专利名称：制备n-三嗪基铵盐的方法
技术领域：
本发明描述N-三嗪基铵盐的制备方法。
背景技术：
N-三嗪基铵盐被发现广泛应用在有机合成中，特别是，在制备核 酸、多肽、氨基化合物、酉旨、羧酸酐、氨基醛、氨基醇中用作络合剂， 或者被用作官能团保护剂。
己知的制备N-三嗪基铵盐的方法是基于适当的氯三嗪和胺之间的反
应。在有机化学期刊C/i亂,63， 4248-4255 (1998))中描述了 2-氯-4,6-二甲氧基-l，3,5-三嗪或2-氯-4，6-二苯氧基-l,3,5-三嗪与叔胺的反 应。通过三甲胺与2，4-二烷氨-1，3,5-三嗪、2-烷氨-4-甲氧基-l,3,5-三嗪、 2-烷氨-4-烷硫-l,3，5-三嗪的氯衍生物反应合成N-三嗪基三甲基铵盐被描 述在杂环化合物化学(Oem. 7/efera<^c//c C0附/7A, ) 13， 802-805 (1977)，三甲氨与2-氯-4，6-二甲氧基-l，3，5-三嗪反应被描述在杂环化合 物化学38, 177-182 (2002)。
从2-氯-4,6-二甲氧基-l,3，5-三嗪和N-甲基吗啉合成4-(4,6-二甲氧 基-l，3，5-三嗪-2-基)吗啉盐酸盐被记载在四面体(7Wra/z^/ra") 55, 13159-13170(1999)。
一些制备N-三嗪基铵盐的方法被记载在专利文献中。W0 2001096282A1记载了哌嗪和2-氯-4,6-二甲氧基-l，3,5-三嗪的反应。美国 专利6458 948 Bl和日本专利34634/1972描述了通过用高氯酸钠或四氟硼酸钠处理适当的N-三嗪基铵盐酸盐合成N-三嗪基铵的高氯酸盐和四 氟硼酸盐。所有提到的工艺都导致不稳定的N-三嗪基铵盐酸盐，或者至 少，需要涉及使用这个易去甲基化化合物的操作。在后一种情况下，氯 阴离子和四氟硼酸盐或者高氯酸盐阴离子交换步骤的成败依赖于反应形 成的盐混合物中的平衡位置。假设优先形成预期产物但是这并没有被证 实。此外，在反应形成较少优先平衡产物混合物的情况下直到所有氯阴 离子都被消耗才开始N-三嗪基铵盐的去甲基化。
发明内容
本发明所提供的方法没有上述的缺点。
基于本发明，在盐酸受体存在下在有机溶剂中直接从易得并且稳定
的2-卤素-4,6-双取代-l,3,5-三嗪以及适当的铵盐制备N-三嗪基铵盐。
如前所限定的可能的l,3，5-三嗪取代可以是例如，烃氧基团、苄氧 基团或者苯甲酰氧基团。
基于本发明更特别的是，由适当的铵盐处理卤素取代l，3,5-三嗪， 优选是在乙腈溶液中，在0-10'C下，以及稍微过量的盐酸受体存在下。
前述的卤素取代l,3，5-三嗪中优选为氯取代三嗪。
基于本发明，铵盐中优选叔胺，特别是例如M甲基吗啉、iV-甲基哌 啶、奎宁环。
可用盐酸受体是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐 (优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯)、或者银衍生物，盐酸受体优选 在反应介质溶剂中为悬浊液形式。
具体实施例方式
如上所述以及随后的实施例，基于本发明的方法会更清晰，该方法 是便捷的，使用易于得到且不昂贵的材料，并能广泛应用于三嗪。例I.
