专利名称：一种d-生物素的制备方法
技术领域：
本发明涉及精细化工领域，具体地说是一种d-生物素的制备方法。
背景技术：
d-生物素(biotin)又称维生素H、辅酶R，化学名称为(3aS，4S，6aR)-六氢_2_氧代-IH-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。 d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。d-生物素的结构如下d-生物素一般采用化学合成法得到。d-生物素可以从双苄生物素脱苄基反应得到，也可以从双苄生物素二酯经过脱苄基、脱羧基反应得到。高等学校化学学报，2001，22(7) ,1141-1146 以(3aR，8aS，8bS) _1，3_ 二苄基 _2 氧代-十氢咪唑并W，5_c]噻吩并[l，2_a]锍鐺溴化物为原料与丙二酸二乙酯在碳酸钾存在下缩合得到双苄生物素二酯，双苄生物素二酯在47%氢溴酸与冰醋酸混合物中脱苄基保护、脱羧得到d-生物素产品。双苄生物素二酯，化学名称为[3-(3aS，4S，6aR)-l，3-二苄基-六氢-2-氧代-IH-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]丙基丙二酸二乙酯。由于丙二酸二乙酯有两个活性氢，在生产双苄生物素二酯时会不可避免地产生双苄生物素二聚体，导致双苄生物素二酯收率和质量的下降，从而影响最终产品d生物素的纯度。双苄生物素二聚体的结构如下
权利要求
1.一种d-生物素的制备方法，其步骤如下1)以(3aR，8aS，8bS)-l，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[l，2-a]锍鐺卤化物为原料，其与2，2_ 二氰基乙酸乙酯缩合得到双苄生物素二氰基乙酯，所述的双苄生物素二氰基乙酯进行脱苄、水解、脱羧和开环反应；2)将上步所得的产物先分离出未开环的d-生物素，分离出未开环d-生物素后的开环物再用三光气环合得到d-生物素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤1)中，缩合所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、醋酸钠、醋酸钾、乙醇胺、三甲胺、三乙胺、三乙烯二胺、三异丙胺、三正丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、喹啉、1，8_ 二氮杂二环-双环(5，4， 0)-7-十一烯、1，5_ 二氮杂二环W，3，0]壬烯-5中的任一种或它们的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于在步骤1)中，缩合所用的溶剂为 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N，N，N，N-四甲基脲、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、正己烷、环己烷、甲基环己烷、水中的任一种或它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于在步骤1)中，缩合时的压力为0 1. OMpa，温度为20 150°C，2，2-二氰基乙酸乙酯的用量是锍鐺卤化物的1_3倍摩尔量。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在步骤1)中，缩合温度为50 110°C， 2，2-二氰基乙酸乙酯的用量是锍鐺卤化物的1-1. 1倍摩尔量。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于双苄生物素二氰基乙酯脱苄基、脱羧基、开环的反应深度控制为双苄生物素二氰基乙酯完全转化，d-生物素含量在50-60%，所得的5-[ (2S, 3S，4S) -3,4- 二氨基-四氢噻吩_2_基]戊酸含量在40-50%，所用的试剂为氢溴酸、或盐酸、或盐酸和氢溴酸的混合物、或盐酸和溴化物的混合物，所述的溴化物为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化钙、溴化镁或溴化苄。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于双苄生物素二氰基乙酯脱苄基、水解、 脱羧基、开环反应所用的溶剂是水、甲酸、乙酸、丙酸、甲苯、乙苯、二甲苯、异丙苯、三甲苯、 正己烷、环己烷、甲基环己烷中的任一种或它们的混合物。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于双苄生物素二氰基乙酯脱苄基、脱羧基、开环反应时的温度为50-250°C，压力为0-2. OMpa，试剂的投料是双苄生物素二氰基乙酯的3. 0-20倍摩尔量。
9.根据权利要求8所述的制备方法，双苄生物素二氰基乙酯与氢溴酸、盐酸、盐酸和氢溴酸混合物、盐酸和溴化物混合物进行脱苄基、脱羧基、开环反应时的温度为120-160°C，压力为0-0. 5Mpa，试剂的投料是双苄生物素二氰基乙酯的5. 0-10倍摩尔量。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的2，2-二氰基乙酸乙酯用三氰基甲烷或2-氰基丙二酸酯代替。
全文摘要
本发明公开了一种d-生物素的制备方法。现有的d-生物素可以从双苄生物素脱苄基反应得到，也可以从双苄生物素二酯经过脱苄基、脱羧基反应得到，但二种途径得到的d-生物素的收率均不理想。本发明提供了一种d-生物素的制备方法，其步骤如下1)以锍鎓卤化物为原料，其与2，2-二氰基乙酸乙酯缩合得到双苄生物素二氰基乙酯，所述的双苄生物素二氰基乙酯进行脱苄、水解、脱羧、开环反应；2)将上步所得的产物先分离出未开环的d-生物素，分离出未开环d-生物素后的开环物再用三光气环合得到d-生物素。本发明以2，2-二氰基乙酸乙酯为原料，所得的双苄生物素二氰基乙酯不产生双苄生物素二聚体，反应收率高，从而提高了d-生物素的收率。
文档编号C07D495/04GK102250113SQ201010301400
公开日2011年11月23日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者姜延平, 贾慧明, 车来滨, 邱贵生, 钱洪胜 申请人:浙江新和成股份有限公司