合成和已知的保护化学(特别是Fmoc/tBu化学)和标准侧链保护基团合成。一般地，肽的聚乙二醇化导致区域异构体(regioisomer)的混合物。为了实现PEG-脂质缀合物与Aβ的C-和N-两末端的位点特异性连接，可以利用部分保护的肽。对于含有内部Lys或His残基的肽序列，将正交保护的Lys(iVDde)添加到每一末端。可以将额外的Gly添加到C-末端以促进合成。移除保护基团并利用乙酸酐进行N-乙酰化，随后选择性地断裂ivDde基团。优选树脂，特别是2-氯三苯甲基树脂，其是酸敏感的从而使得能够分离受保护的肽。在本发明特定的实施方案中，在液相中进行偶联反应。随之在温和条件下选择性从树脂上断裂，释放内部被保护的肽。成功地实现了衍生自β_淀粉样蛋白序列的肽(例如Aβ22_35或Aβ29_40，或Aβi_15)与脂肪酸-磷脂酰胆碱Gf^BDSPE)修饰的PEG分子的液相偶联。在最终侧链去保护之前，可通过应用阳离子交换层析，分离单偶联产物与双偶联产物。随后的肽侧链去保护导致分离到具有可接受纯度的期望缀合物。纯化可通过本领域公知的方法，例如HPLC等实现。这种应用受保护的肽合成N-和C-末端脂质-PEGii淀粉样蛋白抗原的方法适用于多种肽序列。然后可以如Nicolau等人，2002所述制备根据本发明的脂质体抗原。修饰的淀粉样蛋白Aβ抗原肽，特别是修饰的PEG化Aβ22_35和Aβ29_40抗原肽，或棕榈酰化Aβi_15抗原肽，可以在由脂质体(特别是由双肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、双肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPEA)、双肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和胆固醇制成的、任选地含有单磷酰脂质A的脂质体)构成的构建体中重构。在本发明特定的实施方案中，利用具有脂质A的脂质体作为佐剂来制备抗淀粉样蛋白疫苗。混合双肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、双肉豆蔻酰磷脂酰甘油和胆固醇，特别地以0.91.00.7的摩尔比混合。然后以适宜的浓度，特别地以30-50mg/mmol，更特别地40mg/mmol磷脂的浓度，加入强免疫调节剂，例如单磷酰脂质A。然后以130至1200的肽与磷脂的摩尔比，特别地以11000、150至1120之间，更特别地以1100的摩尔比加入修饰的抗原Aβ肽。溶剂例如通过蒸发除去，并用无菌缓冲液(例如PBS)水合所产生的薄膜。也可通过例如描述于Wagner等人(2002)JournalofLiposomeResearchVol12(3)，259-270页所述的交叉流注射(crossflowinjection)技术制备脂质体。在将脂质溶液注入水性缓冲液系统期间，脂质趋于形成“沉淀物”，随后自身排列为囊泡。所获得的囊泡的大小取决于诸如脂质浓度、搅拌速率、注入速率以及脂质的选择等因素。制备系统可以包括交叉流注射组件、极性相(例如，PBS缓冲液)容器、乙醇/脂质溶液容器和加压装置，特别是氮加压装置。当将水性或极性溶液泵过交叉流注射组件时，在施加不同压力的情况下将乙醇/脂质溶液注入到极性相中。脂质体仍起佐剂的作用，而离双层足够远的肽可被单独加工，故而与棕榈酰化抗原相比增加了其免疫原性。游离的PEG末端共价连接磷脂酰乙醇胺分子(其中脂肪酸可为肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等，或其组合)以作为锚定元件。这种超分子结构可以通过重构而锚在由磷脂和胆固醇(各种摩尔比的磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、胆固醇)组成的脂质体中。也可使用其它的磷脂。可以以大约40μg/μmole磷脂的浓度使用脂质A。在某些实施方案中，棕榈酰化或聚乙二醇化的超分子抗原构建体包含具有β淀粉样蛋白的氨基酸序列的肽。肽可以包含或对应于整个淀粉样蛋白β肽及其活性片段。另夕卜，特别地，可用于本发明的肽可以分别地包括△022_35和六329_4(|、或六31_15、及其活性片段。为了激发和制备抗体以及确定修饰的Αβ抗原构建体的免疫原性，用抗原肽免疫选自小鼠、大鼠、兔、猪、鸟等的适宜动物，但特别是小鼠，尤其是C57BL/6小鼠。抗原构建体的免疫原性通过在免疫后以适宜的时间间隔用免疫测定法(例如，ELISA试验)探测血清样品来测定。可利用本领域熟知的经典克隆和细胞融合技术来制备本发明的单克隆抗体。一般对野生型或近交小鼠(例如BALB/c或尤其是C57BL/6小鼠)、大鼠、兔或其它能产生天然或人抗体的动物物种或转基因小鼠施用(例如腹腔内注射)目的免疫原(抗原)。免疫原可以单独施用或与佐剂混合，或由载体(VEE复制子载体、痘苗)表达、或作为DNA、或作为融合蛋白，以诱导免疫反应。融合蛋白包含偶联到载体蛋白(例如，半乳糖苷酶、谷胱甘肽S转移酶、钥孔戚血蓝蛋白(KLH)和牛血清白蛋白)的肽，其中针对所述肽的免疫反应是期望的。在这些情况下，肽作为带有载体蛋白的半抗原。在对动物加强免疫例如两次或更多次后，从免疫的动物收获脾细胞，并通过利用众所周知的Kohler和Milstein(Nature256495-497(1975))以及Harlow禾口Lane(Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory，NewYork1988))的方法使致敏的脾细胞与骨髓瘤细胞系(诸如鼠SP2/0骨髓瘤细胞(ATCC，Manassas，VA))融合来生成杂交瘤。在本发明特定的实施方案中，根据本发明的抗原构建体，特别是以可药用形式包含所述抗原构建体的疫苗组合物，以1至10周的时间间隔、特别是1至6周的时间间隔、更特别是1至4周的时间间隔、甚至更特别地2至3周的时间间隔，重复剂量给药，特别地1至15个剂量、更特别地2至10个剂量、甚至更特别地3至7个剂量、但尤其是4至6个剂量。通过在加强免疫后适宜的时间，特别是加强后3至10天、更特别地加强后4至8天、而更特别地加强后5至6天采集血清样品，并利用已知的方法、特别是常用免疫测定法中的一种(例如，ELISA试验)测定抗原构建体的免疫原性来监测免疫反应。用根据本发明的抗原构建体、特别是以可药用形式包含根据本发明的抗原构建体的疫苗组合物进行免疫，在处理动物中引起显著的免疫反应。选择具有治疗滴度的动物、特别是小鼠进行产抗体细胞(特别是B淋巴细胞)与持续生长或永生细胞系(诸如骨髓瘤细胞系)的融合。通过添加聚乙二醇诱导细胞融合。治疗滴度是以14000至16000、特别是14500至15500、更特别地15000稀释时在ELISA试验中给出阳性结果的那些滴度。然后以常规方式，例如利用有限稀释法克隆所得的杂交细胞，并培养所得的生产期望单克隆抗体的克隆。通过将细胞铺板于含次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT)的选择培养基中对如此获得的杂交瘤进行化学选择。随后依据产生对抗特定淀粉样蛋白相关疾病或紊乱的单克隆抗体的能力来筛选杂交瘤。克隆产目的抗体的杂交瘤，扩增，并冷冻保藏以备将来的生产。优选的杂交瘤生产具有IgG同种型的单克隆抗体。可以通过用本文所述的本发明的超分子抗原构建体组合物免疫动物，诸如小鼠或兔、或任何其它适宜的动物而制备多克隆抗体。随后从动物收集血清，并依据对淀粉样蛋白的结合反应性来筛选血清中的抗体。根据本发明的抗体可用已知的技术制备为生理学上可接受的制剂，并且其可以包含可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。例如，如本文所述的本发明抗体[包括任何功能等同的抗体或其功能部分]，特别是单克隆抗体[包括任何功能等同的抗体或其功能部分]可以与可药用载体、稀释剂和/或赋形剂组合形成治疗组合物。适宜的药学载体、稀释剂和/或赋形剂是本领域公知的，并且包含例如磷酸缓冲盐溶液、水、乳液(诸如油/水乳液)、各种类型的湿润剂、无菌溶液等。根据本发明的药物组合物的配制可根据本领域普通技术人员已知的标准方法完成。本发明的组合物可以以固体、液体或气溶胶的形式以适宜的药学有效剂量对个体给药。固体组合物的实例包括片剂、霜剂以及可植入的剂量单位。片剂可以口服给药。治疗霜剂可以局部给药。可植入的剂量单位可以局部地例如在肿瘤部位给药；或可以经植入用于全身地释放治疗组合物，例如经皮下植入。液体组合物的实例包括适合肌内、皮下、静脉内、动脉内注射的制剂，以及用于局部和眼内给药的制剂。气溶胶制剂的实例包括用于肺部给药的吸入制剂。组合物可以通过标准的给药途径给药。一般来说，组合物可以通过局部、口服、直肠、鼻、真皮内、腹膜内或非肠胃(例如静脉内、皮下、或肌内)途径给药。另外，还可以将组合物掺入到持续释放基质中，诸如生物可降解的聚合物，将聚合物植入期望递送位置例如肿瘤部位附近。方法包括单剂量的给药、以预定的时间间隔重复剂量给药、以及持续给药预定的一段时间。如本文使用的持续释放基质是由通常为聚合物的材料制成的基质，所述材料可以通过酶促或酸/碱水解或通过溶解而降解。一旦植入到体内，基质受到酶和体液的作用。期望地持续释放基质选自生物相容材料，如脂质体、聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚丙交酯共乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚酐类、聚原酸酯、多肽、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、诸如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸等氨基酸、多核苷酸、聚乙烯基丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和聚硅氧烷。优选的生物可降解基质是聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯共乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)之一的基质。相关领域普通技术人员公知，组合物的剂量取决于多种因素，例如，待治疗的病症、所使用的具体组合物、以及其它临床因素如患者的体重、尺寸、性别和一般健康状况、体表面积、待给药的具体化合物或组合物、并行给药的其它药物以及给药途径。本发明组合物可以和其它组合物联合施用，包含生物活性物质或化合物、特别是至少一种选自如下的化合物、连同本发明的抗体、以及任选的可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂、以及用于疾病治疗的说明书抗氧化应激的化合物、抗细胞凋亡的化合物、金属螯合剂、DNA修复抑制剂诸如哌仑西平和代谢物、3-氨基-1-丙磺酸(3APS),1,3-丙二磺酸(1，3PDS)、分泌酶激活剂、β和γ分泌酶抑制剂、τ蛋白、神经递质、β折叠破坏剂、抗炎分子、“非典型的抗精神病药物”(例如氯氮平、齐拉西酮、利哌利酮、阿立哌唑或奥氮平)、或胆碱酯酶抑制剂(ChEI)(诸如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐、和/或加兰他敏)、和其它药物以及营养补充剂，诸如维生素Β12、半胱氨酸、乙酰胆碱前体、卵磷脂、胆碱、银杏、乙酰基-L-肉毒碱、艾地苯醌、丙戊茶碱或黄嘌呤衍生物。蛋白质药学活性物质可以以每剂Ing至IOmg的量存在。一般地，给药方案应为0.IugMIOmg本发明的抗体、特别是1.0μg至1.Omg、更特别的1.Oμg至100μg，其中落入这些范围的所有单个数值也是本发明的一部分。如果通过连续输注进行给药，更适当的剂量可以是每小时每千克体重0.01μg至IOmg单位，其中落入这些范围的所有单个数值也是本发明的一部分。给药/施用通常可以是非肠胃的，例如静脉内给药。非肠胃给药的制品包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、以及可注射的有机酯如油酸乙酯。水性溶剂可以选自水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。非肠胃媒介物包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发油。静脉内媒介物包括流体和营养补充物、电解质补充物(诸如基于林格氏葡萄糖的那些)等等。也可以存在防腐剂，例如，抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。药物组合物可以进一步包含蛋白质性载体，例如，血清白蛋白或免疫球蛋白，特别是人来源的。其它的生物活性剂也可以存在于本发明的药物组合物中，这取决于其目的用途。当结合靶标位于脑中时，本发明的某些实施方式确保抗体或其活性片段穿过血脑屏障。某些神经变性疾病与血脑屏障通透性的增加相关，从而抗体或其活性片段能够很容易地被引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在若干种本领域已知的跨越此屏障转运分子的方法，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法、以及基于受体和通道的方法。跨越血脑屏障转运抗体或其活性片段的物理方法包括但不限于完全地规避血脑屏障，或通过在血脑屏障中创建开口。规避方法包括但不限于直接注射至脑中(例如参见，Papanastassiou等人，GeneTherapy9:398_406(2002))和在脑中植入递送装置(例如参见，Gill等人，NatureMed.9:589_595(2003)；和GliadelWafers,GuildfordPharmaceutical)0在屏障中创建开口的方法包括但不限于超声(例如参见美国专利公开No.2002/0038086)，渗透压(例如通过给药高渗甘露糖醇(Neuwelt，Ε.Α.，ImplicationoftheBlood-BrainBarrieranditsManipulation,卷1禾口2,PlenumPress,N.Y.(1989)))，透化作用，例如通过缓激肽或透化剂A-7(例如美国专利No.5，112，596、5，268，164,5,506，206和5，686，416)，以及用含有抗体或抗原结合片段编码基因的载体转染跨血脑屏障的神经元(例如参见美国专利公开No.2003/0083299)。跨越血脑屏障转运抗体或其活性片段的、基于脂质的方法包括但不限于将抗体或其活性片段包封在脂质体内，所述脂质体与能够结合血脑屏障的血管内皮上受体的抗体活性片段偶联(例如参见美国专利申请公开No.20020025313)；以及用抗体或其活性片段包被低密度脂蛋白颗粒(例如参见美国专利申请公开No.20040204354)或载脂蛋白E(例如参见美国专利申请公开No.20040131692)。跨越血脑屏障转运抗体或其活性片段的、基于受体和通道的方法包括但不限于应用糖皮质激素阻断剂增加血脑屏障的通透性(例如参见美国专利申请公开No.2002/0065259,2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(例如参见美国专利申请公开No.2005/0089473)、抑制ABC药物转运蛋白(例如参见美国专利申请公开No.2003/0073713)；用转铁蛋白包被抗体并调节一或多种转铁蛋白受体的活性(例如参见美国专利申请公开No.2003/0129186)、以及阳离子化抗体(例如参见美国专利No.5，004，697)。在本发明的另一实施方案中，提供了用于检测和诊断淀粉样蛋白相关疾病或病症、用于诊断淀粉样蛋白相关疾病或病症易感性、或用于监测患者微小残留病、或用于预测患者对用如本文所述的本发明抗体或疫苗组合物治疗的反应性的方法和试剂盒。这些方法包括常用于在生物样品中或在原位条件下检测或定量物质的公知免疫学方法。