甲基化试剂[¹¹C]CH₃Br的自动化合成方法

专利名称：甲基化试剂[¹¹C]CH₃Br的自动化合成方法
甲基化试剂[11C]CH3Br的自动化合成方法
技术领域：
本发明涉及PET (Positron Emission Tomography正电子发射断层显像)的应用 领域，具体涉及新型甲基化试剂["C]CH3Br(即"CH3Br)的自动化合成方法、合成系统，及其 在N-"CH3、0-uCH3和S-"CH3键的甲基化反应中的进一步应用。
背景技术：
正电子发射断层显像(Positron emission tomography, PET)技术已广泛用于临 床诊断和治疗监测。PET是利用光子准直原理和Y闪烁探测技术，在体外探测示踪剂所产 生湮没辐射的光子，采集的信息通过计算机处理后显示出靶器官的断层图像并给出定量生 理参数。目前PET已成为临床工作中一个非常重要的诊断工具，尤其在癌症的早期诊断及 大脑功能成像方面，对于恶性肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等早期诊断、早期治疗、临床 疗效观察及随访等具有不可替代的作用。PET最常用的正电子核素主要为18F和"C两种，其中生产18F_需用[180]水作为靶 材料，成本相对较高；而生产"C仅需用氮氧混合气作为靶材料，成本低廉。["C]CH3I是目前 甲基化反应制备"C标记正电子药物不可缺少的标记前体，它可用于合成["c-甲基]-L-蛋 氨酸、["c-甲基]胆碱、["c-甲基]螺环哌啶酮、["C]CFT等正电子药物。制备["C]CH3I主 要有湿法(参考文献1-2)和气相法(参考文献3)，气相法可获得较高比活度["C]CH3I，但 其自动化合成装置较复杂；而湿法自动化合成装置较简单，但获得["C]CH3I比活度较低， 且合成时使用的HI具有强腐蚀性，并需要高温蒸馏出["C]CH3I，给自动化合成带来麻烦。 ["C]CH3Br是一种比["C]CH3I更温和的甲基化试剂，在较低温度下可蒸馏出["C]CH3Br，近 年来，已有气相法自动化合成["C]CH3Br的研究报道(参考文献4-5)。由于HBr腐蚀性和还 原性弱于HI，采用["C]CH3Br作为甲基化试剂更为有利，但目前尚无湿法自动化合成["C] CH3Br并将其进一步直接用于甲基化反应制备"C标记正电子药物的研究报道。

发明内容本发明的目的在于提供一种合成时间短、放化产率高、放化纯度高的["C] CH3Br的 自动化合成方法。本发明将进一步提供该合成方法的自动化合成系统。本发明还将提供一种甲基化试剂["C]CH3Br，用于甲基化反应制备 nCH30S02CF3 ([nCH3] Trif late，含 0-"CH3 键)以及"C 标记正电子药物 S_[nCH3]) _L_ 蛋氨酸 (含 S-"CH3 键)、(S- [uCH3] ) -L-半胱氨酸(含 S-"CH3 键)、(N- [uCH3])胆碱(含 N-"CH3 键) 和[nC]甲基-N-2 3 -甲基酯-3 3 - (4-氟-苯基)托烷(含 N-nCH3 键)。[nCH3] Triflate 也可进一步制备"C标记正电子药物如["C]甲基-N-2日-甲基酯-3 3-(4-氟-苯基)托 焼。本发明是这样实现的1. 1 nCH3Br的合成路线
3
以0. 5% O2和99. 5% N2混合气体为靶气体，经核反应14N(ρ，α ) 11C用回旋加速器 生产11CO2。11CO2经LiAlH4还原、水解和溴代反应可生成11CH3Br15其合成路线如下
4nC02+3LiAlH4--- LiAl (O11CH3) 4+2LiA102LiAl (O11CH3) 4+4H20--- Al (CH) 3+Li0H+4nCH30HnCH30H+HBr--- nCH3Br+H201.2实验设备本发明可以采用PET-CS-II-IT-I 11CH3I合成模块，北京派特生物 有限公司生产。1.3 11CH3Br 在加热的 CF3SO3Ag/石墨粉柱中进一步转化为 11CH3OSO2CF3 ([11CH3] Triflate)(参考文献 7-8)。11CH3B^CF3SO3Ag--- CF3SO311CH31. 