专利名称：一种盐酸氨溴索化合物及其新制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸氨溴索化合物及其制法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸氨溴索(Ornidazole)，白色至微黄色结晶性粉末；几乎无味，化学名称反式-4-[(2-氨基3. 5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，分子式C13H18Br2N2O* HCl，分子量 414. 57，结构式为
权利要求
1. 一种如下所示结构的高纯度的盐酸氨溴索化合物，其特征在于制法包括以下步骤
2.一种盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于包括以下步骤步骤1，将一定量的盐酸氨溴索粗品溶解于溶剂中，加入活性炭吸附，过滤，收集滤液， 减压浓缩；步骤2，将上述浓缩液用制备型色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩；步骤3，对上述步骤2获得的盐酸氨溴索浓缩液进行负压结晶，为此，先在负压和升高的温度下进行浓缩，然后降低温度，加入盐酸氨溴索晶种，当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想的晶体，之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的盐酸氨溴索。
3.根据权利要求1或2的盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步骤1中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈、环丁砜、羟基丙酸、乙二醇中的一种或几种的混合物，优选为甲醇。
4.根据权利要求1-3之一的盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步骤1中，加入活性炭的量为溶液总体积的0.2-0. 5% (g/ml)。
5.根据权利要求1-4之一的盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步骤2中，所述固定相为粒径为18-200 μ m,孔径为约6nm的细孔中性氧化铝或粒径为50-200 μ m,孔径为6nm， pH 7. 0或pH 7. 5的柱层析专用中性氧化铝。
6.根据权利要求1-5之一的盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步骤2中，中性氧化铝可以例如为供应商ICN的ICN alIumina N优选粒径为18-63 μ m,孔径为6nm的细孔中性氧化铝，PH 7.5，优选粒径为18-32 μ m，孔径为6nm的细孔中性氧化铝，pH 7.5。或者，中性氧化铝例如为供应商Baker柱层析专用中性氧化铝，粒径为50-200 μ m,孔径为6nm，pH 7. 0 或 pH 7. 5。
7.根据权利要求1-6之一的盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步骤2中，色谱柱使用的流动相为体积比为1 1 2的乙腈与水的混合溶剂或者甲醇与水的混合溶剂，优选其体积比为1 1. 2 1.8，更优选为1 1. 3 1.6，最优选为1 1.5。
8.根据权利要求1-7之一的盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步骤3中，盐酸氨溴索溶液的负压结晶在结晶容器，优选结晶罐中进行。
9.根据权利要求1-8之一的盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步骤3中，在结晶罐中的负压结晶具体操作如下1)、将盐酸氨溴索溶液部分或全部加入结晶罐中，然后将结晶罐抽真空，实现负压，例如使真空度达到-0. 05至-0. 25MPa，然后通过结晶罐上的加热装置，例如通过打开热蒸汽阀门，通过蒸汽使温度达到72-82°C，进行蒸发浓缩；2)、蒸发至盐酸氨溴索在溶液中的质量百分比浓度达到50-60%时，进行降温，例如通过关闭加热蒸汽阀门，使温度自然下降，例如降至52-62°C时，关闭抽真空阀门，打开加晶种阀门，将预先准备好的盐酸氨溴索晶种迅速吸入结晶罐，关闭加晶种阀门，然后打开抽真空阀门完成加晶种工作；3)、当观察到视镜上布满细小的晶粒时，缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状态， 晶粒在沸腾浓缩过程中渐渐长大，周围的过饱和溶液越来越少，此时可以向结晶罐中适当补充本发明上述步骤2获得的盐酸氨溴索溶液，温度控制在52-62°C，为了使结晶更完全， 通过结晶装置上的夹套，利用循环水温度来调节温度或降温，使结晶装置中的盐酸氨溴索溶液进一步进行过饱和结晶和生长；4)、结晶约6-12小时，优选8-10小时后获得合适晶粒的晶体。此时打开下料阀将结晶好的物料供入分离装置中，例如过滤器或离心机，通过过滤或离心进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的盐酸氨溴索。
10.根据权利要求9的盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于，步骤3的分步骤1)中，真空度达到-0. 08 至-0. 20Mpa,更优选-0. 10 至-0. 15Mpa。
全文摘要
本发明涉及一种包括如下处理步骤的盐酸氨溴索化合物的制法1，将一定量的盐酸氨溴索粗品溶解于溶剂中，加入活性炭吸附，过滤，收集滤液，减压浓缩；2，将上述浓缩液用制备型色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩；3，对上述步骤2获得的盐酸氨溴索浓缩液进行负压结晶，先在负压和升高的温度下进行浓缩，然后降低温度，加入盐酸氨溴索晶种，当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想的晶体，之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的盐酸氨溴索。本发明的方法制得的盐酸氨溴索纯度高，晶粒均匀，晶型完整，流动性较好，尤其是处理量大，并且可以连续进行，因此特别适合于进行工业化生产。同时也提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。
文档编号C07C215/44GK102516096SQ20111038773
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月28日 优先权日2011年11月28日
发明者吕强, 廖爱国, 张凤, 曹丽梅, 李双喜, 陶灵刚 申请人:海南灵康制药有限公司