专利名称：作为jak抑制剂的吡唑衍生物的制作方法
作为JAK抑制剂的吡唑衍生物
背景技术：
细胞因子在调节免疫和炎症的许多方面具有重要功能，范围从免疫细胞的发育和分化到免疫反应的抑制。I型和II型细胞因子受体缺乏能够介导信号转导的内在酶活性，因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAKU JAK2、JAK3以及TYK2，其结合至I型和II型细胞因子受体以控制信号转导(MuirayPJj (2007). The JAK-STAT signalling pathway:input and output integration.JImmunol，178:2623)。每种JAK激酶对于某些细胞因子的受体具有选择性。就这一点而言，JAK缺陷细胞株和小鼠已证实了每种JAK蛋白在受体信号传导中的重要作用JAKl在II型细胞因子受体(IFN和IL-10家族)中，这些受体共用gpl30链(IL-6家族)以及常见的 Y 链(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21) (Rodig 等人(1998). Disruption ofthe JAKl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks incytokine-induced biological response. Cell，93:373 ;Guschin 等人(1995). A majorrole for the protein tyrosine kinase JAKl in the JAK/STAT signal transductionpathway in response to interleukin-6. EMBO J. 14:1421 ；Briscoe 等人(1996).Kinase-negative mutants of JAK lean sustain intereferon-gamma-inducible geneexpression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799) ;JAK2 在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)和 II 型 IFN 中(Parganas 等人，(1998) JAK2is essentialfor signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385) ；JAK3 在共用常见 Y 链的受体(IL-2 家族)中(Park 等人，(1995). Developmental defects oflymphoid cells in JAK3kinase_deficient mice. Immunity，3:771 ;Thomis等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lackingJAK3. Science，270:794 ;Russell 等人，(1995). Mutation of JAK3 in a partient withSCID:Essential role of JAK3 in lymphoid development. Science，270:797);以及 Tyk2在 IL-12、IL-23、IL-13 以及 I 型 IFN 的受体中(Karaghiosoff 等人，(2000) Partialimpairment of cytokine responses in Tyk2_deficient mice. Immunity,13:549 ；Shimoda 等人，(2000) Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, althoughit is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity,13:561 ；Minegishi等人，(2006) Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite rolesin multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity, 25:745)。受体剌激顺序地导致由磷酸化引起的JAK活化、受体磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化与二聚化。接着STAT 二聚物起到转录因子的作用，从而移位至细胞核并活化多种应答基因的转录。存在七种鉴别出的STAT蛋白STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。每种特定的细胞因子受体优选地与特定STAT蛋白结合。一些结合与细胞类型无关(例如IFNg-STATl)，而其它结合可与细胞类型有关(Muiray PJj (2007). TheJAK-STAT signaling pathway:input and output integration. J Immunol，178:2623)。、
缺陷小鼠的表型已提供了对各JAK和通过该JAK进行信号转导的细胞因子受体的功能的了解。JAK3专门与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21细胞因子的受体的常见Y链结合。由于该专门结合，JAK3敲除小鼠以及常见Y链缺陷小鼠具有相同表型(Thomis等人，(1995) Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activationin mice lacking JAK3. Science，270:794 ;DiSanto 等人，(1995). Lymphoid developmentin mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain.PNAS，92:377)。此外，该表型在很大程度上与保留常见、链或JAK3基因的突变/缺陷的SCID 患者共有(O，Shea 等人，(2004) JAK3 and the pathogenesis of severe combinedimmunodeficiency. Mol Immunol, 41:727)。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈现异常淋巴细胞生成，这导致胸腺尺寸减小(是野生型的1/100-1/10)。JAK3缺陷的外周T细胞无反应且具有活化的 / 记忆细胞表型(Baird 等人，(1998). T cell development and activation inJAK3-def icient mice. J. ·Leuk. Biol. 63:669)。这些小鼠的胸腺缺陷与在 IL-7 和 IL-7 受体基因敲除小鼠中所见的缺陷非常类似，从而表明IL-7信号传导的不存在可引起JAK3-/-小鼠中有此缺陷(von Freeden-Jeffry 等人，(1995) Lymphopenia in Interleukin (IL) -7Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non—redundant Cytokine. J Exp Med. 181 1519 ;Peschon 等人，(1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired ininterleukin 7receptor_deficient mice. J Exp Med, 180:1955)。类似于 SCID 人类，这些小鼠无NK细胞，这可能归因于不存在IL-15信号传导(IL-15信号转导是这些细胞的存活因子)。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠显示出有缺陷的B细胞淋巴细胞生成，而在人类患者中，B细胞存在于循环中，但无反应，从而导致低球蛋白血症(O' Shea等人,(2004). JAK3and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. MolImmunol, 41:727)。对于此的解释是IL_7在小鼠以及人类的B和T细胞发育中的功能上有物种特异性差异。另一方面，Grossman 等人(1999. Dysregulated myelopoiesis in micelacking JAK3. Blood, 94:932:939)已示出T细胞区室中损失JAK3促使骨髓系的扩增，从而导致失调的骨髓形成。JAK2缺陷小鼠由于不存在定向型红血球生成而在胚胎时致命。骨髓祖细胞无法对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF有反应，而G-CSF以及IL-6信号传导不受影响。JAK2并非是淋巴祖细胞的产生、扩增或功能分化所需的(Parganas等人，(1998). JAK2is essential forsignaling through a variety of cytokine receptors. Cell,93:385)。JAKl缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在围产期死亡。JAKl专门结合于IL-6细胞因子家族(即LIF、CNTF、0SM、CT-1)共用的gpl30链，且通过结合于非共用的受体亚单位而与JAK3同为共用常见Y链的受体的基本组分。就此而言，JAKl缺陷小鼠显示与JAK3缺陷小鼠类似的血细胞生成缺陷。另外，其显示对神经营养因子以及所有干扰素(II型细胞因子受体)的缺陷反应(Rodig等人，(1998). Disruption of the JAKl gene demonstrates obligatoryand non—redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response.Cell, 93:373)。