4 (S-[11CH3])-L-蛋氨酸(MET)和(S-[11CH3])-L-半胱氨酸(CYS)(参考文献 9) 可由11CH3Br与前体L-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐或L-半胱氨酸碱性丙酮溶液在Sep-Pak C18小柱中发生烷基化反应，并经S印-Pak C18小柱分离纯化得到；(N-["CH3])胆碱(CH) (参考文献10)可由11CH3Br与前体N，N-二甲基乙醇胺在S印-Pak C18小柱中发生烷基 化反应，并经S印-Pak CM小柱分离纯化得到；[11C]甲基-N-2 β -甲基酯_3 β -(4-氟-苯 基)托烷(CFT)(参考文献11-13)可由[11CHJTriflate与去甲基前体Ν-2β-甲基 酯-3 β -(4-氟-苯基)托烷(ηοΓ-β-CFT)反应，并经S印-Pak C18小柱分离纯化得到。1. 5本发明所述的制备方法中(1)以0. 5% O2和99. 5% N2混合气体为靶气体，生产11CO2 由PETtrace回旋加速 器通过14N (ρ，a) 11C核反应生产11CO2;(2)加速器生产的11CO2由氦气、氩气载带，进入Loop环，经液氮捕获； (3) 11CO2在反应管中经四氢锂铝(LiAlH4)四氢呋喃(THF)溶液还原生成 LiAl (O11CH3)4 禾口 LiAlO2 ；(4) LiAl (O11CH3) 4与水反应，生成11CH3OH,并进一步与48 %的氢溴酸(HBr)反应生 成 11CH3Br ；(5) 11CH3Br的反应管加热至120°C，生成11CH3Br即被蒸出，可进行下一步的甲基化 合成反应；(6)安装废气接收瓶，以便收集11CO2废气；(7)用PET-CS-II-IT-I 11CH3I合成模块或类似的合成模块可实现11CH3Br自动化 合成，总过程耗时约10分钟；(8)本发明所述的合成11CH3Br方法中应当保持反应系统的密封性和干燥性；(9)本发明所述的合成11CH3Br方法中通入反应管中氮气(N2)流量与11CO2的传输 量有关，气流量以30-40mL/min为宜；(10)本发明所述的合成11CH3Br方法中反应管内的四氢锂铝(LiAlH4)/四氢呋喃 (THF)溶液试剂的体积与合成效率相关，试剂体积以0. 20 0. 25mL为宜；(11)本发明所述的合成11CH3Br方法中48%氢溴酸的体积以0. 20 0. 25mL为宜。由11CH3Br 分别合成(S- [11CH3]) _L_ 蛋氨酸(MET)和(S- [11CH3]) -L-半胱氨酸 (CYS)，MET和CYS未校正甲基化产率均大于70%，甲基化总合成时间约为2分钟。由11CH3Br合成(N-["CH3])胆碱(CH)，未校正烷基化产率大于60%，烷基化总合成时间约为5 分钟。11CH3Br 合成[11CHJTriflate 的产率接近 100%。由[11CH3]Triflate 合成[11C]甲 基-Ν-2β-甲基酯-3 β-(4-氟-苯基)托烷(CFT)，未校正放化产率大于50%，总合成时 间约为8分钟。因此，从本发明的实验结果来看，本发明能够实现11CH3Br自动化合成，其能实现自 动化合成、合成时间短、放化产率高、放化产物纯度高，并可进一步用甲基化反应实现自动 化生产11C标记正电子药物。下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明11CH3Br自动化合成工艺流程图及合成系统图。图1中，由PETtrace回旋加速器通过14N (ρ, α) 11C核反应生产11CO2Z1CO2由氦气 /氩气载带进入Loop管，在液氮冷却下被捕获收集在Loop环中。K1, K2, K3> K4, K50, K73 是二通阀，K5, K13、K71, K72 是三通阀，K50 是夹管器，I1 和 I2 是 注射器。图2为本发明11CH3Br转化为[11CHjTriflate的自动化合成工艺流程图。图3为MET、CYS和CH自动化合成工艺流程图。图4为CFT自动化合成工艺流程图。
具体实施方式
