专利名称：一种3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物及其合成方法和用途，具体地说是3- (1-哌嗪基)-1 ， 2-苯并异 噻唑衍生物及其合成方法和用途。
背景技术：
精神病属常见病，多发病。目前用于治疗精神病的药物有典型抗精神病药物和非 典型抗精神病药物。由于非典型抗精神病药物在疗效和副作用方面有显著的优越性，因而 受到临床的广泛青睐。目前已用于临床的非典型抗精神病药物主要有氯氮平、利培酮、奥氮 平、喹硫平、齐哌西酮、舍吲哚。其中的齐拉西酮(Ziprasidone)属于5-羟色胺和多巴胺受 体拮抗剂，尤其是对5-HT A2/DA D2受体具有强的亲合力。该药物无论对急性或慢性、初发 或复发精神分裂症均有很好疗效，对精神分裂症相关症状(包括视听幻觉、妄想、动机缺乏 和逃避社会)亦有效。该药物与传统抗精神病药相比，除可改善阳性症状外，还可改善阴性 症状，提高认知功能，其不良反应特别是锥体外系症状大大减轻，耐受性明显提高。然而，由 于精神病患病率的不断增长，市场上的抗精神病药物品种相对匮乏，由此严重制约了临床 用药的多选性。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种具有非典型抗精神病药物活性的化合物，同时提供 一种合成该化合物的方法，以及该化合物在药物制剂中的应用。
本发明的目的是这样实现的 本发明所提供的化合物为3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并异噻唑衍生物，其通式为
其中
4<formula>formula see original document page 5</formula> 其中 化合物I的化学名称为 7-[3-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-2-羟基丙氧基]-3，4- 二
氢-2(lH)-喹诺酮。
结构式为
<formula>formula see original document page 5</formula> 化合物II的化学名称为l-(二苯甲胺基)-3-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌 嗪基]-2-丙醇。
结构式为
II 化合物III的化学名称为7-[2-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]乙氧 基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮。
结构式为
<formula>formula see original document page 6</formula> 化合物IV的化学名称为7-[3-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]丙氧 基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮。
结构式为
IV 化合物V的化学名称为7-[4-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]丁氧
基]-3，4-二氢-2(lH)-喹诺酮。
化学结构为 本发明同时提供了一种上述化合物的合成方法
( — )合成化合物I包括以下步骤 (a)制备中间体7-(l，2-环氧丙氧基)-3，4-二氢-2(lH)-喹诺酮(简称化合物 b): 以7-羟基-3，4-二氢-2(lH)-喹诺酮(简称化合物a)与(士)-环氧氯丙烷、 (-)-环氧氯丙烷和(+)-环氧氯丙烷在碱性催化剂的作用下，反应生成化合物b ;
(b)按照l : l摩尔比，将上述a步所得化合物b与3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并异 噻唑(简称化合物c)，在《5个碳原子的醇溶液中，加热搅拌，反应2-8小时，冷却，减压浓
縮，硅胶柱层析纯化，得化合物I。
其化学反应式如下
2-丁醇
得。
上述少于5个碳原子的醇溶液包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、 其中以正丁醇为优选。
上述化合物a、化合物c均为医药化工原料的重要中间体，在医药市场中可直接购
(二 )合成化合物II包括以下步骤