最后，Tyk2缺陷小鼠显示对IL_12以及IL_23的反应减弱且对IFN-a的反应仅部分减弱(Karaghiosoff 等人，(2000) Partial impairment of cytokine responsesin Tyk2-deficient mice.Immunity, 13:549 ；Shimoda 等人,(2000). Tyk2 plays arestricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12—mediatedT cell function. Immunity, 13:561)。然而，人类 Tyk2 缺陷证明 Tyk2 与来自 IFN- a、IL-6、IL-10、IL-12 以及 IL-23 的信号传导有关(Minegishi 等人，(2006). Human Tyrosinekinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signalsinvolved in innate and acquired immunity. Immunity，25:745)。JA K激酶在转导大量细胞因子的信号中的作用使其成为用于治疗其中细胞因子具有病原性作用的疾病的潜在靶点，所述疾病比如炎症性疾病，包含但不限于过敏以及哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease ;C0PD)、牛皮癣、自身免疫疾病(比如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、肌肉萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateral sclerosis)以及多发性硬化症(multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反应，以及实体与血液学恶性疾病(比如骨髓增生性病症(myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤)。对JAK激酶(尤其JAKl以及JAK3)的抑制可产生有效免疫抑制，其可用来治疗性地预防移植排斥反应。就此而言，JAK抑制剂CP-690，550 (塔索替尼(tasocitinib))已通过延长移植物的平均存活时间而显示了对数种动物移植模型(小鼠的heretopic心脏移植、植入小鼠耳中的心脏同种异体移植物、猕猴的肾异体移植、大鼠的主动脉以及气管移植)的功效(West K(2009) CP-690，550，a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant forthe treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and otherimmune-mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10:491)。在类风湿性关节中，促炎性细胞因子的活性与消炎性细胞因子的活性之间的不平衡促使诱导自身免疫，随后诱导慢性炎症以及组织破坏。就此而言，IL-6在类风湿性关节炎(RA)中的病原性作用已通过使用抗IL-6R抗体妥利株单抗(tocilizumab)而在临床上得到证实。IL-6通过使用结合于gpl30受体链的JAKl而活化转录因子STAT3 (Heinrich等人，(2003). Principles of interleukin (IL) -6-type cytokine signaling and itsregulation. Biochem J. 374:1)。组成性STAT3介导RA滑膜细胞的异常生长以及存活性质(Ivashkiv 以及Hu (2003) The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis:pathogenicor protective Arth & Rheum. 48:2092)。与关节炎发病机制有关的其它细胞因子包含IL-12以及IL-23，其分别与Thl以及Thl7细胞增殖有关；IL_15以及GM-CSF (McInnes及Schettj (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature RewImmunol. 7:429.)。这些细胞因子的受体也使用JAK蛋白进行信号转导，使得JAK抑制剂成为此病理学中的潜在的多效性药物。因此，已显示了，在鼠类胶原蛋白诱导的关节炎以及大鼠佐剂诱导的关节炎的动物模型中给药数种JAK抑制剂减少发炎以及组织破坏(Milici等人，(2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodentmodels of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14)o炎症性肠病(inflammatory bowel disease ;IBD)包括两种主要形式的肠炎溃痕性结肠炎(ulcerative colitis)以及克罗恩氏病(Crohn丨s disease)。越来越多的证据已显示多种细胞因子(包含介白素以及干扰素)与IBD发病机制有关(Strober等人，(2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu RevImmunol. 20:495)。已显示固有层(lamina propia) T细胞中的IL-6/STAT3级联反应的活化诱导病原性T细胞的长时间存活(Atreya等人，(2000) Blockade of interleukin6 trans signaling suppresses T—cell resistance against apoptosis in chronicintestinal inflammation:Evidence in Crohn' s disease and experimental colitisin vivo. Nature Med. 6:583)。具体而言，已显示，STAT3在克罗恩氏病患者的肠道T细胞中具有组成性活性，且已显示，JAK抑制剂阻断这些细胞中的STAT3的组成性活化(Lovato等人，(2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patientswith Crohn' s disease. J Biol Chem. 278:16777)。这些观察结果指示 JAK-STAT 路径在IBD中起病原性作用且JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性。多发性硬化症是一种自身免疫脱髓鞘疾病，其特征为白质中形成斑块。早就已知细胞因子在产生多发性硬化症中的作用。潜在疗法包含阻断IFN-g、IL-12以及IL-23 (Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major humanbrain disorders. J Clin Invest. 118:3557),它们为通过 JAK-STAT 路径进行信号传导的细胞因子。已显示酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin) (JAK抑制剂)的用途为抑制IL-12诱导的STAT3磷酸化以及降低主动和被动实验性自身免疫性脑炎(EAE)的发病率与严重性(Bright 等人，(1999)Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosinephosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimentalallergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255)。已显不另一多激酶抑制剂即CEP701减少TNF-a、IL-6以及IL-23的分泌，且降低患有EAE的小鼠的外周DC中的磷酸化STATl、STAT3以及STAT5的含量，从而明显改善小鼠的EAE的临床发病病程(Skarica等人,(2009). Signal transduction inhibition ofAPCs diminishes Thl7 and Thlresponses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182:4192. X牛皮癣是一种皮肤炎症性疾病,其涉及以上皮重塑(epithelial remodeling)终结的免疫细胞渗透和活化的过程。探究牛皮癣病的成因的当前理论声明，存在控制免疫与上皮细胞之间的相互作用的细胞因子网(Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokinecode in psoriasis, Nat Med, 13:2420)。就此而言,在牛皮癖性皮肤中发现由树突状细胞产生的IL-23与IL-12 —起增加。IL-23诱导形成Thl7细胞，其转而又产生IL-17以及IL-22，后者负责表皮变厚。IL-23以及IL-22诱导STAT-3的磷酸化，STAT-3的磷酸化大量地存在于牛皮癖性皮肤中。因此，JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性。因此，已发现在牛皮癣的自发性T细胞依赖性小鼠模型中，JAK1/3抑制剂即R348减少牛皮癣状皮肤发炎(Chang 等人，(2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skininflammation on CD18 mutant PL/J mice. J Immunol. 183:2183)。Th2细胞因子引起的疾病(比如过敏以及哮喘)也可为JAK抑制剂的靶点。IL-4促进Th2分化、调节B细胞功能以及免疫球蛋白类别转换、调节嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)产生、诱导IgE受体以及MHC II在B细胞上的表达、以及刺激肥大细胞。其它Th2细胞因子(如IL-5以及IL-13)也可有助于在支气管肺泡灌洗术中通过刺激嗜酸性粒细胞趋化因子产生而募集嗜伊红血球。