实施例1 11CH3Br自动化合成流程11CH3Br自动化合成工艺流程示于图1。11CH3Br合成前的准备。a)打开11C-CH3I合成软件控制界面。b)打开氮气和压缩 空气的气源开关，调节氮气阀使气压大于0. IMPa0 c)调节11C-CH3I模块上氮气压力表至 0. 04 0. 08MPa。d)打开加速器生产"C02。e)取一套洁净的碘代甲烷反应管及大小密封 盖，盖紧密封盖(双层)，给反应管内充入氮气，将其安装入模块中，盖牢金属固定卡，铆紧 螺丝。f)取两支长针头和一支短针头从密封盖双层处插入反应管中，其中引入11CO2的长针 头不要插至反应管底，检查针头是否堵塞；并将针头另一端分别与11CO2出口处(装有P2O5 干燥柱)、11CH3I入口处和装HBr的注射器连接，检查合成系统传输管路是否通畅和反应管 密封性，再检查传输气流(30-40mL/min左右为宜)。点击合成界面“切换到手动”，打开“涡 流制冷”后，点回自动状态。g)用2mL注射器吸取0. 2mL HBr溶液(浓度为48 ，连接 HBr进入反应管的针头另一端接口，按下模块上的“检测”按钮，把此管道卡入，把注射器置 入自动注入装置并调整好位置。h)在废气接收端连接到接收袋中收集11CO2废气。将产品 11CH3Br出口连接到11C甲基化模块上或通入收集液中(将产品收集瓶或反应装置置入活度 计中，以便观察产品生成速度情况)。i)在液氮瓶中加入适量液氮，置入模块中，按下液氮 瓶的“上升”控制键，使捕获11CO2用的Loop环浸没于液氮瓶底。j)用ImL注射器中吸取 0. 25mLlM氢化锂铝/四氢呋喃溶液，加入至反应管中。k)在结束生产11CO2前2分钟，将传输11CO2用的长针头插到管底。11CH3Br合成。加速器生产的11CO2,由氦气/氩气载带经11C靶室、K71后进入Loop管，经液氮捕获，未被捕获的气体经K72导出。点击合成操作界面“碘代甲烷”进入“安装 开始”，点击“确定”，再点击“开始”(下称点击“碘代甲烷”一“安装开始”一“确定”一“开 始”，)液氮自动下降，11CO2释放2分钟，合成自动开始。待放射性传输完毕，打开模块的控 制程序，使Loop管离开液氮，空气加热，三通阀同时切换K71和K72通道，氮气经减压阀、K71、 K72，缓缓载带11CO2,进入反应管，与氢化锂铝反应生成LiAl (O11CH3)4和LiAlO2，待11CO2与氢 化锂铝反应完毕，加热蒸干四氢呋喃，未反应的11CO2经K5由碱性柱吸附。待四氢呋喃蒸干 完毕，同时打开K1和K4,加入48%氢溴酸，LiAl (O11CH3)4与水反应生成11CH3OH,并进一步与 HBr反应转化为11CH3Br,加热反应管至120°C，打开K5,生成的11CH3Br被蒸出并进入下一步 反应。11CH3Br总合成时间约10分钟。在20 μ A束流下连续轰击15分钟可得11CO2约300mCi，自动化合成11CH3Br总时 间约10分钟，产额约IlOmCi,未校正放化产率约36. 7%，放射化学纯度大于95%。合成 11CH3Br关键因素是保持反应系统的密封性和干燥性，主要影响因素有1)通入反应管的气 流与11CO2的传输量有关，氮气(N2)流量以30-40mL/min为宜。2)反应管内的试剂的体积 与合成效率相关，氢化锂铝/四氢呋喃溶液试剂体积以0. 20 0. 25mL为宜。3)48%氢溴 酸的体积与反应管内温度相关，以0. 20 0. 25mL为宜。实施例2 [11CH3]Triflate (含 O-11CH3 键)自动化合成[11CH3JTriflate自动化合成工艺流程示于图2。在三通阀上11CH3Br出口管道上连接一只装有NaOH固体颗粒小柱和一只装有P2O5粉末小柱后，再接入"11CH3Br入口，，， 把"[11CH3]Triflate出口”接入收集装置或接入下一步反应。打开计算机11CH3I合成控制 界面，点击右下角的“Triflate图形”，此时气阀同步打开，N2进入，K8打开，加热炉开始预 热CF3SO3Ag转化柱(一定比例的CF3SO3Ag和石墨粉经特定的工艺处理后制成)至180 200 0C (参考文献7、8)。点击“碘代甲烷”一“安装开始”一“确定”一“开始”，液氮自动下 降，11CO2释放2分钟，合成自动开始。在11CH3Br生成前，打开联动阀门K51和K52，同时切换 通道。约10分钟后，11CH3Br释放至CF3SO3Ag转化柱中，在柱中加热转化为[11CHjTriflate, 释放生成的[11CHJTriflate可用于下一步反应，合成结束。