含有被剧烈搅拌的N-甲基吗啉四氟硼酸盐悬浊液(1.89 g; 10 mmol) 以及精细研磨成粉的碳酸氢钠(1.26 g; 15 mmol)的乙腈(30 mL)被冷却到 10°C， 2-氯-4，6-二甲氧基-l,3,5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其 中。继续搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常是20小时)。然后沉淀被滤 除，滤液被浓縮到原体积的1/4，静置结晶。产物被过滤、清洗、干燥， 得到2.47 g N-甲基-N-(4,6-二甲氧基-l，3,5-三嗪-2-基)吗啉四氟硼酸盐。 Mp- 199-200 。C。
iH-固R (CD3CN): 3.39 (s， 3H， CH3-N-); 3.71 (t， 2H， J = 8.5 Hz， -N-CH2-Cg-0-); 3.75 (t， 2H, J = 10 Hz， -N-CH-CHrO-); 3,99 (m， 2H, N-CHr CHrO-); 4.11 (s， 6H， CHrO-); 4.46 (dd， 2H, J产10 Hz， J2= 2 Hz, N-Cge誦C) [ppm]。
13C-NMR (CD3CN): 56.89 (CHrN ); 57.82 (CH3-0); 61.10 (CH2); 62.77 (CH2); 171.23 (N-C-N); 175.01 (N-C-N) [ppm]。
IR (KBr) D: 1636vs; 1540vs; 1488vs; 1392vs; 1072vs (broad); 944vs; 眼s; 788vs; 712vs [cm"]。
分析得doHnBF4N4 03 (328.08)
计算值％C 36.61;%H 5.22;
实得值％C 36.44; %H 5.46。
例II.
含有被剧烈搅拌的奎宁环四氟硼酸盐(1，99 g, 10 mmol)以及精细研 磨成粉的碳酸氢钠(1.26 g; 15 mmol)的乙腈(30 mL)被冷却到lO °C， 2-氯-4,6-二甲氧基-l,3,5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其中。继续 搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常24小时)。然后沉淀被滤除，滤液浓 縮到原体积的％ ，结晶。产物被过滤、清洗、干燥，得到2,36g(70 0/。) N-(4，6-二甲氧基-2,4,6-三嗪-2-基)-奎宁环四氟硼酸盐，mp =115-117°C,
!H-画R (CD3CN): 2.05, 2.11 (dd AB系统，6H， J！ = 11， Hz J2 = 8 Hz, J3 = 3.3 Hz， N-C-CH2-): 2.27 (hept. 1H, J = 3.3 Hz， C國H); 3.86， 3.91 (d ABsystem, 6H， J! = 11 Hz， J2 = 8 Hz, J3 = 8 Hz， N誦CH2-); 4.09 (s， 6H， 0-CH3) [ppm].
13C-NMR (CD3CN): 24.1, 24.37 (CH-CH2 -C); 57.40 (CHrO); 57.45 (N-CH2); 173.4 (N-C-N); 174.5 (N-C-N) [ppm]. 分析C12H19BF4N402 (338.12) 计算值％C 42.63;%H 5.66; 实得值:。/。C 42.38， ％H6.12。例m.
含有被剧烈搅拌的N-甲基哌啶四氟硼酸盐(1,87 g， 10 mmol)，精细 研磨成粉的碳酸氢钾(1.50 g; 15 mmol)以及碳酸铯(IOO mg)的乙腈(30 mL)被冷却到5。C， 2-氯-4,6-二甲氧基-l，3，5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其中。继续搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常14小时)。 然后沉淀被滤除，滤液被浓縮到原体积1/4，结晶。产物被过滤、清洗、 干燥，得到2，24 g (72 %) N-甲基-N-(4,6-二甲氧基-2，4，6-三嗪-2-基)-哌啶 四氟硼酸盐，mp-lll-113'C,
!H-画R (CD3CN): 1.50-2.00 (m, 6H， CH2); 3.31 (s， 3H, N-CH3); 3.56 (dt, 2H， J！ = 12 Hz, J2 = 3 Hz， N-CH-C); 4.10 (s， 6H， 0-CH3); 4.41 (broad d, 2H， J = 12 Hz, N陽CH-C) [ppm].
13C-NMR (CD3CN): 21.3， 22.0 (C-CH2 -C); 55.5 (CH3-N ); 57.7 (CH3-O); 62.5 (N-CH2); 171.8 (N-C-N); 175.1 (N-C-N) [ppm].
分析CuHwBF4N402 (326.10)
计算值％C 40.52， ％H 5.87;
实得值％C 40.31， ％H 5.64。
例IV.
含有被剧烈搅拌的l,4-二氮杂二环-[2,2，2]-辛垸四氟硼酸盐(1，99 g, 10 mmol),精细研磨成粉的碳酸氢钾(1.50 g; 15 mmol)以及碳酸铯(IOO mg) in乙腈(30 mL)被冷却到5 °C， 2-氯-4,6-二甲氧基-l，3,5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其中。继续搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常IO小时)。然后沉淀被滤除，滤液被浓縮到原体积1/4，结晶。产物被过
滤、清洗、干燥，得到2.61 g (77%) N-(4，6-二甲氧基-2,4,6-三嗪-2-基)-l,4-双氮杂二环辛烷四氟硼酸盐， mp =262 - 265°C,
H曙NMR (D20): 3.88 (AB系统，6H，曙N曙(jQH2)3-); 3.99 (AB系统，6H, C(額2)3-); 4.08 (s, 3H， ￡M3-0-); 4.15 (s， 3H,湿隱O-) [ppm].
