专利名称：扎那米韦中间体的精制工艺方法
技术领域：
本发明涉及一种化学物质的制备方法，具体涉及一种扎那米韦中间体的精制工艺方法。
背景技术：
扎那米韦为一种化合物，其结构式为
式VI
化学名为5-乙酰氨基-4-[(氨基亚氨基甲基)“氨基]-2，6-氢-3，4，5-三去氧-D-丙 三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸，是一种有效的流感病毒唾液酸抑制剂。
其通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，从而改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释 放，用以治疗A型和B型流感病毒引起的流感，特别治疗因甲型Hmi流感病毒引起的流行 性感冒效果明显。根据其药动学特性，扎那米韦适于每天给药，并具有良好的药效和安全 性。
式I
当式I化合物中R1为Ac，R2为Me，即为式II化合物
式II
当式I化合物中R1为H，R2为Me，即为式III化合物；
式IV
当式I化合物中R1为H，R2为H，即为式V化合物C
式V
式II化合物经脱酯得式III化合物，式III化合物经去甲基得式V化合物，式V化合物4 位胍基化得式VI化合物，即扎那米韦。式II化合物经去甲基得式IV化合物，式IV化合物经脱酯得式V化合物，式V化合 物4位胍基化得式VI化合物，即扎那米韦。式II化合物、式III化合物、式IV化合物先经4位胍基化，再经或脱脂或去甲基，得 式VI化合物，即扎那米韦。由上可以看出，式I化合物的质量直接影响到最后扎那米韦的质量，扎那米韦中 间体式I化合物的精制是整个扎那米韦工艺中的一个重要环节。扎那米韦中间体式I化合物中杂质主要由反应产生的有机杂质和无机盐杂质组 成。如果精制溶剂选择不合适，会使产品成油状，或者大部分固化，造成母液难以从体系中 分离出来，从而达不到精制效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种扎那米韦中间体的精制工艺方法，它可以 有效地提高产品的液相纯度和有效成分含量。为解决上述技术问题，本发明扎那米韦中间体的精制工艺方法的技术解决方案 为
包括以下步骤
以扎那米韦中间体式I化合物粗品为原料，溶于甲醇水溶液中；然后加入丙酮析出固 体，过滤，滤饼用丙酮淋洗，干燥，得扎那米韦中间体式I化合物精品；
扎那米韦中间体式I化合物为
式I化合物中R1为H或Ac，R2为H或Me。所述甲醇与水的体积比为1:1 10。所述甲醇水溶液与式I化合物的重量比为1 10 :1。所述丙酮与式I化合物的重量比为5 20 :1。所述精制步骤中所用水为纯化水或高纯水。本发明可以达到的技术效果是
本发明利用甲醇对有机杂质的选择性溶解，以达到降低杂质的目的，因而可以有效地 降低或去除扎那米韦中间体式I化合物的杂质。本发明中的水能有效地去除扎那米韦中间体粗品中的无机盐等杂质。本发明也便于产品的规模化生产，成本较低，部分溶剂可以回收利用。
具体实施例方式本发明扎那米韦中间体的精制工艺方法，包括以下步骤
以扎那米韦中间体式I化合物粗品为原料，溶于甲醇水溶液中，甲醇与水的体积比为 1:1 10，甲醇水溶液与式I化合物的重量比为1 10 :1 ；然后加入丙酮析出固体，丙酮与 式I化合物的重量比为5 20 :1，过滤，滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得扎那米韦中间体式 I化合物精品。扎那米韦中间体式I化合物具有如下特征
式I化合物中R1为H或Ac，R2为H或Me。所用水为纯化水或高纯水，优选高纯水。实施例1