[11CH3JTriflate是一种比11CH3I和11CH3Br活性更高的甲基化试剂，常用于一些 甲基化产率低的反应。11CH3Br进入AgOSO2CF3([11CH3]Triflate)在线转化柱(用一定比例 的AgOSO2CF3([Ag]Triflate)和石墨粉，经过特定的工艺处理后制作而成)前，必须通过 NaOH固体颗粒和P2O5粉末装填的小柱除水干燥后，才进入加热到高温(180 200°C )的 AgOSO2CF3R化柱进行下一步转化反应。11CH3Br转化为[11CHjTriflate是定量的(接近 100% )，时间为1 2分钟。实施例3 (S- [11CH3]) -L-蛋氨酸(含 S-11CH3 键)和(S- [11CH3]) -L-半胱氨酸(含 S-11CH3键)自动化合成(S-[11CH3])-L-蛋氨酸(MET)和(S_[11CH3])-L-半胱氨酸(CYS)(参考文献 9)可 由11CH3Br与前体L-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐或L-半胱氨酸碱性乙醇溶液在Sep-Pak C18 小柱中发生烷基化反应，并经S印-Pak C18小柱分离纯化得到，其自动化合成工艺流程于图 3。MET和CYS合成前的准备。在二位六通阀的11CH3Br进入端加装一自制含P2O5粉末 小柱。在1个IOmL无菌真空瓶中，加入0.05 M NaH2PO4溶液(pH 3 4) 5 8mL，安装入模块中，并插入气体和液体管道。在产品MET出口端连接上1个经5mL乙醇活化和5mL水处理过的S印-Pak C18柱、1个无菌滤膜和1个收集瓶。连接11CH3Br传输通路并检查所有 连接是否正确。在一个无菌真空瓶中加入前体2 3mg，用ImL注射器抽取等体积无水乙醇 和IM NaOH溶液制成的混合溶液0.2mL，加入到真空瓶中溶解前体，将其装入S印-Pak C18 小柱里，并将连接好的小柱置于活度计中。 MET和CYS合成。合成的11CH3Br由氮气载带，经二位六通阀K。进入S印_PakC18小 柱中，未被小柱吸附的废气由液氮或其它方法收集。待11CH3Br传输完毕，可直接读取小柱 捕获的放射性活度。打开11C多功能模块的操作界面，点击“蛋氨酸”一“安装开始”一“确 定”一“开始”，运行程序，合成过程自动开始。打开Ktl和K4切换通道，以及打开气体阀K1和 液体阀K5,氮气将1号瓶(Bi)内的0. 05M NaH2PO4溶液压出，经K5、K0进入S印-Pak C18小 柱，洗脱的MET或CYS溶液经K4、第二个S印-Pak C18小柱、无菌滤膜得MET注射液，收集在 产品收集瓶中。记下产品放射性活度，MET和CYS合成时间约2分钟。
由 11CH3Br 分别合成(S- [11CH3]) _L_ 蛋氨酸(MET)和(S- [11CH3]) -L-半胱氨酸 (CYS)，MET和CYS未校正甲基化产率均大于70%，甲基化总合成时间约为2分钟。实施例4 (N- [11CH3])胆碱(含N-11CH3键)自动化合成(N-[11CH3])胆碱(CH)[10]可由11CH3Br与前体N，N- 二甲基乙醇胺在S印_PakC18小 柱中发生烷基化反应，并经S印-Pak CM小柱分离纯化得到，其自动化合成工艺流程于图3。CH合成前的准备。在二位六通阀的11CH3Br进入端加装一自制含P2O5粉末小柱。 在S印-Pak C18小柱中预装70 μ L前体N，N- 二甲基乙醇胺，并将小柱和S印-Pak CM小柱 装于活度计中(两个柱子无需活化处理)。连接好废液瓶，并在产品出口端接上无菌滤膜和 收集瓶。取3个IOmL无菌真空瓶，分别装入IOmL无水乙醇、IOmL水和5 8mL生理盐水， 并将三个真空瓶装入模块，插入气体和液体管道。连接11CH3Br传输通路并检查所有连接是 否正确。CH合成。合成的11CH3Br由氮气载带，经二位六通阀K。进入S印-Pak C18小柱被 捕获，未被柱吸附的废气由液氮或其它方法收集。待11CH3Br传输完毕，可直接读取捕获柱的 放射性活度。打开"C多功能模块的操作界面，点击“胆碱”一“安装开始”一“确定”一“开 始”，运行程序，合成过程自动开始。