嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途的制作方法

专利名称：嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途的制作方法
嘧啶基和1，3，5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗
中的用途相关申请本申请要求2009年3月27日提交的美国临时申请No. 61/164，359、2009年7 月7日提交的美国临时申请No. 61/223，687和2009年9月30日提交的美国临时申请 No.61/M7，454的优先权。在此引入上述相关申请的全部公开内容作为参考。领域本文提供的是嘧啶基和1，3，5_三嗪基苯并咪唑磺酰胺，其药物组合物、制备以及作为癌症治疗的试剂或药物的用途，单独使用或与放疗和/或其他抗癌药联合使用。背景磷酸肌醇-3-激酶(ΡΙ3Κ)是一组脂质激酶，其使磷酸肌醇的3-羟基磷酸化。它们可以分成至少三类(Ι、ΙΙ和III类)，并且在细胞信号中发挥重要作用( 印hens等人， Curr. Opin. Pharmacol. 2005，5，357)。I类酶基于其激活机理再分成I类a和Ib ;1类a PII是异质二聚体结构，由催化亚基(ρΙΙΟα、ρ110β或ρΙΙΟδ)与调控性ρ85亚基复合而成，而I类b PI3K (ρΙΙΟγ)结构相似，但缺乏p85调控性亚基，取而代之的是由异质三聚体 G蛋白的β Y亚基激活(Walker等人，Mol. Cell. 2000，6，909)。ρΙΙΟα亚型的人蛋白序列记载在 Volina等人，Genomics 1994,24,472 ；和 Mixdivant 等人，Bioorg. Med. Chem. 1997， 5,65 中。PII在正常组织的生理中扮演各种角色(Foukas & Sh印herd，Biochem. Soc. Trans. 2004,32,330 ；Shepherd, Acta Physiol. Scand. 2005，183，3)，其中 ρΙΙΟα 在癌症生长中具有特定作用，ρΙΙΟβ在由整合素α β3介导的血栓形成中具有特定作用 (Jackson等人，Nat. Med. 2005，11，507)，和 pllO δ 在炎症、类风湿关节炎(Camps 等人，Nat. Med. 2005，11，936)中和其他慢性炎症状态(Barber等人，Nat. Med. 2005，11，933)中具有特定作用。PII酶从相应的二磷酸酯(ΡΠ^)产生磷酸肌醇3，4，5-三磷酸酯(ΡΕΡ3)，从而通过其Pleckstrin同源性(PH)域向质膜招集AKT (蛋白激酶B)。一旦结合，则AKT被其他膜结合激酶磷酸化和激活，并且处于导致细胞凋亡抑制的级联事件的中央(Berrie，EXp. Opin.Invest. Drugs 2001，10，1085)。pi 10 α亚型在一些癌症类型中被选择性扩增和激活Stephens等人，Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357 ；Stauffer 等人’ Curr. Med. Chem. -Anti-Cancer Agents 2005, 5, 449)。此外，在多种人癌细胞系的激酶的特定位点中存在高频率的非随机突变，主要在C2 结构域和/或激活循环中，包括结肠、脑、乳腺和胃(Samuels等人，Science 2004,304, 554)。这导致产生构成性活性酶(Bcenoue等人，Cancer Res. 2005，65，4562 ;Kang等人， Proc. Natl. Acad. Sd. USA 2005，702，802)，使得pllO α成为人类肿瘤中发现的最高度突变的致癌基因之一。结构研究表明，许多突变发生在位于PllO α和ρ85α之间或者ρΙΙΟα 的激酶结构域和催化亚基内的其他域之间的界面处的残基上(Miled等人，Science 2007， 317，239 ；Huang 等人，Science 2007，318，1744)。虽然PUK同工酶在许多细胞过程中发挥重要作用，但是在具有人肿瘤异种移植的小鼠中发表的实验研究表明，pan-PUK抑制剂LY四4002是良好耐受性的，降低了通过PII通路的信号，使得肿瘤体积减小，并且在过表达PllO α突变形式的细胞系中比父母新对照细胞更具有活性(Semba等人，Clin. Cancer Res. 2002，8，1957 ；Hu等人，Cancer Res.2002，62，1087)。因此，PI3K，特别是ρΙΙΟα亚型，是药物干预的有趣目标。几类化合物已被确定为可逆抑制剂；例如，LY 294002(非选择性)(Walker等人，Mol. Cell. 2000，6，909)、 PI103(略微 α-选择性)(Knight 等人，Cell 2006，125，733 ；Hayakawa 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,17,2438 ；Raynaud 等人，Cancer Res. 2007,67,5840)、ZSTK474(非选择性)(Yaguchi 等人，J. Natl. Cancer Inst. 2006，98，545 ；Kong 等人，Cancer Sci. 2007，98， 1639)、Τ6Χ221(β-选择性)(Jackson 等人，Nat. Med. 2005，11，507)、噁嗪选择性) (Lanni 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17，756)、IC87114 ( δ -选择性)(Sadhu 等人，WO 2001/81346 ；Billottet 等人，Oncogene 2006，25,6648)、AS605240 ( γ -选择性)(Camps 等 A, Nat. Med. 2005，77，936)、咪唑并[1,2-α ]吡啶(α -选择性)(Hayalcawa 等人，Bioorg. Med. Chem. 2007,75,403 ；Hayakawa 等人，Bioorg. Med. Chan. 2007，75，5837)和咪唑并[4， 5-c]喹啉 NVP-BEZ2;35 (Garcia-Echeverria 等人，WO 2006/122806)。
权利要求
1.-种式IA、IB或IC的化合物 R1
2.如权利要求1所述的化合物，具有式la、Ib或Ic的结构
3.如权利要求1所述的化合物，具有式III的结构
4.如权利要求3所述的化合物，其中T1是亚甲基、-O-或-NR8-。
5.如权利要求1所述的化合物，具有式IV的结构
6.如权利要求3 5中任一项所述的化合物，其中J是键。
7.如权利要求3 5中任一项所述的化合物，其中J是-CH2-。
8.如权利要求3 5中任一项所述的化合物，其中J是-CH2CH2-。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式V的结构
10.如权利要求3 9中任一项所述的化合物，其中G是键。
11.如权利要求3 9中任一项所述的化合物，其中G是-CH2-。
12.如权利要求3 9中任一项所述的化合物，其中G是-CH2CH2-。
13.如权利要求1 12中任一项所述的化合物，其中X是CH。
14.如权利要求1 12中任一项所述的化合物，其中Y是CH。
15.如权利要求1 12中任一项所述的化合物，其中Z是CH。
16.如权利要求1所述的化合物，具有式II的结构
17.如权利要求1所述的化合物，具有式VI的结构
18.如权利要求1所述的化合物，具有式VII的结构
19.如权利要求1、2、17和18中任一项所述的化合物，其中A是N。
20.如权利要求1、2和17 19中任一项所述的化合物，其中B是N。
21.如权利要求1、2和17 20中任一项所述的化合物，其中D是CH。
22.如权利要求1 21中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地是氢或-0Rla，其中 Rla是CV6烷基，任选被-NRfRg所取代；和Rf和Rg每一个独立地是氢或CV6烷基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R1是氢、甲氧基或二甲基氨基丙烷基。
