专利名称：C-met蛋白激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及c-Met选择性抑制剂。本发明还提供了包含c-Met抑制剂的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种增殖性疾病的方法。
背景技术：
肝细胞生长因子(HGF)，也称作离散因子，是通过诱导有丝分裂发生和细胞运动性促进转化和肿瘤发育的多功能生长因子。此外，HGF通过刺激细胞运动性和通过各种信号传导途径侵入促进转移。为了产生细胞效应，HGF必须结合其受体c-Met，即受体酪氨酸激酶。由50千道尔顿(kDa) α -亚单位和145kDa α -亚单位组成的广泛表达的异型二聚体蛋白质 c-Met (Maggiora 等人，J. Cell Physiol.，173 :183-186,1997)在大量百分比的人癌中超表达并且在原发性肿瘤与转移灶之间的过渡过程中扩增。涉及c-Met超表达的各种癌包括但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met还涉及动脉粥样硬化和肺纤维化。因此，对研发用作c-Met蛋白激酶受体抑制剂的化合物存在巨大需求。特别地，优选的化合物应具有对c-Met受体的高度亲和力且显示作为拮抗剂功能活性，同时显示对其他激酶受体或已知涉及不良反应的靶标几乎无亲和力。发明概述已经发现6-((R)-1-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4_b][1,3, 4]噻二唑-3-基)乙基)喹啉和5，7-二氟-6-((R)-1-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-[1， 2,4]三唑并[3，4-b] [1,3,4]噻二唑-3-基)乙基)喹啉有效地抑制c-Met且对PDE3的活性令人意外地比它们各自的对映异构体低。因此，本发明的特征在于具有下式的化合物
权利要求
1.具有下式的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1是氟。
4.药物组合物，包含权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
5.权利要求4的组合物，另外包含化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、治疗动脉粥样硬化的药剂或治疗肺纤维化的药剂。
6.治疗患者增殖性疾病或减轻其严重性的方法，所述方法包括给予所述患者足以治疗所述增殖性疾病或减轻其严重性用量的权利要求1的化合物或包含所述化合物的药物组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述疾病是转移癌。
8.权利要6求的方法，其中所述疾病是胶质母细胞瘤；胃癌；或选自结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌或肺癌的癌症。
9.权利要求6的方法，其中所述疾病是肝细胞癌。
全文摘要
本发明涉及用于抑制c-Met蛋白激酶的式(I)的化合物。本发明还提供了包含式I的化合物的药学上可接受的组合物和使用该组合物治疗增殖性疾病的方法。
文档编号C07D513/04GK102448969SQ201080023121
公开日2012年5月9日 申请日期2010年5月27日 优先权日2009年5月28日
发明者D·劳弗, 李磐 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司