专利名称：一种制备氟取代茚化合物的新方法
技术领域：
本发明属于有机化工领域，涉及一种合成液晶材料的新方法，具体涉及一种制备 氟取代茚化合物的新方法。
背景技术：
液晶显示器件现在已得到广泛的应用，手机、计算机和笔记本电脑和液晶电视是 其最重要的应用例子。液晶显示产业作为信息社会的基础产业会得到持久的发展。液晶显示的基本原理是用电场来控制液晶物质的排列取向，从而控制偏振光的偏 正方向和光的强弱，达到信息显示的目的。当今的高品质液晶显示都采用主动矩阵驱动 (TFT)，而大尺寸高品质的液晶显示技术主要是TFT-垂直取向(VA，Vertical Alignment) 显示和TFT-共平面切换(IPS，In-Plane Switching)显示。VA技术的产品对比度高、视角 广、无拖尾、色彩丰富。另外VA技术成熟，合格率较高，产业链配套完善，已经成为大尺寸液 晶电视面板的主流技术，为多数国际大厂所采用。其中三星采用PVATatternedVertical Alignment)技术，而夏普、友达、奇美等公司采用MVA技术，占大尺寸面板的80%以上的份 额。液晶材料是液晶显示器中最重要的材料，决定着液晶显示的重要性质。这些材料 都是有机化合物，在分子结构上有许多特点，以满足显示的要求。一般地，液晶分子的形状 是棒状的，其平行于棒轴方向的物理性质与垂直于棒轴方向的物理性质不同，从而产生各 向异性。应用于VA显示模式的液晶(包括液晶单体和添加物)即VA液晶材料，它的特点 是具有负的介电各向异性。体现在有机分子结构上，就是强吸电子基团都位于棒形分子的 一侧。典型的VA液晶材料的分子结构如下<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，1，1，6，7-四氟-2_(反式对正烷基环己基)-2，3_ 二氢茚(即化合物1)是 德国Merck公司最新开发的性能十分优良的VA液晶材料。化合物1具有-8. 6的介电各向 异性和0. 0852的双折射，化合物1和其他VA液晶材料的组合使材料综合性能最优，已成为 VA液晶材料中不可缺少的成份。德国Merck 公司在专利 W02005037957 (同族专利 CN1867647，DE102004046103, EP1673418, JP2007510010T, US2007080324)和文献 New J Chem 29，72-74 (2005)中公开了 化合物1的制备方法，也是仅见的关于化合物1的现有制备技术，如反应式2所示。该合成 路线共有6步反应，以3，4- 二氟溴苯为原料，在二异丙基氨基锂(LDA)对于氟邻位的定位 效应作用下，生成碳负离子，并和2-(反式对烷基环己烷)-丙烯醛(化合物10)亲核加成 而缩合。经分子内Heck反应而关环形成茚化合物。茚的羰基经乙二硫醇保护，在1，3-二 溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)和氢氟酸吡啶复合物作用下氟化成二氟亚甲基。而后用 1，8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一-7-烯(DBU)脱溴化氢。最后催化加氢消除双键得到化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>反应式3该制备路线有几个缺陷。第一个缺陷是第一步缩合的原料化合物10没有商品化 供应。从Merck公开的文献New J Chem 29,72-74(2005)来看，化合物10的制备从反式对 烷基环己基甲醛开始，经5步以64%的产率得到，见反应式3。这使得整个合成路线的反应 步骤增加到11步。在反应过程中，二次用到昂贵的试剂叔丁醇钾和三苯膦衍生物试剂，有 危险性的氧化剂间氯苯过甲酸(MCPBA)以及有环境隐患的三氧化铬等。另外丙烯醛衍生物 易聚合，会使产率降低。第二个缺陷是茚羰基的氟化反应使用氧化脱硫氟化的方法，共用了 4步反应，在氟化前要羰基保护，氟化后要脱溴化氢和加氢，步骤较长。第三个缺陷是使用了昂贵的试剂如钯试剂0101乃孑(1(12，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)以及1，8_二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等和溶剂如乙腈，增加了成本。第四个缺陷是反应中 要二次使用_70°C，一次使用_15°C的低温条件，增加了设备和操作的成本。
发明内容