24.如权利要求1 23中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是氢、CV6烷基或-NR、1。；其中俨和Rle每一个独立地是(a)氢；或(b)。烷基、C2_6烯基或C2_6炔基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地是-ORe和-NRfRg。
25.如权利要求M所述的化合物，其中每个R2独立地是氢或氨基。
26.如权利要求1 25中任一项所述的化合物，其中每个R3和R4独立地是氢或Cp6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中R3和R4是氢。
28.如权利要求1 25中任一项所述的化合物，其中R3和R4连接在一起形成键或CV6 亚烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R3和R4连接在一起形成键，亚甲基、亚乙基或亚丙基，其中亚甲基、亚乙基和亚丙基每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
30.如权利要求1 四中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是CV6烷基或 CV6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自商素、杂环基和-NRfRg ；或-NR5mR5n。
31.如权利要求30所述的化合物，其中每个R5独立地是-(CR5aR5b)m-R5。，其中R5a和R5b 每一个独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；或(WCp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、 C6_14芳基、C7.15芳烷基、杂芳基或杂环基；每一个任选地被一个或多个取代基所取代；Rfc是氢、-NR5dR56或杂环基；R5d和R5e每一个独立地是氢或Cp6烷基；和m是0、1、2或3的整数； 和其中每个烷基和杂环基独立地任选地被一个或多个取代基所取代。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R5a是氢。
33.如权利要求31或32所述的化合物，其中R5b是氢。
34.如权利要求31 33中任一项所述的化合物，其中R5e是氢。
35.如权利要求31 34中任一项所述的化合物，其中R5。是-NR5dRfe，R5d和Rfe每一个独立地是氢或Cp6烷基，任选地被一个或多个取代基所取代。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R5d是氢或甲基。
37.如权利要求35或36所述的化合物，其中R5e是氢或甲基。
38.如权利要求31 33中任一项所述的化合物，其中Rfc是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
39.如权利要求31 33中任一项所述的化合物，其中Rfc是杂环基，任选地被一个或多个取代基所取代。
40.如权利要求39所述的化合物，其中R5e是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，硫代吗啉基或氮杂双环[3. 2. 1]辛基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代。
41.如权利要求39所述的化合物，其中Rk是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，或氮杂双环[3. 2. 1]辛基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地是氧代、甲基或甲基磺酰基。
42.如权利要求39所述的化合物，其中R5e是吡咯烷基、甲基-哌嗪基、甲基磺酰基-哌嗪基、羟基乙基-哌嗪基、吗啉基、氧化-硫代吗啉基、二氧化-硫代吗啉基或氮杂双环 [3. 2. 1]辛基。
43.如权利要求31 42中任一项所述的化合物，其中m是1、2或3。
44.如权利要求沈或27所述的化合物，其中每个R5独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、 二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、批咯烷基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基、(甲基磺酰基哌嗪基)丙基、(氧化-硫代吗啉基)乙基、(二氧化-硫代吗啉基)乙基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-乙基。
45.如权利要求1 44中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地是Cp6烷基，任选被1 3个卤素所取代。
46.如权利要求45所述的化合物，其中每个R6独立地是甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
47.如权利要求1 46中任一项所述的化合物，其中每个Q独立地是C3_7亚环烷基、 C6_14亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中每个Q独立地是亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、 亚环己基、亚苯基、亚吖丁啶基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吡咯基、亚噻唑基、亚吡唑基或亚吡啶基。
49.如权利要求47所述的化合物，其中每个Q独立地是1，3-亚吖丁啶基、1，3-亚吡咯烷基、1，3-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基。
50.如权利要求1 49中任一项所述的化合物，其中每个T1独立地是键或亚甲基。
51.如权利要求1 49中任一项所述的化合物，其中每个T1独立地是-0-。
52.如权利要求1 49中任一项所述的化合物，其中每个T1独立地是-NR8-。
53.如权利要求1 52中任一项所述的化合物，其中每个T2独立地是键或亚甲基。
54.如权利要求1 52中任一项所述的化合物，其中每个T2独立地是-NR8-。
55.如权利要求52或M所述的化合物，其中每个R8独立地是氢或Cp6烷基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中每个R8独立地是氢或甲基。
57.如权利要求55所述的化合物，其中每个R8独立地是Cp6烷基或C2_6烯基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自商素、杂环基和-NRfRg,其中杂环基也任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
58.如权利要求57所述的化合物，其中每个R8独立地是-(CR8aR8b)n-R8。，其中R8a和R8b 每一个独立地是(a)氢、氰基、卤素或硝基；或(WCp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、 C6_14芳基、C7_15芳烷基、杂芳基或杂环基；每一个任选地被一个或多个取代基所取代；R8e是氢、-NR8dR86或杂环基；R8d和R8e每一个独立地是氢或Cp6烷基；和η是0、1、2或3的整数； 和其中每个烷基和杂环基独立地任选地被一个或多个取代基所取代。
59.如权利要求58所述的化合物，其中R8a是氢。
60.如权利要求58或59所述的化合物，其中R8b是氢。
61.如权利要求58 60中任一项所述的化合物，其中俨是氢。
62.如权利要求58 60中任一项所述的化合物，其中R8。是-NR8dR86,和R8d和R8e每一个独立地是氢或Cp6烷基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