已显示，JAK的药理学抑制可减少由B细胞上的IL-4 刺激诱导的 IgE 受体以及 MHCII 的表达(Kudlacz 等人，(2008). The JAK3 inhibitorCP-690, 550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonaryeosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。此外，与野生型小鼠相比，JAK3 缺陷小鼠、在OVA激发后呈现弱的嗜伊红血球募集且黏液向气管腔分泌(Malaviya等人，(2000).Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotrienesynthesis in mast cells with 4-(3' , 5' -dibromo-4' -hydroxyphenyl)amino-6, 7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97). JPET295:912.)。就此而言，已显示，在肺部嗜伊红血球增多的鼠类模型中，CP-690，550JAK抑制剂在小鼠中的全身给药减少BAL中嗜伊红血球的总数且降低嗜酸性粒细胞趋化因子与IL13的含量(Kudlacz等人，(2008). The JAK3inhibitor CP- 690, 550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model ofpulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。越来越多的证据证明细胞因子在眼部炎症性疾病(比如葡萄膜炎或干眼症候群)中起致病作用。与实验性自身免疫葡萄膜炎有关的一些细胞因子(比如IL-2、IL-6、IL-12以及 IFNg)将受 JAK 抑制影响(Vallochi 等人，(2007) The role of cytokines in theregulation of ocular autoimmune inflammation. Cytok Growth Factors Rev. 18:135)。就此而言，干扰IL-2信号传导的药物或生物制品(比如环孢霉素(cyclosporine)或抗IL-2受体抗体(达利珠单抗(daclizumab))已分别显示了在干燥性角膜结膜炎以及难治性葡萄膜炎治疗中的功效(Lim 等人，(2006) Biologic therapies for inflammatory eyedisease. Clin Exp 0pht34:365)。类似地,过敏性结膜炎(一种常见过敏性眼病,特征为结膜充血、肥大细胞活化以及嗜伊红血球浸润)可受益于JAK抑制。显示出TH2介导的免疫反应(其通常由IL-4引发)降低的STAT6缺陷小鼠不产生典型的早期和晚期反应，从而表明通过JAK抑制取消IL-4路径可在此环境中具有治疗性(Ozaki等人，(2005). Thecontrol ofallergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling(SOCS)3 and S0CS5in a murine model. J Immunol, 175:5489)。越来越多的证据证明，STAT3活性在肿瘤形成所涉及的过程(如细胞周期失调、促进不受控制生长、诱导存活因子以及抑制细胞凋亡)中的关键作用(Siddiquee等人，(2008). STAT3as a target for inducing apoptosis in solid and haematologicaltumors. Cell Res. 18:254)。已显示,借助于显性-阴性突变体或反义寡核苷酸拮抗STAT3可促进癌细胞凋亡、抑制血管生成以及宿主免疫能力调升。借助于JAK抑制剂抑制人类肿瘤中的组成性活性STAT3可提供治疗此疾病的治疗性选择。就此而言，已显示，JAK抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂的用途为体外以及体内诱导恶性细胞凋亡以及抑制细胞增殖(Meydan等人，(1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor.Nature, 379:645)。JAK-STAT路径失调的血液学恶性疾病可受益于JAK抑制。最新研究已暗示，在骨髓增生性疾病范围(IhIe以及Gililand, 2007)(包含真性多血症(polycythemia vera)、骨髓纤维化(myelobrosis)以及原发性血小板增多症(essential thrombocythemia))中通过假性激酶域中的染色体易位以及突变(比如JAK2V617F突变)使JAK2激酶活性失调。就此而言，已提出有效处理JAK2的数种JAK抑制剂，比如TG-101209 (Pardanani等人，(2007) TG101209, a small molecular JAK2_selective inhibitor potentlyinhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia. 21:1658 - 68)、TG101348 (ffernig 等人，(2008) EfficacyofTG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model ofJAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell, 13:311)、CEP701 (Hexner 等人，(2008) Lestaurtinib (CEP701)is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patientswith myeloproliferativedisorders. Blood, 111:5663)> CP-690,550 (Manshouri 等人，(2008). The JAK kinase inhibitor CP-690, 550 suppresses the growth of humanpolycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci,99:1265)和CYT387 (Pardanani 等人，(2009) CYT387, a selective JAKl/JAK2inhibitor:invitroassessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines andprimary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441),用于基于其对带有JAK2V617F突变的细胞的抗增殖活性来治疗骨髓增生性疾病。类似地，由人类T细胞白血病病毒(HTLV-I)转型引起的T细胞白血病与JAK3和STAT5组成性活化相关(Migone等人，(1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed withHTLV-I. Science, 269:79)且JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性(Tomita等人，(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growthof human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult·T-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。JAKl 活化突变也已在因 T 细胞引起的成人急性淋巴母细胞白血病中鉴别到(Flex等人，(2008). Somatically acquired JAKlmutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751-8),表明此激酶可作为开发新型抗白血病药物的靶点。预期其中靶向JAK路径或调节JAK激酶(尤其JAKl、JAK2以及JAK3激酶)在治疗上适用于治疗或预防疾病的病状包含肿瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤、实体瘤)；移植排斥反应，骨髓移植应用(例如移植物抗宿主疾病)；自身免疫疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病)；呼吸道发炎疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、发炎相关眼病或过敏性眼病(例如干眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、过敏性结膜炎或年龄相关黄斑变性(age-related maculardegeneration))以及皮肤炎症性疾病(例如特应性皮肤炎(atopic dermatitis)或牛皮癣)。鉴于预期许多病状受益于涉及调节JAK路径或JAK激酶的治疗，则显而易见，调节JAK路径的新型化合物以及这些化合物的用途应向各种患者提供实质的治疗性益处。本文提供新颖杂芳基咪唑酮衍生物，其用于治疗靶向JAK路径或抑制JAK激酶可在治疗上有用的病状。本发明中所述的化合物同时为有效的JAK1、JAK2以及JAK3抑制剂，即泛JAK抑制齐U。此性质使所述抑制剂适用于治疗或预防病理学病状或疾病，比如骨髓增生性病症(比如真性多血症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化)、白血病、淋巴瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；或免疫介导性疾病，比如自身免疫以及发炎疾病，包含类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(比如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)、发炎相关眼病或过敏性眼病(比如干眼、葡萄膜炎或过敏性结膜炎)、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及皮肤炎症性疾病(比如特应性皮肤炎或牛皮癣)。现已发现某些吡唑衍生物为新型且有效的JAK抑制剂并因此可用于治疗或预防这些疾病。