对患者的淀粉样蛋白相关疾病或病症或其淀粉样蛋白相关疾病或病症易感性的诊断，可以通过检测本发明抗体，尤其是单克隆抗体或其活性片段与样品中或原位的淀粉样蛋白的表位的免疫特异性结合来完成，这包括使怀疑含有淀粉样蛋白的样品或特定身体部分或身体区域与结合该淀粉样蛋白的表位的抗体接触，允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物，检测免疫复合物的形成，并将免疫复合物的存在或不存在与样品中或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联，任选地将所述免疫复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比较，所述免疫复合物的量增加指示所述患者患有或有风险发生淀粉样蛋白相关疾病或病症。淀粉样蛋白可以是单体、原纤维和/或聚合形式。抗体或其活性部分可以特异于淀粉样蛋白的单体、原纤维和/或聚合形式。监测患者在用根据本发明的抗体或疫苗组合物治疗之后的微小残留病可以通过检测本发明的抗体、特别是单克隆抗体或其活性片段与样品中的或原位的淀粉样蛋白的表位的免疫特异性结合来完成，这包括使怀疑含有淀粉样蛋白的样品或特定身体部分或身体区域与结合该淀粉样蛋白的表位的抗体接触，允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物，检测免疫复合物的形成，并将免疫复合物的存在或不存在与样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联，任选地将所述免疫复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比较，所述免疫复合物的量增加指示所述患者可能依然患有微小残留病。淀粉样蛋白可以是单体、原纤维和/或聚合形式。抗体或其活性部分可以特异于淀粉样蛋白的单体、原纤维和/或聚合形式。预测患者对用根据本发明的疫苗组合物治疗的反应性可以通过检测单克隆抗体或其活性片段与样品中的或原位的淀粉样蛋白的表位的免疫特异性结合来完成，这包括使怀疑含有淀粉样蛋白的样品或特定身体部分或身体区域与结合淀粉样蛋白表位的抗体接触，允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物，检测免疫复合物的形成，并将免疫复合物的存在或不存在与样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联，任选地比较治疗开始之前和之后所述免疫复合物的量，其中所述免疫复合物的量降低指示所述患者具有对治疗产生反应的高潜力。淀粉样蛋白可以是单体、原纤维和/或聚合形式。抗体或其活性部分可以特异于淀粉样蛋白的单体、原纤维和/或聚合形式。可以用于诊断淀粉样蛋白相关疾病或病症、用于诊断淀粉样蛋白相关疾病或病症易感性、或用于监测患者微小残留病、或用于预测患者对用如本文所述的本发明抗体或疫苗组合物治疗的反应性的生物样品有例如体液，诸如血清、血浆、唾液、胃分泌液、黏液、脑脊髓液、淋巴液等；或从生物体获得的组织或细胞样品，诸如神经、脑、心脏或血管组织。为确定样品中淀粉样蛋白的存在或不存在，可以使用任何本领域普通技术人员已知的免疫测定法，例如，利用借助于第二试剂进行检测的间接检测方法的测定法、ELISA和免疫沉淀及凝集测定°例如Harlow禾口Lane,Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory,NewYork1988555—612、授予Maertens禾口Stuyver的W096/13590、Zrein等人(1998)和W096/29605给出了这些测定法的详细描述。对于原位诊断，可以利用本领域已知的方法，例如静脉内、鼻内、腹膜内、脑内、动脉内注射，对待诊断的生物给药抗体或其任何活性和功能性部分，以便在本发明抗体与淀粉样蛋白抗原上的表位区域之间可以发生特异性结合。可以通过连接于抗体或其功能片段的标记物，或本领域抑制的任何其它检测方法，来方便地检测抗体/抗原复合物。在诊断应用中、或在用于诊断淀粉样蛋白相关疾病或病症的易感性、或用于监测患者的微小残留病、或用于预测患者对用如本文所述的本发明抗体或疫苗组合物治疗的反应性的应用中，使用的免疫测定法通常依赖于标记的抗原、抗体或二级试剂进行检测。这些蛋白或试剂可用本领域技术人员已知的化合物标记，包括酶、放射性同位素、以及荧光、发光以及显色物质，包括但不限于有色粒子，诸如胶体金和乳胶殊。其中，放射性标记能够应用于几乎所有类型的测定法以及大多数变型形式。在必须避免放射性或需要快速结果时，酶缀合的标记物特别有用。尽管荧光染料在使用中需要昂贵的设备，但荧光染料提供了非常灵敏的检测方法。可以用于这些测定的抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体和经亲和纯化的多克隆抗体。可选地，抗体可以通过与对免疫球蛋白具有亲和力的经标记的物质(诸如蛋白质A或蛋白质G或第二抗体)进行反应来间接地标记。抗体可以与第二物质缀合，并用对与抗体缀合的第二物质具有亲和力的标记的第三物质检测。例如，抗体可以缀合生物素，并用标记的亲和素或链霉亲和素来检测抗体_生物素缀合物。与之类似，抗体可以缀合半抗原，并用标记的抗半抗原抗体来检测抗体_半抗原缀合物。本领域技术人员公知这些和其它根据本发明可采用的适宜标记物。可以应用本领域普通技术人员普遍公知的标准技术完成这些标记物与抗体或其片段的结合。Kennedy，J.H.等人，1976(Clin.Chim-Acta701—31)，禾口Schurs，Α.H.W.Μ.等人，1977(Clin.ChimActa811-40)描述了典型的技术。后者中提到的偶联技术是戊二醛法、高碘酸盐法、双马来酰亚胺法，等等，所有的这些都并入本文作为参考。当前的免疫测定法利用双抗体方法检测分析物的存在，其中，抗体通过与已用可检测的标记物标记的第二抗体反应而进行间接标记。第二抗体优选是与单克隆抗体来源动物的抗体结合的抗体。换句话说，如果单克隆抗体是小鼠抗体，则标记的第二抗体是抗小鼠抗体。对于用于下文描述的测定法中的单克隆抗体，这种标记优选是抗体包被的珠，特别是磁珠。对于用于本文描述的免疫测定法中的多克隆抗体，标记物优选是可检测的分子，诸如放射性的、荧光的、或电化学发光的物质。一个备选的双抗体系统，由于适应于快速确定分析物的存在而经常被称为快速格式系统(fastformatsystems)，也可以在本发明的范围内采用。该系统需要抗体与分析物之间的高亲和力。根据本发明的一个实施方案，用一对均特异于淀粉样蛋白的抗体确定淀粉样蛋白的存在。所述抗体对中的一个在此称为“检测抗体”，而所述抗体对中的另一个在此称为“俘获抗体”。本发明的单克隆抗体可以用做俘获或检测抗体。本发明的单克隆抗体也能够既用作俘获抗体又用作检测抗体，一起用于单个测定试验中。本发明的一个实施方案因此应用双抗体夹心法在生物液体样品中检测淀粉样蛋白。在此方法中，分析物(淀粉样蛋白)被夹在检测抗体和俘获抗体之间，其中俘获抗体不可逆地固定在固相支持物上。检测抗体包含可检测的标记，以鉴定抗体_分析物夹心的存在并且因此鉴定分析物的存在。例示性固相物质包括但不限于在放射免疫测定和酶免疫测定领域中公知的微量滴定板、聚苯乙烯试管、磁性、塑料或玻璃珠和载片。用于将抗体偶联到固相的方法也是本领域技术人员公知的。最近，多种多孔材料诸如尼龙、硝化纤维素、醋酸纤维素、玻璃纤维和其它的多孔聚合物也已被采用作为固相支持物。本发明也涉及检测生物样品中淀粉样蛋白的诊断试剂盒，其包含上面定义的组合物。而且，本发明涉及此后面的诊断试剂盒，除了如上面定义的组合物外，其还包括上面所定义的检测试剂。术语“诊断试剂盒”广义地指本领域公知的任何诊断试剂盒。更具体地，此后一术语指如&ein等人(1998)描述的诊断试剂盒。本发明的又一目的是提供用于检测和诊断淀粉样蛋白相关疾病和病症的、包含根据本发明抗体的、新免疫探针和检验试剂盒。对于免疫探针，抗体直接或间接地连接于适宜的报告分子(例如，酶或放射性核素)。检验试剂盒包括容纳一种或多种根据本发明的抗体的容器，以及有关使用抗体结合淀粉样蛋白抗原形成免疫复合物和检测免疫复合物的形成、从而使免疫复合物的存在或不存在与淀粉样蛋白的存在或不存在相关联的说明书。实施例实施例1通过用棕榈酰化AβH5超分子抗原构建体免疫而生成的抗体实施例1.1制备棕榈酰化AβH5超分子抗原构建体的方法1.1.1四(棕榈酰赖氨酸)-Aβ1-15肽抗原的合成按照改进的之前报道的方法(Nicolau等人2002)合成棕榈酰化淀粉样蛋白1-15肽。这种新方法包括在树脂上将棕榈酸嫁接到预形成的肽的末端Lys残基上，而不是掺入经修饰的氨基酸9-芴基甲氧羰基(Fmoc)-Lys(Pal)-OH的逐步固相合成。这种新方法提高了偶联效率，且提供了相当更高纯度的产物。因此，应用[六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鐺](HBTU)偶联化学，将正交保护的氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH连接到王氏树脂(Wangresin)上。用20%哌啶的DMF溶液移除Fmoc基团，并偶联第二个Fmoc-Lys(Mtt)-OH残基。然后使用Fmoc/tBu化学和标准侧链保护基团，应用标准自动化肽合成，偶联接下来的15个氨基酸以产生肽序列。最后，偶联的最后两个氨基酸是Fmoc-Lys(Mtt)-0H。然后用三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液选择性地断裂Mtt基团以释放肽片段，随后利用HBTU使之偶联棕榈酸。在树脂洗涤后，用20%哌啶的二甲基甲酰胺(DMF)溶液移除Fmoc基团，最后利用TFA在标准条件下同时进行树脂断裂和侧链去保护。在冷二乙醚中研制产生白色固体产物。电喷雾质谱法证实了产物的身份(m/z预期值1097.9([M]3+)；实验值1096.8([M-3H]3+)，未检测到其它的三_、二-或单-棕榈酰化肽。实施例1.2超分子抗原构建体引起的抗体制备针对棕榈酰化Aβi_15超分子抗原构建体产生的mAb利用棕榈酰化抗原(ACI-24，Aβ^15)以2周时间间隔对C57BL/6小鼠进行免疫。用每种抗原免疫10-12只动物(注射体积200μ1，含Snmol肽)。末次注射后4天处死动物。加强免疫5次后，选择具有治疗滴度(血清15，000稀释时为ELISA阳性)的小鼠用于融合。从免疫的动物收集脾细胞，并通过使致敏的脾细胞与骨髓瘤细胞系融合生成杂交瘤。应用众所周知的Kohler和Milstein(Nature256:495-497(1975))以及Harlow禾口Lane(Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory,NewYork1988))的方法进行来自脾脏的小鼠B淋巴细胞与骨髓瘤细胞系SP2-0(ATCC,Manassas,VA)细胞的融合。通过添加聚乙二醇诱导细胞融合。所得的杂交细胞随之以常规方式培养10士14天以使克隆生长。利用有限稀释进行最初克隆选择。选择产生IgG的杂交瘤克隆并通过ELISA测试其与Aβ卜42肽的特异性结合，并培养所得的生产期望单克隆抗体的克隆。这样获得的杂交瘤通过将细胞铺板到含次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT)的选择培养基中进行化学选择。随后依据产生抗特定淀粉样蛋白相关疾病或紊乱的单克隆抗体的能力，对杂交瘤进行筛选。一旦鉴定了母克隆，就对其亚克隆四次，以确保单克隆性并使杂交体稳定化。克隆产生目的抗体的杂交瘤，扩增，并冷冻保藏用于将来的生产。通过商业可得的小鼠单克隆抗体同种型分型试剂盒对抗体进行同种型分型，使稳定的克隆适应无血清培养基，并置于生物反应器中进行抗体生产。优选的杂交瘤生产了具有IgGl同种型的单克隆抗体。实施例1.3抗体mACI-24_Ab3的特异性测定为分析抗体mACI-24_Ab3的特异性，将不同浓度的预形成的淀粉样蛋白1_42、1-40和17-40、1-28原纤维点样到HybondECL硝酸纤维素膜(AmershamBiosciences)上。在用10%奶粉和0.7%吐温20封闭后，将膜与20μg/ml一抗在室温孵育2小时。洗涤后，膜与辣根过氧化物酶缀合的绵羊抗小鼠IgG抗体(AmershamBiosciences)在室温孵育1小时，洗涤并与化学发光溶液一起孵育，随后使膜曝光于X光胶片。为测量mAbmACI-24-Ab3与淀粉样蛋白β1-42、1-40和17-40、1-28的结合，在37°C历时七天预形成纤维，并将其点样在膜上。使用20μg/ml的抗体测量结合能力，并通过接触辣根过氧化物酶缀合的绵羊抗小鼠IgG抗体20分钟来检测结合的抗体。实施例1.4硫代黄素T(Th-T)荧光测定法为测量mAb的聚集抑制和解聚特性，应用了硫代黄素T(Th-T)荧光测定法，其特异性结合原纤维Αβi_42分子，且随后的荧光发射强度与溶液中存在的Aβi_42纤丝量相关。将Aβ1-42冻干粉末在六氟异丙醇(HFIP)中重构至ImM。室温超声处理肽溶液15分钟，搅拌过夜，将等分试样装入未硅化的微型离心管中。然后在氩气流下蒸发HFIP。所得的肽膜真空干燥10分钟，并储藏于-80°C备用。1·4·IAβ1-42聚集测定为测定抗体介导的对Αβ1-42聚集的抑制，将抗体于PBS中预稀释，并在未硅化的孵育管中制备含有如下成分的测定溶液3.3或0.33μM预稀释的抗体、10μM硫代黄素Τ、33μΜΑβ1-42禾口8.2%DMS0。因此，抗体对Aβ1-42的最终摩尔比是110禾口1100。还制备了适当的对照溶液。然后溶液在37°C孵育24小时，并在Perkin-ElmerFluoroCount分光荧光计上在黑色348孔板(Perkin-Elmer)中以一式六个重复读出分光荧光(相对荧光单位；RFU)。根据如下方程式将聚集抑制或解聚分别表达为平均％抑制或解聚%抑制=阳性对照的RFU-阴性对照的RFU)~(有ΑβΙ-42的样品的RFU-无ΑβΙ-42的样品的RFU)x100%(阳性对照的RFU-阴性对照的RFU)与对照相比较，当抗体对Aβ1-42的摩尔比是1100时，抑制平均为26%(2次独立实验)，而当摩尔比是110时，抑制是51%(2次独立实验)。1.4.2Αβ1-42的解聚测定为测量mAb的解聚特性，应用了硫代黄素T(Th-T)荧光测定法，其特异性结合原纤维Αβi_42分子，且随后的荧光发射强度与溶液中存在的Aβi_42纤丝量相关。为测定抗体介导的预聚集的Αβ1-42的解聚，将如上文所述制备的低分子量Aβ1-42配制为在27%DMSO和IXPBS中的110μM溶液。然后使该溶液在37°C聚集24小时，其后加入如下物质3.3或0.33μM预稀释的抗体和10μM硫代黄素T。这产生110和1100的抗体对Aβ1-42摩尔比，含8.2%DMS0。然后该溶液在37°C再孵育24小时。然后测量分光荧光并如上文所述计算％解聚。在解聚测定中，抗体ACI-24-Ab_3显示出对预聚集的Αβ1_42显著的解聚。当抗体对Αβ1-42的摩尔比是1100时，解聚平均为12%(2次独立实验)，而当摩尔比是110时，解聚是20%(2次独立实验)。根据上述结果，显然ACI-24-Ab_3在与Αβ^^千丝的相互作用中呈现出双功能性，艮口，其能够抑制Αβ1-42的聚集并解聚预形成的Αβ1-42纤维。实施例1.5:mACI-01Ab7C2-Aβ^42相互作用应用表面等离子共振研究了抗体ACI-24-Ab_3与淀粉样蛋白肽A^h42之间的相互作用。确定了该小鼠抗体与Αβi_42单体或纤维的结合。所有的SI3R实验都在BiacoreX仪器(BiacoreAB)上进行。用于固定的试剂(EDC、NHS和乙醇胺)、感应芯片CM5和SA以及跑样缓冲液和样品缓冲液HBS-EP均购自BiacoreAB。使用乙酸钠(10mM，pH5.0)作为偶联缓冲液以增加偶联产率。通过向Ai^_42中添加PBS缓冲液至3mg/ml的终浓度并将小瓶置于37°C历时7天来制备原纤维Aβ卜42(BAchem)。将原纤维Αβi_42偶联到含表面结合的羧甲基葡聚糖基质的CM5感应芯片上。将生物素化的单体AβH2(Bachem)偶联到由共价连接链亲和素的羧甲基葡聚糖基质组成的感应芯片SA上。一般通过用跑样缓冲液进行系列稀释来测定四至五个浓度的mAb。从最低的浓度开始进行注射，并以30μL/分钟的流速历时3分钟流经fc1和2。流通池2未被衍生化，并从fc1中扣除响应值，以校正仪器噪音和总体折射率变化。完成注射后，立即用跑样缓冲液洗涤表面5分钟。为从ΑβH2原纤维中除去剩余的结合抗体，通过注射IOmMNaOH脉冲进行表面再生。利用数值积分和整体分析算法使用BIAevaluation3.O进行动力学分析。