打开Ktl切换通道，以及液体阀K5和气体阀K1,氮气将1 号瓶(Bi)内的IOmL乙醇压出，经K5、K0进入S印-Pak C18小柱和S印-Pak CM小柱，淋洗废 液经K4流入废液瓶中，关闭液体阀K5和气体阀&。打开液体阀门K6和气体阀K2,氮气将2 号瓶(B2)内的IOmL水压出，经K6、KQ进入S印-Pak C18小柱和S印-Pak CM小柱，淋洗废液 经K4流入废液瓶中。关闭气体阀K2和液体阀K6，读取此时放射性活度。打开液体阀K7和 气体阀K3,转换K4,氮气将3号瓶(B3)内的5 8ml生理盐水压出，经K7、K0进入S印-Pak C18小柱和S印-Pak CM小柱，吸附于CM柱上的CH被生理盐水洗脱，产品CH经无菌滤膜进 入产品收集瓶。读取此时放射性活度，CH合成时间约为5分钟。由11CH3Br合成(N_ [11CH3])胆碱(CH)，未校正烷基化产率大于60 %，烷基化总合成 时间约为5分钟。实施例5 [11C]甲基-Ν-2 β -甲基酯_3 β -(4-氟-苯基)托烷(含N-11CH3键) 自动化合成[11C]甲基-Ν-2 β -甲基酯-3 β-(4-氟-苯基)托烷(CFT)是研究较多的多巴胺转运蛋白(DAT)显像剂之一，它可由11CH3Br或[11C]三氟甲基磺酰甲烷([11CHjTriflate) 与前体2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)去甲基托烷(nor-CFT)发生烷基化反应[11’12]，并 经S印-Pak C18小柱分离纯化[13]得到，其自动化合成工艺流程于图4。CFT合成前的准备。按11CH3Br和[11CH3JTriflate自动化要求安装好干燥 小柱和反应器。在瓶Bl、B2、B3和B4中分别加水20mL、乙醇2mL、生理盐水12mL和 nor-CFT (1. 0-1. 5mg)的丙酮(0. 150mL)溶液(冰水混合物冷却)，安装好管线。在K3，和 K4间连接1个经5mL乙醇活化和5mL水处理过的S印_PakC18小柱，并将小柱放在活度计 中，另在产品CFT出口端连接1个无菌滤膜和1个收集瓶。CFT合成。合成的11CH3Br或[11CHjTriflate由氮气载带，经二位六通阀K。进入 反应瓶B4被捕获，未被吸附的废气由液氮或其它方法收集。待11CH3Br或[11CHJTriflate 传输反应完毕，启动CFT自动化合成程序。打开Ktl切换通道，以及液体阀K5和气体阀K1，氮 气将1号瓶(Bi)内的20mL水压出，经K5Ici进入反应瓶B4稀释反应液，稀释后的反应液进 一步通过&、Sep-Pak C18小柱和K4，产品吸附在小柱上，淋洗液流入废液瓶中。关闭液体 阀K5和气体阀K1,读取此时放射性活度。打开液体阀门K6和气体阀K2，转换Κ4，在氮气作用 下将2号瓶(Β2)内的2mL乙醇压出，经K6、KQ进入S印-Pak C18小柱，吸附于小柱上的CFT 被乙醇洗脱，洗脱液经K4进入产品收集瓶中。关闭气体阀K2和液体阀K6,打开液体阀K7和 气体阀K3,转换K4,氮气将3号瓶(B3)内的12mL生理盐水压出，经K7、KQ进入S印-Pak C18 小柱，进一步经无菌滤膜进入产品收集瓶中。 由11CH3Br合成[11C]甲基-N-2 β -甲基酉旨-3 β - (4_氟-苯基)托烷(CFT)，未校正 放化产率大于20%，总合成时间约为7分钟。由[11CH3] Triflate合成[11C]甲基-Ν_2β-甲 基酯-3β_(4-氟-苯基)托烷(CFT)，未校正放化产率大于50%，总合成时间约为8分钟。实施例6产品质量控制产品质量控制指标测定包括物理学检查、化学检查和生物学检查。其中以化学检 查为主，采用HPLC法鉴定和测量化学纯度和放射化学纯度。对于MET、CYS和CH放射性HPLC 分析条件C18分析柱，流动相为甲醇3mM NaH2PO4 = 55 45 (体积比)的混合溶液，流速 为lmL/min，紫外(UV) 254nm。对于CFT放射性HPLC分析条件C18分析柱，流动相为0. IM 甲酸铵乙腈=7 3(体积比，pH4 5)的混合溶液，流速为lmL/min，紫外(UV) 254nm0纯度的测定质量控制指标测定包括物理检查、化学检查和生物学检查，其中以化学检查为主。本工作采用放射性HPLC法鉴定和测量化学纯度和放射化学纯度。