发明内容
因此，本发明针对作为式(I)之吡唑衍生物的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，
2.如权利要求I所述的化合物，其不是反-5-氰基-3-[6-(4-羟基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 反-5-氰基-3-[6-(4-羟基环己基-N-甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、反-5-氰基-3-[6-(N-乙基-N-(4-羟基环己基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5_a]吡啶、 5-氰基_3-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(甲基(哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(I-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 (R)-5_氰基-3-[6-(l-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[I, 5-a]吡啶以及 (R)-5-氰基-3-[6-(N-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[I, 5-a]吡啶， 以及上述化合物的盐；以及 3-[6-(I-羟甲基环戊基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(4_羟甲基哌啶-I-基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(3-羟基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-羟基环己基-N-甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(1-乙氧羰基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-氨基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-羟基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(四氢-4H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(N-甲基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(3_羟甲基哌啶-I-基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(2, 2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(2-苯基丙-2-氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 (S)-3-[6-(l-苯乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(1_苯甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (S)-3-[6-(l-环己基乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (S)-3-[6-(I-甲氧基丙-2-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-氨基环己氨基)吡啶-2-基]-5-氰基吡唑并[l，5-a]吡啶、5-氰基_(S)-3-[6_(l-苯乙氨基)卩比唳-2-基]卩比唑并[I, 5-a]卩比唳、 5-氰基-3-[6-(4-羟基丁氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(N-甲基-(3-羟基丙基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(3-氨基环己氨基)卩比唳-2-基]-5-氰基卩比唑并[1，5_a]卩比唳、5-氰基-3-[6-(N-甲基-N-(2-甲氨基)乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5_a]吡啶、 5-氰基-3-[6-((I-乙氧羰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3_[6_(2_氨基乙氨基)卩比唳-2-基]-5-氰基卩比唑并[1，5_a]卩比唳、 (S)-5-氰基-3-[6-(2-羟甲基吡咯烷-I-基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (R)-5-氰基-3-[6-(2-羟甲基吡咯烷-I-基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(N-乙基-N-(4-羟基丁基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5_a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(3-羟基丙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (S)-5-氰基-3-[6-(1-(乙氧羰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-乙酰氨基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、· 反-3-[6-(4-甲磺酰基氨基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(3-(2_氧代吡咯烷-I-基)苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(N-环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(N-(2-甲基环己基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(4-乙酸氨基苯氨基)卩比唳_2_基]卩比唑并[1，5_a]卩比唳、 3-[6-(3-乙酸氨基苯氨基)卩·比唳_2_基]卩比唑并[1，5_a]卩比唳、 3-[6-((3-甲氨基羰基)苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(3-羟苯基-N-甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(N-环丙基羰基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (S)-3-[6-(l-苯乙氨基)吡啶-2-基]-5-羟甲基吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]-5-羧基吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(1-乙酰基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-((l-乙酰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 (S)-5-氰基-3-[6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶。
3.如权利要求I或2所述的化合物，其不是如下的式(I)的化合物或其盐或溶剂合物 其中 Rp R2及R4各表不氢原子； W表示-CR3基团； Z表不基团-NR5 ； X、Y及T各表示基团-CR9,其中R9表示氢原子； R3表不龜I、齒素、CV4烧基、齒基Cu烧基、轻基CV4烧基、Rm-Ch烧基齒素、氛基、-C (O) -NR24R24、-C (0) R25、-C (0) OR25、-OR24、-S (0) 2R25、-S (0) 2NR24R24、-NR24R24、-NHCOR24、-N((V4 烷基)COR24、-NHCONR24R24、-N(C1^4 烷基)CONR24R24、-NHC(O)OR35、-N(C1^4 烷基)C(O)OR35、-NHS (0) 2R25、N((V4烷基)S (0) 2R25或Cy1，其中Cy1可选地被一个或多个选自R28的取代基取代； R5表不氧原子、Cu烧基、1 Cu烧基、轻基Cu烧基或被选自氛基、轻基或Cy1的基团取代的Cy烷基，其中Cy1可选地被一个或多个R28取代； 基团-(CR6R7)m-R8表不。卜4烧基、C^4齒烧基、轻基。