将注射不同浓度分析物获得的曲线重合(overlay)，并将基线调整至零。对于曲线拟合，同时将所有数据拟合成11同质复合。确定了该小鼠ACI-24-Ab_3抗体与淀粉样蛋白的结合。实施例1.6:ACI-24-Ab-3单克隆抗体对淀粉样蛋白纤维的结合为分析预形成纤维上抗体ACI-24-Ab_3的分子结合部位，进行了负相差透射电子显微镜检(TEM)。根据SlotJff,GeuzeHJ(1985)，使抗体ACI_24-Ab_3与8nm胶体金偶联。对于淀粉样蛋白1-42(Αβ1-42)纤维的共孵育，将6.65μΜ纤维与金标记的抗体以1100的摩尔比在室温孵育24小时。随后将5μ1样品在用派罗啶(parlodiunO/C薄膜覆盖的新鲜辉光放电Cu栅网(200目)上孵育45秒，用水洗涤3次，并用2%新鲜经稀释并过滤的乙酸双氧铀洗涤1次。使样品在2%乙酸双氧铀中染色15-20秒。吸去栅网上过量的染色剂，从而风干。制备了每个样品的3个栅网。在透射电子显微镜Hitachi7000中分析栅网。实施例1.7通过密度梯度超速离心的分级分离通过密度梯度超速离心(Rz印ecki等人，2004)，基于该原理分配在与和不与抗体孵育之后得到的大小不同的肽纤维，随后在预形成的梯度(OptiPi^p)上进行SDS-PAGE沉降分析，研究单克隆抗体ACI-24-Ab-3抑制Αβi_42纤维聚合和解聚Aβ^纤维的特性。这种方法明显的优点在于同时分析预形成的Αβ纤维群、共孵育抗体的解聚和聚集抑制性质、以及抗体与纤维的结合。对于AβH2聚集的抑制，使AβH2单体与mAbACI-24_Ab_3以两个不同的摩尔比(单体AβH2KmAb高三十或一百倍的摩尔比)孵育，其中Aβ终浓度50μΜ。在37°C孵育24小时后，将样品铺放在Optipi^p的不连续梯度上，并在4°C以259000g使管旋转离心3小时。收集了15个级分(各140μL)，级分1是来自梯度顶端的密度最小的级分，而级分15是来自梯度底端的密度最大的级分。也采集了沉淀物。通过SDS-PAGE利用银染分析了收集的级分。用于抑制测定的Αβi_42的浓度比用于解聚测定的Αβi_42的浓度低五倍，这降低了淀粉样蛋白的聚集动力学并确保在线性相范围内测量。对于与mAbACI_24-Ab_3共孵育(以130和1100的两个不同的摩尔比，mAb+单体Aβi_42，Aβ的终浓度是246μΜ)的预形成Aβ^42原纤维的解聚，样品在37°C孵育24小时。24小时后，通过超速离心对样品进行分级，并如上文和之前(Rz印ecki等人，2004)所述通过SDS-PAGE进行分离。实施例1.8通过荧光测定法评估与mAbACI-24_Ab_3共孵育对Aβ^42纤丝聚集的抑制和对预形成的Aβi_42纤丝的解聚BIS-ANS荧光测定法为评估mAb的抑制特性，应用了BIS-ANS(LeVine,2002)荧光测定法，其特异地检测Aβ^42纤丝中的单体或非纤丝群体。在荧光测量前，使AβH2单体与缓冲液(作为对照)或mAbACI-24-Ab-3(mAb与A^_42肽的摩尔比1100)在37°C预孵育14小时。自动记录相对荧光单位，且结果表达为相对于对照的变化百分比。实施例1.9:ACI-24-Ab-3单克隆抗体与13C标记的β淀粉样蛋白1_42肽相互作用的NMR和荧光表征为评价mAb溶解预形成纤维或抑制纤维形成的潜在机制，进行U-13CTyrlO和Val12标记的β淀粉样蛋白1-42肽的固态NMR和Th-T荧光测定之间的头对头实验。因此，此研究的目的是通过固态NMR光谱法跟踪在单克隆抗体存在下β淀粉样蛋白肽中的β折叠转变，并直接将此与通过Th-T荧光测定法测得的解聚能力比较。固态NMR光谱法不仅检测二级结构的转变，而且也能定位Aβ^42肽中支配结构转变的结构域。固态NMR对于该问题的适用性是已得以证明的，因为它已经对Ah_42纤维的结构确定作出过贡献(Petkova等人，2004，Petkova等人，2002)。特别地，13Ca和13C0的化学位移与二级结构之间的相关性(Cornilescu等人，1999，Luca等人，2001，Iwadate等人，1999)是检验肽内二级结构变化的有价值的工具。通过Fmoc合成方案，合成在12位包括13C预标记的缬氨酸(12Val)和在10位包括13C预标记的酪氨酸(ltlTyr)的标记肽。通过MALDI质谱分析证实肽的身份和纯度。使用标记的β淀粉样蛋白肽(1-42)通过在PBS缓冲液中在37°C孵育肽溶液1周生成纤维。主要问题，即淀粉样蛋白β肽在PBS缓冲液中较差的溶解性，可以通过以下方式解决通过微量氨使PBS缓冲液的ρΗ值暂时升高以溶解淀粉样蛋白β肽。利用氨挥发的性质，通过在更大PBS浴存在下孵育样品，以重新获得PBS缓冲液的初始ρΗ值。为测量β折叠破坏性抗体的作用，将纤维溶液与抗体在37°C孵育24小时，进行NMR和Th-T测定。为实时比较，利用相同溶液的等分试样进行Th-T荧光测定，并冻干剩余溶液进行NMR测量。利用Th-T荧光测定法通过与预形成的13C标记的淀粉样蛋白β纤维共孵育来分析ACI-24-Ab-3的解聚能力。为研究PBS(对照)与mAb孵育之间的差异，利用PeakFit(www.systat.com/-products/PeakFit)解卷积每一光谱。采用混合Lorentzian/Gaussian拟合程序，使曲线充分地匹配。实施例1.10:ACI-24-Ab-3对淀粉样蛋白纤维的功能性12.1在结合ACI-24-Ab_3抗体后Aβ1-42纤维的构象改变和解聚的起始为了评价抗体能够解聚预形成的β淀粉样蛋白(Ah_42)纤维的机制，进行了U-13C酪氨酸10和缬氨酸12标记的Aβ1-42肽的硫代黄素T(Th-T)荧光测定(测量解聚)和固体核磁共振(NMR)(分析二级构象)之间的头对头比较。实施例1.11单克隆抗体ACI-24-Ab_3的表位作图使用肽文库通过ELISA进行单克隆抗体ACI-24-Ab_3的表位作图，该文库包含覆盖Aβ1-42全长氨基酸(aa)序列的总共33个生物素化的肽(由Mimotopes，ClaytonVictoria，澳大利亚制造，购自ANAWATradingSA，Wangen瑞士)。肽文库中的肽由八肽、九肽或十肽组成。应用生物素化的全长Αβ1-42肽(人序列)作为阳性对照(Bachem，Bubendorf，瑞士)。另外，还利用覆盖Aβ1_28、Αβ17_40、Αβ1-40和Αβ1-42的较长的肽来界定这些抗体可能结合的边界区。这四种肽也被生物素化(由Anaspec制造，购自ANAWATradingSA，Wangen瑞士)。根据制造商(Mimotopes)的说明书，进行表位作图。简言之，将经链亲和素包被的板(NUNC，Roskilde，丹麦)在4°C用0.1%BSA的PBS溶液封闭过夜。用PBS-0.05%吐温20洗涤后，用来自文库的不同肽(在0.BSA、0.叠氮化钠的PBS溶液中稀释至10μM终浓度)在室温包被板1小时。洗涤后，板与不同抗体于室温孵育1小时，其中对于ACI-24-Ab-3，在2%BSA、0.1%叠氮化钠的PBS溶液中稀释至10yg/ml。再次洗涤板，并与碱性磷酸酶缀合的山羊抗小鼠IgGCJacksonImmunresearchWestGrove,PA，美国)于室温孵育1小时。在末次洗涤后，将板与磷酸酶底物(pNPP，Sigma-Aldrich,StLouis，M0，美国)孵育，3小时孵育后，利用ELISA板读取器在405nm读数。令人惊讶地，发现ACI-24-Ab_3尽管能够抑制Aβ1-42聚集，但是不与Aβ1-42显著结合，而且也不显示出与文库中任何其他肽的任何结合。为确定ACI-24-Ab_3是否可以识别其他Aβ肽，评价了对Aβ1-28、Aβ17-40、Aβ1-40和Aβ1-42的结合^(1-24-413-3显示出对八317-40无结合，对Aβ1-28和Aβ1-42无或者低结合，但显示出对Αβ1-40的显著结合。此结果表明ACI-24-Ab-3可能特异于Aβ1-40。实施例1.12被动接种ACI-24-Ab_3对单转基因hAPP小鼠脑中淀粉样蛋白负荷的影响为评估ACI-24-Ab_3单克隆抗体在体内结合可溶淀粉样蛋白并将其清除出脑的能力，使用性别和年龄匹配的6月龄的单hAPP小鼠进行不同剂量的被动免疫研究。在研究结束时，通过收集动物的脑并进行Aβ1-40和Αβ1-42特异性ELISA(TGC，德国)来分析可溶淀粉样蛋白负荷。每组8-13只动物以一周的时间间隔接受两次溶于200μ1PBS的100、300和1000μg单克隆抗体的注射，而仅注射PBS作为对照。在第二次注射一天后，处死动物进行可溶性淀粉样蛋白级分的生化分析。为了定量脑勻浆物的可溶级分和/或脑脊髓液(CSF)中的人Aβ1-40和人Aβ1-42的量，使用可商购的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(人淀粉样蛋白β40或i342ELISA高敏，TGC，瑞士)。根据制造商的方案进行ELISA。简言之，在无蛋白结合能力的96孔聚丙烯板(Greiner，德国)中制备标准品(合成的Αβ1_40或Aβ1-42的稀释液)和样品。在样品稀释剂(与ELISA试剂盒一起提供)中制备终浓度为1000、500、250、125、62.5,31.3和15.6pg/ml的标准品稀释液和样品，至60μ1的终体积。由于淀粉样蛋白的水平随着小鼠的年龄而增加，而且由于实际评价要求样品的读数落在标准曲线的线性部分，因此进行Αβ40分析的样品以23稀释，进行Aβ42分析的样品没有稀释。将样品、标准品和空白(50μ1)添加到经抗Αβ包被的聚苯乙烯板(俘获抗体选择性地识别抗原的C-末端)，另外添加选择性抗Αβ抗体缀合物(生物素化的检测抗体)，并在4°C孵育过夜以允许形成抗体-淀粉样蛋白-抗体复合物。第二天，添加链亲和素_过氧化物酶缀合物，30分钟后添加TMB/过氧化物混合物，导致底物转变为有颜色的产物，并通过光度测定法用具有450nm滤光片的ELISA读数器测量颜色强度。通过与用合成的Αβ1-40或Αβ1-42制作的标准曲线比较吸光度而获得对样品中Αβ含量的定量。数据表达为相对于平均对照值的个体改变(相对于对照的百分比)。实施例1.13长期被动给药ACI-24-Ab_3对双转基因hAPPxPSl小鼠斑块负荷的影响为评估ACI-24-Ab_3单克隆抗体在体内结合并减小脑中淀粉样蛋白斑块的能力，应用性别和年龄匹配的3.5月龄的双转基因hAPPxPSl小鼠进行4个月长的长期被动免疫研究。在研究结束时，通过硫代黄素S结合由动物脑的组织化学来分析淀粉样蛋白斑块。15只转基因动物接受16次每周一次的500μg单克隆抗体PBS溶液注射。仅用PBS注射的15只动物作为对照。所有注射均为腹膜内给予。处死时，将小鼠麻醉并用生理血清在4°C经心脏灌流以从脑血管中除去血液。随后，从颅中摘除脑，并在冠/额状面切害IJ，分离前脑和后脑。通过使用中线矢状切，将前脑均分为左和右半球。一个半球于4%多聚甲醛中后固定过夜用于组织学。切制矢状振动切片(40μπι)进行自由漂浮孵育，并储存在4°C直到在PBS中用叠氮化钠染色。不同水平的五个切片用硫代黄素S染色致密斑(denseplaques)0使用的所有动物的切片均随机化用于染色和盲法定量。用装备有SonyDXC-9100P相机的LeicaDMR显微镜获取图像，并使用LeicaQ-Win软件用计算机分析。在图像获取的整个过程中，显微镜的光强度和聚光镜设置保持恒定。所有获取的图像均经过相同计算机子程序处理，以最小化研究者的偏差。在整个分析期间一致地应用密度分割阈值(densityslicethresholding)。选择下托(subiculum)区域在硫代黄素S染色中进行淀粉样蛋白负荷的自动定量。实施例1.14被动接种ACI-24-Ab_3对单转基因hAPP小鼠记忆能力的影响为了分析ACI-24-Ab_3抗体在体内改变或增加认知功能的能力，应用性别和年龄匹配的9月龄的单hAPP小鼠进行被动免疫研究。在免疫期结束时，通过新物体识别任务(ORT)测量非空间认知。每组12只动物接受两次溶于200μ1PBS中的400μg单克隆抗体的腹膜内注射，而仅注射PBS的作为对照。第二次注射后一天，在新物体识别任务(ORT)12’13中研究认知能力。对于ORT入选(enrollment)，将小鼠置于行为场所中10分钟并面对新的未知物体。记录探索时间。对于第二期，于三小时后，将相同的动物重新置于相同的场所中，但面对先前已探索过的旧物体以及额外的新物体。再次记录探索两个物体的时间，且认知系数计算为探索新物体的时间相对于总探索时间的比值，且表达为相对于对照的比例变化。实施例1.15-相对于低分子量(LMW)单体，小鼠单克隆抗体优先结合Aβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维(PF)寡聚体富集制备物可以利用ELISA进行小鼠抗淀粉样蛋白β单克隆抗体对Aβ1-42肽低分子量(LMW)单体及Αβ1-42肽的高分子量初原纤维(PF)寡聚体富集制备物的结合。利用大小排阻层析(SEC)(其应用2种SEC柱Superdex75HR10/30(值阈3-70kDa)和Superose6HR10/30(值阈5-5，OOOkDa))来制备Αβ1-42肽级分，包括Αβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维(PF)寡聚体富集制备物和低分子量(LMW)单体制备物。所得的洗脱物随之用乙酸双氧铀染色，并通过高分辨率透射电子显微镜检(TEM)在IOOkV检查，以验证洗脱的Aβ1-42级分的结构形态。然后进行ELISA，用Αβ1-42级分以2μM过夜包被高结合测定板。包被的板随之用1.0%BSA封闭，然后自20μβ/πι1起加入系列稀释的ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗体。还应用了系列稀释的标准抗体(6E10，ChemiCOn)。利用与碱性磷酸酶缀合的抗小鼠IgG抗体和4-硝基苯磷酸来检测结合。在405nm读板。所有条件一式两份测定，变异系数(CV)<0.2。通过ELISA测量小鼠抗Aβ抗体ACI-24_Ab_3(小鼠EJ1A9)以及对照抗体6E10的结合。表1.4和图5显示了ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗体在与人Aβ1_42肽的初原纤维(PF)寡聚体富集制备物和LMW单体制备物结合后的光密度(0.D.)值。表1.5和图6显示了6Ε10抗Aβ1-42对照抗体在与人Aβ1-42肽的初原纤维(PF)寡聚体富集制备物和LMW单体制备物结合后的光密度(O.D.)值。这些结果说明ACI-24-Ab_3单克隆抗体对具有高度有序PF/寡聚形态的Aβ1-42肽比对LMW单体肽显示出更强的结合。此外，这些结果还表明ACI-24-Ab-3与优先展示在Αβ1-42初原纤维(PF)寡聚体富集级分上的表位结合。实施例1.16单克隆抗体ACI-24-Ab_3对淀粉样蛋白β1-42肽的单体和寡聚体的结合评估了抗淀粉样蛋白β抗体ACI-24-Ab-3(克隆EJ1A9)对Aβ1-42肽的单体和寡聚体的结合。在进行研究之前，抗体于-80°C贮存。Aβ1-42肽(W.M.KeckFacility，耶鲁大学)作为冻干粉贮存直至使用当天。除非另有说明，所有其他材料购自Sigma-Aldrich(Sigma-AldrichChemieGmbH，Buchs，瑞士)。为制备Aβ1-42肽的单体和寡聚体富集度提高的高分子量级分，采用大小排阻层析(SEC)，应用改进的方法。利用两种SEC柱SupelcoTSKG4000PW-XL(值阈10_1500kDa；Sigma)禾口Superose6HR10/30(值阔5—5，OOOkDa;GEHealthcareBio-SciencesABUppsala，瑞典)来制备富含LMW单体和高分子量寡聚体级分的Aβ142肽级分。所得的SEC洗脱物随之用乙酸双氧铀染色，并通过高分辨率透射电子显微镜检(TEM)在IOOkV检查，以验证Aβ1-42级分的结构形态(未显示)。为研究抗体对Aβ1-42级分的结合，进行了ELISA。用Aβ1-42级分以2.2μM的PBS溶液包被高结合测定板2小时。包被的板随之用0.05%吐温20的PBS溶液洗涤5次，并用1.0%BSA封闭。自所示浓度起，添加系列稀释的抗Αβ抗体，包括对照抗体(6Ε10)。利用与碱性磷酸酶缀合的抗小鼠IgG抗体(JacksonImmunoResearch，Suffolk，英国)和4-硝基苯磷酸来检测结合。在室温孵育14小时之后，于405nm读板。试验重复三次。