专利名称：碳环核苷和其中使用的中间体的合成方法
技术领域：
本说明书涉及一种合成碳环核苷(carbonucleoside)和其中使用的中间体的方法。发明背景 恩替卡韦(下面所示的结构式I)是用于治疗人类中的乙型肝炎感染的一种抗病毒化合物。它作为口服片剂和溶液，以商品名"Baraclude〃在市场上销售。
权利要求
1.制备式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤 i)在Mitsunobu型反应条件下,使式2化合物与式3化合物反应,得到式4化合物；
2.根据权利要求I的方法，其中，所述Mitsunobu型反应条件包括烷基膦或芳基膦和基于偶氮的化合物。
3.根据权利要求2的方法，其中，所述烷基膦是PMe3。
4.根据权利要求2的方法，其中，所述芳基膦是PPh3。
5.根据权利要求2至4中的任一项的方法，其中，所述基于偶氮的化合物选自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯、2-(苯基偶氮)吡啶(azpy)、偶氮二甲酸二对氯苄酯(DCAD)或1，I’ _(偶氮二羧基)二哌啶(ADDP)。
6.根据权利要求2至4中的任一项的方法，其中，所述基于偶氮的化合物是偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
7.根据权利要求I的方法，其中，所述Mitsunobu型反应条件包括正膦叶立德。
8.根据权利要求7的方法，其中，所述正膦叶立德选自(氰基亚甲基)三甲基正膦或三丁基正膦。
9.根据权利要求I至8中的任一项的方法，其中，所述用于Mitsunobu型反应的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯或其混合物。
10.根据权利要求I至8中的任一项的方法，其中，所述用于Mitsunobu型反应的溶剂是四氢呋喃。
11.根据权利要求I至10中的任一项的方法,其中，所述Mitsunobu型反应在室温下进行。
12.根据权利要求1-11中的任一项的方法，其中，所述式2和3的化合物上的保护基是对酸不稳定的保护基。
13.根据权利要求I至12中任一项的方法，其中，所述存在于式2化合物中的氧原子上的各个保护基PG1和PG2独立地选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(ΜΜΤ)、三苯甲基、甲氧基甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、新戊酰基(Piv)或四氢吡喃基(THP)。
14.根据权利要求I至12中的任一项所述的方法，其中，所述用于保护式2化合物中的两个氧原子的保护基PG1和PG2 —起形成醛或缩酮。
15.根据权利要求14的方法，其中，所述缩醛是苯甲醛缩醛。
16.根据权利要求I至15中任一项的方法，其中，所述存在于式3化合物中的氧原子上的保护基PG3选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(MMT)、三苯甲基、甲氧基甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、新戊酰基(Piv)或四氢吡喃基(THP)。
17.根据权利要求16的方法，其中，所述式3化合物中的氧原子上的保护基PG3是苄基。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的方法，其中，所述式3化合物中的氮原子上的保护基PG4选自叔丁氧羰基(B0C)、甲苯磺酰基(Ts)或基于甲硅烷基的保护基。
19.根据权利要求I至17中的任一项的方法，其中，所述式3化合物中的氮原子上的保护基PG4是叔丁氧羰基(BOC)。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的方法，其中，所述方法的用于对式4化合物脱保护的步骤(ii)以一锅法进行。
21.根据权利要求1-19中的任一项所述的方法，其中，所述方法的用于对式4化合物脱保护的步骤(ii)以多步法进行。
22.式4化合物
23.式3的化合物
24.根据权利要求22或23定义的化合物，其中，所述存在于式2化合物中的氧原子上的各个保护基PA、PG2或PG3独立地选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(ΜΜΤ)、三苯甲基、甲氧基甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、新戊酰基(Pi V)或四氢吡喃基(THP)。
25.根据权利要求22定义的化合物，其中，所述用于保护式2化合物中的两个氧原子的保护基PG1和PG2 —起形成醛或缩酮。
26.根据权利要求23定义的化合物，其中，所述式3化合物中的氮原子上的保护基PG4选自叔丁氧羰基(BOC)、甲苯磺酰基(Ts)或基于甲硅烷基的保护基，且氧原子上的保护基如权利要求24中所定义。
27.式4’的化合物
28.式3’的化合物
29.式6的化合物
30.式5的化合物
全文摘要
本说明书公开了一种制备式(1)的碳环核苷和其中使用的中间体的方法。该方法包括在Mit sunobu型反应条件下，使式(2)化合物与式(3)化合物反应以得到式(4)化合物的步骤，其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基。对式(4)化合物脱保护，得到式(1)化合物，如下图所示。
文档编号C07D473/18GK102958931SQ201180026821
公开日2013年3月6日 申请日期2011年5月30日 优先权日2010年5月31日
发明者D·阿尔贝里克, J·克雷顿, C·迪克松, B·戈林 申请人:阿方拉研究股份有限公司