专利名称：具有抗肿瘤活性的4(3h)喹唑啉酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些用于治疗某些疾病，特别是增生性疾病如肿瘤的4(3H)喹唑啉酮 衍生物及其制备方法以及含有它们作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
2000年全球癌症新发病人数超过1000万，死亡620万，现患人数超过2200万；WHO 2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比1990年上升了 22 %，今后20年还将上升约50 %。 2020年全球癌症新发病人数将达1500万，死亡1000万，患病例数3000万；癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。如 Chem.Rev. 2003，103,893-930 禾口 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2006,16,686-690中描述的，4(3H)-唑啉酮衍生物显示对中枢神经系统具有调节 作用，如强心剂、抗组胺剂及多种用于心血管的药理活性。它还有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抑制 血小板聚集等药理作用。4 (3H)-喹唑啉酮衍生物具有抗肿瘤的活性在文献中除了作为抗代谢药，如胸苷酸 合成醇(thymidylate synthase) Φ制齐[J禾口二S叶酸还原醇(dihydrofolate reductase) 抑制剂外仅有少量报道。4(3H)_喹唑啉酮衍生物作为抗代谢药，已经上市的药物有 Methotrexate (MTX),Trimetrexate (TMTX)，Raltitrexed(RTX)，Pemetrexed 等。$ J. Med. Chem. 2002, 45，3692-3702 和 J. Med. Chem. 2000,43,1910-1926 中也有 4 (3H)-喹唑啉酮衍生物通过抑制 胸苷酸合成酶来达到抗肿瘤的效果的报道。细胞通过信号传导通路将来自细胞外各种刺激传导入细胞核内，调节基因的表 达，从而使细胞产生增殖、分化、凋亡等生命活动。MAP kinase (mitogen activated protein kinase)传导通路是细胞完成各种生命活动最基本的信号系统之一。其基本组成是一个 三级激酶级联反应，包括 MKKKs (mitogen activated protein kinase kinase kinases), MKKs (mitogenactivated protein kinase kinases)，禾口 MAPKs。 Ras/Raf/IVEK/Eroi ^1 其中最基本、研究最多的信号通路。这一传导通路主要与控制细胞生长有关，包括对细胞增 殖、转化、分化及凋亡的调控。在Nature Letters, 2007,864-868中报道，来自美国哥伦比 亚大学的研究人员以RAS突变致癌的癌细胞为材料，通过联合致死筛选(synthetic lethal screening)的方法，在2万4千个化合物中发现了一种被称为erastin的化合物。用这个 小分子处理表达有致癌作用的RAS的细胞，导致细胞通过一个氧化性的、非凋亡的机制死 亡。这个分子通过线粒体中依赖于电压的阴离子通道影响Ras/Raf/MEK/ERK通路而发挥作 用。Erastin的典型结构如下
权利要求
1.下述结构(通式I)的化合物、药学上可接受的盐、或前药
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1是氢、卤素、Cp6烷氧基，取代和未取代的苄氧 基、杂环基取代Cp6烷氧基，取代和未取代的酚氧基，也可以是Cp6烷氨、C3_6环烷胺基、二烷 基氨基、N-杂环基以及取代N-杂环基。
3.权利要求2的化合物，其特征在于R1是氢、氯、CV6烷氧基、取代和未取代的苄氧基、 取代和未取代的酚氧基、取代和未取代的五元或六元含氮杂环取代的C"烷氧基，Cp6烷氨、 C3_6环烷胺基、二烷基氨基、N-杂环基以及取代N-杂环基。
4.权利要求1的化合物，其特征在于&是氢、Cp6烷基、Cp6烷氧取代烷基、取代和未取 代苯取代的Cp6烷基、杂环基取代Cp6烷基。
5.权利要求4的化合物，其特征在于&是氢、Cp6烷基、C"烷氧取代C"烷基、取代和 未取代苯取代的C"烷基。
6.权利要求1的化合物，其特征在于R4是氢、CV6烷基、取代和未取代烯基、取代和未 取代苄氧烷基、取代和未取代苯基、取代和未取代苯乙或丙基、取代和未取代杂环烷基。
7.权利要求6的化合物，其特征在于R4是氢、CV6烷基、取代和未取代乙烯基、取代和 未取代苯乙烯基取代和未取代苄氧甲或乙基。
8.权利要求1的化合物，其特征在于&是氢、CV6烷基、5-7元含氮杂环取代Cp6烷基， R5NH形成5-7元含氮杂环，取代和未取代芳基或杂芳基。
9.权利要求8的化合物，其特征在于&是氢、CV6烷基、5-7元含氮杂环取代Cu烷基， R5NH形成5-7元含氮杂环，取代和未取代苯基。
10.权利要求1的化合物，其特征在于&，1 7独立选自氢、CV6烷基、取代和未取代苯基， R6NHR7 一起组成取代和未取代5-7元含氮杂环，η = 1-3整数。
11.权利要求10的化合物，其特征在于&，R7独立选自氢、Cp6烷基，R6NHR7一起组成取 代哌嗪环，其中哌嗪环上另一个氮上的取代基可以是氢，CV6烷基、取代和未取代苯基，取代 和未取代的甲酰基。