分析CnHi8BF4Ns02
计算值:38.96 % C, 5.35 % H, 20.65 % N;
实得值:38.61 % C , 5.28 % H， 20.35% N。例V.
含有被剧烈搅拌的N-甲基吗啉对甲苯磺酸盐(2,73g, 10 mmol)，精 细研磨成粉的碳酸氢钠(1.26 g; 15 mmol)以及碳酸铯(100 mg)的乙腈(30 mL)被冷却到0 。C， 2-氯-4,6-二甲氧基-l，3，5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其中。继续搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常20小时)。 然后沉淀被滤除，滤液被浓縮到原体积1/4，结晶。产物被过滤、清洗、 干燥，得到3,17 g (77%) N-甲基-N-(4,6-二甲氧基-2,4，6-三嗪-2-基)-吗啉 对甲苯磺酸盐,mp =59-60 °C.
!H画NMR (D20): 2.31 (s, 3H， CHrCD: 3.14(d, 2H, -N-CH，-CH，-CM; 3.48 (s， 3H, ￡H3-N-); 3.84 (d， 2H, -N—CH -CH -0—、 3.98 (d, 2H, -N-CH2-CH，-O-); .4.04 (s, 3H， QHrO-); 4.31 (s, 3H, fflrO曙)；4.41 (d, 2H， -N-CH2-ffl2-0-); 7.35 (d， 2H, CH3-￡6H4-); 7.67 (d， 2H, CH3-￡fi|ir) [ppm].
分析C17H24N406S
计算值:。/。C 49.50; %H 5.87; °/。N 13.58; °/。S 7.77 实得值:。/oC 48.67, %H 5.54, %N 13.61; %S 7.63 例VI.
含有被剧烈搅拌的奎宁环对甲苯磺酸盐(2,84 g, 10 mmol)，精细研 磨成粉的碳酸氢钾(1.10 g; 11 mmol) in乙腈(30 mL)被冷却到(TC， 2-氣-4，6-二甲氧基-1,3，5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其中。继续搅 拌直到所有CDMT被消耗尽(通常18小时)。然后沉淀被滤除，滤液被浓縮到原体积1/4，结晶。产物被过滤、清洗、干燥，得到2，95 g (70 %) N-(4,6-二甲氧基-2,4，6-三嗪-2-基)-奎宁环对甲苯磺酸盐，呈浅黄色油状。
!H-NMR (CD3CN): 1.76 (q, 6H, -CH7-CH -CH-); 1.85 (AB系统，1H，-CH2-CH2-￡H-); 2.33 (s， 3H, GHrQHr); 3.13 (q， 6H, -N-￡H2-CH2-CH-); 4.02 (s, 6H， ffl3國0-); 7.39 (d, 2H, CH3-￡^i4-); 7.69 (d, 2H， CHr￡g4-) [ppm].
分析:C19H26N405S
计算值。/oC 54.01;%H 6.20; %N 13.26; %S 7.59 实得值:。/。C 54.04; %H 6.16, %N 13.38, °/。S 7.22. 例VII.
含有被剧烈搅拌的N-甲基吗啉甲烷磺酸盐(1，97 g， 10 mmol)，精细 研磨成粉的碳酸氢钾(1.10 g; 11 mmol)的乙腈(30 mL)被冷却到O °C， 2-氯-4，6-二甲氧基-l,3,5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其中。继续 搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常15小时)。然后沉淀被滤除，滤液被 浓縮到原体积1/4，结晶。产物被过滤、清洗、干燥，得到1.85g(60M) N-甲基—N-(4，6-二甲氧基-2,4,6-三嗪-2-基)-吗啉甲烷磺酸盐，mp =96-98 。C。
'H-NMR (CD3CN): 2.44 (s, 3H, QH3-S-)3.39 (s， 3H,3.72 (AB system, 4H， -N-CH -CH -0-); 3.85 (d， 2H， -N-CH2-￡H2-0-); 4.06 (s， 6H, Oi画0-); 4.65 (d, 2H， -N-CH2-￡B2-0-) [ppm].
分析C H2。N406S:
计算值％C 39.28 %H 5.99 %N 16.66 %S 9.53， 实得值:％0 39.45 %H6.14 %N 16.20 %S8.61. 例VIII.