图7显示了从三次独立的ELISA试验获得的平均(士SEM)光密度(0.D.)值。与不富含寡聚体而主要由Aβ1-42单体组成的级分相比，抗体ACI-24-Ab-3展现出对富含寡聚体的Aβ1-42制备物更优的结合(图7Α)。相比之下，对照抗体6Ε10对两种Aβ1-42级分等同地良好结合。表1.6和1.7显示了分别在ELISA试验1、2和3中针对抗体ACI-24-Ab-3和6E10获得的0.D.值。这些结果说明抗体ACI-24-Ab-3(克隆EJ1A9)对Αβ1-42寡聚体富集制备物比对Αβ1-42单体制备物显示出更优的结合亲和力。实施例2通过用聚乙二醇化超分子抗原构建体免疫生成的抗体实施例2.1制备超分子抗原构建体的方法2.1.1聚乙二醇化β-淀粉样蛋白肽抗原的合成为了增强免疫反应，应用锚/间隔基以在脂质体中重构肽，例如聚乙二醇(PEG)。PEG共价地连接于结合在肽两末端的赖氨酸残基上。在链(PEGη=70)的另一末端，共价地结合磷脂酰乙醇胺(PEA)以作为脂质体双层中的锚定元件。因此，脂质体仍起佐剂的作用，而离双层足够远的肽可被单独加工，故而与棕榈酰化抗原相比增加了其免疫原性。利用标准的Fmoc/tBu氨基酸侧链保护，独特地合成本文所述的超分子构建体。一般地，肽的聚乙二醇化产生区域异构体的混合物。在此阐述了用部分保护的肽使PEG-脂质缀合物与Aβ的C-和N-两末端进行位点特异性连接的便利方法。对于那些含有内部Lys或His残基的肽序列(22-35)，将正交保护的Lys(iVDde)添加到每一末端。将额外的Gly添加到C-末端以促进合成。用20%哌啶的DMF溶液移除Fmoc基团，并用乙酸酐进行N-乙酰化。用3%水合胼的DMF溶液历时一小时完成ivDde基团的选择性切除。2-氯三苯甲基树脂比更广泛应用的王氏树脂更优选，因为已证实前者对胼解作用更具抗性。此外，与王氏树脂不同，2-氯三苯甲基树脂是极其酸敏感的，故而使得能够分离受保护的肽。实际上，有必要在液相中进行偶联反应，因为结合在树脂上的肽与预活化的聚乙二醇化脂质试剂DSPE-PEG-SPA的偶联得不到任何偶联产物。这样，在温和条件下(乙酸/三氟乙醇/二氯甲烷，118，1小时，室温)从树脂上选择性断裂而产生了内部受保护的肽。在DMSO和过量的碱中，成功地实现了分别衍生自序列Αβ22_35和Αβ29_4(1的肽与DSPE-PEG-SPA的液相偶联。然后通过加入过量的乙醇胺历时2小时淬灭反应，并冻干溶液。对于序列29-40，不需要特别的保护策略。通过HPLC(半制备性反相C4柱)纯化得到了50-70%纯度的N-和C-末端PEG-脂质缀合物，其身份通过MALDI(基质辅助激光解吸电离)证实。每一序列在偶联反应的容易度上显示出相当大的差异，故相应地调整条件(温度、DSPE-PEG-SPA摩尔当量数、时间)。为从期望产物中分离过量的DSPE-PEG-SPA，应用HPLC纯化。在最终侧链去保护之前的单偶联产物与双偶联产物的分离，可通过应用阳离子交换层析实现。随后肽侧链去保护和分离过量淬灭的DSPE-PEG-SPA，导致分离到具有可接受纯度的期望缀合物。这种应用保护的肽合成N-和C-末端脂质-PEGii淀粉样蛋白抗原的方法适用于多种肽序列。实施例2.2超分子抗原构建体引起的抗体制备针对聚乙二醇化Aβ—和Aβ，超分子抗原构建体产生的mAb如(Nicolau等人，2002，PNAS，巡，2332-37)所描述的那样制备脂质体抗原。在含单磷酰脂质A(40mg/mM磷脂)的由双肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、双肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPEA)、双肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和胆固醇(0.90.10.10.7摩尔比)制成的脂质体构建物中重构序列PEG-Αβ22_35和_Αβ29_4(1。用这些抗原以两周的时间间隔对C57BL/6小鼠进行免疫。用每种抗原免疫10-12只动物。在加强免疫3至6次后，选择具有治疗滴度的小鼠(血清15，000稀释时为ELISA阳性)进行融合。从免疫动物中收集脾细胞，并通过使致敏的脾细胞与骨髓瘤细胞系融合，生成杂交瘤。应用众所周知的Kohler禾口MiIstein(Nature256495-497(1975))^HHiirlow禾口Lane(Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory,NewYork1988))的方法，进行来自脾脏的小鼠B淋巴细胞和骨髓瘤细胞系SP2-0(ATCC，Manassas,VA)细胞的融合。通过添加聚乙二醇诱导细胞融合。所得的杂交细胞随之以常规方式克隆，例如应用有限稀释法。选择产生IgG的杂交瘤克隆并通过ELISA测试其与Aβ^42肽的特异性结合，培养所得的生产期望单克隆抗体的克隆。这样获得的杂交瘤通过将细胞铺板到含次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT)的选择培养基中进行化学选择。随后依据产生抗特定淀粉样蛋白相关疾病或紊乱的单克隆抗体的能力，对杂交瘤进行筛选。克隆产生目的抗体的杂交瘤，扩增，并冷冻保藏用于进一步的生产。优选的杂交瘤生产具有IgG同种型的单克隆抗体。实施例2.3抗体ACI-Il-Ab-9和ACI_12-Ab_ll的特异性测定为分析抗体ACI-ll-Ab-9和ACI-12_Ab_ll的特异性，将不同浓度的预形成的淀粉样蛋白1-42、1-40和17-40、1-28原纤维点样到HybondECL硝酸纤维素膜(AmershamBiosciences)上。在用10%奶粉和0.7%吐温20封闭后，将膜与20μg/ml—抗在室温孵育2小时。洗涤后，膜与辣根过氧化物酶缀合的绵羊抗小鼠IgG抗体(AmershamBiosciences)在室温孵育1小时，洗涤并与化学发光溶液一起孵育，随后使膜曝光于X光胶片。为测量mAbACI-Il-Ab-9和ACI_12-Ab_ll与淀粉样蛋白β1-42、1-40和17-40、1-28的结合，在37°C历时七天预形成纤维，并将其点样在膜上。使用20μg/ml的抗体测量结合能力，并通过接触辣根过氧化物酶缀合的绵羊抗小鼠IgG抗体20分钟来检测结合的抗体。实施例2.4硫代黄素T(Th-T)荧光测定法为测量mAb的聚集抑制和解聚特性，应用了硫代黄素T(Th-T)荧光测定法，其特异性结合原纤维Αβi_42分子，且随后的荧光发射强度与溶液中存在的Aβi_42纤丝量相关。将Aβ1-42冻干粉末在六氟异丙醇(HFIP)中重构至ImM。室温超声处理肽溶液15分钟，搅拌过夜，将等分试样装入未硅化的微型离心管中。然后在氩气流下蒸发HFIP。所得的肽膜真空干燥10分钟，并储藏于-80°C备用。2.4.IAβ1-42聚集测定为测定抗体介导的对Αβ1-42聚集的抑制，将抗体于PBS中预稀释，并在未硅化的孵育管中制备含有如下成分的测定溶液3.3或0.33μM预稀释的抗体、10μM硫代黄素Τ、33μΜΑβ1-42禾口8.2%DMS0。因此，抗体对Aβ1-42的最终摩尔比是110禾口1100。还制备了适当的对照溶液。然后溶液在37°C孵育24小时，并在Perkin-ElmerFluoroCount分光荧光计上在黑色348孔板(Perkin-Elmer)中以一式六个重复读出分光荧光(相对荧光单位；RFU)。根据如下方程式将聚集抑制或解聚分别表达为平均％抑制或解聚。/。抑制=(阳性对照的RFU-阴性对照的RFU)~(有AB1-42的样品的RFU-无AB1-42的样品的RFU)x100%(阳性对照的RFD-阴性对照的RFU)与对照相比，抗体ACI-ll-Ab-9显示出对Αβ1-42聚集的显著抑制。当抗体对Αβ1-42的摩尔比是1100时，抑制平均为34%(3次独立实验)，而当摩尔比是110时，抑制是69%(2次独立实验)。与对照相比，抗体ACI-12-Ab-ll也显示出对Αβ1-42聚集的显著抑制。当抗体对Αβ1-42的摩尔比是1100时，抑制平均为30%(2次独立实验)，而当摩尔比是110时，抑制是66%(2次独立实验)。2.4.2Αβ1-42的解聚测定为测量mAb的解聚特性，应用了硫代黄素T(Th-T)荧光测定法，其特异性结合原纤维Αβi_42分子，且随后的荧光发射强度与溶液中存在的Aβi_42纤丝量相关。为测定抗体介导的预聚集的Αβ1-42的解聚，将如上文所述制备的低分子量Aβ1-42配制为在27%DMSO和IXPBS中的110μM溶液。然后使该溶液在37°C聚集24小时，其后加入如下物质3.3或0.33μM预稀释的抗体和10μM硫代黄素T。这产生110和1100的抗体对Aβ1-42摩尔比，含8.2%DMS0。然后该溶液在37°C再孵育24小时。然后测量分光荧光并如上文所述计算％解聚。在解聚测定中，抗体ACI-ll-Ab-9显示出对预聚集的Αβ1_42显著的解聚作用。当抗体对Aβ1-42的摩尔比是1100时，解聚平均为22%(3次独立实验)，而当摩尔比是110时，解聚是52%(3次独立实验)。在解聚测定中，抗体ACI-12-Ab-ll也显示出对预聚集的Αβ1-42显著的解聚作用。当抗体对Aβ1-42的摩尔比是1100时，解聚平均为18%(2次独立实验)，而当摩尔比是110时，解聚是54%(2次独立实验)。根据上述结果，显然抗体ACI-Il-Ab-9和ACI-12_Ab_l1在与Aβ^42纤丝的相互作用中呈现出双功能性，即，两种抗体均能够抑制Aβ1-42的聚集并解聚预形成的Aβ1-42纤维。实施例2.5=ACI-Il-Ab-9及ACI_12-Ab_ll的相互作用应用表面等离子共振研究了抗体ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll与淀粉样蛋白肽Αβi_42之间的相互作用。确定所述小鼠抗体与Αβi_42的单体或纤维的结合。所有的SI3R实验都在BiacoreX仪器(BiacoreAB)上进行。用于固定的试剂(EDC、NHS和乙醇胺)、感应芯片CM5和SA以及跑样缓冲液和样品缓冲液HBS-EP均购自BiacoreAB。使用乙酸钠(10mM，pH5.0)作为偶联缓冲液以增加偶联产率。通过向Ai^_42中添加PBS缓冲液至3mg/ml的终浓度并将小瓶置于37°C历时7天来制备原纤维Aβ卜42(BAchem)。将原纤维Αβi_42偶联到含表面结合的羧甲基葡聚糖基质的CM5感应芯片上。将生物素化的单体AβH2(Bachem)偶联到由共价连接链亲和素的羧甲基葡聚糖基质组成的感应芯片SA上。一般通过用跑样缓冲液进行系列稀释来测定四至五个浓度的mAb。从最低的浓度开始进行注射，并以30μL/分钟的流速历时3分钟流经fc1和2。流通池(flowcell)2未被衍生化，并从fc1中扣除响应值，以校正仪器噪音和总体折射率变化。完成注射后，立即用跑样缓冲液洗涤表面5分钟。为从Αβi_42原纤维中除去剩余的结合抗体，通过注射IOmMNaOH脉冲进行表面再生。利用数值积分和整体分析算法，使用BIAevaluation3.0进行动力学分析。将注射不同浓度分析物获得的曲线重合(overlay)，并将基线调整至零。对于曲线拟合，同时将所有数据拟合成11同质复合。确定了该小鼠ACI-ll-Ab-9和ACI-12_Ab_ll抗体与淀粉样蛋白的结合。实施例2.6=ACI-Il-Ab-9和ACI-12_Ab_ll单克隆抗体对淀粉样蛋白纤维的结合为分析预形成纤维上抗体ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll的分子结合部位，进行了负相差透射电子显微镜检(TEM)。根据SlotJff,GeuzeHJ(1985)，使抗体ACI-ll-Ab-9及ACI-12_Ab_ll与8nm胶体金偶联。对于淀粉样蛋白1-42(Αβ1-42)纤维的共孵育，将6.65μΜ纤维与金标记的抗体以1100的摩尔比在室温孵育24小时。随后将5μ1样品在用派罗啶(parlodiunO/C薄膜覆盖的新鲜辉光放电Cu栅网(200目)上孵育45秒，用水洗涤3次，并用2%新鲜经稀释并过滤的乙酸双氧铀洗涤1次。使样品在2%乙酸双氧铀中染色15-20秒。吸去栅网上过量的染色剂，从而风干。制备了每个样品的3个栅网。在透射电子显微镜Hitachi7000中分析栅网。实施例2.7通过密度梯度超速离心的分级分离通过密度梯度超速离心(Rz印ecki等人，2004)，基于该原理分配在与和不与抗体孵育之后得到的大小不同的肽纤维，随后在预形成的梯度(OptiPi^p)上进行SDS-PAGE沉降分析，研究单克隆抗体ACI-Il-Ab-9及ACI-12-Ab-l1抑制Aβ^42纤维聚合和解聚Aβ^42纤维的特性。这种方法明显的优点在于同时分析预形成的Αβ纤维群、共孵育抗体的解聚和聚集抑制性质、以及抗体与纤维的结合。对于ΑβH2聚集的抑制，使ΑβH2单体分别与mAbACI-ll-Ab-9和ACI-12-Ab-ll以两个不同的摩尔比(单体Ah_42比mAb高三十或一百倍的摩尔比)孵育，其中Αβ终浓度50μΜ。在37°C孵育24小时后，将样片铺放在Optipi^p的不连续梯度上，并在4°C以259000g使管旋转离心3小时。收集了15个级分(各140μL)，级分1是来自梯度顶端的密度最小的级分，而级分15是来自梯度底端的密度最大的级分。也采集了沉淀物。通过SDS-PAGE利用银染分析了收集的级分。用于抑制测定的Αβi_42的浓度比用于解聚测定的Αβi_42的浓度低五倍，这降低了淀粉样蛋白的聚集动力学并确保在线性相范围内测量。对于与mAbACI-Il-Ab-9及ACI-12-Ab-ll共孵育(mAb+单体Αβ^，130禾口1100的两个不同的摩尔比，Αβ的终浓度是246μΜ)的预形成Ah_42原纤维的解聚，样品在37°C孵育24小时。24小时后，通过超速离心对样品进行分级，并如上文和之前(Rwpecki等人，2004)所述通过SDS-PAGE进行分离。实施例2.8通过荧光测定法评估分别与mAbACI-ll-Ab-9及ACI-12_Ab_ll共孵育对AβH2纤丝聚集的抑制和对预形成的AβH2纤丝的解聚BIS-ANS荧光测定法为评估mAb的抑制特性，应用了BIS-ANS(LeVine,2002)荧光测定法，其特异地检测Aβ^42纤丝中的单体或非纤丝群体。在荧光测量前，使AβH2单体与缓冲液(作为对照)或mAbACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll(mAb与A^h2肽的摩尔比1100)在37°C预孵育14小时。自动记录相对荧光单位，且结果表达为相对于对照的变化百分比。实施例2.9=ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_ll单克隆抗体与13C标记的β淀粉样蛋白1-42肽相互作用的NMR和荧光表征为评价mAb溶解预形成纤维或抑制纤维形成的潜在机制，进行了U-13CTyrlO和Vall2标记的β淀粉样蛋白1-42肽的Th-T荧光测定和固态NMR之间的头对头实验。因此，此研究的目的是通过固态NMR光谱法跟踪在单克隆抗体存在下β淀粉样蛋白肽中的β折叠转变，并直接将这与通过Th-T荧光测定法测得的解聚能力比较。固态NMR光谱法不仅检测二级结构的转变，而且也能定位Aβ^42肽中支配结构转变的结构域。固态NMR已证明它对于该问题的适用性，因为它已经帮助Αβi_42纤维的结构测定(Petkova等人，2004，Petkova等人，2002)。特别地，13Ca和13C0的化学位移与二级结构之间的相关性(Cornilescu等人，1999，Luca等人，2001，Iwadate等人，1999)是检验肽内二级结构变化的有价值的工具。通过Fmoc合成方案进行包括在12位13C预标记的缬氨酸(12Val)和在10位13C预标记的酪氨酸C°Tyr)的标记的肽的合成。通过MALDI质谱分析证实肽的身份和纯度。使用标记的β淀粉样蛋白肽(1-42)通过在PBS缓冲液中在37°C孵育肽溶液1周生成纤维。主要问题，即淀粉样蛋白β肽在PBS缓冲液中较差的溶解性，可以通过以下方式解决通过微量氨使PBS缓冲液的ρΗ值暂时升高以溶解淀粉样蛋白β肽。利用氨挥发的性质，通过在更大PBS浴存在下孵育样品以重新获得PBS缓冲液的初始ρΗ值。为测量β折叠破坏性抗体的作用，将纤维溶液与抗体在37°C孵育24小时，进行NMR和Th-T测定。为实时比较，利用相同溶液的等分试样进行Th-T荧光测定，并冻干剩余溶液进行NMR测量。