63.如权利要求62所述的化合物，其中R8d是氢或甲基。
64.如权利要求62或63所述的化合物，其中R8e是氢或甲基。
65.如权利要求62所述的化合物，其中R8c;是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
66.如权利要求58 60中任一项所述的化合物，其中R8e是杂环基，任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
67.如权利要求66所述的化合物，其中Ife是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被一个或多个取代基Q1所取代。
68.如权利要求66所述的化合物，其中Ife是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个任选地被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地是甲基或甲基磺酰基。
69.如权利要求66所述的化合物，其中R8e是甲基磺酰基-哌嗪基或吗啉基。
70.如权利要求58 69中任一项所述的化合物，其中η是1、2或3。
71.如权利要求58所述的化合物，其中每个R8独立地是甲基、乙烯基、氯丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、(甲基哌嗪基)甲基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌嗪基)丙基、(甲基磺酰基哌嗪基)甲基、(甲基磺酰基哌嗪基)乙基或(甲基磺酰基哌嗪基)丙基。
72.如权利要求1所述的化合物，选自2-( 二氟甲基)-144-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]U4-吗啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6- (4-吗啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- {4- (4-吗啉基)-6- [4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]_1， 3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；1-[4-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]-1_哌嗪基}U4-吗啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑；({4- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)_N，N-二甲基甲基胺；N-[2-({4-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑_1-基]-6-(4_吗啉基)_1， 3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N- 二甲胺；N-[3-({4-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]-6-(4-吗啉基)_1，·3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)丙基]-N，N-二甲胺； ·2- (二氟甲基)-4-甲氧基-1- (4- (4-吗啉基)-6- {4-[ (4-吗啉基甲基)磺酰基]-1-哌 嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-[4-(4-吗啉基)-6-G-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰 基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-[4-(4-吗啉基)-6-G-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰 基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- [4- (4- {[ (4-甲基-1-哌嗪基)甲基]磺酰基}-1-哌嗪 基)-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- [4- (4- {[2- (4-甲基-1-哌嗪基)乙基]磺酰基}-1-哌 嗪基)-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- [4- (4- {[3- (4-甲基-1-哌嗪基)丙基]磺酰基}-1-哌 嗪基)-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-[4-W-({[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}磺酰 基)-1-哌嗪基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{2-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基)磺酰 基)-1-哌嗪基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{3-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]丙基}磺酰 基)-1-哌嗪基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；N-{l-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]-4-哌唳基}甲烧磺酰胺；N-{1-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]哌唳基} -N-甲基甲烧磺酰胺；N-W-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]-N- [1-(甲基磺酰基)-4-哌唳基]胺；N-[4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]-N-甲基-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌唳基]胺；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6- (4-吗啉基)-1， 3. 5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基胺；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌唳基]-6- (4-吗啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；N- [2- ({4- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-13， 5-三嗪-2-基]-1-哌唳基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；·2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[1-(甲基磺酰基)-3-哌唳基]-6-(4-吗啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；·2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基1- {[1-(甲基磺酰基)-4-哌唳基]氧基} -6- (4-吗啉 基)-1，3，5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑；Ni-[4-[2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三 