(a)制备中间体1- 二苯甲胺基_3-氯-2-丙醇(简称化合物e) 按照l : 1 : l摩尔比，将二苯甲胺(简称化合物d)与环氧氯丙烷、甲醇混合，在 《3个碳原子的醇溶液中反应24 48小时，得化合物e。 (b)按照l : l摩尔比，将上述a步所得化合物e与3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并异 噻唑(简称化合物c)，以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)为溶剂，在碳酸钾/碘化钾催化作用下， 在45 65t:，反应18 36小时，冷却，加入蒸馏水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压浓縮，得化 合物II。 其化学反应式如下
O
Cl
/—》 、厂二/
CH3OH
OH
N-H
S
NH
(c)
N N' 丫
》一
K2C03/KI/DMF
OH
S
(d)
II
7
上述化合物d为医药化工原料的重要中间体，在医药市场中可直接购得。[OO42](三)合成化合物III、 IV、 V包括以下步骤 (a)按照1 : 7. 5摩尔比，将7_羟基_3， 4_ 二氢_2 (1H)-喹诺酮(化合物a)与n=2或3或4的二溴代烷，在《3个碳原子的醇溶液中混合，在催化剂的作用下，反应2-6小时，冷却，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，分别制成7-溴乙氧基-3， 4- 二氢_2(1H)-喹诺酮(简称化合物f) ， 7-溴丙氧基-3， 4- 二氢-2 (1H)-喹诺酮(简称化合物g) ， 7-溴丁氧基-3，4- 二氢-2 (1H)-喹诺酮(简称化合物h); (b)按照l : l摩尔比，将上述a步所得化合物分别与3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并异噻唑(化合物c)混合，以DMF为溶剂，在碳酸钾/碘化钾催化作用下，在45 65°C ，反应18 36小时，冷却，加入蒸馏水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压浓縮，得化合物III、 IV、 V。
其化学反应式如下
Br'
Na/C2H5OH
K2C03/KI/DMF
III~V (n=2,3,4) 上述催化剂可选乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠。其中以乙醇钠为优选。
本发明方法步骤操作简单，反应条件温和，各步产率较高，所用试剂廉价易得。
本发明化合物对多巴胺D2、5-HT2C、5-HT1A、5_HT1D和a工肾上腺素受体具有很强的亲和性；对组胺^受体具有中等程度的亲和性。 试验表明，本发明化合物具有与阿立哌唑、齐拉两酮等新型非典型抗精神病药物相同的药理活性。 因此，本申请人发明了该化合物的新用途，即该化合物用于制备非典型抗精神病药物制剂。 本发明化合物的药理活性通过以下药理试验得到了证明。试验药物及试剂试验组用药
实施例1、2、3、4、5所制化合物1、化合物11、化合物111、化合物IV、化合物V。阳性对照组用药齐拉西酮(重庆圣华曦药业有限公司，生产批号20071205)。
注射盐酸阿朴吗啡(东北制药集团公司沈阳第一制药厂，生产批号20071016)。抗坏血酸溶液。
试验动物
试验方法 成年雄性SD大鼠70只，随机分为空白对照组，阳性药物对照组，实验组1和实验组2，实验组3，实验组4，实验组5，共7组。 以常用剂量皮下注射，1. 5小时后按lmg/kg腹腔注射盐酸阿朴吗啡，0. 1 %抗坏血酸溶液。在注射盐酸阿朴吗啡后，分别在5， 15， 25， 35和45min观察大鼠的社会行为，按下列方法记分，在笼中活动记1分，不连续的鼻嗅表现记2分，伴有不连续嘴部动作的连续鼻嗅表现记3分，舔、咀嚼动作记4分。总得分越低，表示活性越强。 在实施例中的统计处理与分析选用f检验，采用SPSS10.0软件计算，以P<0. 05为差异有统计学意义。
试验结果详见表1 :
作用效果'各组的观察频数
空白对照组阳性对照组实验组1实验组2实验组3实验组4实验组5
00432345
11233221
21223322
33211112
45011110 P < 0. 05 上述试验表明，本发明化合物具有抑制精神活动的药理活性，其活性强度与齐拉西酮相当。且经急性、亚急性毒理试验，未见显性毒副作用。 由此可见，本发明药物可用于制备非典型抗精神病药物制剂。用于治疗精神分裂型精神病；尤其是可以用于清除或改善精神病患者的焦虑、紧张、社交或情感退縮和恐惧等症状。 本发明化合物或其药用盐可以按照常规的药剂学方法，加入药用辅料或稀释剂制成片剂、胶囊，口服液等口服制剂。其中片剂用的辅料可以是乳糖或淀粉，硬脂酸镁；胶囊剂可用乳糖或干淀粉作稀释剂；口服液中可以加入乳化剂和助悬剂。必要时还可以加入甜味剂或矫味剂。 在药物制剂中本发明化合物或其药用盐与各种辅料的重量比一般控制在l : 6至