本发明的目的在于针对以上现有技术的缺陷，提供一种制备氟取代茚化合物的新 方法，使得1，1，6，7-四氟-2-(反式对正烷基环己基)_2，3- 二氢茚的制备原料易得；减少 使用低温条件的次数；避免使用昂贵的试剂和有安全和环境隐患的试剂。本发明的目的可通过如下技术方案实现本发明所公开的化合物1的合成方法如反应式1所示。以价廉易得的对正烷基环 己酮为起始原料，经与2-氰基乙酸乙酯缩合、还原、与3，4_ 二氟苄溴缩合、环合、脱羧基和 氟化等步骤，可得到1，1，6，7-四氟-2-(反式对正烷基环己基)_2，3- 二氢茚。<formula>formula see original document page 7</formula>反应式1所述的化合物中R为Cl C6的烷基，优选Cl C6的正烷基。本发明的特点之一是充分使用了碳负离子的反应性。其中利用2-氰基乙酸乙酯 及其衍生物在碱性条件下容易形成碳负离子的特性，采用二次与价廉易得化合物的缩合反 应，构建了基本的分子骨架，步骤短而且反应比较顺利。缩合1中，是碳负离子对环己酮羰 基的亲核加成然后脱水，缩合2中，是碳负离子对苄溴的亲核取代。在环合反应中，是锂金 属化合物相应的碳负离子对酯基的亲核取代。本发明的特点之二是采用了新的氟化试剂，使得茚羰基的氟化可一步完成。2， 2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI)是日本三井公司开发的氟化剂，可以在较温和的条件下 将羰基氟化成二氟亚甲基，并且DFI使用比较安全，反应后回收氟化处理，可以再次使用。
本发明中6个基元反应本身都可采用现有技术，现逐一加以说明，并给出优选的反应条件所述的缩合1反应是碳负离子对羰基的亲核加成后脱水，二个反应一步完成。化 合物3在碱性条件下，将形成碳负离子，氰基和酯基的吸电子作用可以较好地稳定之。该 碳负离子将进攻环己酮(化合物2)上的羰基而不是化合物3上的羰基，因为前者是酮，后 者为酯，前者有更强的亲电性。加成后形成环己醇衍生物，醇脱水形成α，β-不饱和酯， 使反应趋于完全。化合物2和化合物3缩合的条件为化合物2和化合物3以氢氧化钠 为催化剂，在甲苯中回流分水3 8小时。化合物2与化合物3以及氢氧化钠的摩尔比为 1. 0 0. 5 2. 0 1. 0 2. 0。所述的还原反应是还原碳碳双键为碳碳单键。还原过程中，由于反式的环己烷衍 生物比顺式更稳定，尤其是环上有大的取代基时，故产物为反式。化合物4的还原反应可采 用催化加氢的方法或硼氢化钠还原法。催化加氢的反应条件为催化剂为Pd的重量百分比含量为5 20%的Pd/C，催化 剂用量为加氢底物重量的0. 5 10%，溶剂为醇类如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，氢 气压力介于0. 1 2. OMPa之间，反应温度为20 40°C，反应时间为1 12小时。硼氢化钠还原的反应条件为化合物4和硼氢化钠以无水甲醇或乙醇为溶剂， 在-10 50°C的温度下反应10 24小时，其中化合物4和硼氢化钠的摩尔比为1 3. 0 5. 0。所述的缩合2反应是碳负离子对苄溴的亲核取代反应。化合物5在碱性条件下， 也将形成碳负离子，氰基和酯基的吸电子作用可以较好地稳定之。该碳负离子取代化合物 6上的溴。化合物5和化合物6缩合的条件为化合物5和化合物6在无水2，5- 二甲基呋 喃(DMF)中，在碳酸钾存在下，在10 60°C的温度下反应3 12小时。化合物5与化合物 6以及碳酸钾的摩尔比为0. 5 1. 5 1.0 2.0。所述的环合反应是化合物7的分子内亲核取代反应，按加成消除机理发生。化合 物7在LDA作用下苯环上失去一个质子，形成氟在邻位的锂金属化合物，其相应的碳负离子 对化合物7的酯羰基加成，然后消除OEt基团。化合物7的环合条件为在氮气保护下，化 合物 和二异丙基氨基锂(LDA)在无水四氢呋喃中，在低于_70°C温度下反应2 6小时， 其中化合物7与LDA的摩尔比为1 1.3 2.0。所述的脱羧反应是氰基在酸性和高温条件下，先水解为羧酸，再分解脱除二氧化 碳的过程，二个反应一步完成。化合物8的脱羧条件为化合物8在30% 70% (w/w)的 硫酸中，在100 150°C温度下反应18 24小时。所述的氟化反应是茚羰基转化为二氟亚甲基的反应。化合物9的氟化条件为化 合物9和2，2_二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI)在溶剂乙二醇二甲醚中，在氟化氢存在下，在 0 100°C温度下反应4 12小时，其中化合物9与DFI以及氟化氢的摩尔比为1 1. 5 2.5 0.5 2.0。其中氟化氢可以以氟化氢-吡啶复合物的方式加入。本发明制备方法中所涉及的原料均为市售品，对生产厂家无特殊要求。
本发明未尽事宜，均为本领域内的常规技术。本发明的有益效果1、本发明采用了价廉易得的原料，并且使得总合成步骤减少了 5步，提高了总产率，大大降低了成本。2、本发明采用新的氟化剂，减少了合成步骤，且反应条件温和，产率较高，氟化剂 可以回收再使用，避免环境污染问题。3、本发明避免使用昂贵的试剂，减少了使用低温条件的次数，所有的反应条件都 很容易达到，操作方便。综上所述，本发明克服了现有技术制备1，1，6，7_四氟_2-(反式对正烷基环己 基)-2，3_ 二氢茚存在的原料制备困难、步骤长、使用试剂昂贵、工艺条件苛刻及成本过高 的缺陷。本发明的制备路线原料价廉易得、步骤短、产率较高、操作方便、环境友好，更适合 工业化和商业化。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，其中化合物1，1,6,7-四氟_2-(反式对 正烷基环己基)-2，3_ 二氢茚中的正烷基为正丙基。应理解的是所举之例是为更好理解本 发明的内容，而不应视为对本发明保护范围的限制。实施例11. 2-腈基-2-对正丙基亚环己基乙酸乙酯(化合物4)的合成在一装有分水器的三口烧瓶中加入对正丙基环己酮34. 0g，2-氰基乙酸乙酯 22. 3ml，氢氧化钠14. 6g和60ml甲苯，加热回流分离水分，TLC跟踪反应进度，8小时后反 应完全。反应液水洗3次，水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过 滤，蒸干溶剂，剩余液减压蒸馏，收集130 135°C馏分(ImmHg)，得化合物444. 05g,产率 78% ο 产物核磁=1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm) :0. 86-0. 91 (m，3H)，1. 48-2. 16 (m，17H)，