12.权利要求1的化合物，药学可接受盐、或前药，选自[N- (3- (3,4- 二甲氧基苯乙基))-6- (3，5 二甲基苯氧基)~7~ (2-哌嗪基)乙酰胺基)] 喹唑啉-4(3Η)-酮；[Ν-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(3，5 二甲基苯氧基)-7-(丙烯酰胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N- (3- (3,4- 二甲氧基苯乙基))-6- (3，5 二甲基苯氧基)-7- (2- (4-甲基)哌嗪基乙酰 胺基)]喹唑啉-4(3H)_酮；[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(甲氧基)-7-(乙酰胺基)]喹唑啉-4(3H)_酮； [N- (3- (3,4- 二甲氧基苯乙基))-6-(甲氧基)-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； [N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-甲氧基-7-(2-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)乙 酰胺基)]喹唑啉-4(3H)_酮；[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-甲氧基-7-(2-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪 基)乙酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮；[N-(3-(l-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7- -苄氧基)乙酰胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N-(3-(1-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； [N-(3-(1-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7-(4-甲基)哌嗪基)乙酰胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N- (3-苯基)-6-苯氧基-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； [N- (3- (2’ -吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-[N-(3-(2’ -吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(3-(4-氯苯基))丙烯酰胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N-(3-(2’ -吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(2- -(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪基)]喹 唑啉-4 (3H)-酮；[N- (3- (3,4-亚甲二氧基苄基))-6-吗啉基-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮。
13.药物组合物，其特征在于含有药学有效量的权利要求1 12任一项的化合物、其药 学可接受盐、或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
14.权利要求1-12任一项化合物用于制备预防或治疗与肿瘤相关药物的应用。
15.权利要求1所涉及的通式I的化合物的制备，其特征在于下式通式II化合物通过 多步反应得到通式VI化合物。
16.如权利要求15所述的化合物的制备方法，其特征在于下述结构通式(IV)的化合物 在可以与甲酸配伍的还原剂或还原催化剂形成的新的还原体系条件下还原硝基并与甲酸 反应一步得到通式(V)的化合物。
17.如权利要求16所述的化合物的制备方法，其特征在于通式(IV)的化合物制备通 式(V)的化合物的反应适宜以无水甲酸为溶剂，使用铁粉/无水甲酸配伍的还原体系还原 及环合一步得到通式V化合物，或钯碳为催化剂使用甲酸为供氢体，转移氢化并环合一步 得到通式V化合物，还可以钯碳为催化剂，甲酸为溶剂，氢化并环合一步得到通式V化合物。
18.如权利要求17所述的化合物的制备方法，其特征在于通式(IV)的化合物制备通 式(V)的化合物的反应适宜以无水甲酸为溶剂，使用铁粉/无水甲酸配伍的还原体系还原 及环合一步得到通式V化合物。
全文摘要
本发明公开了如通式(I)所表示的4(3H)喹唑啉酮衍生物及其制备方法以及含有它们作为活性成分的药物组合物，其中各基团如说明书所定义，此类化合物具有治疗某些疾病，特别是增生性疾病如肿瘤活性。
文档编号C07D239/91GK102050793SQ20091023659
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者刘刚, 吴浩 申请人:中国医学科学院药物研究所