利用Th-T荧光测定法通过与预形成的13C标记的淀粉样蛋白β纤维共孵育来分析ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll的解聚能力。为研究PBS(对照)与mAb孵育之间的差异，利用PeakFit(www.systat.com/-products/PeakFit)解卷积每一光谱。采用混合Lorentzian/Gaussian拟合程序，使曲线良好匹配。实施例2.10=ACI-Il-Ab-9及ACI_12-Ab_ll对淀粉样蛋白纤维的功能性12.1在结合ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll抗体后Aβ1-42纤维的构象改变和解聚引发为评价抗体能够解聚预形成的β淀粉样蛋白(Αβi_42)纤维的机制，进行了分析二级构象的U-13C酪氨酸10和缬氨酸12标记的Aβ1-42肽的固态核磁共振(NMR)和测量解聚的硫代黄素T(Th-T)荧光测定的头对头比较。实施例2.11单克隆抗体ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll的表位作图使用肽文库通过ELISA进行单克隆抗体ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll的表位作图，该文库包含覆盖Αβ1-42全长氨基酸(aa)序列的总共33个生物素化的肽(由Mimotopes,ClaytonVictoria，澳大利亚制造，购自ANAWATradingSA，Wangen瑞士)。肽文库中的肽由八肽、九肽或十肽组成。应用生物素化的全长Αβ1-42肽(人序列)作为阳性对照(Bachem，Bubendorf，瑞士)。另外，还利用覆盖Aβ1-28,Aβ17-40,Aβ1-40和Αβ1-42的较长的肽来界定这些抗体可能结合的边界区。这四种肽也被生物素化(由Anaspec制造，购自ANAWATradingSA,Wangen瑞士)。根据制造商(Mimotopes)的说明进行表位作图。简言之，将经链亲和素包被的板(NUNC，Roskilde，丹麦)在4°C用0.1%BSA的PBS溶液封闭过夜。用PBS-0.05%吐温20洗涤后，用来自文库、在0.BSA、0.叠氮化钠的PBS溶液中稀释至10μM终浓度的不同肽在室温包被板1小时。洗涤后，板与不同抗体于室温孵育1小时，对于ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll抗体，在2%BSA、0.叠氮化钠的PBS溶液中稀释至10μg/ml。再次洗涤板，并与碱性磷酸酶缀合的山羊抗小鼠IgG(JacksonImmunresearchWestGrove，PA，美国)于室温孵育1小时。在末次洗涤后，将板与磷酸酶底物(pNPP,Sigma-Aldrich,StLouis,M0，美国)孵育，3小时孵育后，利用ELISA板读取器在405nm读数。ACI-Il-Ab-9显示出对Aβ1-42的显著结合，但是不能结合肽文库中的任何短肽。因此得出结论该抗体需要8个以上的氨基酸以结合表位和/或ACI-ll-Ab-9可能识别仅存在于全长Aβ1-42上的构象表位。ACI-12-Ab-ll也显示出对Αβ1-42的显著结合，但与ACI_ll-Ab_9类似，ACI-12-Ab-ll并不结合肽文库中的任何短肽。为确定ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_l1是否可以识别其他Aβ肽，评价了对Aβ1-28、Aβ17-40和Aβ1-40及Aβ1-42的结合。ACI-Il-Ab-9显示出对Aβ1-28、Aβ1-40和Αβ1-42相当程度的结合，但不显示出对Aβ17-40的任何结合。综上所述，这些结果表明ACI-ll-Ab-9的表位位于Αβ的1_28区域，且该表位长于8个氨基酸和/或对Aβ的结合依赖于Aβ的构象。ACI-12-Ab-ll显示出对Aβ1-40和Αβ1-42的显著结合，但不显示出对Aβ1-28或Αβ17-40的任何结合。因此，ACI-12-Ab-ll只能结合全长Aβ1-40和Αβ1-42，而不结合任何更短的Αβ肽。这些结果表明ACI-12-Ab-ll识别的表位依赖于Αβ的构象，因为即便是24-或28-mer的Αβ也不足以使抗体结合。实施例2.12被动接种ACI-ll-Ab-9及ACI-12_Ab_ll对单转基因hAPP小鼠脑中淀粉样蛋白负荷的影响为评估ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_l1单克隆抗体在体内结合可溶淀粉样蛋白并将其清除出脑的能力，使用性别和年龄匹配的6月龄的单hAPP小鼠进行不同剂量的被动免疫研究。在研究结束时，通过收集动物的脑并进行Aβ1-40和Αβ1-42特异性ELISA(TGC，德国)来分析可溶淀粉样蛋白负荷。每组8-13只动物以一周的时间间隔接受两次溶于200μ1PBS的100、300和1000μg单克隆抗体的注射，而仅注射PBS作为对照。在第二次注射一天后，处死动物进行可溶性淀粉样蛋白级分的生化分析。为了定量脑勻浆物的可溶级分和/或脑脊髓液(CSF)中的人Aβ1-40和人Aβ1-42的量，使用可商购的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(人淀粉样蛋白β40或i342ELISA高敏，TGC，瑞士)。根据制造商的方案进行ELISA。简言之，在无蛋白结合能力的96孔聚丙烯板(Greiner，德国)中制备标准品(合成的Αβ1_40或Aβ1-42的稀释液)和样品。在样品稀释剂(与ELISA试剂盒一起提供)中制备终浓度为1000、500、250、125、62.5,31.3和15.6pg/ml的标准品稀释液和样品，至60μ1的终体积。由于淀粉样蛋白的水平随着小鼠的年龄而增加，而且由于实际评价要求样品的读数落在标准曲线的线性部分，因此进行Αβ40分析的样品以23稀释，进行Aβ42分析的样品没有稀释。将样品、标准品和空白(50μ1)添加到经抗Αβ包被的聚苯乙烯板(俘获抗体选择性地识别抗原的C-末端)，另外添加选择性抗Αβ抗体缀合物(生物素化的检测抗体)，并在4°C孵育过夜以允许形成抗体-淀粉样蛋白-抗体复合物。第二天，添加链亲和素_过氧化物酶缀合物，30分钟后添加TMB/过氧化物混合物，导致底物转变为有颜色的产物，并通过光度测定法用具有450nm滤光片的ELISA读数器测量颜色强度。通过与用合成的Αβ1-40或Αβ1-42制作的标准曲线比较吸光度而获得对样品中Αβ含量的定量。数据表达为相对于平均对照值的个体改变(相对于对照的百分比)。实施例2.13长期被动给药ACI-Il-Ab-9及ACI_12-Ab_ll对双转基因hAPPxPSl小鼠斑块负荷的影响为评估ACI-ll-Ab-9及ACI-12_Ab_ll单克隆抗体在体内结合并减小脑中淀粉样蛋白斑块的能力，应用性别和年龄匹配的3.5月龄的双转基因hAPPxPSl小鼠进行4个月长的长期被动免疫研究。在研究结束时，通过硫代黄素S结合由动物脑的组织化学来分析淀粉样蛋白斑块。15只转基因动物接受16次每周一次的500μg单克隆抗体PBS溶液注射。仅用PBS注射的15只动物作为对照。所有注射均为腹膜内给予。处死时，将小鼠麻醉并用生理血清在4°C经心脏灌流以从脑血管中除去血液。随后，从颅中摘除脑，并在冠/额状面切害IJ，分离前脑和后脑。通过使用中线矢状切，将前脑均分为左和右半球。一个半球于4%多聚甲醛中后固定过夜用于组织学。切制矢状振动切片(40μπι)进行自由漂浮孵育，并储存在4°C直到在PBS中用叠氮化钠染色。不同水平的五个切片用硫代黄素S染色致密斑(denseplaques)0使用的所有动物的切片均随机化用于染色和盲法定量。用装备有SonyDXC-9100P相机的LeicaDMR显微镜获取图像，并使用LeicaQ-Win软件用计算机分析。在图像获取的整个过程中，显微镜的光强度和聚光镜设置保持恒定。所有获取的图像均经过相同计算机子程序处理，以最小化研究者的偏差。在整个分析期间一致地应用密度分割阈值(densityslicethresholding)。选择下托(subiculum)区域在硫代黄素S染色中进行淀粉样蛋白负荷的自动定量。实施例2.14被动接种ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_ll对单转基因hAPP小鼠记忆能力的影响为了分析ACI-Il-Ab-9及ACI-12-Ab-ll抗体在体内改变或增加认知功能的能力，应用性别和年龄匹配的9月龄的单hAPP小鼠进行被动免疫研究。在免疫期结束时，通过新物体识别任务(ORT)测量非空间认知。每组12只动物接受两次溶于200μ1PBS中的400μg单克隆抗体的腹膜内注射，而仅注射PBS的作为对照。第二次注射后一天，在新物体识别任务(ORT)12’13中研究认知能力。对于ORT入选(enrollment)，将小鼠置于行为场所中10分钟并面对新的未知物体。记录探索时间。对于第二期，于三小时后，将相同的动物重新置于相同的场所中，但面对先前已探索过的旧物体以及额外的新物体。再次记录探索两个物体的时间，且认知系数计算为探索新物体的时间相对于总探索时间的比值，且表达为相对于对照的比例变化。实施例2.15-相对于低分子量(LMW)单体，小鼠单克隆抗体优先结合Aβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维(PF)寡聚体富集级分可以利用ELISA进行小鼠抗淀粉样蛋白β单克隆抗体对Aβ1_42肽低分子量(LMW)单体及Αβ1-42肽的高分子量初原纤维(PF)寡聚体富集制备物的结合。利用大小排阻层析(SEC)(其应用2种SEC柱Superdex75HR10/30(值阈3-70kDa)和Superose6HR10/30(值阈5-5，OOOkDa))来制备Αβ1-42肽级分，包括Αβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维(PF)寡聚体富集制备物和低分子量(LMW)单体制备物。所得的洗脱物随之用乙酸双氧铀染色，并通过高分辨率透射电子显微镜检(TEM)在IOOkV检查，以验证洗脱的Aβ1-42级分的结构形态。然后进行ELISA，用Aβ1-42级分以2μM过夜包被高结合测定板。包被的板随之用1.0%BSA封闭，然后自20μβ/πι1起加入系列稀释的ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗体。还应用了系列稀释的标准抗体(6E10，Chemicon)。利用与碱性磷酸酶缀合的抗小鼠IgG抗体和4-硝基苯磷酸来检测结合。在405nm读板。所有条件一式两份测定，变异系数(CV)<0.2。实施例2.16-ACI-12-Ab-ll单克隆抗体(克隆Π(2Α6Α6)对Αβ1-42肽的单体及寡聚体富集级分的结合评估了抗Αβ后继抗体ACI-12-Ab-ll(克隆Π(2Α6Α6)对Αβ1-42肽的单体和寡聚体的结合。在进行研究之前，抗体于_80°C贮存。Aβ1-42肽(W.M.KeckFacility，耶鲁大学)作为冻干粉贮存直至使用当天。除非另有说明，所有其他材料购自Sigma-Aldrich(Sigma-AldrichChemieGmbH，Buchs，瑞士)。为制备Aβ1-42肽的单体和寡聚体富集度提高的高分子量级分，采用大小排阻层析(SEC)，应用改进的方法。利用两种SEC柱SupelcoTSKG4000PW-XL(值阈10_1500kDa；Sigma)禾口Superose6HR10/30(值阔5—5，OOOkDa;GEHealthcareBio-SciencesABUppsala，瑞典)来制备富含LMW单体和高分子量寡聚体级分的Aβ1_42肽级分。所得的SEC洗脱物随之用乙酸双氧铀染色，并通过高分辨率透射电子显微镜检(TEM)在IOOkV检查，以验证Aβ1-42级分的结构形态(未显示)。为研究抗体对Aβ1-42级分的结合，进行了ELISA。用Aβ1-42级分以2.2μM的PBS溶液包被高结合测定板2小时。包被的板随之用0.05%吐温20的PBS溶液洗涤5次，并用1.0%BSA封闭。自所示浓度起，添加系列稀释的抗Αβ抗体，包括对照抗体(6Ε10)。利用与碱性磷酸酶缀合的抗小鼠IgG抗体(JacksonImmunoResearch，Suffolk，英国)和4-硝基苯磷酸来检测结合。在室温孵育14小时之后，于405nm读板。试验重复三次。图16显示了从三次独立的ELISA试验获得的平均(士SEM)光密度(0.D.)值。与不富含寡聚体而主要由Αβ1-42单体组成的级分相比，抗体ACI-12-Ab-ll展现出对富含寡聚体的Aβ1-42级分更优的结合(图16Α)。相比之下，对照抗体6Ε10对两种Aβ1-42级分等同地良好结合(图16Β)。表2.4和2.5显示了分别在ELISA试验1、2和3中针对ACI-12-Ab-ll和6Ε10获得的0.D.值。这些结果说明抗体ACI-12-Ab-ll(克隆Π(2Α6Α6)对Αβ1-42的寡聚体富集级分比对单体Aβ1-42显示出更优的结合亲和力。实施例3=Aβ42-ΑροΕ4结合的抑制评估了ΑροΕ4与淀粉样蛋白的结合以及根据本发明的单克隆抗体抑制ΑροΕ4和Aβ42肽之间的相互作用的能力。人重组ΑροΕ4用PBS稀释至200ηΜ，并以0.5ml的小份贮存于_80°C。将ImgAβ42-生物素肽重悬于20μ101^0中、然后是198(^让85/0.1%BSA/0.叠氮化钠中，以获得0.5mg/ml的终溶液。利用ELISA实验来测定rhApoE4与Aβ42的结合。rhApoE4(IOOnM)与Αβ42-生物素(ΙμΜ)于37°C孵育3小时，以使该蛋白与该肽结合。将该混合物施加到事先用PBST(PBS+0.05%吐温20)洗涤3次的链亲和素包被的板上。室温(RT)孵育1小时后，用PBST洗涤板3次，并用含0.1%BSA的PBS于4°C封闭过夜。用IgGl小鼠抗人ApoE抗体在PBS中以13000稀释应用，并于室温施加到板上2.5小时，来检测结合的ApoE4。用PBST洗涤板4次，然后与检测抗体，即在PBS中以15000稀释的偶联于碱性磷酸酶(AP)的抗小鼠IgG，于室温孵育1小时。在末次4XPBST洗涤之后，板与AP底物pNPP(磷酸酶底物，4-硝基苯磷酸二钠盐六水合物)孵育5.5小时，并利用ELISA板读数器在405nm读数。图17总结了该实验。ELISA试验通过制备rhApoE4(150nM)和Aβ42_生物素(1.5μΜ)混合物的8X2倍稀释液而开发。增加如下阴性对照(1)仅rhApoE4;(2)Ai342-生物素；和(3)rhApoE4-Aβ42-生物素(方案无小鼠抗ΑροΕ4)。图18显示，只有当rhApoE4和Aβ42_生物素均存在，且遵循此完整的ELISA方案时，才获得阳性信号。为优化试验中rhApoE4和Αβ42-生物素的浓度，利用恒定浓度的Αβ42_生物素(例如，正常1.5μM或过量15μΜ)对rhApoE4的稀释液(例如，150nM)进行了测试。图19显示，由于与rhApoE4复合的Aβ42_生物素较少与板结合，过量的Aβ42_生物素会稀释ELISA试验的信号。基于此测试，选择了rhApoE4的最佳浓度。利用IOOnM恒定浓度的rhApoE4优化试验中Aβ42_生物素的浓度。在ELISA设置中对Αβ42-生物素的各稀释液(例如，起始浓度1.5μΜ(稀释至更低的浓度，例如低至1500ηΜ))进行了测试。基于图20所示的结果，选择ΙμΜ最佳浓度的Aβ42_生物素来测定单克隆抗体对于rhApoE4与Αβ42_生物素结合的影响。利用上文所述的ELISA实验(不过在应用于板上之前在结合混合物中进一步纳入了本发明的抗体)评估了本发明的一种或多种抗体对于rhApoE4与Aβ42_生物素结合的影响。例如，从50μg/mL的浓度起，可应用两倍系列稀释的抗体。可以在ApoE4与Αβ42-生物素首先混合时纳入抗体，或者可以在ΑροΕ4与Aβ42_生物素首先混合之后(例如，数小时之后)纳入抗体。在前一种情况下，评估本发明的抗体阻止或抑制ΑροΕ4与Αβ42-生物素相互作用的能力，而在后一种情况下，则评估本发明的抗体破坏已有ΑροΕ4与Aβ42_生物素复合物的能力。表格表1.1.抗体以及用来产生所述抗体的抗原构建体<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表1.2.Aβ肽对ACI-24-Ab_3的结合。