专利名称：2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明总体上是关于2，4_嘧啶二胺化合物的，药物包括化合物、中间体和这种化合物的合成方法以及这种化合物和组合物在上下文中的各种应用方法，例如在治疗和预防自体免疫疾病或其并发症中的应用。
3.
背景技术：
Fc受体的交叉环节，例如IgE(FceRI)的高亲和性受体和/或IgG (Fe y RI)的高亲和性受体，能在柱状细胞、嗜碱细胞和其它免疫细胞中激活一种信息层流，这将导致造成许多不利事件的化学介体的释放。例如这种交叉环节导致类型I (紧接着的)过敏的超敏性反应的预成型的介体如组胺从原来的小颗粒储存状态通过细胞的脱粒释放出来。而且，它还将导致其它介体的合成和释放，包括类脂化合物、前列腺素和血小板活力因素(PAFs)，这些在过敏反应中起到非常重要的作用。其它的通过交联Fc受体合成和释放的介体包括细胞因子和氧化一氮。通过诸如FceRI或Fc γ RI之类的Fc受体交叉链接激活的信号流包括一系列细胞蛋白质。细胞内的信号传播体中最重要的是酪氨酸激活酶。一种重要的酪氨酸激活酶是 SyK激酶，它包括在伴随交链Fc ε RI和Fc y RI受体的信号转导流里，其它信号转导流也是 (参考 Valent et al. , 2002, Intl. J. Hematol. 75 (4) :257-362)。由于作为Fc ε RI和Fc γ RI受体交联的结果释放的介体是造成许多不利事件的原因或者在其中起了重要的作用，所以能够抑制造成它们释放的信号流的化合物的实用性将被给予很高的期待。而且，基于SyK激酶在这些和其它受体信号层流中所起的关键性作用， 这种化合物能够抑制SyK激酶的实用性也被给予很高的期待。
4.
发明内容
一方面，本发明提供了一种独特的具有多种生物活性的2，4_嘧啶二胺化合物，这将在以下的内容中详细讨论。这种2，4-嘧啶二胺化合物一般含有一个2，4-嘧啶二胺“核”，它具有以下的分子结构式和编号方式
权利要求
1.一种符合下面结构式的2，4-嘧啶二胺化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为氟。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R6为氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y和Z的各自独立地表示0或NH基团。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，X为CH。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，Y和Z都为0。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，各R35为氢。
8.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，Y为0，Z为NH。
9.一种符合下面结构式的2，4嘧啶二胺化合物
10. 一种符合下面结构式的化合物
11. 一种符合下面结构式的化合物
12. —种符合以下结构式的化合物
13.-种符合以下的结构式的化合物
14. 一种符合以下的结构式的2，4-嘧啶二胺化合物
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R2为二取代的或三取代的苯基。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，一个或多个R8基团选自于卤素或烃氧基。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述2，4_嘧啶二胺化合物为1256、 1257、1258、1259 或 1260。
18.一种符合以下的结构式的2，4-嘧啶二胺化合物及其盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物，其中
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R35不是甲基。
20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶化合物为1000、1001或 1002。
21.一种符合以下的结构式2，4-嘧啶化合物
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，Y是氧，Z是ΝΗ，一个或多个R35是烃基。
23.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，R4是
24.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，R4是
25.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，Y是氧，Z是ΝΗ。
26.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶二胺化合物是217、218、 219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、236、237、238、 239、240、241、242、243、244、245、246、247、1281、1283、1283、1284、1285、1287、1288、1289、 1290 或者 1291。
27.一种符合下面结构式的2，4-嘧啶二胺化合物
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶二胺化合物是1070、 1071、1073、1074、1075、1076、1078、1080、1085、1091 或 1092。
29.一种符合下面结构式的2，4-嘧啶二胺化合物及其盐、水合物、溶剂化物和它们的N-氧化物，其中R2选自于下组任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C1-C6)烃基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C3-C8)环烃基、任选地被一个或多个相同或不同的R8 取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的3-8元环杂烃基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的(C5-CK)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的苯基和任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的5-15元杂芳基；
30.如权利要求四所述的化合物，其特征在于，，其中的R2是
31.如权利要求四所述的化合物，其特征在于，其中
32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，其中R22和R23或R21和R22或R21、R22和俨各自是甲基。
33. ー种符合下面结构式的2，4-嘧啶ニ胺化合物
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R28是甲氧基。
35.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R21是甲基。
36.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，各R28是氯。
37.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R21是甲基，R28是氯。
38.一种符合以下结构式的2，4-嘧啶二胺化合物R5是
39.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，R21是甲基。
40.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，各R28是氯。
41.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，R21是甲基，R28是氯。
42.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，R50是-CH2CH2OTL
43.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，R52是三氟甲基。
44.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，R50是甲基。
45.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，各R28是氯。
46.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，R50是甲基，R28是氯。
47.一种符合以下结构式的2，4-嘧啶二胺类化合物
48.如权利要求47所述的化合物，其特征在于，R21是甲基。
49.权利要求1-48中任意一项所述的化合物还包括药学上可接受的的载体、稀释液或赋形剂。
50.一种治疗或预防自身免疫性疾病和/或一种或多种并发疾病的方法，包括向经受自身免疫性疾病或有染上免疫性疾病风险的病人给予有效量的权利要求1-49任意一项所述的2，4-嘧啶二胺化合物。
全文摘要
本发明提出了2，4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途，也介绍了治疗、预防或改善这些疾病的并发症的方法。可以用化合物治疗或预防的自身免疫性疾病的特例包括风湿性关节炎和它的并发症、系统性红斑狼疮和它的并发症以及多发性硬化和它的并发症。
文档编号C07D498/06GK102358738SQ20111024532
公开日2012年2月22日 申请日期2004年7月30日 优先权日2003年7月30日
发明者A·安库斯, C·赛尔维恩, D·卡罗尔, H·凯姆, J·克罗格, S·伯汉米迪帕提, S·拉金德, 李慧 申请人:里格尔药品股份有限公司