以 CH3OH 3mmol/L NaH2PO4 = 55 45 (体积比)作为流动相，可在10分钟内测出11CH3Br、 MET、CYS、CH 及前体等，MET 和 CYS 保留时间 tR = 2. 0-2. 5，CH tR = 1. 8-2. 5 分钟，11CH3Br tR = 5. 8-6. 5分钟，前体tR< 1.8分钟，与其相应的标准品保留时间一致，MET、CYS和CH 放化纯度均大于99%。以0. IM甲酸铵乙腈=7 3(体积比)的混合溶液为流动相，可在10分钟内 测出[11CH3]Triflate、CFT、11CH3Br 及前体 nor-CFT 等，[11CHjTriflate tR < 2. 0 分钟， nor-CFT tR = 2. 0-2. 2 分钟，CFT tR = 2. 2-2. 5 分钟，及 11CH3Br tR = 7. 0-8. 0 分钟。参考文献1、Gomez-Vallejo V, Llop J. Specific activity of [11C] CH3I synthesizedby the "wet，，method :Main sources of non-radioactive carbon. Appl Radiatlsot, 2009,67 111 114 ；2、张锦明，田嘉禾，王武尚，等.单管法自动化合成11C-碘代甲烷.中华核医学杂志，2004，24 (4) -.243-244 ；3、Andersson J, Truong P, Halldin C. In-target produced[11Cjmethane Increased specific radioactivity. Appl Radiat Isot,2009,67 106 110 ；4、Mock BH, Mulhol land GK, Vavrek MT. Convenient gas phase brominationof [11Cjmethane and production of [11Cjmethyl triflate. Nucl Med Biol, 1999,26 467 471 ；5、Gao Μ, Miller KD, Sledge Gff, et al. Radiosynthesis ofcarbon-11-labeled camptothecin derivatives as potential positronemission tomography tracers for imaging of topoisomerase I in cancers. Bioorg Med Chem Lett, 2005,15 :3865 3869 ；7、Holschbach Μ, Schuller Μ. An on-line method for the preparationof n. c. a. [11C]trifluormethanesulfonic acid methyl ester.Appl Radiatlsot,1993,44 897 898 ；8> Jewett DM. A simple synthesis of [11C]methyl triflate. Appl Radiatlsot, 1992,43(11) 1383-1385 ；9、唐刚华，王明芳，唐小兰，等.在柱甲基化法自动合成(S_["C]甲基)-L_蛋氨酸 和(S-[11C]甲基)-L-半胱氨酸.核化学与放射化学，2004，26 (2) 77-83 ；10、唐刚华，王明芳，唐小兰，等.(N-[11C]甲基)胆碱和(S-[11C]甲基)-L_半胱氨 酸的半自动化合成.核技术，2005，28 (6) 454-457 ；IKNagren K,Muller L,Halldin C, et al. Improved synthesis of some common Iy used PET radioligands by the use of[11Cjmethyl triflate. NudMed Biol,1995,22(2) 235-239 ；12、Kawamura K,Ishiwata K,Futatsubashi M,et al. Efficient HPLCseparation of [11C] β -CFT or [11C] β -CIT from an N-desmethyl precursor ona semipreparative reversed phase ODS column. Appl Radiat Isot, 2000, 52 :225_228 ;13、张锦明，田嘉禾，郭吉吉，等.在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂 11C-P-CFT.中华核医学杂志，2005，25 (3) 142-145。