嗪-2-基]-N3，N3- 二甲基-Ni- [1-(甲基磺酰基)-3-哌唳基]-1，3-丙烧二胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[l-(甲基磺酰基)-3-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；N1-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-N3，N3- 二甲基-N1-Ll-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-丙烷二胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- {3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]丙基}-N-[l_(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；N- {(3S)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-吗啉基)~1， 3，5_三嗪-2-基]哌啶基}-N-[3-( 二甲基氨基)丙基]甲烷-磺酰胺；N- [2- ({4- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)~1， 3,5-三嗪-2-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N- 二乙胺；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-[4-(4-吗啉基)-644-{[2-(1_哌啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- {4- [2- ({4- W- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}乙醇；2-( 二氟甲基)-1-W-(4-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺酰基}-1_哌嗪基)-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-IH-苯并咪唑；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-144-(4-吗啉基)U4-{[2-(2-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-144-(4-吗啉基)U4-{[2-(4-吡啶基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- {4- (4-吗啉基)-6-[4- (3-吡啶基磺酰基)哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；N--{1-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1,3,5嗪-2-基]-4-哌啶基} -2- ( 二甲基氨基)乙烷磺酰胺；N--{1-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1,3,5嗪-2-基]-4-哌啶基}-2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺IN--{4-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1,3,5嗪-2-基]苯基}-2-( 二甲基氨基)乙烷磺酰胺；N--{4-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1,3,5嗪-2-基]苯基}-2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；N--{1-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1,3,5嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-( 二甲基氨基)乙烷磺酰胺；N--{1-4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1,3,5嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙烷磺酰胺；反式-N- (4- {[4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺；顺式-N- (4- {[4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}环己基)甲烷磺酰胺；N-({l44-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)_1，3， 5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；N-({l44-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉基)_1，3， 5-三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲基)甲烷磺酰胺；4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- {[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；N-[2-({4-[4-[2-( 二氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉基)_1，3，5_ 三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N- 二甲胺；N- [2- ({4- [4- [6-氨基-2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-N，N-二甲胺；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-{444-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6-四氢-2H-吡喃-4-基-1，3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；2- (二氟甲基)-4-甲氧基-1- (4- (4-吗啉基)-6- {4-[(三氟甲基)-磺酰基]-1-哌嗪基}-1，3，5-三嗪-2-基)-IH-苯并咪唑；N-{1-W-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-[4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}三氟甲烷磺酰胺；N-[144-(2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}(三氟)甲烷磺酰胺；4-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3~-三嗪-2-基]-N，N- 二甲基-1-哌嗪磺酰胺；l-[4-[2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1,3,5-H 嗪-2-基]-N，N- 二甲基-4-哌啶磺酰胺；1-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1,3,5-H 