结果表达为背景扣除后的0.D.。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>1来自Anaspec的月太2来自Bachem的肽表1.3.通过ELISA分析的ACI-24_Ab_3对Aβ1-42的33个重叠肽的结合。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表1·4.ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗体对Aβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维和LMW单体制备物的结合。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表1.5.6E10对照抗体对Aβ1-42肽的高分子量(HMW)初原纤维和LMW单体制备物的结合。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表1.6.ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗体对Aβ1_42肽的寡聚体及单体富集制备物的结合。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>aO.D.:405nm的光密度bACI-24-Ab-3(克隆EJ1A9)的稀释起点为30μg/ml表1.7.6E10对照抗体对Aβ1-42肽的寡聚体及单体富集制备物的结合。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>aO.D.:405nm的光密度b6E10的稀释起点为0.5μg/ml表2.1.抗体以及用来产生所述抗体的抗原构建体<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>小鼠mAb抗原/序列I接头I锚rei^ACI-12-Ab-llFK2A6A6Aβ29_40PEGDSPE脂质A~表2·2·Αβ肽对ACI-ll-Ab-9和ACI-12-Ab-ll的结合。结果表达为背景扣除后的0.D.。,<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>1来自Anaspec的肽2来自Bachem的肽表2.3.通过ELISA分析的ACI-ll-Ab-9和ACI_12-Ab_ll对Αβ1-42的33个重叠肽的结合。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表2.4.ACI-12-Ab-ll(克隆Π(2Α6Α6)对Αβ1-42肽的单体及寡聚体富集制备物的结合。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>aO.D.:405nm的光密度bACI-12-Ab-12(克隆Π(2Α6Α6)的稀释起点为40μg/ml表2.5.6E10对照抗体对Aβ1-42肽的单体及寡聚体富集制备物的结合。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>a0.D.:405nm的光密度b6E10的稀释起点为0.5μg/ml保藏如下的杂交瘤细胞系根据布达佩斯条约保藏在位于德国布劳恩斯切魏格，38124布劳恩斯切魏格，马斯切尔奥德尔韦格IB的“德意志微生物保藏中心(DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZenkulturenGmbH,DSMZ)，，<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>参考文献BardF,CannonC,BarbourR,BurkeRL,GamesD,GrajedaH,GuidoΤ,HuK,HuangJ,Johnson—WoodK,KhanK,KholodenkoD,LeeM,LieberburgI,MotterR,NguyenM,SorianoF,VasquezN,WeissK,WelchB,SeubertP,SchenkD,YednockT.(2000).NatureMed.6，916-919.BarghornS,NimmrichV,StriebingerA,KrantzC,KellerP,JansonB,BahrM,SchmidtM,BitnerRS,HarlanJ,BarlowE,EbertU,HillenH(2005)Globularamyloidbeta-peptideoligomer-ahomogenousandstableneuropathologicalproteininAlzheimer'sdisease.JNeurochem95:834_847.BaschongW,WrigleyNG(1990)SmallcolloidalgoldconjugatedtoFabfragmentsortoimmunoglobulinGashigh-resolutionlabelsforelectronmicroscopy:atechnicaloverview.JElectronMicroscTech14:313_323.Blond和Goldberg，1987，PNASMarch1,1987Vol.84|no.5|1147-1151CornilescuG,DelaglioF,BaxA.(1999)J.Biomol.NMR；13289-302.Burdick,P.等人AssemblyandaggregationpropertiesofsyntheticAlzheimer'sA4/betaamyloidpeptideanalogs.J.Biol.Chem.267，546-554(1992).DeMattos,Bales，KR，Cummins，DJ，Dodart,JC，Paul，SM，Holtzmann，D.M(2001).ProcNatlAcadSciUSA98，8850-8855.DewachterI，VanDJ,SmeijersL，GilisM，KuiperiC，LaenenI，CaluwaertsN，MoecharsD，CheclerF，VandersticheleH，VanLF(2000)AgingincreasedamyloidpeptideandcausedamyloidplaquesinbrainofoldAPP/V717Itransgenicmicebyadifferentmechanismthanmutantpresenilinl.JNeurosci20:6452—6458.DewachterI，ReverseD，CaluwaertsN，RisL，KuiperiC，VandenHC,SpittaelsKiUmansL，SerneelsL，ThiryEiMoecharsDiMerckenMiGodauxE,VanLeuvenF(2002)Neuronaldeficiencyofpresenilinlinhibitsamyloidplaqueformationandcorrectshippocampallong-termpotentiationbutnotacognitivedefectofamyloidprecursorprotein[V717I]transgenicmice.JNeurosci22:3445-3453.Glenner和Wong，BiochemBiophysResComml29，885—890(1984)Harlow和Lane(AntibodiesALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory,NewYork1988))HenekaMT,SastreM，Dumitrescu-OzimekL，DewachterI，WalterJ，KlockgetherT,VanLF(2005)FocalglialactivationcoincideswithincreasedBACElactivationandprecedesamyloidplaquedepositioninAPP[V717I]transgenicmice.JNeuroinflammation2:22.Hodgson等人，Bio/Technoloy，9421(1991)IwadateM，AsakuraT，WilliamsonMP.(1999)J.Biomol.NMR;13:199_21LKirschner，D.A.，Abraham，C.，&Selkoe,D.J.X-raydiffractionfromintraneuronalpairedhelicalfilamentsandextraneuronalamyloidfibersinAlzheimerdiseaseindicatescross-betaconformation.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A83,503-507(1986).Khaw，B.A.等人J.Nuc1.Med.23:1011-1019(1982)KennedyiJ.H.等人，1976(Clin.Chim.Acta70:1-31)KleinWL(2002)AbetatoxicityinAlzheimer'sdisease:globularoligomers(ADDLs)asnewvaccineanddrugtargets.NeurochemInt41(5):345_352.Kohler和Milstein(Nature256:495_497(1975))LeVine,H.Ill,(2002).ArchBiochemBiophys404,106-115.Luca等人，2001McGeer等人，1994MoecharsD，DewachterI，LorentK，ReverseD，BaekelandtV，NaiduA，TesseurI，SpittaelsK，HauteCV，CheclerF，GodauxE，CordellB，VanLF(1999)Earlyphenotypicchangesintransgenicmicethatoverexpressdifferentmutantsofamyloidprecursorproteininbrain.JBiolChem274:6483_6492·Nelson，R.&Eisenberg，D.Recentatomicmodelsofamyloidfibrilstructure.Curr.Opin.Struct.Biol.(2006).Nicolau,C.，Greferath，R.，Balaban,Τ.S.，Lazarte，J.Ε.禾口Hopkins，R.J.(2002).ProcNatlAcadSciUSA99,2332—2337·Queen等人，Proc.NatlAcadSciUSA，86:10029-10032(1989)PearsonW.R.(1990)，MethodsinEnzymology183，63-98PetkovaAT，BuntkowskyG，DydaF，LeapmanRD，YauWM,TyckoR.J.Mol.Biol.2004；335:247_260.PetkovaAT，IshiiYiBalbachJJiAntzutkinON,LeapmanRDiDelaglioF,TyckoR.(2002)Proc.Nat.·Acad.Sci.U.S.A；9916742-16747.Rousseaux等人MethodsEnzymology,121:663_69，AcademicPress，1986Rzepecki，P.，Nagel-Steger,L，Feuerstein，S.，Linne，U.，Molt，0.，Zadmard,R.，Aschermann，K.，Wehner,Μ.，Schrader,Τ.禾口Riesner，D.(2004).JBiolChem279，47497-47505.Sambrook等人MolecularBiology:ALaboratoryManual，ColdSpringHarborPress,ColdSpringHarbor,NewYork,1989SchenkD,BarbourR,DunnW,GordonG,GrajedaH,GuidoT,HuK,HuangJ,Smith,S.0.和Bormann，B.J.(1995).ProcNatlAcadSciUSA92，488-491.Schenk等人，1999Schurs,A.H.W.M.等人1977(Clin.ChimActa81:1_40SelkoeDJ.TowardacomprehensivetheoryforAlzheimer'sdisease.Hypothesis:Alzheimer'sdiseaseiscansedbythecerebralaccumulationandcytotoxicityofamyloidbeta-protein.Ann.N.Y.Acad.Sci.2000,92417-25.SlotJff,GeuzeHJ(1985)Anewmethodofpreparinggoldprobesformultiple-labelingcytochemistry.EurJCellBiol38:87-93.Smith禾口Waterman，AdvancesinAppliedMathematics2(1981)，482—489VandA,I,WeraS,VanLF,HendersonST(2005)Aketogenicdietreducesamyloidbeta40and42inamousemodelofAlzheimer'sdisease.NutrMetab(Lond)2:28.Wagner等人(2002)JournalofLiposomeResearchVol12(3)，pp259_270Ye，J.，Dave,U.P.，Grishin,N.V.，Goldstein,J.L.禾口Brown，M.S.(2000).ProcNatlAcadSciUSA97，5123-5128.Zrein^A(1998),CinincalandDiagnosticLaboratoryImmunology,5(1)45-49.ExperimentalEyeResearch78(2004)243-256WO2004/058258W096/1359W096/2960权利要求单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体识别构象表位，并分别地与聚合可溶性淀粉样蛋白肽、寡聚淀粉样蛋白肽、包含多个单体Aβ1-42肽的聚合可溶性淀粉样蛋白Aβ肽和/或寡聚淀粉样蛋白Aβ肽结合。2.根据权利要求1的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合Aβ单体肽1-40，结合包含多个Aβ1-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽，其中所述抗体对Aβ单体肽17-40基本上无结合，对Αβ单体肽1-28具有实质上更弱的结合，和/或对Aβ单体肽1-42具有中等水平的结合。3.根据权利要求1的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体，在与单体和/或寡聚体形式的包含选自至少30个、至少35个、至少38个、至少40个氨基酸残基及42个氨基酸残基的氨基酸残基数的Aβ肽共孵育后，抑制Aβ单体和/或寡聚体聚集成高分子量聚合原纤维。4.根据权利要求1的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，其中所述抗体优先结合AβH0单体肽以及结合AβH2寡聚和/或聚合肽，但显示出对Aβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对单体肽1-42中等程度的结合，和/或对Aβ单体肽17-40基本上无结合，并且在与由Aβi_42单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子量聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育后，能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚，特别是解聚至少10%、至少20%，特别地至少30%，更特别地至少40%，甚至更特别地至少50%，但尤其是至少60%、至少70%、至少80%或更高。