2 : i的范围，i : 4至i : i效果较好。 在任何情况下，所选择的比例都取决于药物的溶解度、预期的剂量和给药途径。
本发明化合物也可制备成非消化道给药制剂，包括肌注或静注制剂，需要制成无菌溶液，控制溶液的pH，静注给药时，将溶液调节成等渗浓度。 本发明中的抗精神病药物用于治疗精神分裂症时，口服剂量由医生确定。同时，剂量随年龄、体重和患者的个体差异以及症状的严重程度而变化。在多数情况下，治疗精神分裂症的日口服有效剂量在5 500mg范围。 一般采用单服或分剂量，口服或注射给药，剂量控制在5 100mg。在个别病例中可不受这剂量限定。 以下实施例用于对本发明做进一步的说明，其并非是对本发明保护范围的限定。
具体实施例方式
实施例1合成化合物I
(a)制备中间体化合物b : 在50mL二口烧瓶中，加入无水乙醇5mL，金属钠0. 14g (6. lOmmol)，反应至金属钠消失，加入化合物a(从市场购得，生产企业为杭州市广林生物药业有限公司)1. Og (6. 10,1)，搅拌30min，加入环氧氯丙烷1. 38g (15mmol)，搅拌反应3小时，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得化合物b (0. 6g， 51 % )。 (b)在50mL二口烧瓶中加入上述化合物b 0. 30g(l. 37mmol)，化合物c (从市场购得，生产企业为上海海隼化工科技有限公司)0. 32g(l. 37mmol)，正丁醇lOmL，搅拌加热，反应6小时，冷却，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得白色结晶化合物I (0. 38g， 63% )。
1H-NMR(500MHz， CDC13， S ) :2. 62 (m， 4H， 11 ' ，13 ' _CH2) ， 2. 69 (m， 2H， 4_CH2)，2. 91 (m， 4H， 3， c_CH2) ， 3. 58 (m， 4H， 10' ， 12' _CH2) ， 3. 99 (m， 1H， a_CH2) ， 4. 16 (m， 1H， b_CH2)，6. 34 (d， 1H，8-ArH) ，6. 57 (m， lH，6-ArH) ，7. 07(d， 1H， 5_ArH) ， 7. 37 (t， 1H，6' -ArH) ， 7. 48 (t，1H，5' -ArH) ，7. 82(d， 1H，7' -ArH) ， 7. 91 (d， 1H， 4' -ArH)。
实施例2合成化合物11
(a)制备中间体化合物e : 在50mL烧瓶中加入化合物d(市场购得)0. 44g(2. 32mmol)，环氧氯丙烷0. 22g(2. 32,1)，甲醇lOmL，反应36小时，硅胶柱层析纯化，得化合物e (0. 46g，76% )。
(b)在250mL烧瓶中加入化合物e 4. 6g(16. 9mmo1)，化合物c3. 7g(16. 9mmo1) ，DMFlOOmL，碳酸钠1. 8g (16. 9mmo1)，碘化钾0. 3g。搅拌加热，保持60°C ，反应24小时，冷却，加入蒸馏水lOOmL，乙酸乙酯提取(30mLX3)，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得黄色油状化合物11(4. 6g，59% )。 1H-NMR(500MHz， CDC13， S ) :2. 39 (dd， 1H， 10a_CH2) ， 2. 60 (m， 4H， 11' ，13' _CH2)，2. 70(t， dd， 1H， 10b-CH2) ，2. 84(m，2H，8-CH2) ，3. 55(m，4H， 10 ' ，12 ' _CH2) ， 3. 92 (m，1H，9-CH2) ，4. 82 (s， 1H， 7_CH2) ， 7. 18 (m， 2H， 4_ArH) ， 7. 28 (m， 4H， 2， 6_ArH) ， 7. 33 (m， 1H，6' -ArH) ，7. 40(m，4H，3，5-ArH) ，7. 44(t， 1H，5' -ArH) ， 7. 78 (d， 1H， 7' -ArH) ， 7. 87 (d， 1H，
4' -ArH)。 实施例3合成化合物111
(a)合成化合物f :在50mL烧瓶中加入无水乙醇5mL，金属钠0. 014g(0. 61mmol)，室温反应至金属钠消失。加入化合物a 0. lg(0.61mmol)，全溶，搅拌30min，加入1，2-二溴乙烷(4.53,1)，搅拌加热，反应3小时，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得目标产物0. 12g，收率73% 。