权利要求
[11C]CH3Br的自动化合成方法，包括以下步骤(1)以0.5％O2和99.5％N2混合气体为靶气体，生产11CO2由PETtrace回旋加速器通过14N(p，α)11C核反应生产11CO2；(2)加速器生产的11CO2由氦气、氩气载带，进入Loop环，经液氮捕获；(3)11CO2在反应管中经四氢锂铝四氢呋喃溶液还原生成LiAl(O11CH3)4和LiAlO2；(4)LiAl(O11CH3)4与水反应，生成11CH3OH，并进一步与48％的氢溴酸反应生成11CH3Br；(5)11CH3Br的反应管加热至120℃，生成11CH3Br即被蒸出，可进行下一步的甲基化合成反应。
2.根据权利要求1所述的["c]ch3br的自动化合成方法，其特征在于在装置的后部安 装废气接收瓶，以便收集"c02废气。
3.根据权利要求1所述的["c]ch3br的自动化合成方法，其特征在于系统保持反应系 统的密封性和干燥性。
4.根据权利要求1所述的["c]ch3br的自动化合成方法，其特征在于通入反应管的氮 气流量为30-40ml/min。
5.根据权利要求1所述的["c]ch3br的自动化合成方法，其特征在于反应管内的四氢 锂铝四氢呋喃溶液的体积为0. 20 0. 25ml。
6.根据权利要求1所述的["c]ch3br的自动化合成方法，其特征在于48%氢溴酸的体 积为 0. 20 0. 25ml。
7.权利要求1所述的["c]ch3br的自动化合成系统，其特征在于采用pet-cs-ii-it-i uch3i合成模块或类似的合成模块合成。
8.权利要求1所述的["c]ch3br在加热的cf3s03ag/石墨粉柱中进一步转化为含 o-nc^ 键的 nch30s02cf3 即[nch3]triflateo
9.权利要求1所述的["c]ch3br用于甲基化反应制备含n-"ch3、0-uch3和s_"ch3键 的"c标记正电子药物s-["ch3])-l-蛋氨酸、(s-["ch3])-l-半胱氨酸、(n-["ch3])胆碱 和["c]甲基-n-2 0 -甲基酯-3 0 -(4-氟-苯基)托烷。
10.权利要求8所述的["chjtriflate进一步制备"c标记正电子药物["c]甲 基-n-2 0 -甲基酯-3 0 -(4-氟-苯基)托烷。
全文摘要
[11C]CH3Br的自动化合成方法及该合成方法的自动化合成系统，以0.5％O2和99.5％N2混合气体为靶气体，经核反应14N(p，α)11C用回旋加速器生产11CO2。11CO2经LiAlH4还原、水解和溴代反应可生成11CH3Br；采用PET-CS-II-IT-I11CH3I合成模块或类似的合成模块合成；[11C]CH3Br在加热的CF3SO3Ag/石墨粉柱中进一步转化为[11CH3]Triflate，可进一步用于甲基化反应制备[11C]甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)托烷；[11C]CH3Br可用于甲基化反应制备含N-11CH3、O-11CH3和S-11CH3键的11C标记正电子药物S-[11CH3])-L-蛋氨酸、(S-[11CH3])-L-半胱氨酸和(N-[11CH3])胆碱及[11C]甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)托烷。本发明能够实现11CH3Br自动化合成，其能实现自动化合成、合成时间短、放化产率高、放化产物纯度高，并可进一步用甲基化反应实现自动化生产11C标记正电子药物。
文档编号C07C215/40GK101798257SQ20101012064
公开日2010年8月11日 申请日期2010年3月4日 优先权日2010年3月4日
发明者唐刚华 申请人:中山大学附属第一医院