5.根据权利要求1的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体对Αβ^单体肽以及包含多个Αβ1-42单体肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉样蛋白肽呈现出高特异性，但显示出对Aβi_28、Aβ17_40、Aβi_38、Aβi_39、Aβ!_41禾Π/或Aβ!_42单体肽基本上无或者中度的交叉反应性。6.根据权利要求1的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够降低患有与脑中可溶性Αβ浓度增加相关的疾病或病症的个体的脑中可溶性Aβ的总So7.根据权利要求1的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够溶解和/或破坏斑块，从而降低患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块负荷。8.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体具有于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2844的杂交瘤细胞系EJ1A9所产生的抗体的特征性特性。9.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体由于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2844的杂交瘤细胞系EJ1A9产生。10.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体针对超分子抗原构建体产生，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽Ahi氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用疏水棕榈酸部分修饰，其中所述疏水部分通过选自赖氨酸的氨基酸或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端。11.轻链可变区或其功能部分，所述轻链可变区包含与SEQIDNO:7所示的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含至少一个、至少两个或至少3个具有选自SEQIDNO9-11中一个或多个的多肽序列的轻链⑶R。12.重链可变区或其功能部分，所述重链可变区包含与SEQIDNO:8所示的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含至少一个、至少两个或至少3个具有选自SEQIDNO12-14中一个或多个的多肽序列的重链⑶R。13.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体包含轻链可变结构域或其功能部分，所述轻链可变结构域包含与SEQIDNO7所示的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含至少一个、至少两个或至少3个具有选自SEQIDN0:9-ll中一个或多个的多肽序列的轻链CDR。14.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体包含重链可变结构域或其功能部分，所述重链可变结构域包含与SEQIDNO8所示的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含至少一个、至少两个或至少3个具有选自SEQIDN0:12-14中一个或多个的多肽序列的重链CDR。15.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体包含SEQIDNO7-8的氨基酸序列，其中所述抗体已通过向SEQIDNO:7-8的序列中引入至少一个、至少两个、或至少3个或更多个保守取代而进行了改变，其中所述抗体基本上维持其完全的功能，且其中位置52的氨基酸选自任何氨基酸，选自半胱氨酸、酪氨酸和丝氨酸，以及仅选自半胱氨酸。16.分离的⑶R，包含选自SEQIDNO:9_14的氨基酸序列。17.分离的多核苷酸，编码权利要求11的轻链可变区。18.分离的多核苷酸，编码权利要求12的重链可变区。19.分离的多核苷酸，编码根据权利要求13的抗体或其功能部分。20.分离的多核苷酸，编码根据权利要求14的抗体或其功能部分。21.分离的多核苷酸，编码权利要求1的抗体或其功能部分。22.分离的多核苷酸，包含SEQIDN0:15-16所示核苷酸序列中的至少一个。23.治疗组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1的抗体或其功能部分，且任选地还包含可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。24.治疗包括淀粉样变性在内的由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的方法，包括施用权利要求1的抗体或其功能部分。25.权利要求23的组合物，还包含其他生物活性物质，选自在包括淀粉样变性在内的由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的药物治疗中应用的一种或多种化合物抗氧化应激的化合物、抗细胞凋亡的化合物、金属螯合剂、DNA修复抑制剂如哌仑西平和代谢物、3-氨基-1-丙磺酸(3APS)、1，3_丙二磺酸(1，3PDS)、分泌酶激活剂、β和Y分泌酶抑制剂、τ蛋白、神经递质、β折叠破坏剂、消炎分子、或胆碱酯酶抑制剂(ChEI)如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏，和/或营养补充剂。26.产生根据权利要求1的抗体、包括任何功能等同的抗体或其功能部分的方法，所述方法包括在适宜的宿主生物中针对超分子抗原构建体产生抗体，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽氨基酸序列的抗原肽，选自β淀粉样蛋白肽、用一个或多个疏水部分修饰的β淀粉样蛋白肽、用棕榈酸部分修饰的β淀粉样蛋白肽Ai^H5,其中所述疏水部分通过选自赖氨酸的氨基酸或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端；并分离抗体。27.治疗或减轻个体中由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的效应的方法，所述疾病和紊乱包括淀粉样变性，神经紊乱如阿尔茨海默病(AD)，以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)；关岛帕金森-痴呆综合征；以及其它基于淀粉样蛋白样蛋白或与其相关的疾病，如进行性核上性麻痹、多发性硬化；克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病；老年性心脏淀粉样变性；内分泌肿瘤和黄斑变性，所述方法包括向个体施用根据权利要求1的单克隆抗体或其功能部分，从而治疗和/或减轻所述疾病或紊乱的效应。28.治疗或减轻由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的效应的方法，所述疾病和紊乱包括淀粉样变性，一组与淀粉样蛋白斑块的形成相关的疾病和紊乱，包括继发性淀粉样变性和年龄相关性淀粉样变性，例如但不限于如下的疾病神经紊乱如阿尔茨海默病(AD)，以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)；关岛帕金森-痴呆综合征；以及其它基于淀粉样蛋白样蛋白或与其相关的疾病，如进行性核上性麻痹、多发性硬化；克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、成年发病型糖尿病；老年性心脏淀粉样变性；内分泌肿瘤，及其它疾病，包括黄斑变性，所述方法包括施用权利要求23的组合物。29.治疗组合物，包含治疗有效量的根据权利要求10的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，且任选地还包含可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。30.减小患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体的脑中斑块负荷的方法，包括向个体施用治疗有效量的根据权利要求1的单克隆抗体。31.减小患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体的脑中斑块量的方法，包括向个体施用治疗有效量的根据权利要求1的单克隆抗体。32.降低患有与脑中可溶性Aβ浓度增加相关的疾病或病症的个体的脑中可溶性Aβ总量的方法，包括向个体施用治疗有效量的根据权利要求1的单克隆抗体。33.保持或增加呈现出淀粉样蛋白相关疾病或病症的个体的认知记忆能力的方法，包括向个体施用治疗有效量的权利要求1的单克隆抗体。34.细胞系，特征在于其产生权利要求1的单克隆抗体。35.细胞系，特征在于其产生单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体具有于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2844的杂交瘤EJ1A9所产生的抗体的特征性特性，或者其中所述细胞系是于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2844的杂交瘤EJ1A9。36.在患者中诊断淀粉样蛋白相关疾病或病症或诊断对淀粉样蛋白相关疾病或病症的易感性的方法，包括检测单克隆抗体或其活性片段对样品中或原位的淀粉样蛋白的表位的免疫特异性结合，所述方法包括步骤(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的样品或特定身体部分或身体区域与根据权利要求1的单克隆抗体接触，其中所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成；和(d)将免疫复合物的存在或不存在与个体样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联。37.确定个体组织中促淀粉样变斑块负荷程度的方法，包括(a)获得代表所研究个体的组织的样品；(b)用根据权利要求1的单克隆抗体测试所述样品中淀粉样蛋白的存在；(c)确定与抗原结合的抗体量；和(d)计算个体组织中的斑块负荷。38.监测个体在用至少一种权利要求1的单克隆抗体或其功能部分治疗之后的微小残留病的方法，其中所述方法包括(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的个体样品或特定身体部分或身体区域与根据权利要求1的单克隆抗体接触，所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成；(d)将免疫复合物的存在或不存在与样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联；和(e)将所述免疫复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比较，所述聚集体的量增加指示所述个体依然患有微小残留病。39.预测个体对用至少一种权利要求1的单克隆抗体或其功能部分治疗的反应性的方法，所述方法包括(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的个体样品或特定身体部分或身体区域与根据权利要求1的单克隆抗体接触，所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成；(d)将免疫复合物的存在或不存在与个体样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联；和(e)比较治疗开始之前和之后所述免疫复合物的量，其中所述聚集体的量降低指示所述个体具有对治疗产生反应的高潜力。40.检验试剂盒，其包括至少一种权利要求1的抗体或其功能部分，且任选地还包括有关使用抗体用于结合淀粉样蛋白以形成免疫复合物、和检测免疫复合物的形成、从而使免疫复合物的存在或不存在与淀粉样蛋白的存在或不存在相关联的说明书。41.被单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，特异性识别的Αβ表位，所述抗体针对超分子抗原构建体产生，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用疏水棕榈酸部分修饰，其中所述疏水部分通过诸如赖氨酸的氨基酸或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端。42.被权利要求15的单克隆抗体或其功能部分特异性识别的Αβ表位。43.根据权利要求1的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的Αβ单体肽，但显示出对Αβ单体肽17-40基本上无结合。44.在严格条件下与权利要求21的多核苷酸序列杂交的多核苷酸。45.在严格条件下与权利要求22的多核苷酸序列杂交的多核苷酸。46.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体识别并结合构象表位，并分别地结合聚合可溶性淀粉样蛋白、淀粉样蛋白原纤维、淀粉样蛋白纤维、包含多个Aβi_42单体肽的聚合可溶性Aβ肽，和/或掺入多个所述聚合肽的Aβ原纤维或纤维。47.根据权利要求46的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合Αβ单体肽1-42，其中所述抗体对Aβ单体肽17-40基本上无结合，而对Aβ单体肽1-28具有实质上更弱的结合。48.根据权利要求46的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体与单体和/或寡聚体形式的、包含选自至少30个、至少35个、至少38个、至少40个氨基酸残基及42个氨基酸残基的氨基酸残基数的Aβ肽共孵育后，抑制Aβ单体和/或寡聚体聚集成高分子量聚合原纤维。49.根据权利要求46的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，其中所述抗体结合Aβ1-42单体肽、包含多个Aβ1-42单体肽的聚合可溶性Aβ肽、以及掺入多个所述聚合肽的Αβ原纤维或纤维，但显示出对Αβ单体肽1-28实质上更弱的结合，和/或对Αβ单体肽17-40基本上无结合，并且在与由Αβi_42单体肽和/或寡聚肽聚集形成的预形成高分子量聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育后，能够使预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少10%、至少20%，特别地至少30%，更特别地至少40%，甚至更特别地至少50%，但尤其是至少60%、至少70%、至少80%或更高。50.根据权利要求46的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体对Ai^_42单体肽、包含多个Αβ1-42单体肽的聚合可溶性Aβ肽、以及掺入多个所述聚合肽的Aβ原纤维或纤维呈现出高特异性，但显示出对Aβ^28和/或Aβ17_40单体肽基本上无或者中度的交叉反应性。51.根据权利要求46的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够降低患有与脑中可溶性Aβ浓度增加相关的疾病或病症的个体的脑中可溶性Aβ的总量。