含有被剧烈搅拌的奎宁环甲烷磺酸盐(2,07 g, 10 mmol)，精细研磨 成粉的碳酸氢钾(I.IO g; 11 mmol)的乙腈(30 mL)被冷却到O °C， 2-氯-4，6-二甲氧基-1,3，5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其中。继续搅 拌直到所有CDMT被消耗尽(通常15小时)。然后沉淀被滤除，滤液被浓縮到原体积1/4，结晶。产物被过滤、清洗、干燥，得到1.75g(51 %)N-(4，6-二甲氧基-2,4，6-三嗪-2-基)-奎宁环甲烷磺酸盐，mp =144-146°C.
蘭R (CD3CN): 1.86 (q， 6H, —CH7-CH —CH。: 1.95 (ukt. AB, 1H,画 CH2-CH2-ffl-); 3.105 (q， 6H， -N-￡H2-CH2-CH-);3.16 (s, 3H, ffl3-S-) 3.98 (s, 6H, Qi-O曙)[ppm]. 例IX.
含有被剧烈搅拌的N-甲基吗啉氨基磺酸盐(1，98 g, 10 mmol)，精细 研磨成粉的碳酸氢钠(1.68 g; 20 mmol)以及碳酸铯(IOO mg)的乙腈(30 mL)被冷却到O 。C， 2-氯-4,6-二甲氧基-l,3,5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其中。继续搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常30小时).然 后沉淀被滤除，滤液被浓縮到原体积％，结晶。产物被过滤、清洗、干 燥，得到2.38 g (70 %) N-甲基-N-(4,6-二甲氧基-2，4,6-三嗪-2-基)-吗啉氨 基磺酸盐，mp =97-99 °C.
^-NMR (CD3CN): 3.45 (s, 3H, ffl3-N-); 3.77 (AB系统，4H， -N-CH7-CHrO); 3.91 (d， 2H， -N-CH,-CH,-O-): 4.15 (s， 3H, ffl3-0-); 4.22 (s， 3H， 湿陽O-); 4.55 (d， 2H, -N-CH2-QH2-0-) [ppm〗.例X.
含有被剧烈搅拌的奎宁环氨基磺酸盐(2,08 g, 10 mmol)，精细研磨 成粉的碳酸氢钠(1,68 g; 20 mmol)以及碳酸铯(IOO mg)的乙腈(30 mL)被 冷却到O 。C， 2-氯-4,6-二甲氧基-l,3，5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被 加入其中。继续搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常30小时)。然后沉淀 被滤除，滤液被浓縮到原体积1/4，结晶。产物被过滤、清洗、干燥，得 妾廿1.46 g (50 %) N-(4，6-二甲氧基-2,4，6-三嗪-2-基)-奎宁环氨基磺酸盐，mp =265-267 °C.
iH-丽R (CD3CN): 1.77 (q, 6H， -CH2-￡H2-CH-); 2.08 (AB系统，1H,-CH，-CH"CH-): 3.15 (q， 6H， -N-CH，-CH"CH-): 4.02 (s， 3H, ffl3-0-); 4.22 (s， 3H, CHrO-) [ppm].
例XI.含有被剧烈搅拌的N-甲基吗啉10-樟脑磺酸盐(3，34g， lOmmol)以及 精细研磨成粉的碳酸氢钠(1.26 g; 15 mmol)的乙腈(30 mL)被冷却到10 。C， 2-氯-4,6-二甲氧基-l，3，5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其 中。继续搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常12小时)。然后沉淀被滤 除，滤液被浓縮到原体积1/4，结晶。产物被过滤、清洗、干燥，得到 3,24 g (70 %) N-甲基-N-(4,6-二甲氧基-2,4,6-三嗪-2-基)-吗啉10-樟脑磺酸 盐，mp-127-129。C，
'H-腿R (CD3CN): 0.78 (s, 3H, fflrC誦)；1.08 (s， 3H， CKrC-;U.26-1.45 (m, 2H， -ffl2-); 1.76 (m, 1H, -CH2-￡H-CH2-); 2.20-2.30 (m, -CH7-);2.51 (m， 1H， -￡M2-S-) 2.98 (m, 1H, -CH -S-); 3.39 (s， 3H， ffl3-N-); 3.69 (AB system, 4H， -N-CH -CH7-0-); 3.98(d， 2H, -N-CH -CH -0-): 4.41 (s, 6H， 湿-0-); 4.46 (d, 2H， -N-CH2-CH2-0-) [ppm〗.