嗪-2-基]-N-甲基-4-哌啶磺酰胺；二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4_吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-4-哌啶磺酰胺；二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-基]-N-甲基-3-吡咯烷磺酰胺；二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-3-吡咯烷磺酰胺；2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-{4-[ 甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；N-(5-U4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基} -2-吡啶基)甲烷磺酰胺；和N-(5-U4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉基)_1，3， 5-三嗪-2-基]氨基}-2_吡啶基)-N-甲基甲烷磺酰胺；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
73.如权利要求1所述的化合物，选自4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；3-{4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]-1，3，5-三嗪-2-基}-8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷；2- (二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-6- (4-吗啉基)-2-嘧啶基]-IH-苯并咪唑；4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- [1-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[l-(甲基磺酰基)-3-吖丁啶基]-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-胺；N-U-[4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}甲烷磺酰胺；N-{1-W-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-3-吖丁啶基}-N-甲基甲烷磺酰胺；4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- [ (3R) -I-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；4- [2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N- [ (3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷基]-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；N- {(3R)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ {4-吗啉基)-13 > 5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；N- {(3R)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-吗啉基)~1， 3，5_三嗪-2-基]吡咯烷基}-N-甲基甲烷磺酰胺；N- {(3S)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-吗啉基)~1， 3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基}甲烷磺酰胺；N- {(3S)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-吗啉基)~1， 3，5-三嗪-2-基]吡咯烷基} -N-甲基甲烷磺酰胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3R)-1-(甲基磺酰基)哌啶基3-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-胺；4-[2-( 二氟甲基H-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[(3S)-1-(甲基磺酰基)哌啶基]-6-(4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-胺；N- {(3R)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-吗啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；N- {(3R)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-吗啉基)~1， 3，5-三嗪-2-基]哌啶基} -N-in乙基π i乙烷磺酰胺；N-{(3S)-l44-[2-( 二氟甲基)甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)_1， 3，5-三嗪-2-基]哌啶基}甲烷磺酰胺；N- {(3S)-1-[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑基]_6_ (4-吗啉基)~1， 3，5-三嗪-2-基]哌啶基} -N-甲基甲烷磺酰胺；2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-(4-{[2-(1-氧化-4-硫代吗啉基) 乙基]磺酰基}-1_哌嗪基)_1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2-( 二氟甲基)-1-[4-(4-{[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-6-(4-吗啉基)_1，3，5-三嗪-2-基]-4-甲氧基-IH-苯并咪唑；N- {2- [ (4- {[4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1， 3，5-三嗪-2-基]氧基}-1-哌啶基)磺酰基]乙基} -N，N- 二甲胺；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-l-{4-(4-吗啉基)-6-[(1-{[2-(4_吗啉基)乙基]磺酰基}-4_哌啶基)氧基]-1，3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- [4- {[1- ({2- [4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)-4-哌啶基]氧基} -6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；N-U-[4-[2- (二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基} -N-[3- ( 二甲基氨基)丙基]-甲烷磺酰胺；N-{1-W-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-4-哌啶基} -N- [3- (4-吗啉基)丙基]-甲烷磺酰胺；2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1-[4-(4-吗啉基)-6-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；和3-[2-({4-[4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)_1， 3，5-三嗪-2-基]-1-哌嗪基}磺酰基)乙基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2. 1]辛烷；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
