专利名称：卡巴他赛中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物的合成领域，具体涉及卡巴他赛中间体的制备方法。
背景技术：
卡巴他赛(cabazitaxel)(见下式)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，于2010年6月美国批准上市的抗前列腺癌药物，是继Degarelix之后，第2
个在美上市的前列腺癌治疗药。
权利要求
1.一种卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤:溶剂中，将式III化合物与脱羟基保护基试剂进行7位碳上的脱羟基保护基反应，反应温度为0°C 30°C，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 当所述的R为
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:当所述的R为
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于:当所述的R为一^1-R2时，所述的RpR2R3和R3独立地为乙基、甲基、异丙基或叔丁基；所述的含氟化氢的有机碱溶液为氟化氢吡啶溶液；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数为50% 70% ；，所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为0.5 1.5 ; 当所述的R为-COO-R4且R4为苄基时，所述的脱羟基保护基试剂为质量分数为5%的钯碳；所述的钯碳与式III化合物的质量比为10% ;所述的C1 C4的醇为甲醇； 当所述的R为-COO-R4且R4为叔丁基时，所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为0.5 2.0。
5.如权利要求1 4任一项所述的制备方法，其特征在于:所述的式III化合物由下述方法制得:无水溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，即可，反应温度为-40°c 40°C ；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述的10位碳上的甲基化反应包括如下步骤:在_40°C 40°C下，将式II化合物的溶液与碱混合，反应0.5小时 2小时后，再滴加甲基化试剂，即可。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述的RpR2和R3独立地为C1-C4的直链或支链烷基；所述的溶剂为无水四氢呋喃；所述的碱为烷基锂试剂、胺基金属试剂、碱金属的氢化物和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述的碱与式II化合物的摩尔比为0.5 5.0 ;所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化试剂与式II化合物的摩尔比为1.5 30 ;所述的10位碳上的甲基化反应的反应温度为-40°c 0°C。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:所述的烷基锂试剂为丁基锂；所述的胺基金属试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种；所述的碱金属的氢化物为氢化钾和/或氢化钠；所述的醇的碱金属试剂为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱与式II化合物的摩尔比为I 3 ;所述的甲基化试剂与式II化合物的摩尔比为5 10。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述的式II化合物由下述方法制得:无水溶剂中，在碱的作用下，将10-去乙酰基浆果赤霉素与羟基保护剂进行7位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0°C 10°C ；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于:所述的7位碳上的羟基保护反应包括如下步骤:在0°c 10°C下，向式I化合物和碱的溶液中滴加羟基保护剂，进行7位碳上的羟基保护反应，即可。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于:所述的RpR2和R3独立地为C1 C4的直链或支链烷基；所述的溶剂为二氯甲烷；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和N，N- 二甲基-4-氨基吡啶中的一种或多种；所述的碱与式I化合物的摩尔比为2.0 10 ;所述的羟基保护剂为
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于:所述的碱与式I化合物的摩尔比为2 4 ;所述的羟基保护剂中RpR2和R3独立地为C1 C4的直链或支链烷基，所述的卤素为Cl或Br ;所述的羟基保护剂与式I化合物的摩尔比为1.5 3。
全文摘要
本发明公开了卡巴他赛中间体(式IV化合物)的制备方法，其包括如下步骤溶剂中，将式III化合物与脱羟基保护基试剂进行脱羟基保护基反应，即可；其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为叔丁基或苄基。本发明的制备方法收率高、产品纯度高、成本较低、安全性好、后处理过程简单并且适用于工业化生产。
文档编号C07F7/18GK103159705SQ20111041656
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月12日 优先权日2011年12月12日
发明者沈鑫, 杨继东, 何晓, 詹华杏, 李永, 武哨红, 张宏生 申请人:福建南方制药股份有限公司