3.37-3. 46 (dd, 1H)，4. 10-4. 14 (q, 2H).2. 2-腈基-2-反式对正丙基环己基乙酸乙酯(化合物5)的合成在一烧瓶中加入50. Og化合物4，500ml无水甲醇和5. Og 5% Pd/C催化剂，氮气保 护，将一充有氢气的双层气球套在烧瓶上，氢气压力为l.OMPa，室温搅拌5h，反应结束。反 应液滤去催化剂，剩余物蒸去溶剂，产物柱层析，得化合物5 56.273g，产率91.5%。产物核 磁=1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm) :0· 86-0. 91 (m，3H)，1· 48-2. 16 (m，17H)，3· 37-3. 46 (dd， 1Η)，4· 10-4. 14(q，2H).3. 2-腈基-3_(3，4-二氟苯基)-2_(反式对正丙基环己基)丙酸乙酯(化合物 7)的合成在一装有干燥管的三口烧瓶中加入5. Og 3，4_二氟苄溴6、8.48化合物5和1001111 干燥的DMF，然后再加入7. Og无水K2CO3,室温下搅拌，TLC跟踪反应进度，8h后反应完全。 将反应液倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗3次，再用 无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，产物经柱层析得化合物710. 6g，产率82%。产物核磁 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm) :0· 88—0. 91 (m，3H)，1· 12—2. 16 (m, 17H) ,2. 99-3. 15 (dm, 1H),
4.07-4. 13 (q, 2H)，7. 01-7. 12 (m, 3H).4. 6，7_二氟-2-腈基-2_(反式对正丙基环己基)-2，3_ 二氢-IH-茚-1-酮(化 合物8)的合成在一三口烧瓶中加入3. Og化合物7，氮气保护下，加入50ml干燥的THF，用液氮/丙酮体系将反应液冷却到_70°C以下，慢慢注射入6. 2ml 2M的LDA，加完后保持反应温度小于-70°C，TLC检测反应进度，2h后反应完全，往反应体系中加入少量饱和氯化铵溶液以破 坏未反应的LDA，然后撤去液氮/丙酮冷浴，使体系温度自然升至室温。将THF旋蒸干，力口 入50ml乙酸乙酯以溶解剩余物，用水洗3次，水层再用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯 层，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，剩余物柱层析得产物1.6g，产率61%。产物核磁 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm) :0· 88-1. 51 (m，12H)，1· 70-2. 05 (m，5H)，3· 38-3. 46 (d，1H)， 4. 11-4. 13 (d, 1H)，7. 23-7. 50 (m, 2H).5. 6，7-二氟-2-(反式对正丙基环己基)-2，3-二氢-IH-茚-1-酮(化合物9) 的合成将5. Og化合物8和50. Og 50 %的硫酸(W/W)混合于一单口烧瓶中，搅拌，加热至 140°C反应，18h后TLC检测反应完全。将体系温度降至室温，用500ml水稀释反应液，再用乙 酸乙酯萃取产物3次(100ml*3)，合并有机层，先用饱和NaHCO3溶液洗一次(100ml*l)，再用 饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，得产物3. 7g，产率80. 4%，产物 核磁=1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm) :0. 32-2. 31 (m，17H)，2. 07-2. 31 (m，2H)，3. 56-3. 70 (m， 1H)，6. 26-6. 41(m，2H)。6. 1，1，6，7-四氟-2-(反式对正丙基环己基)-2，3_二氢茚(化合物1)的合成在一塑料瓶中加入3. Og化合物9、1. Og氟化氢-吡啶复合物和40ml乙二醇二甲 醚，冷却至-5°C。在0°C以下慢慢滴加2. 7g DFI的IOml乙二醇二甲醚溶液。滴加完毕后 慢慢升温至80°C，在氮气氛保护下反应8小时，TLC显示反应结束。