专利名称：Plk 抑制剂的盐类的制作方法
PLK抑制剂的盐类本发明涉及PLK抑制剂的新的结晶、水溶性盐类、其制备方法、该新的盐形式的水合物、溶剂化物与多晶型物、其在治疗中的应用及包含它们的药物组合物。癌症是人类死亡主要的原因；外科手术，辐射和化学治疗是对抗癌症的有用方法·PLKl是适当有丝分裂的发展必需的丝氨酸苏氨酸激酶。所有增殖性正常的组织中可见PLKl的表达，而其过表达在一系列的肿瘤、包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌和结肠癌中被观察到。当在癌细胞中RNAi导致PLKl 耗竭时，抑制增殖和减少活力导致具有4N DNA内容物的细胞周期停滞，接着观察到细胞凋亡。尽管4种不同PLKs家族成员描述于人类，抑制酶活性或PLKl的耗竭足以导致在肿瘤细胞系中G2/M细胞周期阻断和细胞凋亡和在异种移植物模型中肿瘤消退。此外，对于其它 PLKs，已经描述了肿瘤抑制功能，并且报告了，在非增殖性、分化的有丝分裂后细胞，例如神经元中表达的是PLK2和PLK3-而不是PLK1-，这表明PLKl特异性化合物可能具有更安全的特性(参见例如Strebhardt K，等人，Nat Rev Cancer 2006 ；6 (4) :321_30)有丝分裂的抑制剂用于癌治疗是广泛接受的用于治疗多种人癌症的临床策略 (参见例如 Jackson JR 等人，Nature Reviews Cancer2007 ；7，107-117)。紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)和长春花生物碱(长春新碱和长春碱)如下起作用稳定微管或使微管去稳定，通过有丝分裂在细胞发展中具有灾难性后果。它们是用于若干肿瘤类型的一线治疗， 所述肿瘤类型包括霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤、睾丸癌，神经元细胞和Wilms肿瘤(长春花生物碱)，并且它们是在顺钼-难治的卵巢癌，乳腺癌，肺和食管癌(紫杉烷类)中的二线治疗。但是，由于微管在过程中的作用，例如细胞迁移，吞噬和轴突的转运，使用这些试剂时经常观察到某些毒性，例如外周神经病。专利申请W02008074788中被描述和要求保护的吡唑并喹唑啉类(Nerviano Medical Sciences Srl.)是有效的PLKl抑制剂并且因此适用于治疗增殖障碍，特别是癌症。化合物937具有下列式
权利要求
1.具有下式的化合物937的盐类及其晶型、溶剂化物和水合物
2.化合物937的盐类及其晶型、溶剂化物及水合物，所述盐类选自L-酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，L-苹果酸盐和富马酸盐。
3.化合物937的盐类及其晶型、溶剂化物及水合物，所述盐类选自L-酒石酸盐，L-苹果酸盐和富马酸盐。
4.化合物937富马酸盐的晶型、及其溶剂化物及水合物。
5.游离碱形式的化合物937的稳定晶型。
6.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1中所定义的化合物937的任何盐、权利要求4中所定义的化合物937富马酸盐的晶型、溶剂化物或水合物、或权利要求5 中所定义的游离碱形式的化合物937的晶型，以及药学上可接受的赋形剂和/或载体。
7.权利要求1中所定义的化合物937的任何盐、权利要求4中所定义的化合物937富马酸盐的晶型、溶剂化物或水合物、或权利要求5中所定义的游离碱形式的化合物937的晶型，用作药物。
8.单独或与其它治疗剂组合的权利要求1中所定义的化合物937的任何盐、权利要求 4中所定义的化合物937富马酸盐的晶型、溶剂化物或水合物、或权利要求5中所定义的游离碱形式的化合物937的晶型，其用于治疗患有通过PLK抑制可治疗的疾病状态的哺乳动物、包括人类。
9.根据权利要求8所述的任何化合物937的盐、化合物937富马酸盐的晶型、溶剂化物或水合物、或者为游离碱形式的化合物937的晶型，其特征是通过PLK抑制可治疗的疾病状态是细胞增殖障碍，病毒感染，自身免疫和神经变性障碍。
10.根据权利要求9所述的任何化合物937的盐、化合物937富马酸盐的晶型、溶剂化物或水合物、或者为游离碱形式的化合物937的晶型，其特征是所述细胞增殖障碍是癌症。
11.一种治疗需要PLK抑制的包括人类的哺乳动物的方法，其包括向该哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1中所定义的化合物937的任何盐、权利要求4中所定义的化合物 937富马酸盐的晶型、溶剂化物或水合物、或权利要求5中所定义的游离碱形式的化合物 937的晶型。
12.权利要求1中所定义的化合物937的任何盐、权利要求4中所定义的化合物937富马酸盐的晶型、溶剂化物或水合物、或权利要求5中所定义的游离碱形式的化合物937的晶型在制备药物中的用途，所述药物用于治疗通过PLK抑制而可治疗的疾病状态。
全文摘要
本发明涉及PLK抑制剂的新晶型，水溶性盐类。这些结晶盐类是，例如，L-酒石酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐，L-苹果酸盐，盐酸盐，富马酸盐(半摩尔的反荷离子)，富马酸盐，柠檬酸盐(半摩尔的反荷离子)，苯磺酸盐和L-天冬氨酸盐(半摩尔的反荷离子)。本申请也要求保护和描述了碱的新晶型以及这种新的盐形式的溶剂化物和水合物，用于它们的制备的方法，它们在治疗中的应用和含有它们的药物组合物。
文档编号C07D487/14GK102470136SQ201080033461
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月22日 优先权日2009年7月29日
发明者A·艾罗尔迪, I·伯利亚, I·坎迪亚尼, M·赞姆皮里, R·弗里吉利奥 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司