卜4烧基、R2H-C^4烧基、-CONR209R209, -COR210' -C(O)OR210, -S(O)2R210' -SO2NR209R209 或 Cy3,其中 Cy3 可选地被一个或多个R212取代； 或R5连同R8及其所连接的氮原子一起形成Cy4基团，其中Cy4可选地被一个或多个R212取代； 各R24独立地表示氢或R25 ； 各R25独立地表示Q_4烷基、卤基Q_4烷基、Q_4烷氧基CV4烷基、羟基CV4烷基、氰基CV4烷基、Cy1-CV4烷基或Cy1，其中Cy1可选地被一个或多个R28取代； 各R35独立地表示Q_4烷基、卤基Q_4烷基、Q_4烷氧基CV4烷基、羟基CV4烷基、氰基CV4烷基或Cy1-CV4烷基，其中Cy1可选地被一个或多个R28取代； 各R28独立地表示Q_4烷基、卤基Q_4烷基、Q_4烷氧基CV4烷基、羟基CV4烷基、氰基CV4烧基、齒素或轻基； R27 表不氰1 基、-C (0) -NR24R24>_C (0) R25>-C (0) OR25>-OR24>_S (0) 2R25、-S (0) 2NR24R24、-NR24R24、-NHCOR24' -N ((V4 烷基)COR24、-NHCONR24R24' -N (C1^4 烷基)CONR24R24' -NHC (0) OR25、-N (C1^4 烷基)C(O) OR25、-NHS (O)2R25、N(Cp4烷基)S (0)2R25或Cy1，其中Cy1可选地被一个或多个选自R28的取代基取代； 各R2tl9独立地表示氢或R210 ； 各R21tl独立地表示CV4烷基、卤基C^4烷基、羟基C^4烷基、R211-C^4烷基或Cy5，其中Cy5可选地被一个或多个选自R213的取代基取代；R2H 表不齒素、氛基、-CONR214R214、-COR215> _C(0)0R215、-OR214、_S02R215、-SO2NR214R214、-NR214R214' -NHCOR214, -Nd4 烷基)C0R214、-NHCONR214R214、-N ((V4 烷基)C0NR214R214、-NHC(O)0R215、-N (C1^4 烷基)C (0) OR215, -NHS (0) 2R215、N (C1^4 烷基)S (0) 2R215 或 Cy5，其中 Cy5 可选地被一个或多个选自R213的取代基取代； 各R212独立地表示Cy烷基、卤基CV4烷基、羟基CV4烷基、R211-CV4烷基或R212表示对于R211所描述的含义中的任一种； 各R213独立地表示Cy烷基、CV4卤烷基、C1^4烷氧基CV4烷基、羟基CV4烷基、氰基CV4烧基、齒素、氛基、-CONR216R216、-COR217> -C (0) 0R217、-0R216、-0C0NR216R216、-S (0) 2R217、-SO2NR216R、216、-NR216R216、-NHC0R216、-N ((V4 烷基)C0R216、-NHC0NR216R216、-N (C卜4 烷基)CONR216R216'-NHC (0)OR217' -N ((V4 烷基)C (0) OR217' -NHS (0) 2R217、N (C1^4 烷基)S (0) 2R217 ； 各R214独立地表示氢或R215 ； 各R215独立地表示CV4烷基、卤基Cy烷基、C1^4烷氧基Cy烷基、羟基CV4烷基、氰基CV4烷基、Cy5-CV4烷基或Cy5，其中Cy5可选地被一个或多个R213取代； 各R216独立地表示氢或R217 ； 各R217独立地表示Cy烷基、卤基Cy烷基、C1^4烷氧基Cy烷基、羟基Cy烷基或氰基CV4烷基； Cy1表示饱和、部分不饱和或芳族的3至7元单环碳环，且其可选地含有I至3个独立地选自N、S及0的杂原子，其中所述环经由任何可用C或N原子连接于分子的其余部分，且其中一个或多个C或S环原子可 选地氧化形成CO、SO或SO2基团； Cy2表示饱和、部分不饱和或芳族的3至7元单环碳环，且其可选地含有I至3个独立地选自N、S以及0的杂原子，其中所述环经由任何可用C原子连接于分子的其余部分，且其中一或多个C或S环原子可选地氧化形成CO、SO或SO2基团； Cy3表示饱和、部分不饱和或芳族的3至7元单环碳环或8至12元双环碳环，且其可选地含有I至4个独立地选自N、S以及0的杂原子，其中所述经由任何可用C原子连接于分子的其余部分，且其中一个或多个C或S环原子可选地氧化形成CO、SO或SO2基团； Cy4表示饱和或部分不饱和的3至7元单环杂环，其可选地与饱和、部分不饱和或芳族的5或6元碳环或杂环稠合，其中Cy4可选地含有总共I至4个独立地选自N、S以及0的杂原子；且其中Cy4的一个或多个C或S原子可选地氧化形成CO、SO或SO2基团；且 Cy5表示饱和、部分不饱和或芳族的3至7元单环碳环或8至12元双环碳环，且其可选地含有I至4个独立地选自N、S以及0的杂原子，其中所述环经由任何可用C或N原子连接于分子的其余部分，且其中一个或多个C或S环原子可选地氧化形成C0、S0或SO2基团。
4.如权利要求I至3中任一项所述的化合物，其中T表示-CR9基团。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中 R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-Cltl环烷基或-NR' R"基团；其中R'以及R"相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基； R2> R3以及R4相同或不同且各表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或C3-Cltl环烷基； R5表不氢原子、可选地被一个或多个选自轻基、氰基、C1-C4齒烧基、C1-C4轻烧基或C3-C10环烷基的取代基取代的直链或支链C1-C6烷基； R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烧基; R9表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基; R8表示氢原子，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4齒烷基，C1-C4羟烷基，C3-C10环烧基，C6-Cltl芳基，含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至10元杂芳基，含有1、2或3个选自N、0 以及 S 的杂原子的 5 至 10 元杂环基，-L-Het-R" ,，-L-A, -A-SO2-R'，-A-SO-R",，-A-A'，-A-L-C (0) NR' R "，-A-L-CN, -A-C (0) -Het' -L-CN, -A-C (0) -NR' R "，-A-C (0)Z~A "，_A_C (O)-R" '，-A-CO2-R'，_A_C (0) Z_L_A " '，_A_C (0) Z_L_R" '，_A_C (0) Z_L_CN或-A-C(O)z-L-Het-R'基团，其中z为I或2，R'以及R"相同或不同且各表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，且R"'表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4齒烷基或C1-C4羟烷基，所述杂环基以及杂芳基可选地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，且其中L为直链或支链C1-C6亚烷基， Het表示0或NRIV，且Het'表示NRIV，其中Riv为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基， A、A'、A"以及A"'相同或不同且各表示C3-Cltl环烷基、5至10元杂环基、C6-Cltl芳基或5至10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，或其中R9表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-NR' R"基团；其中R'以及R"相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C「C4 卤烷基或 C「C4 羟烷基，且 R2> R3> R4> R5> R6> R7> R8> L、Het, A, k'、A"以及A"'如上文所定义。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8表不氢原子，直链或支链C1-C6烧基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C3-Cltl环烷基，C6-Cltl芳基，含有I、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至10元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至10元杂环基，-L-Het-R" '、-h-k、-k-k'、-A_L_CN、_A_C(O)_R" '、-A-C(0)Z_L_R" '、-A-C(0)Z_L_CN或-A-C(O)z-L-Het-R'基团，其中z为I或2且R"丨表示直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C1-C3羟烷基，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自齒素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，且其中 L为直链或支链C1-C3亚烷基， Het表示0或NRIV，其中Riv为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烧基， A以及A'相同或不同且各表示C3-Cltl环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z为NR5基团，其中R5如权利要求I中所定义。