(b)合成化合物III 将上述目标产物1. 2g(4. 4mmo1)，化合物c 1. Og(O. 44mmo1) ， DMF50mL，碳酸钾18g(13. 2mmol)，碘化钾lg。搅拌加热，保持50°C ，反应36小时，冷却，加入蒸馏水100mL，
10乙酸乙酯提取(30mLX3)，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得白色固体化合物ni 1.3g，收率71%。 1H-NMR(500MHz， CDC13， S ) :2. 62 (t， 2H， 4_CH2) ， 2. 72 (t， 4H， 11 ' ，13 ' _CH2)，2. 80(t，4H，3，b-CH2) ，3. 59(t，4H， 10' ，12' _CH2) ，4. 12 (t， 2H， a_CH2) ， 6. 40(d， 1H，8—ArH)，6. 56(m， 1H，6-ArH) ，7. 05(d， 1H，5-ArH) ，7. 36(t， 1H，6 ' -ArH) ， 7. 46 (t， 1H， 5 ' -ArH)，7.81(d，lH，7' -ArH)，7. 91(d，lH，4' -ArH) ， 8. 52 (s， 1H， NH)。
实施例4合成化合物IV
(a)合成化合物g :在50mL烧瓶中加入无水乙醇5mL，金属钠0. 014g(0. 61mmol)，室温反应至金属钠消失。加入化合物a 0. lg(0.61mmol)，全溶，搅拌30min，加入1，2-二溴丙烷(4.53,1)，搅拌加热，反应4小时，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得目标产物0. 13g，收率81 % 。
(b)合成化合物IV取上述化合物g 1.0g(3. 5mmol)，化合物c0. 8g(3. 5mmo1) ， DMF50mL，碳酸钾1. 1 g (10. 5,1)，碘化钾1 g。搅拌加热，保持60°C ，反应18小时，冷却，加入蒸馏水1 OOmL，乙酸乙酯提取(30mLX3)，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得白色固体化合物IV lg，收率70X。
lH-NMR(500MHz， CDC13， S) :2.02(m，2H， b_CH2) ， 2. 62 (m， 4H， 4， c_CH2) ， 2. 72 (t，4H，11' ，13' -CH2) ，2. 80(t，2H，3-CH2) ，3. 59(t，4H， 10' ，12' _CH2) ， 4. 03 (t， 2H， a_CH2)，6. 31 (d， 1H， 8-ArH) ， 6. 56 (m， 1H， 6-ArH) ， 7. 05 (d， 1H， 5-ArH) ， 7. 36 (t， 1H， 6' -ArH) ， 7. 48 (t，1H，5' -ArH)，7. 81(d，lH，7' -ArH) ， 7. 91 (d， 1H， 4' -ArH)。
实施例5合成化合物V
(a)合成化合物h :在50mL烧瓶中加入无水乙醇5mL，金属钠0. 014g(0. 61mmol)，室温反应至金属钠消失。加入化合物a 0. lg(0.61mmol)，全溶，搅拌30min，加入l，2-二溴丁烷(4.53,1)，搅拌加热，反应4小时，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得目标产物14g，收率70% 。
(b)合成化合物V 取上述化合物h 1. 0g(3. 5mmo1)，化合物c 0. 8g(3. 5mmo1) ， DMF50mL，碳酸钾1. lg(10. 5mmo1)，碘化钾lg。搅拌加热，保持45。C，反应36小时，冷却，加入蒸馏水100mL，乙酸乙酯提取(30mLX3)，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得白色固体化合物IV 1. 4g，收率64%。 lH-画R(500MHz， CDC13， S) :1.74(m，2H， c_CH2) ， 1. 84 (m， 2H， b_CH2) ， 2. 51 (t，2H， d-CH2) ，2. 62(t，2H，4-CH2) ，2. 70(s，4H， 10 ' ， 12 ' _CH2) ， 2. 90 (t， 2H， 3_CH2) ， 3. 72 (s，4H，11 ' ，13 ' -CH2) ，3. 97(t，2H， a-CH2) ，6. 27(d， 1H，8-ArH) ，6. 53(m， 1H，6-ArH) ，7. 05(d，1H，5-ArH) ，7. 27(t， 1H， NH) ，7. 36(t， 1H，6 ' -ArH) ， 7. 47 (t， 1H， 5 ' -ArH) ， 7. 81 (d， 1H，7' -ArH)，7. 91(d，lH，4' -ArH)。 以下实施例列举了本发明化合物的几种剂型