52.根据权利要求46的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够溶解和/或破坏斑块，从而降低患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体、特别是哺乳动物、但尤其是人的脑中的斑块负荷。53.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体具有于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2845的杂交瘤细胞系TO1F9E4所产生的抗体的特征性特性。54.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体由于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2845的杂交瘤细胞系TO1F9E4产生。55.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体具有于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2846的杂交瘤细胞系Π(2Α6Α6所产生的抗体的特征性特性。56.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体由于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2846的杂交瘤细胞系Π(2Α6Α6产生。57.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体针对超分子抗原构建体产生，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽4022_35或々029_4(|氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用亲水聚乙二醇(PEG)部分修饰，其中所述的亲水部分通过选自赖氨酸、谷氨酸、半胱氨酸的氨基酸或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端。58.轻链可变区或其功能部分，所述轻链可变区包含与选自SEQIDNO:17和SEQIDNO19的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含至少一个、至少两个或至少3个具有选自SEQIDNO21-23中一个或多个的多肽序列的轻链⑶R。59.重链可变区或其功能部分，所述重链可变区包含与选自SEQIDN0:18和SEQIDNO20的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含至少一个、至少两个或至少3个具有选自SEQIDNO24-26中一个或多个的多肽序列的重链⑶R。60.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或它的功能部分，所述抗体包含轻链可变结构域或其功能部分，所述轻链可变结构域包含与选自SEQIDNO:17和SEQIDNO19的序列具有85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%^；99%同一性的氨基酸序列，所述轻链可变结构域的功能部分包含至少一个、至少两个或至少3个具有选自SEQIDNO21-23中一个或多个的多肽序列的轻链⑶R。61.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或它的功能部分，所述抗体包含或其功能部分，所述重链可变结构域包含与选自SEQIDN0:18和SEQIDNO:20的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述重链可变结构域的功能部分包含至少一个、至少两个或至少3个具有选自SEQIDN0:24-26中一个或多个的多肽序列的重链⑶R。62.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体包含SEQIDNO17-18的氨基酸序列，其中所述抗体已通过向SEQIDNO:17_18的序列中引入至少一个、至少两个、或至少3个或更多个保守取代而进行了改变，其中所述抗体基本上维持其完全的功能，且其中位置52的氨基酸选自任何氨基酸，选自半胱氨酸、酪氨酸和丝氨酸，以及仅选自半胱氨酸。63.单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体包含SEQIDNO19-20的氨基酸序列，其中所述抗体已通过向SEQIDNO:19_20的序列中引入至少一个、至少两个、或至少3个或更多个保守取代而进行了改变，其中所述抗体基本上维持其完全的功能，且其中位置52的氨基酸选自任何氨基酸，选自半胱氨酸、酪氨酸和丝氨酸，以及仅选自半胱氨酸。64.分离的⑶R，包含选自SEQIDNO21-23的氨基酸序列。65.分离的多核苷酸，编码权利要求58的轻链可变区。66.分离的多核苷酸，编码权利要求59的重链可变区。67.分离的多核苷酸，编码根据权利要求60的抗体或其功能部分。68.分离的多核苷酸，编码根据权利要求61的抗体或其功能部分。69.分离的多核苷酸，编码权利要求46的抗体或其功能部分。70.分离的多核苷酸，包含SEQIDNO:27-28所示核苷酸序列中的至少一个。71.分离的多核苷酸，包含SEQIDN0:29-30所示核苷酸序列中的至少一个。72.治疗组合物，包含治疗有效量的根据权利要求46的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，且任选地还包含可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。73.治疗包括淀粉样变性在内的由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的方法，包括施用权利要求46的抗体或其功能部分。74.权利要求72的组合物，还包含其他生物活性物质，选自在包括淀粉样变性在内的由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的药物治疗中应用的一种或多种化合物抗氧化应激的化合物、抗细胞凋亡的化合物、金属螯合剂、DNA修复抑制剂如哌仑西平和代谢物、3-氨基-1-丙磺酸(3APS)、1，3_丙二磺酸(1，3PDS)、分泌酶激活剂、β和Y分泌酶抑制剂、τ蛋白、神经递质、β折叠破坏剂、消炎分子、或胆碱酯酶抑制剂(ChEI)如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏，和/或营养补充剂。75.产生根据权利要求46的抗体、包括任何功能等同的抗体或其功能部分的方法，所述方法包括在适宜的宿主生物中针对超分子抗原构建体产生抗体，所述超分子抗原构建体包含对应于选自Αβ22_35*Αβ29_4(1的β淀粉样蛋白肽氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用一个或多个亲水部分修饰或用亲水聚乙二醇(PEG)部分修饰，其中所述的亲水部分通过选自赖氨酸、谷氨酸、半胱氨酸的氨基酸或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端；并分离抗体。76.治疗或减轻个体中由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的效应的方法，所述疾病和紊乱包括淀粉样变性，神经紊乱如阿尔茨海默病(AD)，以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)；关岛帕金森-痴呆综合征；以及其它基于淀粉样蛋白样蛋白或与其相关的疾病，如进行性核上性麻痹、多发性硬化；克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、包涵体肌炎(IBM)、成年发病型糖尿病；老年性心脏淀粉样变性；内分泌肿瘤和黄斑变性，所述方法包括向个体施用根据权利要求46的单克隆抗体或其功能部分，从而治疗和/或减轻所述疾病或紊乱的效应。77.对有需要的个体治疗或减轻由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的效应的方法，所述疾病和紊乱包括淀粉样变性，一组与淀粉样蛋白斑块的形成相关的疾病和紊乱，包括继发性淀粉样变性和年龄相关性淀粉样变性，例如但不限于如下的疾病神经紊乱如阿尔茨海默病(AD)，以认知记忆能力丧失为特征的疾病或病症，例如轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)；关岛帕金森-痴呆综合征；以及其它基于淀粉样蛋白或与其相关的疾病，如进行性核上性麻痹、多发性硬化；克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、成年发病型糖尿病；老年性心脏淀粉样变性；内分泌肿瘤，及其它疾病，包括黄斑变性，所述方法包括对有需要的个体施用权利要求72的组合物。78.治疗组合物，包含治疗有效量的根据权利要求57的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，且任选地还包含可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。79.减小患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体的脑中斑块负荷的方法，包括向个体施用治疗有效量的根据权利要求46的单克隆抗体。80.减小患有与脑中斑块负荷增加相关的疾病或病症的个体的脑中斑块量的方法，包括向个体施用治疗有效量的根据权利要求46的单克隆抗体。81.降低患有与脑中可溶性Aβ浓度增加相关的疾病或病症的个体的脑中可溶性Aβ总量的方法，包括向个体施用治疗有效量的根据权利要求46的单克隆抗体。82.保持或增加呈现出淀粉样蛋白相关疾病或病症的个体的认知记忆能力的方法，包括向个体施用治疗有效量的权利要求46的单克隆抗体。83.细胞系，特征在于其产生权利要求46的单克隆抗体。84.细胞系，特征在于其产生单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体具有于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2845的杂交瘤TO1F9E4所产生的抗体的特征性特性，或者其中所述细胞系是于2007年5月25日保藏的、保藏号为ACC2845的杂交瘤TO1F9E4。85.细胞系，特征在于其产生单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体具有于2007年5月25日保藏的、保藏号为DSMACC2846的杂交瘤Π(2Α6Α6所产生的抗体的特征性特性，或者其中所述细胞系是于2007年5月25日保藏的、保藏号为ACC2846的杂交瘤Π(2Α6Α6。86.在个体中诊断淀粉样蛋白相关疾病或病症或诊断对淀粉样蛋白相关疾病或病症的易感性的方法，包括检测单克隆抗体或其活性片段对样品中或原位的淀粉样蛋白的表位的免疫特异性结合，所述方法包括步骤(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的个体样品或特定身体部分或身体区域与根据权利要求46的单克隆抗体接触，其中所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成；和(d)将免疫复合物的存在或不存在与个体样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联。87.确定个体组织中促淀粉样变斑块负荷程度的方法，包括(a)获得代表所研究个体的组织的样品；(b)用根据权利要求46的单克隆抗体测试所述样品中淀粉样蛋白的存在；(c)确定与抗原结合的抗体量；和(d)计算个体组织中的斑块负荷。88.监测个体在用至少一种权利要求46的单克隆抗体或其功能部分治疗之后的微小残留病的方法，其中所述方法包括(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的个体样品或特定身体部分或身体区域与根据权利要求46的单克隆抗体接触，所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成；(d)将免疫复合物的存在或不存在与个体样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联；和(e)将所述免疫复合物的量与正常对照值进行比较，其中与正常对照值相比较，所述聚集体的量增加指示所述个体依然患有微小残留病。89.预测个体对用至少一种权利要求46的单克隆抗体或其功能部分治疗的反应性的方法，所述方法包括(a)使怀疑含有淀粉样蛋白的个体样品或特定身体部分或身体区域与根据权利要求46的单克隆抗体接触，所述抗体结合淀粉样蛋白的构象表位；(b)允许抗体与淀粉样蛋白结合以形成免疫复合物；(c)检测免疫复合物的形成；(d)将免疫复合物的存在或不存在与个体样品或特定身体部分或区域中淀粉样蛋白的存在或不存在相关联；和(e)比较治疗开始之前和之后所述免疫复合物的量，其中所述聚集体的量降低指示所述个体具有对治疗产生反应的高潜力。90.检验试剂盒，其包括至少一种权利要求46的抗体或其功能部分，且任选地还包括有关使用抗体用于结合淀粉样蛋白以形成免疫复合物、和检测免疫复合物的形成、从而使免疫复合物的存在或不存在与淀粉样蛋白的存在或不存在相关联的说明书。91.被单克隆抗体、包括任何功能等同的抗体或其功能部分，特异性识别的Αβ表位，所述抗体针对超分子抗原构建体产生，所述超分子抗原构建体包含对应于β淀粉样蛋白肽八322_35或六029_4(1氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用亲水聚乙二醇(PEG)部分修饰，其中所述的亲水部分通过诸如赖氨酸的氨基酸或任何其它能够作为接头分子的适宜氨基酸或氨基酸类似物而共价连接于各末端。92.被权利要求62的单克隆抗体或其功能部分特异性识别的Αβ表位。93.被权利要求63的单克隆抗体或其功能部分特异性识别的Αβ表位。94.根据权利要求46的单克隆抗体，包括任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体结合具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的Αβ单体肽，但显示出对Αβ单体肽17-40基本上无结合。95.在严格条件下与权利要求69的多核苷酸序列杂交的多核苷酸。96.在严格条件下与权利要求70的多核苷酸序列杂交的多核苷酸。97.在严格条件下与权利要求71的多核苷酸序列杂交的多核苷酸。全文摘要本发明涉及在由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱的治疗中用于诊断和治疗用途的方法和组合物，所述疾病和紊乱包括淀粉样变性，一组与淀粉样蛋白相关的紊乱和异常，如阿尔茨海默病。本发明提供了包括高特异性和高效抗体的新方法和组合物，所述抗体具有特异性识别并结合一系列β淀粉样蛋白的特定表位的能力。通过本发明教导提供的抗体特别可用于治疗由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白引起的或与其相关的疾病和紊乱，包括淀粉样变性一组与淀粉样蛋白斑块的形成相关的疾病和紊乱，包括继发性淀粉样变性和年龄相关性淀粉样变性，包括但不限于神经紊乱，如阿尔茨海默病(AD)。文档编号C07K16/18GK101802007SQ200880103203公开日2010年8月11日申请日期2008年6月12日优先权日2007年6月12日发明者A·普法伊费尔,A·穆斯,M·皮尔格伦,R·沃茨申请人:Ac免疫有限公司;基因技术公司