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基,C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或I且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基； 其中所述卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代； Ra为卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基A1-C4卤烷基K1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；6元饱和含N杂环基环，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；_C(O)OR'基团或-C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或1， Rb为氰基;C「C4卤烷基K1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；6元饱和含N杂环基环，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；-C (0)0 R/基团或-C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或I; Re为卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基； R'为氢原子，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4齒烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，或5至6元饱和含N杂环基环；且R"为-NH2，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4齒烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或.3个选自N、0以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，或5至6元饱和含N杂环基环；其中所述环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R"为氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，或5至6元饱和含N杂环基环；其中所述环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代。
10.如权利要求I所述的化合物，其具有式(I-c)
11.如权利要求10所述的化合物，其中在所述式(I-c)化合物中，Z表示NR5基团。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-NR' R"基团，其中R'以及R"相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基况优选表示氢原子或-NH2基团况更优选表示氢原子。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基；r2优选表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；r2更优选表不氢原子。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R3优选表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基；R3更优选表示氢原子或氰基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R4优选表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R4更优选表不氢原子。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R5表不氢原子、直链或支链C1-C4烧基，该直链或支链C1-C4烷基可选地被一个或多个选自羟基、C1-C4齒烷基、C1-C4羟烷基或C3-C7环烷基的取代基取代；r5优选表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R5更优选表示氢原子。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基；R6以及R7优选地独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
18.如权利要求8至17中任一项所述的化合物，其中R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为O或I且R表示直链或支链(^-(6烷基或C1-C4卤烷基； 其中所述齒烷基、环烷基、苯基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代； Ra为卤素原子；氰基；轻基；直链或支链C1-C6烷基；C「C4卤烷基；含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代；-C(0)0R'基团或-C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或1， Rb为氰基;C「C4卤烷基K1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基或氰基的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代；-C(O)OR'基团或-C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或I, R'为氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4齒烷基或C3-C7环烷基；且R"为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基，或其中R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2) n0R基团，其中n为0或I且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基； 其中所述齒烷基、环烷基、苯基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代，其中Rb如上文所定义； Ra为卤素原子；氰基；轻基；直链或支链C1-C6烷基；C「C4卤烷基；含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代；-C(O)O R/基团或-C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或1， R'为氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4齒烷基或C3-C7环烷基；且 R"为-NH2、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基或直链或支链C1-C6烷基；R9优选表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基，或 其中R9表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或-NH2基团；R9优选表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或-NH2基团。
20.如权利要求10至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c)且 m为0、1或2 ;W表示氮原子或-CR3基团,优选为-CR3基团； Z表不NR5基团； X以及Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中X以及Y中的至少一个表示氮原子，且另一个表不-CR9基团； R1表示氢原子或-NH2基团； R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R3表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基； R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基， R8表示直链或支链C1-C6烷基K1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；_ (CH2)n-OR基团，其中n为0或I且R表示直链或支链C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代 -直链或支链C1-C3烷基； -齒素原子； -吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代； -1，2，4-三唑基；以及 -C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或I且R"为-NH2、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且 R9表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或-NH2基团。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R8表示直链或支链C1-C6烷基K1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-0R基团，其中n为0或I且R表示直链或支链C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；以及哌啶基，所述哌啶基被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于所述哌啶基的环氮上，所述取代基选自 -直链或支链C1-C3烷基； -齒素原子； -吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代； -1，2，4-三唑基；以及 -C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或I且R"为-NH2、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