实施例6 :本发明药物片剂 本发明化合物120公斤，按常规片剂制备方法，加入淀粉，糊精、硬酯酸镁等，混合制成湿粒，机器冲压成片，每片含本发明化合物120mg。
实施例7 :本发明化合物口服液
将本发明化合物II的溶于1000ml水中，加入适当的助溶剂，制成2. 5%浓度的水 溶液，加热溶解，混合均匀，装入10ml药瓶中，封口、消毒。 本发明的药物剂型不完全限于此，它可以制备成更多的剂型，如滴丸、胶囊剂、软 胶囊剂、缓控释制剂等等。
权利要求
一种3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑衍生物，其通式为其中或
2. —种权利要求1所述化合物I的合成方法，其特征在于它包括以下步骤(a)制备中间体7-(l，2-环氧丙氧基)-3，4-二氢-2(lH)-喹诺酮以7-羟基-3， 4- 二氢-2 (1H)-喹诺酮与(±)-环氧氯丙烷、(_) _环氧氯丙烷和(+) _环氧氯丙烷在碱性催化剂的作用下，反应生成目标物；(b)按照l : l摩尔比，将上述a步所得目标物与3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并异噻唑，在 《5个碳原子的醇溶液中，加热搅拌，反应2 8小时，冷却，减压浓縮，硅胶柱层析纯化，得 化合物I。
3. 根据权利要求2所述的化合物I的合成方法，其特征在于所述的少于5个碳原子的 醇溶液为正丁醇。
4. 一种权利要求1所述化合物II的合成方法，其特征在于它包括以下步骤(a) 制备中间体1- 二苯甲胺基_3-氯-2-丙醇按照l : 1 : l摩尔比，将二苯甲胺与环氧氯丙烷、甲醇混合，在《3个碳原子的醇溶 液中反应24 48小时，得目标物；(b) 按照l : l摩尔比，将上述a步所得目标物与3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并异噻唑，以 DMF为溶剂，在碳酸钾/碘化钾催化作用下，在45 65°C ，反应18 36小时，冷却，加入蒸 馏水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压浓縮，得化合物II。
5. —种权利要求1所述化合物111、化合物IV、化合物V的合成方法，其特征在于它包 括以下步骤(a) 按照1 : 7. 5摩尔比，将7-羟基-3， 4- 二氢-2 (1H)-喹诺酮与n = 2或3或4的 二溴代烷，在《3个碳原子的醇溶液中混合，在催化剂的作用下，反应2-6小时，冷却，减压 浓縮，硅胶柱层析纯化，分别制成7-溴乙氧基-3， 4- 二氢-2 (1H)-喹诺酮，7-溴丙氧基-3， 4- 二氢-2 (1H)-喹诺酮，7-溴丁氧基-3， 4- 二氢-2 (1H)-喹诺酮；(b) 按照l : l摩尔比，将上述a步所得化合物分别与3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并异噻 唑混合，以DMF为溶剂，在碳酸钾/碘化钾催化作用下，在45 65°C ，反应18 36小时，冷 却，加入蒸馏水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压浓縮，得化合物III、 IV、 V。
6. 根据权利要求5所述化合物111、化合物IV、化合物V的合成方法，其特征在于所述 催化剂为乙醇钠。
7. 权利要求1所述3-(1-哌嗪基)_1，2-苯并异噻唑衍生物在制备非典型抗精神病药 物制剂中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑衍生物及其合成方法和其在制备抗精神病药物中的应用。其方法包括以下步骤(a)以7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮与(±)-环氧氯丙烷、(-)-环氧氯丙烷和(+)-环氧氯丙烷在碱性催化剂的作用下，反应生成目标物；(b)按照1∶1摩尔比，将上述a步所得目标物与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑，在≤5个碳原子的醇溶液中，加热搅拌，反应2～8小时，冷却，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得化合物I。本发明提供了一种新的化合物，其方法步骤操作简单，反应条件温和，各步产率较高，所用试剂廉价易得。
文档编号C07D417/00GK101693711SQ200910075770
公开日2010年4月14日 申请日期2009年10月23日 优先权日2009年10月23日
发明者孟静, 张恺, 李林, 杜玉民, 王海, 谷建敏 申请人:杜玉民;