分析C2QH32N407S
计算值:。/。C 50.83 %H6.83 %N 11.86 °/。 S 6.79 实得值％C 48.84 %H 6.83 %N 13.18 % S 5.48. 例XII.
含有被剧烈搅拌的奎宁环10-樟脑磺酸盐(3,44 g， 10 mmol)以及精 细研磨成粉的碳酸氢钠(1，26 g; 15 mmol)的乙腈(30 mL)被冷却到5 °C， 2-氯-4，6-二甲氧基-l，3，5-三嗪(CDMT) (1.75 g; 10 mmol)被加入其中。继 续搅拌直到所有CDMT被消耗尽(通常14小时)。然后沉淀被滤除，滤液 被浓縮到原体积1/4，结晶。产物被过滤、清洗、干燥，得到4.35g(90y。) N-(4，6-二甲氧基-2,4,6-三嗪-2-基)-奎宁环10-樟脑磺酸盐，mp -128-130°C.
iH-画R (CD3CN): 0.78 (s, 3H， ffl3-C-); 1.08 (s, 3H, ￡HrC-);l,26-1.45 (m, 2H,-湿画)；1.76 (m, 1H, -CH2-￡H-CHr); 1.96 (q, 6H， -CH7-CH -CH-); 1.99 (m, 1H, -CH"CH,-CH-乂 2.20-2.30 (m, -CH，曙);2.51 (m， 1H,-CH"S-) 2.98 (m, 1H, -CH -S-); 3.25 (q， 6H, -N-CH广CH"CH-): 4.12 (s, 6H, ea-O-) [ppm].
分析C22H34N406S计算值。/oC 54.75 %H 7.10 %N 11.61 % S 6.64 实得值o/oC 65.60 %H 6.91 %N 11.89 % S 6.20. 例XIII.
含有被剧烈搅拌的l，4-二氮杂二环-[2,2，2]-辛垸四氟硼酸盐(3.00 g， 15 mmol)，精细研磨成粉的碳酸氢钾(3.00 g; 30 mmol)以及碳酸铯(25 mg) 的乙腈(20 mL)被冷却到0 。Cand 2-氯-4,6-二苄氧基-l,3，5-三嗪(4，916 g; 15 mmol)被加入其中。继续搅拌直到所有2-氯-4，6-二苄氧基-l,3，5-三嗪 被消耗尽(通常3.5小时)。然后沉淀被过滤。沉淀用乙腈清洗(3x15 mL),合并的滤液被浓縮千燥。残余物用沸腾乙醚清洗(3x30mL)，体积 为原体积的1/4，结晶。晶体沉淀被过滤，用乙醚清洗，得到5.799 g(80 %) 1^(4,6-二苄氧基-2,4，6-三嗪-2-基)-1，4-二氮杂二环-[2,2，2]-辛烷四氟硼 酸盐，mp-157-160。C。
iH-NMR (CD3CN)= 3.39 (s， 6H， -CH -); 3,76 (s, 6H, -CH": 5.598 (s, 4H, C6H5-￡HrO); 7.428-7.505 (m， IOH， -^迈5) [ppm].
19F-NMR (CD3CN)= -151,80 (s, BF4-) [ppm]。
ii
权利要求
1.从卤素-1，3，5-三嗪合成N-三嗪基铵盐的方法，包括在盐酸受体存在下用叔胺盐处理卤素-1，3，5-三嗪。
2. 如权利要求1所述的方法，其中卤素-l,3，5-三嗪是氯-l,3,5-三嗪。
3. 如权利要求1所述的方法，其中氢卤酸受体选自碱金属或碱土金 属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
4. 如权利要求3所述的方法，其中氢卤酸受体是碳酸氢钠或碳酸氢钾 或碳酸铯。
5. 如权利要求3所述的方法，其中氢卤酸受体是银衍生物。
6. 如权利要求l-5所述的方法，其中氢卤酸受体在反应介质中为悬浊液。
全文摘要
本发明涉及制备N-三嗪基铵盐的方法。
文档编号C07D251/46GK101316828SQ200580052062
公开日2008年12月3日 申请日期2005年11月7日 优先权日2005年11月7日
发明者兹比格涅夫·杰西·卡斯基, 吉丝帕纳·萨巴蒂诺, 安娜·玛丽·帕皮尼, 尤斯亚娜·克勒辛斯卡, 康纳德·贾斯特扎贝克, 碧塔·克勒辛斯卡, 罗伯特·比安其尼 申请人:意塔瓦鲁提股份公司