22.如权利要求I所述的化合物，其中在式(I)化合物中 m为0、1或2 ; W表示氮原子或-CR3基团,优选为-CR3基团；Z表不NR5基团； X以及Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中当X以及Y中的一个表示氮原子时，另一个表示-CR9基团； T表示-CR9基团； R1表示氢原子或-NH2基团； R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R3表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基； R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基， R8表示直链或支链C1-C6烷基K1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为O或I且R表示直链或支链C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代 -吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及-C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或I且R"为-NH2、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且 R9表不氢原子、齒素原子或直链或支链C1-C3烧基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R"为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
24.如权利要求I所述的化合物，其具有式(I_a)
25.如权利要求24所述的化合物，其中 m为0或I ; R1表不氢原子； R2表不氢原子； R3表示氢原子或氰基； R4表不氢原子； R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R8表示直链或支链C1-C6烷基K1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-0R基团，其中n为0或I且R表示直链或支链C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代 -吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及-C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或I且R"为氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4齒烧基；且 R9表不氢原子、齒素原子或直链或支链C1-C3烧基。
26.如权利要求I所述的化合物，其具有式(I_b)
27.如权利要求26所述的化合物，其中 m为0或I ; X表示氮原子； R1表不氢原子； R2表不氢原子； R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基， R8表示直链或支链C1-C6烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及-C(O)-(CH2)n-R"基团，其中n为0或I且R"为氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3齒烧基；且 R9表不氢原子、齒素原子或直链或支链C1-C3烧基。
28.如权利要求I所述的化合物，其为以下化合物之一 3-(4-{[ (IS)-I-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； 3-{4_[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-{4-[(2，2- 二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-(4-{[(lS)-2-甲氧基-I-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； 3-{4-[(环丙甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； N-(I-苯乙基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺； 3-{6_[(环己甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-{6-[(2，2-二甲丙基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-{6-[(3-氟苯甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； 3-[6-(苯甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-(6-{[ (IS)-I-苯乙基]氨基}吡啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； 3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡唳-5-甲腈； 3-(4-{[(3R)-I-乙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-(4-{[(3R)-l-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶_2_基)吡唑并[1，5_a]批唆-5-甲臆； 3-(4-{[(3R)-l-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶_3_基]氨基}嘧啶_2_基)吡唑并[I, 5-a]批P定-5-甲臆； 3-{4-[[(3R)-1-(氰基羰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-(4-((反)-4-羟基环己氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； N-(环己甲基)-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺； (S)-N-(I-苯乙基)-2-(吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶_4_胺； N-苯甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺； N-(2，2- 二甲丙基)-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺； 3-氧代-3-{(3R)-3-[(2-吡唑并[l，5-a]吡嗪_3_基嘧啶-4-基)氨基]哌啶_1_基}丙腈； 6-{(3R)-3-[(2-吡唑并[l，5-a]吡嗪_3_基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-I-基}烟碱腈； 2-吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-l-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶_3_基]嘧唆-4-胺； 3-{(3R) -3-[甲基(2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶_4_基)氨基]哌唳_1_基} _3_氧代丙臆； 3-{(3R) -3-[(5-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶_4_基)氨基]哌唳_1_基} _3_氧代丙臆； 3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶_4_基)氨基]哌唳_1_基} _3_氧代丙臆； 5-氟-2-吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-I-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶_3_基]嘧啶-4-胺； 3-{(3R) -3-[(5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶_4_基)氨基]哌唳_1_基} _3_氧代丙臆； (S) -N-(I-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺； N- ((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺； 5-氯-N- ((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺； N4-(4，4- 二氟环己基)-2-(批唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4，5- 二胺； (S) -5-氯-N- (I- (5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧唆~4~胺； 2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4，5-二胺； (R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[l，5-a]吡嗪_3_基)吡嗪_2_基氨基)哌啶_1_基)丙腈； (R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基)吡嗪_2_基氨基)哌啶_1_基)丙腈； (R) -3-氧代-3- (3- (2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)丙腈； 3-(3-(5-氟-2-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶_1_基)_3_氧代丙腈； 3-(3-(5-氯-2-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶_1_基)_3_氧代丙腈； 3-(4-氟-3-(6-(卩比唑并[l，5-a]吡啶-3-基)吡嗪_2_基氨基)哌啶_1_基)_3_氧代丙腈； 3-(4-甲基-3-(6-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基)吡嗪_2_基氨基)哌啶_1_基)_3_氧代丙腈； N-(1-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)哌啶-3-基)_6_(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺； N-(1-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-3-基)-2-(卩比唑并[I, 5-a]吡啶_3_基)嘧唆~4~胺； N-[(3R)-1-(氨基乙酰基)哌啶-3-基]-6-吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基吡嗪-2-胺； 以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物或氘化衍生物。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述治疗通过抑制两面神激酶来进行。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病， 或其中所述病理学病状或疾病选自炎症性疾病。
