专利名称：莫纳可林j衍生物的生物合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于获得的莫纳可林J衍生物的方法，所述莫纳可林J衍生物是一种他汀类药物，其是具有降低血胆固醇特性的化合物。
背景技术：
他汀类药物形成一个降低胆固醇试剂的组，所述试剂通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶来发挥作用，所述还原酶催化细胞胆固醇生物合成的限制性步骤。这些化合物用来减少与低密度脂蛋白(LDL)相关的高胆固醇水平，减少心肌梗死和冠状动脉的死亡的风险。天然的他汀类药物(莫纳可林J、洛伐他汀、美伐他汀和普伐他汀)和半合成的他汀类药物(辛伐他汀)具有一个共同的聚酮化合物结构，具有一个六氢萘核心，其在CS(Ri) 和C6(R2)位置上连接有不同的侧链，和一个内酯环，其取决于条件，呈现以内酯的形式的环化，或者打开成为相应的羟基酸(式A和表1)。
权利要求
1.一种获得式(I)的莫纳可林J衍生物的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述产生莫纳可林J的微生物是一种能够产生和累积等于或者大于50mg/L浓度的莫纳可林J的微生物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述产生莫纳可林J的微生物是一种属于选自曲霉属、红曲霉属、青霉属和新萨托菌属的微生物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述产生莫纳可林J的微生物是ΛStramenia0
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述产生莫纳可林J的微生物是Afe0l^rtor7a stramenia CECT 20472的菌株或者所述保持以等于或者大于50mg/L的浓度产生和累积莫纳可林J的能力的微生物的突变体。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述酰化试剂是式(II)的化合物R2COOH(II)其中R2具有预先关于式(I)指明的含义；或者一种它的衍生物选自所述式(II)的羧酸的卤化物、酯、酰胺、酸酐或者盐。
7.根据权利要求1的所述方法，其中所述酰化剂选自丙酸钠、2，2-二甲基丙酸钠、 2，2- 二甲基丁酸钠和2 -甲基丁酸钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述式⑴的莫纳可林J衍生物是式⑴的化合物，其中R1选自丙酰基、2，2- 二甲基丙酰基、2-甲基丁酰基(洛伐他汀)和2，2- 二甲基丁酰基(辛伐他汀)。
9.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括分离和非必需的纯化获得的式(I)的莫纳可林J衍生物。
10.一种新萨托菌属的微生物，所述微生物具有以等于或者大于50 mg/L浓度产生和累积莫纳可林J的能力。
11.根据权利要求1所述的微生物，其特征在于它是一种Afe0lSartor7astramenia袂类的微生物，保藏在西班牙典型培养物保藏中心(CECT)，具有登录号为CECT 20472，所述微生物具有以等于或者大于50mg/L浓度产生和累积莫纳可林J的能力，或者一个所述微生物的突变体，其保持了以等于或者大于50mg/L浓度产生和累积莫纳可林J的能力。
12.根据权利要求10或11所述的微生物的一个生物学上的纯培养物。
13.根据权利要求10或11中任一项所述的微生物来制备根据权利要求1的莫纳可林 J或者式(I)的莫纳可林J衍生物的用途。
14.一种用于鉴定产生莫纳可林J的微生物的方法，所述方法包括a)在提供所述菌株和白色念球菌的生长的条件下在接种白色念球菌的培养物的平皿上培养一种微生物的培养物；b)分析所述微生物相关的抗真菌活性的存在性；c)如果所述微生物不显示抗真菌活性或者显示低的抗真菌活性，从所述的微生物的培养物中采样，并且分析它来检测和/或定量所述样品中的莫纳可林J ；并且d)如果所述分析显示存在莫纳可林J，则鉴定所述微生物为一种产生莫纳可林J的微生物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中与所述微生物相关的杀菌活性的存在性通过白色念球菌生长抑制环的形成来进行分析。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其进一步包含使用阳性对照用于抗真菌活性。
17.根据权利要求16所述的方法，其包含选取显示出白色念球菌生长抑制环的尺寸小于所述对照所产生的尺寸的微生物。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所鉴定的产生莫纳可林J的微生物是一种能够以等于或者大于50 mg/L浓度产生和累积莫纳可林J的微生物。
全文摘要
本发明涉及一种用于获得莫纳可林J衍生物(I)的方法，其中R1是COR2，其中R2选自C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15链烯基、C2-C15炔基、芳基和杂环；其包括通过发酵从产生莫纳可林J的微生物制备莫纳可林J；和通过将合适酰化剂添加到发酵培养基中酰化预先获得的莫纳可林J的C8位置存在的羟基来获得所需的莫纳可林J衍生物(I)。(I)
文档编号C07D309/30GK102245178SQ200980150434
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月14日 优先权日2008年10月15日
发明者何塞路易斯·阿德里奥范德维尔, 哈维尔·贝拉斯科阿尔瓦拉多, 索尼亚·坎波伊加西亚, 阿尔韦托·扎夫拉戈麦斯 申请人:神经元生物制药股份公司