反应液冷至室温，加入 60ml水，用乙酸乙酯萃取，水洗后无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，剩余物柱层析得 产物化合物 12. 3g，产率 71%。产物核磁=1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm) 0. 90-1. 45 (m, 12H)，1. 65-1. 92 (m, 4H)，2. 10-2. 55 (m, 2H)，2. 65-3. 78 (m, 1H)，3. 00-3. 15 (m, 1H)，6. 97 (d, 1H)，7. 20 (m, 1H)。实施例2除改变化合物5的合成条件外，其他步骤与实施例1相同。1. 2-氰基_2-(反式对正丙基环己基)_乙酸乙酯5的合成在一装有干燥管的三颈瓶中加入15. Ig硼氢化钠和200ml无水乙醇，搅拌溶解。冰 水浴下慢慢滴加溶于IOOml无水乙醇的24. Og化合物4，滴加完后于30°C下搅拌，TLC检测 反应进度，8h后反应完全。减压蒸去乙醇，剩余物加300ml 二氯甲烷溶解，水洗，然后再用饱 和食盐水洗一次。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，产物经柱层析纯化，得化合 物5 11.(^，产率45.4%。产物经1H-NMR确证。
权利要求
一种制备1，1，6，7-四氟-2-(反式对正烷基环己基)-2，3-二氢茚的新方法，其特征在于以对正烷基环己酮为起始原料，经与2-氰基乙酸乙酯缩合、还原、与3，4-二氟苄溴缩合、环合、脱羧基和氟化步骤得到目标化合物1，合成路线如反应式1所示反应式1。FSA00000073474700011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的化合物中R为Cl C6的烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的化合物中R为Cl C6的正烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物2和化合物3缩合的条件为化合 物2和化合物3以氢氧化钠为催化剂，在甲苯中分水回流3 8小时，化合物2与化合物3 以及氢氧化钠的摩尔比为1.0 0.5 2. O 1.0 2. O。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物4的还原反应采用催化加氢的方法， 反应条件为催化剂为Pd的重量百分比含量为5 20%的Pd/C，催化剂用量为加氢底物重 量的0.5 10%，溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，氢气压力介于0. 1 2. OMPa之 间，反应温度为20 60°C，反应时间为1 12小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物4的还原反应采用硼氢化钠还原的 方法，其条件为化合物4和硼氢化钠以无水甲醇或乙醇为溶剂，在-10 50°C的温度下反 应10 24小时，其中化合物4和硼氢化钠的摩尔比为1.0 3. O 5. O。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物5和化合物6的缩合条件为化合物 5和化合物6在无水2，5- 二甲基呋喃中，在碳酸钾存在下，在10 60°C的温度下反应3 12小时。化合物5与化合物6以及碳酸钾的摩尔比为1.0 0.5 1.5 1. O 2. O。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物7的环合条件为在氮气保护下，化 合物7和二异丙基氨基锂在无水四氢呋喃中，在低于-70°C温度下反应2 6小时，其中化 合物7与二异丙基氨基锂的摩尔比为1 1.3 2. O。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物8的脱羧条件为化合物8在30% 70%的硫酸中，在100 150°C温度下反应18 24小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物9的氟化条件为化合物9和2， 2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷在溶剂乙二醇二甲醚中，在氟化氢存在下，在0 100°C温度下 反应4 12小时，其中化合物9与DFI以及氟化氢的摩尔比为1 1.5 2. 5 0. 5 2. 0。
全文摘要
本发明属于有机化工领域，公开了一种合成液晶材料的新方法，具体涉及一种制备氟取代茚化合物的新方法。本方法以对正烷基环己酮为起始原料，经与2-氰基乙酸乙酯3缩合、还原、与3，4-二氟苄溴6缩合、环合、脱羧基和氟化步骤得到目标化合物。本发明的制备路线原料价廉易得、步骤短、产率较高、操作方便、环境友好，更适合工业化和商业化。
文档编号C07C17/18GK101805241SQ20101013878
公开日2010年8月18日 申请日期2010年4月2日 优先权日2010年4月2日
发明者刘一龙, 周刘斌, 曹文一, 熊小江, 谷道晨 申请人:常州晟永光电材料有限公司