31.如权利要求30所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤且其中所述治疗通过抑制两面神激酶来进行。
32.如权利要求30所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病， 或其中所述病理学病状或疾病是选自炎症性疾病。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD )、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
34.权利要求I至28中任一项所述的化合物用于制造用于治疗如权利要求I或29至33中的任一项中所定义的病理学病状或疾病的药剂的用途。
35.一种用于治疗患如权利要求I或29至33中的任一项中所定义的病理学病状或疾病的对象的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如权利要求I至28中任一项所述的化合物或包括如权利要求I至28中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物。
36.一种抑制有需要的对象的两面神激酶的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如权利要求I至28中任一项所述的化合物或包括如权利要求I至28中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物。
37.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，式(I)
38.如权利要求37所述的化合物，其中Y表示-CR9基团。
39.如权利要求第37项所述的化合物，其中Y表示N，且X以及T表示-CR9基团，其中当R8表示含有一个氮原子的5至7元杂环基时，所述杂环基被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于所述杂环基的环氮上，且其限制条件为所述杂环基的环氮上的此取代基不为叔丁氧擬基。
40.一种药物组合物，其包括如权利要求37至39中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
41.一种组合产品，其包括(i)如权利要求37至39中任一项所述的化合物；以及(ii)选自以下的另一化合物 a)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨喋呤或CH-1504 ； b)DHODH抑制剂，诸如来氟米特、特立氟胺或第W02008/077639号国际专利申请以及第W02009021696号国际专利申请中所述的化合物； c)免疫调节剂，诸如醋酸格拉替雷或拉喹莫德； d)DNA合成以及修复抑制剂，诸如米托蒽醌或克拉屈滨； e)抗a4整合素抗体,诸如那他珠单抗(Tysabri)； f)a 4整合素拮抗剂，诸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003 ； g)皮质激素类以及糖皮质激素，诸如泼尼松或甲泼尼龙、氟替卡松、莫美他松或贝他每松； h)反丁烯二酸酯，诸如BG-12； i)抗TNFa抗体,诸如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗； j)可溶性TNF a受体，诸如依那西普； k)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗、奥克珠单抗、奥伐木单抗或TRU-015 ； I)抗⑶52，诸如阿来组单抗； m)抗⑶25，诸如达利珠单抗； n)抗CD88,诸如艾库珠单抗或培克珠单抗； 0)抗IL12R/IL23R，诸如优特克单抗； P)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢霉素A或他克莫司； q) MPDH抑制剂，诸如霉酚酸吗啉乙酯； r)大麻素受体激动剂，诸如沙替菲克； s)趋化因子CCRl拮抗剂，诸如MLN-3897或PS-031291 ； t)趋化因子CCR2拮抗剂，诸如INCB-8696 ； u ) NF- K B活化抑制剂，诸如MLN-0415 ； V) SlP受体激动剂，诸如芬戈莫德、BAF-312、ACT128800或第PCT/EP2009/007348号国际专利申请以及第PCT/EP2009/008968号国际专利申请中所述的化合物；w) SlP解离酶抑制剂，诸如LX2931 ； X) Syk抑制剂，诸如R-112 ； y) PKC 抑制剂，诸如 NVP-AEB071 ； z)M3拮抗剂，诸如噻托铵或阿地铵； aa)长效P肾上腺素能激动剂，诸如福莫特罗； bb)维生素D衍生物,如卡泊三醇(达力士)； cc)磷酸二酯酶IV抑制剂，诸如罗氟司特或GRC-4039 ；dd) p38 抑制剂，诸如 ARRY-797 ； ee) MEK 抑制剂，诸如 ARRY-142886 或 ARRY-438162 ； ff) PI3K 6 y 抑制剂； gg)干扰素，包括干扰素P Ia以及干扰素P lb，所述干扰素P Ia诸如来自Biogen Idec的阿福奈、来自CinnaGen的西努克斯以及来自EMD Serono的利比，所述干扰素P Ib诸如来自Schering的贝他费隆以及来自Berlex的倍泰龙；以及hh)干扰素a，诸如苏米费隆MP ； 其用于在治疗人体或动物体中同时、分开或顺序使用。
42.如权利要求41所述的组合产品，其用于在治疗如权利要求I或29至33中任一项所定义的病理学病状或疾病中同时、分开或顺序使用。
43.如权利要求41或42所述的组合产品，其包括(i)如权利要求37至39中任一项所述的化合物；以及(ii)另一选自以下的化合物 a.DHODH抑制剂，诸如来氟米特、特立氟胺或第W02008/077639号国际专利申请以及第W02009021696国际专利申请中所述的化合物； b.免疫调节剂，诸如醋酸格拉替雷或拉喹莫德； c.抗a4整合素抗体,诸如那他珠单抗(Tysabri); d.a 4整合素拮抗剂，诸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003 ； e.皮质激素类以及糖皮质激素，诸如泼尼松或甲泼尼龙、氟替卡松、莫美他松或贝他每松； f.反丁烯二酸酯，诸如BG-12； g.抗TNFa抗体,诸如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗； h.可溶性TNFa受体，诸如依那西普； i.抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗、奥克珠单抗奥伐木单抗或TRU-015； j.抗CD88，诸如艾库珠单抗或培克珠单抗； k.抗IL12R/IL23R，诸如优特克单抗； I.钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢霉素A或他克莫司； m. MPDH抑制剂，诸如霉酚酸吗啉乙酯； n.大麻素受体激动剂，诸如沙替菲克； o.趋化因子CCRl拮抗剂，诸如MLN-3897或PS-031291 ； P.趋化因子CCR2拮抗剂，诸如INCB-8696 ； q. NF- K B活化抑制剂，诸如MLN-0415 ； r. SlP受体激动剂，诸如芬戈莫德、BAF-312、ACT128800或第PCT/EP2009/007348号国际专利申请以及第PCT/EP2009/008968号国际专利申请中所述的化合物；s. SlP解离酶抑制剂，诸如LX2931 ；t. Syk抑制剂，诸如R-112 ； u.PKC 抑制剂，诸如 NVP-AEB071 ； V. M3拮抗剂，诸如噻托铵或阿地铵； w.长效P肾上腺素能激动剂促效剂，诸如福莫特罗；X.维生素D衍生物，如卡泊三醇(达力士)； y.磷酸二酯酶IV抑制剂，诸如罗氟司特或GRC-4039 ； z. p38抑制剂，诸如ARRY-797 ； aa. PI3K 8 y 抑制剂； bb.干扰素P Ia,诸如来自Biogen Idec的阿福奈、来自CinnaGen的西努克斯以及来 自EMD Serono的利比，以及 cc.干扰素P Ib,诸如来自Schering的贝他费隆以及来自Berlex的倍泰龙。
全文摘要
本发明公开了具有式(I)的化学结构的新型吡唑衍生物、以及其制备方法，包括所述新型吡唑衍生物的药物组合物以及其在治疗中作为两面神激酶(JAK)的抑制剂的用途。式(I)
文档编号C07D487/04GK102762570SQ201180010052
公开日2012年10月31日 申请日期2011年2月18日 优先权日2010年2月18日
发明者乔迪·巴赫塔纳, 保罗·罗伯特·伊斯威特, 琼·塔尔塔伍利莫尔, 维克托·朱利奥马塔萨, 路易·米克尔·佩吉斯圣卡娜, 雅各布·冈萨雷斯罗德里格斯 申请人:阿尔米雷尔有限公司