74.如权利要求1所述的化合物，选自2-( 二氟甲基)-1-[4-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2_( 二氟甲基)-4-甲氧基-144-(4-吗啉基)-6-(1-哌嗪基)-1，3，5_三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑；2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-1- {4- (4-吗啉基)-6- [4-(乙烯基磺酰基)-1-哌嗪基]_1， 3，5-三嗪-2-基}-IH-苯并咪唑；N- [3- ({2- (二氟甲基)-1-[4- [4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基1-6- (4-吗啉基)-13，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N- 二甲胺；4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6- (4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-胺；2-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-N-[l-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6- (4-吗啉基)-4-嘧啶胺；N-[3-({2-( 二氟甲基)-144-{[1_(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6-(4_吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]-IH-苯并咪唑-4-基}氧基)丙基]-N，N-二甲胺；6-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]_4_(4_吗啉基)_1H_吡唑并[3,4-d]嘧啶；2-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6- (4-吗啉基)-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮；2-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-9-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-6- (4-吗啉基)-9H-嘌呤；5-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-3-[1-(甲基磺酰基)哌啶基]_7_(4_吗啉基[^-[丨，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶；和N-[2-({4-[6-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]U4-吗啉基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基}磺酰基)乙基]-N，N- 二甲胺；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
75.如权利要求1所述的化合物，选自N1- {1-[(氯甲基)磺酰基]-4-哌啶基} -N1-[4-[2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-N3，N3- 二甲基-1，3-丙烷二胺；氯-N-U- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1,3, 5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}-N-[3-( 二甲基氨基)丙基]甲烷磺酰胺；氯-N-U- [4- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]-6- (4-吗啉基)-1,3, 5-三嗪-2-基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺；和氯-N-{(3S)-l-[4-[2-( 二氟甲基)-4-甲氧基-IH-苯并咪唑-1-基]U4-吗啉基)-1，3，5_三嗪-2-基]-3-哌啶基}甲烷磺酰胺；和其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物禾口前药。
76.一种式VIII的化合物
77.一种药物组合物，含有如权利要求1 76中任一项所述的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物或者两种或两种以上的非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
78.如权利要求77所述的药物组合物，还含有第二种治疗剂。
79.如权利要求77或78所述的药物组合物，其中所述组合物配制成单次剂量给予。
80.如权利要求77 79中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物配制成口服、胃肠外或静脉剂型。
81.如权利要求80所述的药物组合物，其中口服剂型是片剂或胶囊剂。
82.—种治疗、预防或缓解对象中PI3K-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1 76中任一项所述的化合物或如权利要求 77 81中任一项所述的药物组合物。
83.—种癌症治疗方法，包括给予对象治疗有效量的如权利要求1 76中任一项所述的化合物或如权利要求77 81中任一项所述的药物组合物。
84.如权利要求82或83所述的方法，其中所述化合物或所述组合物与第二种治疗剂联合给予。
85.一种调控PII酶活性的方法，包括使PII与如权利要求1 76中任一项所述的化合物或如权利要求77 81中任一项所述的药物组合物接触。
86.如权利要求82、84和85中任一项所述的方法，其中PII是野生型PII。
87.如权利要求82、84和85中任一项所述的方法，其中PII是PII突变体。
88.如权利要求86或87所述的方法，其中PII是I类PII。
89.如权利要求88所述的方法，其中PII是pllOα。
90.如权利要求89所述的方法，其中PII是pllOα突变体。
91.如权利要求90所述的方法，其中pllOα突变体是R38H、Κ111Ν、Ν345Κ、C420R、 P539R、Ε542Κ、Ε545Α、E545G、Ε545Κ、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、Μ1043Ι、H1047L、H1047R 或 Η1047Υ。
全文摘要
本文提供的是嘧啶基和1，3，5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺，例如，式(IA)、(IB)和(IC)的化合物，其药物组合物、制备以及作为癌症治疗的试剂或药物(单独使用或与放疗和/或其他抗癌药联合使用)的用途。
文档编号C07D473/34GK102448958SQ201080023218
公开日2012年5月9日 申请日期2010年3月26日 优先权日2009年3月27日
发明者安娜·克莱尔·吉登斯, 戈登·威廉·鲁卡斯尔, 斯瓦那拉萨·阿库拉提亚·加米奇, 杰克·厄克特·弗拉纳根, 洁怡·曾 申请人:帕斯维医疗公司