取20g扎那米韦中间体式II化合物粗品，溶于IOOml甲醇水溶液中，甲醇水体积比为 1:1，搅拌下缓慢加入IOOml丙酮，固体大量析出，过滤，滤饼用2X15ml丙酮淋洗，干燥，得 扎那米韦中间体式II化合物精品18g，液相纯度为99. 3%。
5
式II
实施例2
取20g扎那米韦中间体式III化合物粗品，溶于150ml甲醇水溶液中，甲醇水体积比为 1:5，搅拌下缓慢加入200ml丙酮，固体大量析出，过滤，滤饼用2 X 15ml丙酮淋洗，干燥，得 扎那米韦中间体式III化合物精品16g，液相纯度为99. 0%。
式III
实施例3
取20g扎那米韦中间体式IV化合物粗品，溶于IOOml甲醇水溶液中，甲醇水体积比为 1:1，搅拌下缓慢加入200ml丙酮，固体大量析出，过滤，滤饼用2 X 15ml丙酮淋洗，干燥，得 扎那米韦中间体式IV化合物精品17g，液相纯度为99. 1%。
式IV
实施例4
取20g扎那米韦中间体式V化合物粗品，溶于60ml甲醇水溶液中，甲醇水体积比为 1:9，搅拌下缓慢加入300ml丙酮，固体大量析出，过滤，滤饼用2 X 15ml丙酮淋洗，干燥，得 扎那米韦中间体式II化合物精品18. 5g，液相纯度为99. 2%。
式V
权利要求
一种扎那米韦中间体的精制工艺方法，其特征在于，包括以下步骤以扎那米韦中间体式Ⅰ化合物粗品为原料，溶于甲醇水溶液中；然后加入丙酮析出固体，过滤，滤饼用丙酮淋洗，干燥，得扎那米韦中间体式Ⅰ化合物精品；扎那米韦中间体式Ⅰ化合物为式I式Ⅰ化合物中R1为H或Ac，R2为H或Me。2010102885302100001dest_path_image001.jpg
1. 一种扎那米韦中间体的精制工艺方法，其特征在于，包括以下步骤 以扎那米韦中间体式I化合物粗品为原料，溶于甲醇水溶液中；然后加入丙酮析出固 体，过滤，滤饼用丙酮淋洗，干燥，得扎那米韦中间体式I化合物精品； 扎那米韦中间体式I化合物为式I化合物中R1为H或Ac，R2为H或Me。
2.根据权利要求1所述的扎那米韦中间体的精制工艺方法，其特征在于所述甲醇与 水的体积比为1:1 10。
3.根据权利要求1或2所述的扎那米韦中间体的精制工艺方法，其特征在于所述甲 醇水溶液与式I化合物的重量比为1 10 :1。
4.根据权利要求1或2所述的扎那米韦中间体的精制工艺方法，其特征在于所述丙 酮与式I化合物的重量比为5 20 :1。
5.根据权利要求3所述的扎那米韦中间体的精制工艺方法，其特征在于所述丙酮与 式I化合物的重量比为5 20 :1。
6.根据权利要求1所述的扎那米韦中间体的精制工艺方法，其特征在于所述精制步 骤中所用水为纯化水或高纯水。
7.根据权利要求1所述的扎那米韦中间体的精制工艺方法，其特征在于所述精制步 骤中所用水为高纯水。
全文摘要
本发明公开了一种扎那米韦中间体的精制工艺方法，包括以下步骤以扎那米韦中间体式Ⅰ化合物粗品为原料，溶于甲醇水溶液中；然后加入丙酮析出固体，过滤，滤饼用丙酮淋洗，干燥，得扎那米韦中间体式Ⅰ化合物精品。本发明利用甲醇对有机杂质的选择性溶解，以达到降低杂质的目的，因而可以有效地降低或去除扎那米韦中间体式Ⅰ化合物的杂质。本发明中的水能有效地去除扎那米韦中间体粗品中的无机盐等杂质。本发明也便于产品的规模化生产，成本较低，部分溶剂可以回收利用。
文档编号C07D309/28GK101921251SQ201010288530
公开日2010年12月22日 申请日期2010年9月21日 优先权日2010年9月21日
发明者吴国锋, 周强, 张旦估, 徐润星, 李磊, 沈洪刚, 简双喜 申请人:仙居县圃瑞药业有限公司